NGHIÊN cứu TÌNH HÌNH dị ỨNG KHÁNG SINH ở TRẺ EM tại BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG năm 2015 2016

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

LƯƠNG THỊ THUYẾT

NGHIÊN CỨU TÌNH HÌNH DỊ ỨNG KHÁNG SINH Ở TRẺ EM
TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG NĂM 2015 - 2016

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI – 2015


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

LƯƠNG THỊ THUYẾT

NGHIÊN CỨU TÌNH HÌNH DỊ ỨNG KHÁNG SINH Ở TRẺ EM
TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG NĂM 2015 - 2016

Chuyên ngành: Nhi khoa
Mã số:

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS. TS. Nguyễn Thị Diệu Thúy

HÀ NỘI – 2015


DANH MỤC VIẾT TẮT
BC

: Bạch Cầu

BN

: Bệnh nhân

DU-MDLS

: Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng

DN

: Dị nguyên

HA

: Huyết áp

HC

: Hồng Cầu

HPQ

: Hen Phế Quản

KN

: Kháng nguyên

KS

: Kháng sinh

KT

: Kháng thể

PHMD

: Phức hợp miễn dịch

SPV

: Shock phản vệ

S.J.S

: Stevents – Johnson

TC

: Tiểu cầu

T.E.N

: Toxic Epidermal Necrolysis

WAO

: Tổ chức dị ứng Thế giới

WHO

: Tổ chức y tế Thế giới


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
CHƯƠNG 1......................................................................................................3
TỔNG QUAN..................................................................................................3
1.1. VÀI NÉT VỀ LỊCH SỬ DỊ ỨNG THUỐC............................................3
1.2. PHÂN LOẠI DỊ ỨNG THUỐC.............................................................5
1.3. CƠ CHẾ DỊ ỨNG THUỐC..................................................................16
1.3.1. Phản ứng typ I (phản vệ, quá mẫn tức thì).........................................................16
1.3.2. Phản ứng typ II (độc tế bào)...............................................................................17
1.3.3. Phản ứng typ III (phức hợp miễn dịch lưu hành)...............................................18
1.3.4. Phản ứng typ IV (miễn dịch qua trung gian tế bào)...........................................19
1.3.5. Cơ chế hỗn hợp hoặc chưa xác định..................................................................20

1.4. MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN PHẢN ỨNG DỊ ỨNG
THUỐC [2] ,[22].........................................................................................20

1.4.1. Yếu tố liên quan đến thuốc.................................................................................20
1.4.2. Yếu tố liên quan đến “bệnh thứ nhất” (lý do dùngthuốc)..................................21
1.4.3. Yếu tố liên quan đến đường vào cơ thể của thuốc.............................................21
1.4.4. Yếu tố liên quan đến tuổi, giới...........................................................................21
1.4.5. Các yếu tố liên quan đến cơ địa (có vai trò di truyền).......................................21

1.5. BIỂU HIỆN LÂM SÀNG CỦA DỊ ỨNG THUỐC..............................22
1.5.1. Biểu hiện ngoài da..............................................................................................22
1.5.2. Một số biểu hiện toàn thân của dị ứng thuốc.....................................................26

1.6. CHẨN ĐOÁN DỊ ỨNG THUỐC.........................................................27
1.6.1. Phương pháp in vivo [36], [37]..........................................................................28
1.6.2. Một số phương pháp in vitro [2],[36],[38].........................................................29

1.7. TÌNH HÌNH DỊ ỨNG KHÁNG SINH TRÊN THẾ GIỚI VÀ VIỆT
NAM............................................................................................................31
CHƯƠNG 2....................................................................................................34


ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.................................34
2.1. ĐỐI TƯỢNG, THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU..............34
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu.........................................................................................34
2.1.2. Thời gian nghiên cứu:........................................................................................34
2.1.3. Địa điểm nghiên cứu:.........................................................................................34

2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........................................................35
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu mô tả tiến cứu, can thiệp...............................35
2.2.2. Chọn mẫu: theo phương pháp chọn mẫu thuận tiện...........................................35
2.2.3. Cỡ mẫu: Lấy toàn bộ bệnh nhân nằm viện và test dị ứng tại khoa trong thời gian
nghiên cứu.......................................................................................................35

2.3. CÁC CHỈ SỐ VÀ BIẾN SỐ NGHIÊN CỨU.......................................35
2.5. CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH NGHIÊN CỨU.........................................35
2.5.1. Thu thập thông tin liên quan đến dị ứng thuốc KS............................................35
2.5.2. Khám lâm sàng...................................................................................................37
2.5.3. Tiến hành test chẩn đoán....................................................................................37
2.5.4. Làm các xét nghiệm cận lâm sàng:....................................................................42

2.6. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU.....................................................42
2.7. ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU...................................................42
CHƯƠNG 3....................................................................................................43
DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.........................................................43
3.1. TÌNH HÌNH BN VÀ TỶ LỆ DỊ ỨNG THUỐC KS.............................43
3.1.1. Phân bố BN theo tuổi và giới.............................................................................43
3.1.2. Phân bố BN theo lý do dùng thuốc KS..............................................................43
3.1.3. Tỷ lệ BN sử dụng thuốc KS theo người đưa ra chỉ định....................................43
3.1.4. Phân bố BN theo đường dùng KS......................................................................44
3.1.5. Phân bố BN theo họ KS gây dị ứng...................................................................44
3.1.6. Phân bố BN dị ứng theo các KS họ beta-lactam................................................45
3.1.7. Phân bố BN theo số loại thuốc đã KS sử dụng trước khi dị ứng.......................45
3.1.8. Phân bố BN theo tiền sử dùng thuốc KS............................................................45
3.1.9. Phân bố BN theo tiền sử số lần dùng KS...........................................................46


3.1.10. Phân bố BN theo tiền sử dị ứng KS.................................................................46
3.1.11. Phân bố BN theo tiền sử bệnh dị ứng khác......................................................46
3.1.12. Phân bố BN theo tiền sử dị ứng gia đình.........................................................47
3.1.13. Tỷ lệ dị ứng KS ở trẻ em..................................................................................47

3.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA BN DỊ ỨNG

KS................................................................................................................47
3.2.1. Phân bố BN theo thời gian xuất hiện triệu chứng dị ứng đầu tiên.....................47
3.2.2. Phân bố BN theo triệu chứng lâm sàng đầu tiên................................................48
3.2.3. Phân bố BN theo thể lâm sàng dị ứng KS..........................................................48
3.2.4. Phân bố BN theo biểu hiện lâm sàng thường gặp của các họ KS gây dị ứng....49
3.2.5. Phân bố BN theo biểu hiện lâm sàng thường gặp của các KS họ beta-lactam gây
dị ứng..............................................................................................................50
3.2.6. Phân bố BN theo biểu hiện lâm sàng của các thể lâm sàng nặng S.J.S và T.E.N.
.........................................................................................................................50
3.2.7. Kết quả một số xét nghiệm huyết học của Bn dị ứng KS..................................51
3.2.8. Kết quả một số xét nghiệm sinh hóa của Bn dị ứng KS.....................................51
3.2.9. Kết quả một số xét nghiệm huyết học của Bn dị ứng nặng S.J.S và T.E.N.......52
3.2.10. Kết quả một số xét nghiệm sinh hóa của Bn dị ứng nặng S.J.S và T.E.N........53
3.2.11. Kết quả xét nghiệm định lượng IgE máu.........................................................53
3.2.12. Kết quả test lẩy da trong chẩn đoán dị ứng KS................................................54
3.2.13. Kết quả test trong da trong chẩn đoán dị ứng KS............................................54
3.2.14. Mức độ dương tính của các test chẩn đoán dị ứng KS.....................................54

CHƯƠNG 4....................................................................................................55
DỰ KIẾN BÀN LUẬN..................................................................................55
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................57
TÀI LIỆU THAM KHẢO..............................................................................1


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1 : Liên quan giữa triệu chứng lâm sàng và tương tác thuốc.......13
Bảng 2.1: Đánh giá kết quả test lẩy da........................................................39
Bảng 2.2: Đánh giá kết quả test trong da....................................................41
Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới..........................................43
Bảng 3.2: Phân bố BN theo lý do dùng thuốc KS.......................................43

Bảng 3.3: Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng thuốc KS theo người đưa ra chỉ định
.........................................................................................................................43
Bảng 3.4: Phân bố bệnh nhân theo đường dùng KS..................................44
Bảng 3.5: Phân bố BN theo họ KS gây dị ứng............................................44
Bảng 3.6: Phân bố BN dị ứng theo các KS họ beta-lactam.......................45
Bảng 3.7: Phân bố BN theo số loại thuốc đã KS sử dụng trước khi dị ứng
.........................................................................................................................45
Bảng 3.8: Phân bố BN theo tiền sử dùng thuốc KS....................................45
Bảng 3.9: Phân bố BN theo tiền sử số lần dùng KS...................................46
Bảng 3.10: Phân bố BN theo tiền sử dị ứng KS..........................................46
Bảng 3.11: Phân bố BN theo tiền sử bệnh dị ứng khác..............................46
Bảng 3.12: Phân bố BN theo tiền sử dị ứng gia đình.................................47
Bảng 3.13: Tỷ lệ dị ứng KS ở trẻ em............................................................47
Bảng 3.14: Phân bố BN theo thời gian xuất hiện triệu chứng dị ứng đầu
tiên..................................................................................................................47
Bảng 3.15: Phân bố BN theo triệu chứng lâm sàng đầu tiên.....................48
Bảng 3.16: Phân bố BN theo thể lâm sàng dị ứng KS................................48
Bảng 3.17: Biểu hiện lâm sàng thường gặp của các họ KS gây dị ứng.....49
Bảng 3.18: Biểu hiện lâm sàng thường gặp của các KS họ beta-lactam gây
dị ứng..............................................................................................................50


Bảng 3.19. Biểu hiện lâm sàng của các thể lâm sàng nặng S.J.S và T.E.N.
.........................................................................................................................50
Bảng 3.20: Kết quả một số xét nghiệm huyết học của Bn dị ứng KS.......51
Bảng 3.20: Kết quả một số xét nghiệm sinh hóa của Bn dị ứng KS.........51
Bảng 3.21: Kết quả một số xét nghiệm huyết học của Bn dị ứng nặng
S.J.S và T.E.N.................................................................................................52
Bảng 3.22: Kết quả một số xét nghiệm sinh hóa của Bn dị ứng nặng S.J.S
và T.E.N..........................................................................................................53

Bảng 3.23: Kết quả xét nghiệm định lượng IgE máu.................................53
Bảng 3.24: Kết quả test lẩy da trong chẩn đoán dị ứng KS......................54
Bảng 3.25: Kết quả test trong da trong chẩn đoán dị ứng KS..................54
Bảng 3.26: Mức độ dương tính của các test chẩn đoán dị ứng KS...........54


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Sự phân loại của Gell và Coomb sửa đổi các phản ứng thuốc 14
Hình 1.2. Sơ đồ cơ chế dị ứng typ I..............................................................16
Hình 1.3: Sơ đồ cơ chế dị ứng typ II............................................................17
Hình 1.4: Sơ đồ cơ chế dị ứng typ III..........................................................19
Hình 1.5: Sơ đồ cơ chế dị ứng typ IV...........................................................20
Hình 2.1: Kỹ thuật và đánh giá kết quả test lẩy da....................................40
Hình 2.2: Kỹ thuật và đánh giá kết quả test trong da................................41


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Dị ứng thuốc được định nghĩa là một phản ứng bất lợi do dùng thuốc, là
hậu quả của phản ứng KN - KT trong đó thuốc có thể là KN trực tiếp, gián
tiếp thông qua các sản phẩm chuyển hóa (pro - hapten) hoặc kết hợp với
protein của cơ thể để mang tính KN (hapten).
Từ nhiều thập kỷ qua, các tai biến do thuốc nói chung và dị ứng thuốc
nói riêng vẫn là mối quan tâm của nền y học trong nước và thế giới. Ngày nay
với sự phát triển không ngừng của nhiều ngành công nghiệp, thuốc tân dược
và các biệt dược của chúng cũng xuất hiện ngày càng nhiều, nhờ đó mà nhiều
căn bệnh đã được phòng và điều trị có hiệu quả. Tuy nhiên, khi sử dụng thuốc
để phòng hoặc điều trị bệnh cũng có thể gây ra những phản ứng có hại cho
con người, trong đó có dị ứng thuốc nói chung và dị ứng thuốc KS nói riêng.

Các biểu hiện lâm sàng của dị ứng thuốc gây ra rất đa dạng và phong
phú: có khi chỉ biểu hiện tổn thương ngoài da đơn thuần, có khi tổn thương
phối hợp ngoài da, niêm mạc và phủ tạng, thậm chí có thể gây tử vong cho
người bệnh. Đây là mối đe doạ đối với BN và cũng là gánh nặng, là mối lo
lắng của người thầy thuốc.
Dị ứng thuốc KS từ nhiều năm nay đã trở thành những vấn đề thời sự
của y học trong và ngoài nước với những hậu quả nghiêm trọng xảy ra ngày
một nhiều. Việc chẩn đoán và phát hiện sớm dị ứng do KS còn nhiều khó
khăn như khai thác tiền sử, cũng như giá trị của test chẩn đoán còn chưa cao.
Các tai biến dị ứng do KS ở nước ta xảy ra ngày càng nhiều hơn. Trong
điều kiện kinh tế thị trường có nhiều nhà thuốc và phòng khám bệnh tư nhân
thì việc sử dụng KS nhiều khi không đúng chỉ định, sai liều lượng, thuốc quá
hạn là nguyên nhân làm tăng tai biến dị ứng thuốc, thậm chí gây tử vong.


2

Những năm gần đây, dị ứng thuốc KS đã và đang được nghiên cứu rất
nhiều ở lứa tuổi trưởng thành với rất nhiều đặc điểm và biểu hiện khác nhau.
Ví dụ như các nghiên cứu của Lê Văn Khang [1], Nguyễn Văn Đoàn [2] …
Khác với lứa tuổi trưởng thành, trẻ em là đối tượng đặc biệt. Phân bố bệnh
tật, đáp ứng với các tác nhân kích thích bên ngoài và đáp ứng với điều trị khác
nhau và khác người lớn. Mặt khác, bệnh tật ở trẻ em luôn cần phải được điều
trị càng sớm càng tốt, điều trị triệt để để tránh cho trẻ những hậu quả đáng
tiếc xảy ra. Việc sử dụng thuốc, đặc biệt là KS ở trẻ em là rất khó vì trẻ em
không phải là người lớn thu nhỏ, không ai có thể lường trước hết những diễn
biến của bệnh đặc biệt là dị ứng do KS. Cho đến nay, các nghiên cứu về dị
ứng do KS ở trẻ em cả trong và ngoài nước còn rất hạn chế. Vì vậy, chúng tôi
tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu tình hình dị ứng kháng sinh ở trẻ
em tại Bệnh viện Nhi Trung ương năm 2015 - 2016” với hai mục tiêu sau:

1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của dị ứng kháng sinh ở
trẻ em.
2. Nghiên cứu một số nguyên nhân kháng sinh gây dị ứng ở trẻ em tại
Bệnh viện Nhi Trung ương.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. VÀI NÉT VỀ LỊCH SỬ DỊ ỨNG THUỐC
Lịch sử dị ứng thuốc đã được nói đến từ thời cổ đại. Patholemay (thế kỷ
II) gọi là “bệnh đặc ứng” (idiosyncrasie). Tuy nhiên, trong nhiều thế kỷ những
biểu hiện bệnh lý nói trên không được giới y học chú ý nghiên cứu [3],[4].
Mãi tới thế kỷ XIX, Diatkopxki I. E vào năm 1815 là người đầu tiên
thông báo những biểu hiện lâm sàng của tình trạng không dung nạp thuốc ở
một số người bệnh.
Sau đó Philomaphixki A. 1836, Manatxein V.A. 1879 và Lewin L. 1894
đưa ra những bằng chứng về tác dụng không mong muốn của hoá dược liệu
pháp gây ra cho người bệnh [5].
Năm 1901, bác sỹ người Nga Arkin E.A. đã đề xuất thuật ngữ “bệnh do
thuốc” bao gồm các loại ban xuất huyết trong quá trình điều trị. Cùng năm đó
Brocq thông báo hội chứng hồng ban nhiễm sắc cố định do dùng antipirin [3],[6].
Mặc dù khái niệm về dị ứng có từ lâu xong chỉ đến đầu thế kỷ XX, hai
nhà bác học người Pháp là Charles Richet và Paul Portier mới chứng minh
được một số biểu hiện dị ứng bằng thực nghiệm. Họ đã tiêm cho chó một liều
rất nhỏ độc tố actinocongestin, 21 ngày sau tiêm lặp lại một liều độc tố như
trên, lần này con chó mệt lả và chết nhanh chóng. Điều đó chứng minh rằng
khi con vật được tiêm một chất lạ vào cơ thể, chất đó không những không
bảo vệ được con vật mà còn gây ra một tình trạng đặc biệt sau lần tiêm thứ

hai, người ta gọi đó là sốc phản vệ ( SPV) - một phát minh vĩ đại của Richet
và Portier năm 1902 [7],[8].
Năm 1906, bác sỹ nhi khoa người Áo Clemens Von Pirquet đã đề xuất
dùng thuật ngữ “dị ứng” (allergy) để giải thích những biểu hiện của bệnh


4

huyết thanh mà tác giả và học trò của ông đã quan sát. Để gọi khái niệm
chung về tính phản ứng biến đổi ấy, tác giả đề nghị dùng danh từ ‘dị ứng’
(allergy)”. Ông cũng chính là người đầu tiên phân loại dị ứng kiểu tức thì
(phản ứng nhanh) và muộn (chậm) [6].
Năm 1923, Schultz và Kracke đã mô tả năm trường hợp dị ứng do dùng
pyramidon só biểu hiện giảm BC hạt. Cùng năm đó Prausnitz đề nghị phương
pháp truyền mẫn cảm thụ động trên da để tìm thuốc gây dị ứng.
Vấn đề quan trọng nhất trong nghiên cứu dị ứng thuốc là phát hiện khả
năng tạo DN từ các thuốc đưa vào cơ thể người bệnh. Landsteiner (1934) một
nhà y khoa của Áo đã chỉ ra rằng: chỉ có protein động vật hoặc thực vật là
những KN hoàn chỉnh mới có khả năng kích thích cơ thể sinh ra KT dị ứng.
Những thuốc KS hoặc các thuốc chữa bệnh khác là hapten không có khả năng
kích thích cơ thể sinh KT dị ứng nhưng khi vào trong cơ thể chúng sẽ được
chuyển hoá thành những hoạt chất có các nhóm đặc hiệu: -NH 2, -CHNH2,
-NHOH2, -COOH2, -OH,…Chính nhờ những nhóm này mà thuốc mới có thể
gắn được vào các cảm thụ quan của phân tử protein trong cơ thể người bệnh,
trở thành DN có khả năng kích thích cơ thể sinh ra KT dị ứng và gây ra tình
trạng dị ứng thuốc [9],[10].
Sau khi Fleming (1929) phát minh ra penicillin, các thuốc KS tiếp theo
lần lượt ra đời như sulfamid (1936), streptomycin (1944),…việc đưa vào sử
dụng trong lâm sàng các thuốc KS này đã tạo ra những chuyển biến rất lớn
trong việc điều trị các bệnh nhiễm khuẩn. Nhưng cũng từ đó xuất hiện những

trường hợp dị ứng do KS với những hậu quả rất nghiêm trọng.
Chỉ một thời gian sau khi penicillin được sử dụng rộng rãi, năm 1943,
Keefer đã thông báo trường hợp đầu tiên dị ứng do penicillin. Năm 1946,
Corina đã công bố người bệnh đầu tiên bị truỵ tim mạch sau khi tiêm thuốc
này và Wilinsky (1954) đã mô tả trường hợp tử vong đầu tiên do SPV với
penicillin [11].


5

Năm 1951, Hoffman, Merliss phát hiện một số trường hợp dị ứng với
streptomycin [12].
Lyell (1956) đã mô tả hội chứng loét trợt da và niêm mạc do dùng
thuốc và sau đó hội chững này mang tên ông [13].
Năm 1957, Tổ chức nghiên cứu Y học quốc tế đã tổ chức hội nghị
chuyên đề đầu tiên về tăng cảm ứng thuốc tại Liegiơ với những công trình của
hội nghị dưới tên gọi “dị ứng thuốc” [6].
Các thông báo dị ứng do thuốc ngày một nhiều, cùng với những trường
hợp dị ứng do KS, các thuốc chống viêm không steroid, huyết thanh và
vaccin, vitamin,…người ta còn gặp những trường hợp dị ứng với cả thuốc
chống dị ứng như kháng histamin, corticoid…làm cho dị ứng thuốc trở thành
vấn đề thời sự của Y học hiện đại.
1.2. PHÂN LOẠI DỊ ỨNG THUỐC
Các phản ứng và bệnh do thuốc đã được nhiều tác giả nghiên cứu và
phân loại.
 Tareep (1955) phân biệt 3 nhóm tai biến do thuốc [6].
-

Nhóm thứ nhất: các phản ứng dị ứng (SPV, phù Quincke…), với

bệnh cảnh lâm sàng như ngứa, mày đay, viêm mũi, khó thở…
-

Nhóm thứ hai: những phản ứng nhiễm độc do thuốc (giảm BC hạt,

giảm HC…) mà bệnh cảnh lâm sàng là hội chứng viêm dây thần kinh, nôn,
buồn nôn, ỉa chảy,…
-

Nhóm thứ ba: những tai biến do loạn khuẩn sau khi dùng thuốc

biểu hiện nặng nhất là candidoseptic, hội chứng viêm ruột tụ cầu,…
 Rozenkheim L.M. [6] tại hội nghị chuyên đề ở London (1962) đã đề
nghị một cách phân loại khác những tai biến do thuốc như sau:
1) Quá liều (tuyệt đối, tương đối).
2) Không dung nạp thuốc.


6

3) Tác dụng phụ (đặc hiệu, không đặc hiệu).
4) Tác dụng thứ phát (loạn khuẩn, thiếu vitamin…).
5) Đặc ứng (idiosyncrase).
6) Tăng cảm ứng - những phản ứng dị ứng.
Tai biến dị ứng thuốc ngày càng nhiều, nó trở thành vấn đề quan trọng
nhất trong các phản ứng không mong muốn do thuốc gây ra. Đã có nhiều nhà
khoa học trình bày cách phân loại dị ứng thuốc của mình.
 Ado A.D và cộng sự (1970) [6] đã tiến hành nghiên cứu và phân loại
các phản ứng và bệnh dị ứng thuốc thành 2 loại sau:
• Phản ứng dị ứng thuốc cấp tính, gồm có: các dạng phản vệ, bệnh

huyết thanh, mày đay, phù Quincke.
• Phản ứng dị ứng thuốc muộn, gồm có: viêm da dị ứng, rối loạn miễn
dịch học (giảm TC, giảm BC do thuốc), rối loạn chức năng phổi (viêm phổi
BC ái toan, HPQ), dạ dày, ruột, hệ tim mạch, thận, các bệnh tạo keo và các cơ
quan khác.
 Xét về tốc độ phát triển và diễn biến, Ado A.D và cộng sự chia các
phản ứng dị ứng thuốc thành 3 nhóm:
• Nhóm thứ nhất: là các phản ứng cấp tính phát triển trong vòng 1 giờ
sau khi uống hoặc tiêm thuốc vào cơ thể. Phản ứng kiểu này gồm có: SPV,
mày đay cấp, phù Quincke, cơn HPQ, thiếu máu tan máu cấp, giảm BC hạt và
các phản ứng khác. Trong đó SPV ngày càng trở thành phổ biến do việc sử
dụng các thuốc điều trị cho người bệnh.
• Nhóm thứ hai: là các phản ứng dị ứng bán cấp phát sinh trong ngày
đầu sau khi uống hoặc tiêm thuốc. Kiểu phản ứng dị ứng này gồm chứng
giảm BC và giảm TC, ngoại ban sẩn hạt, đôi khi có sốt.
• Nhóm thứ ba: là các phản ứng dị ứng muộn gồm các phản ứng phát
triển trong khoảng thời gian vài ngày hoặc vài tuần sau khi dùng thuốc. Đó là


7

các phản ứng kiểu bệnh huyết thanh, viêm mạch dị ứng và ban xuất huyết, các
quá trình viêm trong các khớp và hạch bạch huyết, ở nội tạng khác (viêm gan
dị ứng, viêm thận).
 Borodin Iu. P. và các tác giả khác, 1971 [6] đưa vào khái niệm bệnh do
thuốc chỉ những biểu hiện dị ứng của bệnh này và đề nghị một bảng phân loại
dị ứng thuốc sau:
• Những biến chứng dị ứng có liên quan đến những KT dịch thể lưu hành
(những phản ứng kiểu tức thì).
• Những biến chứng dị ứng có liên quan đến những KT tế bào (những

phản ứng kiểu muộn).
• Trong mỗi nhóm lại chia ra những biểu hiện tại chỗ và toàn thân.
 Perin L. F. 1984 trên cơ sở phân loại của Gell và Coombs đã chia ra các
phản ứng dị ứng thuốc thành bốn nhóm sau [12]:
• Phản ứng quá mẫn loại hình SPV, gồm có: ban đỏ bọng nước dẫn tới
tình trạng tinh hồng nhiệt, mày đay toàn thân. Phù Quincke tuy lành tính
nhưng có thể trở nên nguy hiểm khi có kèm theo phù thanh môn, biểu hiện
dạng hen.
• Các phản ứng độc tế bào: liên quan chủ yếu đến các tai biến dị ứng miễn dịch ở máu như xuất huyết giảm TC, hiếm gặp nhưng nếu có thì thường
do quinin và quinidin, thiếu máu huyết tán dị ứng - miễn dịch được ghi nhận
với phenacetin, penicillin, methyldopa; mất BC hạt cấp.
• Các phản ứng nửa muộn, đó là “bệnh huyết thanh vào ngày thứ 9”,
bệnh thận loại ống thận - kẽ thận có thể chỉ có protein niệu đơn thuần hoặc đái
máu nhưng cũng có thể phát triển thành vô niệu nhiều khi rất nặng.
• Các phản ứng muộn, biểu hiện của các hoạt chất trung gian tế bào và
thấy chủ yếu ở viêm da tiếp xúc.


8

 Một tác giả người Pháp Jean Paupe, 1994 cũng trên cơ sở phân loại của
Gell và Coombs đã đưa ra cách phân loại mới về các phản ứng dị ứng và bệnh
dị ứng do thuốc [14].
o Phản ứng quá mẫn loại hình nhanh (typ I): thường không bị nghi
ngờ và dễ thừa nhận, nó gồm SPV với tất cả các mức độ trầm trọng. Đơn
giản là mệt mỏi trong vài phút ở sốc bán cấp, thường do thuốc Beta-lactam,
thuốc giảm đau, thuốc hạ nhiệt và một vài myorelaxants.
o Biểu hiện ở da:
- Mày đay thường gặp nhất, nói chung xuất hiện trong vài phút sau khi
đưa thuốc mẫn cảm vào cơ thể, nhưng đôi khi sau vài giờ hoặc vài ngày, nếu

các phản ứng mày đay này xuất hiện chậm là phản ứng thuốc loại hình III.
- Phù Quincke, nó có thể dẫn đến tử vong bởi ngạt thở đường hô hấp
trên, triệu chứng này còn do SPV - một tai biến nặng của phản ứng dị ứng
nhanh do thuốc.
Danh sách các thuốc dẫn đến phản ứng mày đay, phù Quincke rất dài
và rất nhiều thuốc đã gây ra SPV. Các thuốc thường gặp là benzynpenicillin,
các cephalosporin, sulfamid, thuốc chống viêm không steroid, paracetamol,
thuốc phiện…
o Biểu hiện hô hấp:
Cơ chế dị ứng được thừa nhận khi một số người bệnh có biểu hiện HPQ
đồng thời cũng mẫn cảm với một số DN khác như thức ăn, DN đường hô hấp
và một số thuốc. Các thuốc gây ra HPQ hay gặp là: aspirin, sulfamid,
penicillin, ampicillin, spiramycin và đôi khi còn do ACTH.
• Loại hình quá mẫn (typ II):
Gồm các phản ứng độc tế bào sau khi thuốc hoặc các chất chuyển hoá
của thuốc gắn lên một số tế bào máu, KT kháng thuốc (IgG và IgM) khi đó
kết hợp với thuốc đã gắn ở màng tế bào làm tiêu (lyse) tế bào đích hoặc hoạt


9

hoá bổ thể và huỷ hoại tế bào đích. Các phản ứng quá mẫn (typ II) do thuốc
chủ yếu xảy ra trên các tế bào máu: thiếu máu huyết tán do penicillin, mất BC
hạt do phenylbutazon và amidopirin, giảm TC do quinin và quinidin hoặc
serdomid…tuy nhiên một vài mô đích cũng có thể bị tấn công như thận (viêm
thận do penicillin, cephalosporin…), gan (vàng da ứ mật do chlopromazin) và
da (hồng ban nhiễm sắc cố định do phenolphtalein).
• Phản ứng quá mẫn typ III
Các tai biến thuộc typ này xảy ra khi các triệu chứng xuất hiện từ ngày
điều trị thứ sáu đến ngày thứ 10, có thể sau khi ngừng điều trị.

o Bệnh huyết thanh
Tác nhân gây bệnh là do hình thành phức hợp miễn dịch tuần hoàn,
phức hợp này lắng đọng ở một số mô (da, thận, thành mạch, hệ thần kinh).
Nguyên nhân chủ yếu trong thời gian dài là do tiêm huyết thanh dị phát sinh
(xenogenique) (huyết thanh chống uốn ván, chống bạch hầu, chống độc tố)
hoặc các protein dị thể (heterologue) (ACTH, insulin). Tuy nhiên, các phản
ứng của typ này còn do sulfamid, penicillin (nhất là ampicillin), một số thuốc
chống lao (PAS, isoniazid, streptomycin), phenylbutazon, bacbituric và
tetrracyclin.
o Hiện tượng Arthurs
Nó sinh ra ở chỗ mà KN được đưa vào nhắc lại, hiện tượng Arthurs
hiếm khi liên quan với thuốc bởi nồng độ tại chỗ của thuốc và của KT không
bao giờ đạt được ở tỷ lệ đủ. Tuy nhiên, các hiện tượng Arthurs đã được thấy
khi điều trị bằng các hormon dị thể (heterologue) như insulin, ACTH.
o Viêm mạch dị ứng
Là một phần của nhiễm độc da (toxidermies) đã được nghiên cứu chi
tiết trước đó. Nó có đặc điểm là tại các mô có sự thâm nhiễm quanh mạch
máu nhiều bạch cầu và trong miễn dịch huỳnh quang có sự tích trữ KT và bổ


10

thể ở chỗ tổn thương. Một số mạch máu bị viêm này sẽ tích trữ phức hợp
miễn dịch thuốc – KT kháng thuốc ở thành mạch. Các thuốc hay gây ra hiện
tượng viêm mạch dị ứng là beta-lactam, allopurinol, isoniazid, muối vàng,
sulfamid và tetracyclin.
o Viêm phế nang
Viêm phế nang biểu hiện thứ phát ở đường hô hấp với dị ứng thuốc.
Hình ảnh lâm sàng và miễn dịch gắn chặt viêm phế nang với dị ứng ngoại
sinh. Các thuốc gây ra viêm phế nang là hydantoin, nitrofurantoin, penicillin,

PAS, chất chiết xuất thuỳ sau tuyến yên, phenylbutazon, muối vàng, kháng
sinh, sulfamid,…
o Suy giảm tế bào do phức hợp miễn dịch:
Một số trường hợp suy giảm tế bào máu do sự hấp phụ trên nó những
phức hợp miễn dịch gồm DN thuốc và KT kháng thuốc. Cơ chế này gây ra
thiếu máu do rifampicin, cefalexin, digitoxin và sulfamethiazin.
• Phản ứng quá mẫn chậm
Các biểu hiện lâm sàng chủ yếu của phản ứng quá mẫn chậm là viêm
da tiếp xúc và mẫn cảm với ánh sáng mà bệnh cảnh lâm sàng và cơ chế miễn
dịch sinh bệnh học đã được biết từ trước.
Viêm da tiếp xúc do tiếp xúc nhiều lần với các chất không có hại (độc
tính). Nói chung các hapten có tính miễn dịch kết hợp với protein ở da.
Những thuốc hay gây ra bệnh này là: các thuốc tê tại chỗ, thuốc kháng
histamin, các thuốc sát khuẩn, beeta-lactam (penicillin G, ampicillin…)
Chloraphenicol, isoniazid, streptomycin, sulfamid, neomycin, thuốc
phiện, phenothiazin. Vùng tổn thương là vùng có tiếp xúc với thuốc mẫn cảm.
Tuy nhiên, khi dùng đường toàn thân cũng gây ra chàm, tiếp xúc tại chỗ cũng
có thể gây ra đỏ da toàn thân.


11

Mẫn cảm với ánh sáng (photosensibitisation) phân biệt với nhiễm độc
da do ánh sáng (phototoxique) sự thay đổi của thuốc (phenothiazin, sulfamid,
acid nalidixic, tetracyclin, chloramphenicol…) do tia cực tím trong ánh sáng
mặt trời làm chuyển dạng hapten, nó trở nên mẫn cảm và tích cực kết hợp với
protein ở da. Vùng tổn thương nói chung là nơi bôi thuốc khi nó được dùng
ngoài da, nhưng tổn thương sẽ lan rộng khi thuốc được dùng đường toàn thân,
một số trường hợp có thể gây viêm gan (viêm gan ứ mật do chlopromazin,
viêm gan cấp do halothan), thận, phổi, cơ,… cũng có thể bị.

•

Phản ứng dị ứng thuốc có cơ chế chưa rõ hoặc chưa xác định:
Một số trường hợp dị ứng độc tế bào trước hết là thiếu máu huyết tán

do một vài thuốc ở trẻ em bị thiếu men G6PD hoặc thiếu máu huyết tán do
alphamethyl dopa, tiếp theo của phản ứng tự miễn chống kháng nguyên Rh
bị thay đổi do thuốc hoặc những trường hợp viêm cơ tim, viêm gan, viêm thận
do sử dụng thuốc…
Trên cơ sở những tiến bộ mới của miễn dịch học và cách phân loại kinh
điển của Gell và Coombs, gần đây Werner J. Pichler (2004) đã tổng hợp ý
kiến của nhiều tác giả và đưa ra cách phân loại mới cho thấy mối liên quan
giữa triệu chứng lâm sàng và thay đổi miễn dịch ở người dị ứng thuốc nhưng
phân chia chi tiết hơn làm bốn loại hình dị ứng và phản ứng quá mẫn muộn do
sự tham gia của lympho bào T (typ IV).
 Với liên quan giữa triệu chứng lâm sàng và nền tảng cơ chế miễn dịch,
phản ứng quá mẫn thuốc và các phản ứng miễn dịch khác thường được phân loại
thành 4 nhóm được mô tả bởi Gell và Coomb [15],[16],[17],[18],[19],[20]
trong đó:
- Phản ứng typ I do hoá chất trung gian IgE và chủ yếu gây ra các
bệnh mày đay, SPV, HPQ.


12

- Type II là các phản ứng do cơ chế gây độc qua trung gian miễn dịch
tế bào, chiếm phần lớn ở thể bệnh này là rối loạn tạo máu.
- Phản ứng type III gây ra bởi phức hợp trung gian miễn dịch (VD:
viêm mạch).
- Các phản ứng type IV được thông qua trung gian là tế bào T, do vậy

mà được gọi là phản ứng quá mẫn muộn.


13

Bảng 1.1 : Liên quan giữa triệu chứng lâm sàng và tương tác thuốc
Gell và

Type đáp

Các đặc trưng

Triệu chứng

Gắn thuốc nhờ

Type

Coomb

ứng miễn

gây bệnh

lâm sàng

liên kết cộng

tế bào

mở rộng

dịch

hoá trị hoặc

IgE

đay,

không
Liên kết cộng

B/Ig

hạt
SPV, HPQ…
IgG và FcR Phá huỷ tế bào Rối loạn tạo

hoá trị
Liên kết cộng

B/Ig

Type I
Type II

Tế bào Mast mất Mày

phụ

thuộc

Fc máu:

thiếu

máu

huyết

Receptor.

hoá trị

tán, giảm bạch
Type III
Type

IgG và bổ

Hoạt

thể hoặc FcR monocyte
Th1 (IFN) Trung gian tế bào Eczema

IVa

Type

cầu hạt
hoá Viêm mạch

B/Ig

hoá trị
Liên kết cộng

T

CD4 hoặc CD8

hoá trị hoặc

diệt tế bào (vd: tế

không

bào sừng)
Th2 (IL4 và Phản ứng viêm do Ngoại ban sần, Liên kết cộng hoá

IVb
Type

IL5)
CTL

IVc

(perforin và

Type

granzyme B) CD8
ngoại ban mủ
Tế bào T Hoá hướng động Ngoại ban mủ

IVd

Liên kết cộng

(IL8)

BC ái toan
ngoại ban mủ
Trung gian diệt tế Ngoại ban sần,
bào

CD4

hoặc ngoại ban túi,

trị hoặc không
Liên kết cộng

T
T

hoá trị hoặc
không

Liên kết cộng

BC trung tính và

hoá trị hoặc

hoạt động gắn thuốc

không

T


14

Hình 1.1: Sự phân loại của Gell và Coomb sửa đổi các phản ứng thuốc
Hệ thống phân loại này cho thấy có lợi trong thực hành lâm sàng và có
thể hướng dẫn những quyết định chẩn đoán. Tuy nhiên, giai đoạn các phản
ứng quán mẫn muộn, nguồn để mô tả những phản ứng tế bào T tới chẩn đoán
lao, trở thành giai đoạn tiềm tàng trong sự đa dạng các cơ chế miễn dịch qua
trung gian tế bào T dẫn đến sự khác biệt trên lâm sàng các bệnh. Hơn nữa, các
tế bào T còn sinh ra các cytokine khác nhau, kết quả của những rối loạn khác
biệt. Tế bào T-help hoạt hoá đại thực bào bằng cách tiết ra một số lượng lớn
các interferon dẫn đến sự sản sinh các loại KT bổ thể cố định, và cùng kích
thích lên sự đáp ứng của quá trình tiền viêm (yếu tố hoại tử khối u, IL12) và
những đáp ứng của tế bào T-CD8. Tế bào T-help 2 tiết ra các cytokine IL-4 và
IL-5, là yếu tố thúc đẩy sự sản xuất IgE, IgG4 của tế bào B, sự bất hoạt đại


15

thực bào, đáp ứng của tế bào Mast, bạch cầu ái toan. Tế bào T-CD8 có thể sản
xuất gần như tương đương các kiểu phân cực của cytokine. Các nghiên cứu
mới đây đã chỉ ra tính không đòng nhất này của chức năng tế bào T và kết
quả là các phản ứng quá mẫn muộn được chia nhỏ ra thành type IVa, type
IVb, type IVc, type IVd, phù hợp với tế bào T-help 1 và T-help 2 và các phản
ứng gây độc.
 Phân loại dựa trên thời gian khởi phát triệu chứng
Theo tổ chức dị ứng thế giới (WAO) phân loại dị ứng thuốc thành hai
nhóm [21].
• Phản ứng ngay lập tức, xảy ra trong vòng một giờ đồng hồ sau khi sử
dụng thuốc. Tuy nhiên một số phản ứng qua trung gian IgE xuất hiện sau một
giờ dùng thuốc. Uống thuốc với thực phẩm làm giảm sự hấp thu.
• Phản ứng muộn, xảy ra sau một giờ đồng hồ, thường là sau 6 giờ,
hàng tuần, thậm trí hàng tháng sau khi sử dụng thuốc. Những phản ứng này
được gây ra do một số cơ chế khác nhau nhưng không phải qua trung gian
IgE. Một số phản ứng chậm thường bắt đầu sau nhiều tuần điều trị liên tục.
Một trong những rối loạn đó là phát ban do thuốc, tăng bạch cầu ái toan, tổn
thương nội tạng”, thường xuất hiện sau 1 – 2 tuần điều trị, hội chứng này còn
được gọi là hội chứng quá mẫn do thuốc. Các cơ quan như tim, gan, thận,
phổi đều có thể bị ảnh hưởng. Tổ chức dị ứng thế giới phân chia thành hai typ
nhanh và chậm để rõ ràng typ I và các typ khác.
Mặc dù cách phân loại mới này tỏ ra hợp lý hơn, nhưng trên lâm sàng
người ta thường áp dụng bảng phân loại của Ado A.D và Gracheva N.M
(1986) sắp xếp theo thời gian xuất hiện biểu hiện dị ứng thuốc: loại hình tức
thì (tương đương với các type I, II, III của Gell và Coomb) và loại hình muộn
(tương đương với type IV).


16

1.3. CƠ CHẾ DỊ ỨNG THUỐC
1.3.1. Phản ứng typ I (phản vệ, quá mẫn tức thì)
* Cơ chế (IgE):
Trong quá trình mẫn cảm với một DN, cơ thể sinh ra IgE. Lần sau khi
DN đó xâm nhập vào cơ thể, nó kết hợp với IgE đặc hiệu đã gắn lên màng tế
bào mast hoặc BC ái kiềm. Sự kết hợp đặc hiệu này đã làm thay đổi chuyển
hoá và cấu trúc của màng tế bào làm giải phóng các hoá chất trung gian chủ
yếu là histamin, serotonin,…
* Lâm sàng: SPV, mày đay, phù Quincke, HPQ
* Các thuốc có thể gây dị ứng:
- Penicillin và các beta-lactam khác
- Procain, chloramphenicol, streptomycin, NSAIDs, huyết thanh, các loại
vitamin,…

Hình 1.2. Sơ đồ cơ chế dị ứng typ I