ĐÁNH GIÁ tác DỤNG của bài THUỐC ‟HV” TRÊN CHỨC NĂNG SINH sản của CHUỘT cái

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

HỌC VIỆN Y DƯỢC HỌC CỔ TRUYỀN VIỆT NAM

VŨ THANH TUYỀN

ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA BÀI THUỐC ‟HV”
TRÊN CHỨC NĂNG SINH SẢN CỦA CHUỘT CÁI

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

HỌC VIỆN Y DƯỢC HỌC CỔ TRUYỀN VIỆT NAM

VŨ THANH TUYỀN

ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA BÀI THUỐC ‟HV”
TRÊN CHỨC NĂNG SINH SẢN CỦA
CHUỘT CÁI
Chuyên ngành: Y học cổ truyền
Mã số: 8720115

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. ĐOÀN MINH THỤY
2. PGS.TS. TRỊNH THẾ SƠN

HÀ NỘI - 2019


LỜI CẢM ƠN

Sau một thời gian học tập và nghiên cứu, tôi đã hoàn thành khóa học và
luận văn tốt nghiệp của mình. Với tất cả tấm lòng, tôi xin được gửi lời cảm ơn
chân thành nhất tới:
Đảng ủy, Ban Giám đốc Học viện Y Dược học cổ truyền Việt Nam, Học
viện Quân Y, Bệnh viện Đa khoa tỉnh Hải Dương; Phòng Sau đại học - Học viện
Y Dược học cổ truyền Việt Nam, Bộ môn Dược lý- Học viện Quân Y; Khoa Y
học cổ truyền – Bệnh viện Đa khoa tỉnh Hải Dương đã tạo mọi điều kiện thuận
lợi nhất cho tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Đoàn Minh Thụy,
PGS.TS Trịnh Thế Sơn - hai người thầy đã tận tình hướng dẫn, động viên và
chỉ dẫn cho tôi những kiến thức, phương pháp luận, tư duy khoa học để tôi
hoàn thành luận văn.
Với tất cả lòng kính trọng, tôi xin chân thành cảm ơn các thầy trong hội
đồng thông qua đề cương, hội đồng chấm luận văn đã đóng góp nhiều ý kiến
quý báu để tôi hoàn chỉnh luận văn.
Xin được tri ân công lao trời biển của cha mẹ! Xin cảm ơn vợ con, gia
đình, bạn bè và đồng nghiệp đã thường xuyên động viên, khích lệ và giúp đỡ
tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài.

Hà Nội – 3/2019

Vũ Thanh Tuyền


LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi với sự hướng
dẫn khoa học của tập thể cán bộ hướng dẫn.
Các kết quả nêu trong luận văn là trung thực và được công bố một phần
trong các bài báo khoa học. Luận văn chưa từng được công bố. Nếu có điều gì
sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm.

Tác giả

Vũ Thanh Tuyền


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AFC
AMH
BMI
E2
FSH
GnRH
hCG
hMG
LH
POI
YHCT
YHHĐ

: Antral Follicle Count
: Anti – Mullerrian Hormon
: Body Mass Index
: Estradiol
: Follicle stimulating Hormone
: Gonadotropin Releasing Hormone
: Human Chorionic Gonadotropin
: Human Menopausal Gonadotropin
: Luteinizing Hormone
: Premature ovarian insufficience
: Y học cổ truyền
: Y học hiện đại


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ

1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1. Suy buồng trứng sớm theo YHHĐ

3

1.1.1. Sinh lý sinh sản và vai trò trục dưới đồi tuyến yên buồng trứng

3

1.1.2. Suy buồng trứng sớm theo YHHĐ 5

1.2.Tổng quan suy buồng trứng sớm theo YHCT 15
1.2.1. Cơ sở lý luận YHCT về sinh sản 15
1.2.2.Nhận thức của YHCT suy buồng trứng sớm.
1.3.Tổng quan bài thuốc ‟HV”

19

1.3.1. Xuất xứ của bài thuốc

19

1.3.2.Tác dụng bài thuốc

19

1.3.3.Phân tích bài thuốc

19

1.3.4.Thành phần bài thuốc .

16

20

1.4. Các công trình nghiên cứu liên quan đến mô hình dùng Tripterygium
glycoside (TG ) gây suy buồng trứng và đánh giá tác dụng của thuốc
YHCT với suy buồng trứng.

24

Chương 2: CHẤT LIỆU, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
27
2.1.Chất liệu nghiên cứu

27

2.2.Động vật nghiên cứu

27

2.3. Thời gian và địa điểm nghiêm cứu

29

2.4. Các trang thiết bị, hóa chất phục vụ cho nghiên cứu.

29

2.5. Phương pháp nghiên cứu 30
2.5.1. Nghiên cứu độc tính cấp của bài thuốc ‟HV” trên thực nghiện
30


2.5.2. Nghiên cứu độc tính bán trường diễn của bài thuốc ‟HV” trên thực nghiệm
30
2.5.3. Nghiên cứu tác dụng dược lí của bài thuốc trên mô hình chuột gây
suy buồng trứng

32

2.5.4. Một số kỹ thuật thực hiện trên động vật thực nghiệm 34
2.6. Xử lý số liệu

38

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 40
3.1. Kết quả nghiên cứu độc tính cấp và bán trường diễn của bài thuốc‟HV”
40
3.1.1. Độc tính cấp

40

3.1.2. Kết quả nghiên cứu độc tính bán trường diễn của bài thuốc ‟HV”
41
3.2.3. Đánh giá mức độ gây tổn thương tế bào gan

43

3.2.4. Đánh giá ảnh hưởng của bài thuốc‟HV” tới chức năng thận 45
3.2. Kết quả mô bệnh học gan, lách, thận chuột nghiên cứu

46

3.2.1. Đại thể 46
3.2.2. Vi thể

46

3.3. Kết quả đánh giá tác dụng của bài thuốc ‟HV” trên chức năng sinh sản

của chuột nhắt cái 48
3.3.1. Kết quả đánh giá trọng lượng cơ thể và chu kỳ động dục của chuột.
48
3.3.2. Kết quả đánh giá nồng độ FSH, E2 huyết thanhcủa chuột.
3.3.3. Kết qủa đánh giá chỉ số buồng trứng và tử cung52
3.3.4. Kết quả đánh giá mô bệnh học

53

Chương 4: BÀN LUẬN 55
4.1. Bàn luận luận về thuốc nghiên cứu

55

4.1.1. Về nguồn gốc cấu tạo của bài thuốc

55

51


4.1.2.Phương pháp bào chế và dạng thuốc sử dụng trong nghiên cứu
56
4.2. Về kết quả nghiên cứu độc tính của bài thuốc ‟HV”
4.2.1. Độc tính cấp

57

57

4.2.2. Độc tính bán trường diễn

58

4.3. Bàn luận về tác dụng của bài thuốc trên chức năng sinh sản của chuột
nhắt cái gây suy buồng trứng

62

4.3.1. Bàn luận về mô hình gây suy buồng trứng ở chuột nhắt cái 62
4.3.2. Về tác dụng của bài thuốc ‟HV” với chức năng sinh sản của chuột
nhắt cái gây suy buồng trứng
KẾT LUẬN 67
KIẾN NGHỊ

68

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

63


DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1.

Bài thuốc ‟HV”.........................................................................20

Bảng 2.2.

Số lượng động vật thực nghiệm................................................28

Bảng 3.1.

Kết quả xác định độc tính cấp của bài thuốc ‟HV” trên chuột
nhắt trắng...................................................................................40

Bảng 3.2.

Ảnh hưởng của viên bài thuốc ‟HV” đến thể trọng chuột.......41

Bảng 3.3.

Ảnh hưởng của bài thuốc ‟HV”đến số lượng hồng cầu chuột..41

Bảng 3.4.

Ảnh hưởng của bài thuốc ‟HV” đến hàm lượng huyết sắc tố...42

Bảng 3.5.

Ảnh hưởng của bài thuốc ‟HV” đến số lượng bạch cầu...........42

Bảng 3.6.

Ảnh hưởng của bài thuốc ‟HV” đến số lượng tiểu cầu.............43

Bảng 3.7.

Ảnh hưởng của bài thuốc ‟HV” đến hoạt độ AST (GOT) và
ALT (GPT)................................................................................43

Bảng 3.8.

Ảnh hưởng của bài thuốc ‟HV” đến Albumin..........................44

Bảng 3.9.

Ảnh hưởng của bài thuốc ‟HV” Cholesterol toàn phần............44

Bảng 3.10.

Ảnh hưởng của bài thuốc ‟HV” đến nồng độ creatinin............45

Bảng 3.11.

Trọng lượng cơ thể chuột ở các lô chuột nghiên cứu................48

Bảng 3.12.

Kết quả đánh giá chu kỳ động dục của chuột trong 21 ngày cuối
uống TG.....................................................................................49

Bảng 3.13.

Đánh giá chu kỳ động dục của chuột trong 20 ngày uống thuốc
‟HV”.........................................................................................50

Bảng 3.14.

Đánh giá nồng độ FSH, E2 huyết thanh chuột..........................51

Bảng 3.15.

Đánh giá chỉ số buồng trứng, tử cung chuột.............................52


DANH MỤC HÌNH, ẢNH

Hình 3.1.

Hình ảnh đại thể gan, lách, thận chuột thí nghiệm......................46

Hình 3.2.

Hình ảnh vi thể gan, lách, thận chuột nghiên cứu.......................48

Ảnh 2.1.

Máy XN sinh hóa.......................................................................29

Ảnh 2.2.

Máy XN huyết học......................................................................29

Ảnh 2.3.

Cân điện tử..................................................................................30

Ảnh 2.4.

Kim tiêm đầu tù...........................................................................30

Ảnh 2.5.

Lồng nuôi chuột nhắt..................................................................31

Ảnh 2.6.

Lồng nuôi chuột cống.................................................................31

Ảnh 2.7.

Chuột uống thuốc bằng kim đầu tù.............................................34

Ảnh 2.8.

Lấy máu hốc mắt chuột...............................................................35

Ảnh 2.9.

Các giai đoạn trong chu kỳ động dục của chuột.........................35

Ảnh 2.10.

Pipet nhựa 1 ml...........................................................................36

Ảnh 2.11.

Bơm nước muối sinh lý vào âm đạo chuột.................................36


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Suy buồng trứng sớm (Premature Ovarian Insufficience- POI) là một
hội chứng lâm sàng được định nghĩa bởi sự giảm hoặc ngừng hoạt động chức
năng của buồng trứng ở những phụ nữ trước tuổi 40. POI được đặc trưng bởi
sự rối loạn kinh nguyệt, mất kinh hoặc thưa kinh, biểu hiện bởi sự tăng
hormon điều hòa sinh dục của tuyến yên Follicle stimulating hormone (FSH)
và giảm Estrogen máu .
Theo nghiên cứu dịch tễ cho thấy POI trước 40 tuổi bệnh có tỷ lệ mắc là
1/100, trước 30 tuổi có tỷ lệ là 1/1000 và trước 20 tuổi có tỷ lệ là 1/10000 và
độ tuổi phát bệnh ngày càng sớm hơn . Hậu quả bệnh gây ảnh hưởng nghiêm
trọng đến khả năng sinh đẻ, các vấn đề tâm lý kéo dài, các vấn đề sức khỏe
khác và nó cũng làm tăng tỷ lệ tử vong theo tuổi tác . POI là một bệnh lý phức
tạp, đa nguyên nhân và thường khó xác định được nguyên nhân gây bệnh, có
tới 90% các ca POI không xác định được nguyên nhân , . Hiện nay phương
thức điều trị tối ưu POI còn rất hạn chế, Y học hiện đại (YHHĐ) chủ yếu sử
dụng liệu pháp hormon thay thế để giảm thiểu các triệu chứng do thiếu hụt
estrogen. Tuy nhiên sử dụng hormone kéo dài cũng sẽ gây ra các hệ lụy nhất
định như bệnh nhân bỏ thuốc, các bệnh nhân ung thư không thể sử dụng
thuốc…. Đó là một trong các lý do bệnh nhân tìm đến với điều trị hỗ trợ bằng
y học cổ truyền (YHCT).
YHCT không có bệnh danh POI nhưng chứng này tương đương với
chứng: ‟rối loạn kinh nguyệt”, ‟bế kinh”, ‟huyết khô”, ‟huyết cách”... và một
số chứng khác trong YHCT . Tại Trung Quốc đã có nhiều nghiên cứu đã
chứng minh dùng thuốc YHCT, châm cứu đem lại kết quả tốt trong hỗ trợ
điều trị POI, từ đó giúp cải thiện các triệu chứng của POI và hỗ trợ tăng tỷ lệ

thành công chữa vô sinh cho các cặp vợ chồng POI , , . Ngoài ra thuốc YHCT
có ưu điểm là chi phí thấp và ít tác dụng phụ .


2

Ở nước ta hiện nay còn rất ít nghiêm cứu về điều trị POI bằng YHCT.
Việc nghiêm cứu các bài thuốc YHCT trong điều trị POI để phát huy tinh hoa
của YHCT giúp cải thiện cuộc sống và khả năng sinh sản của người bệnh POI là
rất cần thiết . Bài thuốc ‟HV” là bài thuốc ‟Dật kinh thang” gia thêm Kỷ tử, Thỏ
ty tử và Tỏa dương; có tác dụng bổ thận, ích khí kiện tỳ, tán uất. Theo y văn,
phương này là thuốc đồng trị tâm, can, thận vừa bổ vừa thông tán có tác dụng
điều kinh bế và dễ thụ thai. Tuy nhiên cho đến nay chưa có nghiêm cứu cụ thể về
tác dụng hỗ trợ điều trị POI của bài thuốc trên thực nghiệm và lâm sàng.
Do vậy, chúng tôi tiến hành nghiêm cứu đề tài: ‟Đánh giá tác dụng
của bài thuốc ‟HV” trên chức năng sinh sản của chuột cái” với hai mục
tiêu sau:
1. Đánh giá độc tính cấp và bán trường diễn của bài thuốc ‟HV” trên
thực nghiệm.
2. Đánh giá tác dụng của bài thuốc trên một số chức năng sinh sản
của chuột nhắt cái.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Suy buồng trứng sớm theo YHHĐ
1.1.1. Sinh lý sinh sản và vai trò trục dưới đồi tuyến yên buồng trứng
Chức năng của buồng trứng có liên quan mật thiết với hoạt động của trục

Vùng dưới đồi – Tuyến yên – Buồng trứng. Trong mối liên quan của các
hormon được chế tiết tại mỗi tầng nói trên, sự đồng bộ nhịp điệu chế tiết được
thực hiện hài hòa nhờ cơ chế hồi tác.
1.1.1.1. Vùng dưới đồi
Trung khu sinh dục của vùng dưới đồi nằm trong nền của trung não, phía
trên giao thị thị giác gồm một nhóm các nhân thần kinh giàu mạch máu, có
khả năng chế tiết hormone. Nhân trên thị chế tiết vasopressin, nhân bên thất
chế tiết oxytocin, các chất này được các sợi thần kinh dẫn xuống thùy sau của
tuyến yên .
Củ xám, nhân bụng giữa, nhân lưng giữa và nhân cung tiết ra hormone
giải phóng. Các hormone này được chuyển xuống thùy trước tuyến yên (còn
được gọi là tuyến yên tuyến) theo một hệ tĩnh mạch gọi là hệ tĩnh mạch gánh
của Poga và Fielding. Trong số các hormone giải phóng nói trên có các
hormone giải phóng sinh dục, gọi tắt là Gn-RH , .
Gn-RH là hormon đầu tiên khởi nguồn cho cả hệ thống trục Vùng dưới đồi
- Tuyến yên – Buồng trứng, nó đóng vai trò quan trọng trong một chu kỳ kinh
nguyệt và ảnh hưởng đến cả quãng đời hoạt động sinh dục của người phụ nữ.
Gn-RH được bài tiết theo nhịp, cứ 1- 3 gờ bài tiết một lần, mỗi lần thời
gian kéo dài trong vài phút. Tác dụng của Gn-RH là kích thích thùy trước của
tuyến yên tiết FSH và LH. Vắng mặt Gn-RH hoặc nếu đưa Gn-RH vào máu
liên tục đến tuyến yên thì cả FSH và LH không được bài tiết.


4

1.1.1.2.Tuyến yên
Tuyến yên nằm trong hố yên, nặng khoảng 0,5g, có hai thùy. Thùy trước
là một tuyến nội tiết nên còn gọi là tuyến yên tuyến. Thùy sau là một mô
giống thần kinh, còn được gọi là tuyến thần kinh. Về phương diện hoạt động
sinh dục, thùy trước tuyến yên chế tiết các hormon hướng sinh dục kích thích

các tuyến sinh dục, đồng thời chế tiết prolactin kích thích tuyến vú. Hai
hormon hướng sinh dục là FSH và LH đều là glycoprotein.
FSH kích thích nang noãn của buồng trứng phát triển và trưởng thành.
FSH đơn độc không làm chế tiết estrogen, nhờ tác dụng cộng đồng của một
chút ít LH, nang noãn mới chế tiết estrogen. LH kích thích nang noãn trưởng
thành phóng noãn, kích thích hình thành hoàng thể và kích thích hoàng thể chế
tiết. LH còn có tác dụng kích thích sinh sản các tế bào kẽ cuả tinh hoàn .
1.1.1.3.Buồng trứng
Là tuyến sinh dục nữ, thường có 2 buồng trứng, mỗi buồng trứng có kích
thước 2,5-5 x 2,0 x 1,0 cm và nặng 4-8g. Trọng lượng của chúng thay đổi
trong thời kỳ kinh nguyệt. Có hai chức năng: chức năng ngoại tiết tạo noãn
chín và chức năng nội tiết tạo các hormon sinh dục estrogen và progesterone.
Estrogen tồn tại trong cơ thể có 3 dạng estradiol (E2), estron và estriol; trong
đó E2 được bài tiết nhiều nhất và có tác dụng mạnh nhất. Buồng trứng có rất
nhiều nang noãn. Số lượng nang noãn này giảm rất nhanh theo thời gian. Khi
thai nhi với tuổi 20 tuần, hai bên buồng trứng có 1,5 – 2 triệu nang noãn
nguyên thủy. Nhưng khi em bé ra đời số lượng nang noãn này đã giảm đi rất
nhiều, chỉ còn chừng 200.000- 300.000, nghĩa là giảm đi khoảng 10 lần trong
thời gian 20 tuần. Vào tuổi dậy thì số lượng nang noãn chỉ còn 20.000 –
30.000. Tuy số lượng giảm có chậm hơn nhưng cũng là vấn đề dáng suy nghĩ
về số phận và khả năng của những nang noãn còn lại ,.
Buồng trứng không có khả năng sản sinh những nang noãn mới, khác với
tinh hoàn có khả năng sản sinh tinh trùng mới và tinh trùng luôn luôn trẻ.


5

1.1.2. Suy buồng trứng sớm theo YHHĐ
1.1.2.1. Định nghĩa suy buồng trứng sớm
Chứng suy buồng trứng sớm được phát hiện lần đầu tiên vào năm 1942,

kể từ đó đã được đề cập dưới nhiều tên và định nghĩa khác nhau .
Năm 2016 Hiệp hội sinh sản và phôi học Châu Âu (ESHRE) đã thống
nhất đưa ra định nghĩa: POI là tình trạng giảm hoặc ngừng hoạt động chức
năng của buồng trứng ở những phụ nữ trước tuổi 40. POI được đặc trưng bởi
sự rối loạn kinh nguyệt, mất kinh hoặc thưa kinh, biểu hiện bởi sự tăng
hormon điều hòa sinh dục của tuyến yên Follicle stimulating hormone (FSH)
và giảm Estrogen máu , .
1.1.2.2. Dịch tễ suy buồng trứng sớm
Theo thống kê của các tổ chức y tế trên thế giới thì tỷ lệ mắc suy buồng
trứng sớm:
 Trước tuổi 40 tỷ lệ mắc bệnh là 1/100.
 Trước tuổi 30 bệnh có tỷ lệ mắc là 1/1000.
 Trước tuổi 20 bệnh có tỷ lệ mắc là 1/10000.
Xu hướng tuổi phát hiện bệnh ngày càng sớm
Ở phụ nữ bị mất kinh nguyên phát tỷ lệ mắc bệnh là 10-28%, ở phụ nữ
mất kinh thứ phát tỷ lệ này là 4- 18%. Tình trạng này dẫn đến những hậu quả
tâm lý đáng báo động cũng như các vấn đề sức khỏe khác. Nó ảnh hưởng
nghiêm trọng đến khả năng sinh đẻ của bệnh nhân. Nó là một trong những
nguyên nhân hàng đầu gây vô sinh .
Tốc độ gia tăng POI do can thiệp y tế là đáng lo ngại. Theo phân tích dữ
liệu về ung thư ở trẻ em cho thấy 6,3% bệnh nhi cho thấy sự giảm mạnh chức
năng buồng trứng ngay sau khi điều trị, và 8% mắc POI sau điều trị so với tỷ
lệ 0,8% ở nhóm chứng , .


6

Ngoài ra theo sự nghiên cứu của Hội Liên hiệp sức khỏe phụ nữ xuyên
quốc gia (Women is Health Across the Nation) cho thấy sự phổ biến của POI
là khác nhau ở các chủng tộc. Sự khác nhau mang ý nghĩa thống kê được thể

hiện rõ ở nhiều nhóm, dao động từ 0,1% đối với người Nhật, tớ 1% với người
da trắng và 1,4% với người Mỹ gốc Phi và người Tây Ban Nha .
Độ tuổi mãn kinh cho thấy có sự di truyền, và xấp xỉ 10- 15% bệnh nhân
POI sẽ có họ hàng cách một đời/ họ hàng bậc một cũng mang bệnh. Phụ nữ có
nguy cơ mãn kinh sớm tăng gấp 6 lần phụ nữ khác nếu mẹ hoặc chị gái của họ
cũng mắc chứng bệnh này. Tuổi mãn kinh của người mẹ sớm cũng có liên hệ
tới sự giảm dự trữ buồng trứng của con gái, biểu hiện bởi nồng độ Anti –
Mullerrian Hormon (AMH) và số lượng nang thứ cấp (Antral Follicle Count AFC) giảm nhanh. Ngoài ra nghiên cứu cũng cho thấy sử dụng thuốc lá cũng
làm tăng nguy cơ mắc POI.
1.1.2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán suy buồng trứng sớm
Năm 2016 Hiệp hội sinh sản người và phôi học Châu Âu (ESHRE) đã
thống nhất và đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán POI:
Một phụ nữ được gọi là suy buồng trứng sớm khi tuổi nhỏ hơn 40 và có
bộ 3 tiêu chuẩn sau , , :
1. Thiểu kinh hoặc vô kinh trên 04 tháng
2. Nồng độ FSH > 25 IU/L ở 2 lần thử cách nhau ít nhất 4 tuần
3. Nồng độ E2 < 50 pg/ml cùng thời điểm xét nghiệm FSH .
POI trước đây được biết đến như mất kinh sớm, nhưng đây là một thuật
ngữ gây ra sự hiểu nhầm. Tổ chức y tế thế giới định nghĩa mãn kinh như là sự
kết thúc chu kình kinh nguyệt vĩnh viễn, dẫn tới mất hoạt động của nang
trứng. POI khác với mãn kinh ở chỗ, trong POI vẫn có những hoạt động ở
những mức độ khác nhau ở 50% phụ nữ bị POI, và có khoảng 5-10% vẫn còn
khả năng sinh sản sau khi được chẩn đoán và điều trị.
1.1.2.4. Cơ chế gây bệnh suy buồng trứng sớm.


7

Chu kỳ trứng của con người rất phức tạp, biểu hiện bằng quá trình
trưởng thành của nang trứng nguyên thủy trở thành nang trứng chín sắp rụng.

Quá trình này diễn ra liên lục. Thời kỳ sinh sản của nữ giới bắt đầu với số
lượng nang trứng cố định vào tuổi dạy thì có khoảng 20.000 đến 30.000 nang,
nhưng chỉ có khoảng 400-500 trứng có thể phát triển và chín trước khi mãn
kinh , .
Mặt khác, cơ chế chính xác về quá trình phát triển của POI chưa được
biết rõ. Nó có thể do:
 Suy giảm lượng nang trứng nguyên thủy ban đầu
 Sự tăng nhanh tốc độ phân hủy nang trứng
 Sai sót trong quá trình phát triển hay tuyển chọn nang trứng
Hơn nữa, sự tăng lên của tốc độ phân hủy nang trứng có thể do sự thay đổi
tốc độ của quá trình chết theo chương trình, sai sót làm ngăn chặn quá trình
trứng chín và bất thường trong hoạt hóa nang trứng nguyên thủy làm giảm số
lượng nang trứng có chức năng hay làm tăng tốc độ phân giải nang trứng.
Như vậy, những nhân tố gây ra cơ chế này là rất đa dạng và phức tạp, nó có
thể là kết quả của đột biến gen, đột biến trên nhiễm sắc thể, lây nhiễm, rối loạn
tự miễn, các vấn đề chuyển hóa và các tác nhân hậu phẫu , .
1.1.2.5. Nguyên nhân gây suy buồng trứng sớm
POI là một bệnh phức tạp, đa nguyên nhân và thường khó xác định
được nguyên nhân gây bệnh . Chủ yếu là nguyên nhân tự phát . Theo thống kê
có tới 90% các ca POI là do tự phát .
Dù cho hầu hết các trường hợp POI là tự phát, không có dấu hiệu bệnh
lý rõ ràng ngay cả khi điều tra nhưng nhiều loại bệnh khác nhau đã được phát
hiện có mối liên hệ với POI: tác nhân di truyền, nhân tố tự miễn, nhân tố liên
quan đến điều trị, tác nhân lây nhiễm và chất độc , :
Tác nhân di truyền


8

Tác nhân di truyền là một nhân tố phổ biến nhất sau nguyên nhân tự

phát, chiếm khoảng 7% số ca mắc, biến đổi nhiễm sắc thể phần lớn trên ở trên
nhiễm sắc thể giới tính X (NST X). Nhưng gần đây phát hiện xuất hiện trên cả
nhiễm sắc thể thường. Ngoài ra cũng có nhiều đột biến mới được chỉ ra gây
nên sự mất chức năng của buồng trứng.
Cơ chế di truyền trong việc gây nên POI bao gồm suy giảm liều lượng
gen và các hiệu ứng nhiễm sắc thể không đặc hiệu ảnh hưởng tới giảm phân.
Chúng có thể dẫn tới POI thông qua làm suy giảm số lượng nang trứng
nguyên thủy, tăng sự phân chia nang trứng nguyên thủy thông qua con đường
chết theo chương trình .
Biến đổi trên NST X:
- Thể một nhiễm: mất đi hoàn toàn hoặc gần như hoàn toàn một NST X
được biết đến như hội chứng Turner ảnh hưởng tớ sự sinh sản của phụ nữ với
tỷ lệ là 1/2500 và thường liên quan đến rối loạn trong phát triển buồng trứng ở
thời kỳ phôi thai, dẫn tới mất kinh nguyên phát. Tuy vậy có 3-5% bệnh nhân
Turner vẫn có kinh nguyệt và phát triển đặc điểm giới thứ cấp. Hội chứng
Turner có liên quan tớ 4-5% số ca mắc POI. Những phụ nữ Turner hay bất
thường trên NST mà vẫn có nang trứng trong buồng trứng có thể bảo quản
đông lạnh trứng để sau này sử dụng trong kỹ thuật hỗ trợ sinh sản .
- Thể ba nhiễm: thể ba nhiễm ảnh hướng đến 1/1000 người phụ nữ. Phụ
nữ 3 NST X có buồng trứng hoạt động bình thường, nhưng một số trường hợp
biểu hiện mãn kinh, mất kinh thứ phát, hành kinh gián đoạn. Tuy nhiên
nghiên cứu về di truyền cho thấy thể ba nhiễm chiếm tỷ lệ rất thấp trong các
ca POI.
- Hội chứng NST X dễ gãy: là một biến đổi di truyền trên NST X đặc
trưng bởi sự tăng vọt số bản sao đoạn lặp CGG với tỷ lệ 1/6000 ở nữ và
1/4000 ở nam. Nó cũng là nguyên nhân phổ biến của thiểu năng trí tuệ và


9

chậm phát triển. Có khoảng 16-26 % phụ nữ có gen này bị mắc POI so với tỷ
lệ bình khoảng khoảng 1% ở phụ nữ bình thường.
Gen trên NST thường: qua nghiên cứu di truyền cho thấy nhiều sai hỏng
gen có liên quan đến POI, gồm có một số thể sau:
Đột biến thụ thể.
Đột biến thụ thể FSH, liên quan tới gần 1% số ca POI.
Đột biến thụ thể LH, liên quan đến 1% số ca POI.
Đột biến inhibin A liên quan đến 5% số ca POI.
.....
Mặc dù các gen cho thấy mối liên quan đến POI nhưng cơ chế chính xác
chưa được xác định.
Nguyên nhân liên quan rối loạn tự miễn
Một số trường hợp POI có thể do sự tự nhận diện bất thường của hệ
miẽn dịch. Cơ chế chính xác của POI tự miễn vẫn chưa được làm rõ và có thể
liên quan đến nhân di truyền và môi trường . Thống kê cho thấy POI có sự
tương tác mạnh mẽ với bệnh Addison. Khoảng 60-78% số xa mắc POI mắc
bệnh Addison.
Ngoài ra, các bệnh tự miễn khác thường có liên hệ với POI là: suy tuyến
giáp, suy tuyến thượng thận tự miễn, suy tuyến cận giáp, tiểu đường tup 1,
suy tuyến yên, viêm tiểu cầu thận, viêm ruột, thiếu máu do tan hồng cầu tự
miễn... và bệnh nhược cơ .
Nguyên nhân liên quan đến điều trị
Tế bào trứng rất nhạy cảm với phóng xạ vì vậy đới với bệnh nhân điều
trị ung thư thì hầu hết các phụ nữ đang và sau khi điều trị xạ trị đều bị POI.
Mức độ nặng và nhẹ thì phụ thuộc vào liều lượng, tuổi tác và vị trí chiếu xạ ,.
Hóa trị cũng gây ra suy buồng trứng nhưng cơ chế chính các vẫn chưa
rõ, tuy vậy các yếu tố hóa trị được biết đến làm ảnh hưởng tế bào lớp màng và


10

tế bào trứng, từ đó có thế dẫn đến POI .
Tuy nhiên một số trường hợp mắc POI, chức năng buồng trứng có thể
tự phát phục hồi sau hóa trị và xạ trị vài năm và có khả năng sinh đẻ thành
công .
Báo cáo gần đây cho thấy hầu hết các ca phẫu thuật vùng chậu để loại bỏ
u nang buồng trứng và cắt bỏ tử cung đều có thể dẫn tới POI do thiếu máu và
viêm vùng chậu , , .
Các bệnh truyền nhiễm và chất độc môi trường
Đến bây giờ cũng chưa có một bằng chứng trực tiếp nào cho thấy sự liên
hệ giữa các bệnh truyền nhiễm, chất độc và POI nhưng nghiên cứu đã cho
thấy viêm buồng trứng do quai bị có thể gây nên sự hình thành POI .
Nhiễm HIV và quá trình điều trị HIV có thể làm giảm chức năng buồng
trứng, giảm khả năng sinh sản và kết thúc ở POI .
Trong số các loại chất độc có liên quan đến POI thì khói thuốc lá là chất
độc chủ chốt. Hút thuốc lá làm thay đổi hoạt động của buồng trứng, dẫn tới
mãn kinh sớm. Lượng thuốc lá hút vào tỷ lệ nghịch với độ tuổi mãn kinh ,, .
Ngoài ra một số chất độc khác cũng ảnh hưởng đến chức năng buồng
trứng gây POI như: kim loại nặng, hóa chất công nghiệp và nhựa, chất diệt
cỏ... nhưng cơ chế cũng chưa được làm rõ.
1.1.2.6. Các hệ quả của suy buồng trứng sớm
Thiếu hụt Estrogen dẫn đến các triệu chứng ban đầu: nóng bừng, đổ quá
nhiều mồ hôi, khô âm đạo, mệt mỏi và thay đổi tâm lý.
Loãng xương: thường gặp ở các phụ nữ trẻ vì bệnh nhân này có rối loạn
trứng năng buồng trứng trước khi đạt được mật độ xương đỉnh của người
trưởng thành bình thường. Bệnh nhân POI được chứng minh có nguy cơ cao
hơn so với những phụ nữ bị loãng xương do những nguyên nhân khác .


11

Nguy cơ về tim mạch: phụ nữ mắc POI có nguy cơ cao mắc các bệnh lý
về tim mạch và cần được khuyến nghị giảm thiểu các yếu tố nguy cơ thông
qua việc thay đổi hành vi-lối sống như dừng hút thuốc lá, các bài tập thể thao,
giữ cân nặng..., .
Rối loạn nội tiết: bệnh nhân POI sẽ làm tăng nguy cơ mắc các bệnh
như: đái tháo đường, thiếu máu ác tính, nhược cơ, viêm khớp dạng thấp, lupus
ban đỏ hệ thống và hội chứng khô mắt và khoảng 20% người POI trưởng
thành mắc chứng suy giáp , .
Suy giảm nhu cầu tình dục: do giảm nội tiết tố sinh dục nữ.
Suy giảm trí nhớ: một số nghiên cứu cho thấy phụ nữ bị cắt 2 buồng
trứng và không điều trị thay thế estrogen có gia tăng nguy cơ mất trí nhớ và
suy giảm nhận thức.
Hội chứng khô mắt: nghiên cứu cho thấy có sự gia tăng bệnh ở mắt với
những phụ nữa POI, có khoảng 20% bệnh nhân bị chứng khô mắt. Tuy nhiên
cơ chế gây ra bệnh này cũng chưa được biết rõ .
Giảm tuổi thọ của bệnh nhân: các bệnh nhân POI có tuổi thọ thấp hơn
người bình thường trung bình khoảng 2 năm và nguyên nhân chủ yếu là do
các yếu tố liên quan đến tim mạch , .
Hệ quả của POI đối với khả năng sinh sản:
Đây là vấn đề đáng lo ngại nhất đối với các phụ nữ trẻ mắc POI. Các
nghiêm cứu đã cho thấy ở hơn 25% phụ nữ POI nguyên phát, buồng trứng có
thể thỉnh thoảng hoạt động 1 cách ngắt quãng. Tuy nhiên khả năng phụ nữ
POI tự mang thai là rất hiếm , . Nhưng vẫn có số phụ nữ POI có thể có thai tự
nhiên vì vậy các phụ nữ POI vẫn cần được tư vấn các biện pháp tránh thai nếu
họ không muốn sinh con .
1.1.2.7. Điều trị bệnh nhân suy buồng trứng sớm.


12

Việc quản lý và điều trị POI nên được bắt đầu ngay lập tức để ngăn
chặn hậu quả lâu dài. Phụ nữ mắc POI có nhu cầu chăm sóc tâm lý và sinh lý
rất phức tạp do vậy cần tiếp cận đa ngành là rất cần thiết bao gồm: phụ khoa,
nội tiết, sinh sản, hiếm muộn, tâm lý học, chuyên gia về chế độ ăn uống và
đội ngũ hỗ trợ bệnh nhân , . Liệu pháp hormon thay thế là trụ cột chính, chiến
lược chính về dược lý trong điều trị POI để giảm bớt các triệu chứng và các
hệ quả lâu dài của sự thiếu hụt estrogen. Đối với các trẻ vị thành niên đều này
giúp kích thích các đặc điểm sinh dục thứ cấp , .
Liệu pháp estrogen
Trừ khi có chống chỉ định tuyệt đối không thể sử dụng liệu pháp
estrogen, phụ nữ POI nên được sử dụng liệu pháp estrogen để ngăn ngừa
giảm mật độ xương. Nếu còn tử cung, phải kèm theo progestogen .
Ngoài biện pháp Estrogen để ngăn ngừa giảm mật độ xương, các biện
pháp quan trọng khác cho sức khỏe cần được nhấn mạnh, bao gồm: tập thể
dục, ăn uống lành mạnh, hấp thu đầy đủ caxi và vitamin D và đặc biệt là bệnh
nhân cần được tư vấn bỏ thuốc lá .
Cách tiếp cận điều trị hiện nay là sử dụng hormon estrogen thay thế với
liều gần giống nhất với liều sinh lý bình thường cho đến độ tuổi trung bình
của thời kỳ mãn kinh tự nhiên, khoảng 51 tuổi. Các estrogen có chức năng
bình thường trước mãn kinh là 17β-estradiol. Vẫn còn chưa rõ nồng độ
estrogen tối ưu cho phụ nữ POI. Hiện tại phác đồ thường dùng là sử dụng
điều trị thay thế estrogen hoàn toàn bằng miếng dán estradiol (phóng thích
100mcg mỗi ngày) hoặc estradiol đường uống thường cho liều 2mg/ngày , .
Điều trị miếng dán estradiol có một số lợi thế so với các chế phẩm thuốc
viên :
 Miếng dán phóng thích qua da có cấu trúc giống 17β-estradiol của
buồng trứng.

13
 Tránh được chuyển hóa của gan, tránh được tác động của các yếu tố
đông máu.
 Hấp thu ổn định hơn.
 Giảm nguy cơ huyết khối tĩnh mạch và giảm nguy cơ các bệnh về túi mật.
Estrogen nên được sử dụng phối hợp với progestin để giảm nguy cơ tăng
sản nội mạc tử cung và ung thư nội mạc tử cung. Nghiên cứu cho thấy nên sử
dụng 10mg medroxyprogesterone acetate (MPA) mỗi ngày trong 12 ngày đầu
của mỗi tháng. Ngoài ra một số tác giả khuyến cáo sử dụng micronized
progesterone dạng uống, có thể uống theo chu kỳ 200mg trong 12 ngày đầu
hoặc uống liên tục 100mg/ngày suốt chu kỳ.
Một số lưu ý khi điều trị cho bệnh nhân trẻ :
 Những phụ nữ POI trẻ cần được cân nhắc sử dụng hormone thay thế
với liều đúng mức vì liều thông thường không đủ để duy trì hiệu quả
mật độ xương của người trẻ.
 Cần chú ý khi sử dụng estrogen và progesterone theo chu kỳ để tạo
chu kỳ kinh bình thường, bệnh nhân vẫn có thể có thai không mong
muốn nên khi trễ kinh cần thử thai và ngưng điều trị.
 Khuyến cáo sử dụng miếng dán estradiol 100mcg/ml. Với những bệnh
nhân không thể sử dụng thì nên sử dụng estrogen dạng uống.
 Lựa chọn đầu tiên cho liệu pháp thay thế progestin là MPA 10mg/ngày
trong 12 ngày mỗi tháng. Một lựa chọn khác nữa là micronized
progesterone dạng uống nếu bệnh nhân không thích dùng MPA.
 Thuốc tránh thai dạng phối hợp không được khuyến cáo như liệu pháp
hormon thay thế vì thành phần thuốc chứa nhiều hormon steroid, trong khi
điều trị cần hormone gần giống với sinh lý bình thường của bệnh nhân.
 Ở những phụ nữ POI nếu muốn tránh thai thì biện pháp phù hợp là
phương pháp màng chắn như bao cao su, màng chắn âm đạo.
Điều trị vô sinh cho bệnh nhân suy buồng trứng sớm

14

Có tới 50% bệnh nhân có khă năng phục hồi buồng trứng một cách gián
tiếp, và khoảng 5-10% bệnh nhân POI có khả năng mang thai tự nhiên . Một
số báo cáo cho thấy các bệnh nhân có khả năng mang thai tự nhiên khi đang
điều trị bằng liệu pháp estrogen thay thế . Tuy nhiên bệnh nhân POI cần được
tư vấn là không chờ đợi quá lâu để mang thai tự nhiên nên được sớm sử dụng
phương pháp xin trứng để thực hiện thụ tinh trong ống nghiệm (IVF) .
IVF, xin noãn mang lại khả năng có thai cao nhất cho bệnh nhân POI với
tỷ lệ thành công là 40-50% mỗi chu kỳ.
Các biện pháp khác như hiến tặng phôi, nhận con nuôi, mang thai hộ
cũng là những biện pháp khả thi khác.
Bác sĩ cũng có thể thảo luận với bệnh nhân về việc từ bỏ nguyện vọng có
con nếu như điều đó có lợi.
Tất cả các phụ nữ POI mang thai cần phải được chăm sóc ở một cơ sở
sản khoa thích hợp, họ cần phải được thường xuyên kiểm tra sức khỏe.
Bảo tồn khả năng sinh sản ở bệnh nhân POI
Sự bảo quản đông lạnh nang trứng, phôi và mô buồng trứng là một
phương pháp tốt để duy trì khả năng sinh sản của bệnh nhân POI. Để phục vụ
cho quá trình IVF sau này nếu bệnh nhân muốn có con. Phương pháp này nên
tư vấn cho các đối tượng bệnh nhân như: bệnh nhân có dự trữ buồng trứng
thấp (AMH<0,1 ng/ml), bệnh nhân chưa có gia đình trước khi khởi phát vô
sinh; bệnh nhân trẻ còn mong muốn có con và bệnh nhân trước khi tiến hành
điều trị ung thư .
Những nghiên cứu gần nhất cho thấy có sự xuất hiện của lượng ít tế
bào gốc trong buồng trứng với hy vọng chúng khả năng sinh và tạo ra trứng
trưởng thành. Đây là hướng nghiên cứu nhiều triển vọng nhưng còn phải
nghiên cứu thêm.

15

1.2.Tổng quan suy buồng trứng sớm theo YHCT
1.2.1. Cơ sở lý luận YHCT về sinh sản
Theo quan niện của YHCT về sinh sản, có một khái niệm hết sức quan
trọng đó là ‟thiên quý”. Thiên quý là một khái niệm vô hình nhưng lại có vai trò
quyết định trong quá trình phát triển cũng như sinh sản của con người. Thiên quý
là một chất thúc đẩy và làm cho cơ thể con người sinh trưởng và phát dục. Cần
đối với phụ nữ duy trì kinh nguyệt và cần khi mang thai. Nó là chất được bắt
nguồn từ thận tinh, dần dần thành thục, xung thịnh, sau đó dần dần suy giảm cho
đến khi mất hẳn , .
‟Thiên quý” đã được nhắc đến từ 2000 năm trước trong cuốn sách kinh
điển về quá trình phát triển và thay đổi sinh lý của con người, đó là sách Nội
kinh. Khi thiên quý đến con người sẽ có khả năng sinh con theo quy luật âm
là số 7 và dương là số 8.
Sách nội kinh Lục Vấn Tố có miêu tả khái quát đặc điểm sinh lý của
phụ nữ từ khi phát dục đến suy tàn:
‟Con gái 7 tuổi thận khí thịnh, răng thay tóc dài.
2 x 7 = 14 tuổi: thiên quý đến, nhâm mạch thông, thái xung mạch thịnh,
nguyệt sự di thời hạn (kinh nguyệt đến đúng kỳ).
3 x 7 = 21 tuổi: thận khí thăng bằng, mọc răng khôn.
4 x 7 = 28 tuổi: gân cốt mạnh, tóc dài hết mức, sức lực sung mãn, thân
thể cường tráng.
5 x 7 = 35 tuổi: dương mạch bắt đầu suy, da nhăn nheo, tóc bạc.
6 x 7 = 42 tuổi: tam mạch dương suy, da nhăn nheo, tóc bạc.
7 x 7 = 49 tuổi: nhâm mạch hư, thái xung mạch suy, thiên quý kiệt,
mạch túc thiếu âm không thông cho nên hình thể suy tàn mà không sinh đẻ
được nữa”.
Năng lực khổng lồ tồn tại đến 100 tuổi; ở nữ khoảng 49 tuổi, ở nam

khoảng 56 tuổi thì thiên quý kiệt, tinh ít, thận hư, ít khả năng có con .