NGHIÊN cứu một số tự KHÁNG THỂ và mối TƯƠNG QUAN với tổn THƯƠNG DA TRÊN BỆNH NHÂN LUPUS BAN đỏ hệ THỐNG

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

Lấ HUYN MY

NGHIÊN CứU MộT Số
Tự KHáNG THể Và MốI TƯƠNG
QUAN
VớI TổN THƯƠNG DA TRÊN
BệNH NHÂN LUPUS BAN Đỏ Hệ
THốNG

LUN AN TIấN SY Y HC


B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

Lấ HUYN MY

NGHIÊN CứU MộT Số
Tự KHáNG THể Và MốI TƯƠNG
QUAN
VớI TổN THƯƠNG DA TRÊN
BệNH NHÂN LUPUS BAN Đỏ Hệ

THốNG
Chuyờn ngnh : Da Liu
Mó s

: 62720152

LUN AN TIấN SY Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
PGS. TS. Trn Lan Anh


HÀ NỘI – 2018
LỜI CẢM ƠN
Luận án được hoàn thành bằng sự cố gắng nỗ lực của tôi cùng với sự
giúp đỡ của nhiều cá nhân và tập thể. Nhân dịp hoàn thành công trình
này, với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin bày tỏ lời cảm ơn tới:
-

Đảng ủy, Ban Giám đốc bệnh viện Da Liễu Trung ương đã tạo điều kiện
thuận lợi cho tôi được tham gia nghiên cứu và hoàn thành luận án.

-

Ban Giám hiệu, Khoa Sau đại học, Bộ môn Da Liễu và các Bộ môn của
Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá
trình nghiên cứu và hoàn thành luận án.

-

Khoa Khám bệnh, các khoa Điều trị, phòng khám Chuyên đề bệnh tự

miễn, khoa xét nghiệm Huyết học, sinh hóa, miễn dịch và Giải phẫu
bệnh bệnh viện Da liễu Trung ương đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi
trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận án.

-

Xin trân trọng cảm ơn PGS.TS.Trần Lan Anh, nguyên phó Trưởng Bộ
môn Da liễu Trường Đại học Y Hà Nội, nguyên Trưởng phòng Đào tạo
bệnh viện Da liễu Trung ương đã tận tình hướng dẫn và tạo mọi điều
kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận án.

Tôi cũng xin được chân thành cảm ơn:
-

Toàn thể Cán bộ nhân viên khoa xét nghiệm Huyết học, sinh hóa, miễn dịch
và Giải phẫu bệnh bệnh viện Da liễu Trung ương, đã tạo mọi điều kiện
thuận lợi và động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án này.

Xin được bày tỏ lòng biết ơn của tôi đến:
-

Các bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống trong nghiên cứu đã hợp tác giúp
tôi hoàn thành luận án.

-

Các bạn bè đồng nghiệp và người thân trong gia đình đã động viên khích
lệ tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án này.
Hà Nội, ngày 25 tháng 6 năm 2018

Lê Huyền My

LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Lê Huyền My, nghiên cứu sinh khóa 33, Trường Đại học Y Hà Nội,
chuyên ngành Da liễu, xin cam đoan:
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của Thầy: PGS.TS Trần Lan Anh.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở
nơi nghiên cứu
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 25 tháng 6 năm 2018
Người viết cam đoan

Lê Huyền My


CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Viết tắt

Tiếng Anh

MMPs
NET

Acute cutaneous lupus
erythematosus

Antinuclear antibody
Chronic cutaneous lupus
erythematosus
Cytotoxic T lymphocyte
antigen 4
Dendric cells
Discoid lupus erythematosus
Extractable nuclear antigen
Glycosaminoglycans
Interferon-α
Antibody
Lupus erythematosus tumidus
Major histocompatibility
complex
Matrix metalloproteinases
Neutrophil extracellular traps

pDCs

plasmacytoid Dendritic Cells

ACLE
ANA
CCLE
CTLA4
DCs
DLE
ENA
GAG
IFN-α

KT
LET
MHC

SCLE
SLE
TEN
TLR
TNF- α
TT

Subacute cutaneous lupus
erythematosus
Systemic lupus erythematosus
Toxic epidermal necrolysis
Toll-like receptor
Tumor necrosis factor-α

Tiếng Việt
Tổn thương da lupus cấp tính
Kháng thể kháng nhân
Tổn thương da lupus mạn tính
Kháng nguyên lympho T gây
độc 4
Tế bào tua gai
Tổn thương da lupus dạng đĩa
Kháng thể kháng nhân hòa tan
Interferon-α
Kháng thể
Lupus tumidus

Phức hợp hòa hợp mô chủ
yếu
Tế bào tua gai dạng tương
bào
Tổn thương da lupus bán cấp
Lupus ban đỏ hệ thống
Hoại tử thượng bì nhiễm độc
Yếu tố hoại tử u-α
Tổn thương


MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ................................................................................................. 1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU............................................................... 3
1.1. Sinh bệnh học của SLE......................................................................... 3
1.1.1. Tính nhạy cảm di truyền................................................................... 3
1.1.2. Yếu tố hormon.................................................................................. 3
1.1.3. Các rối loạn đáp ứng miễn dịch........................................................ 4
1.1.4. Yếu tố môi trường............................................................................. 6
1.2. Tổn thương da trên bệnh nhân SLE....................................................... 7
1.2.1. Các thương tổn da đặc hiệu.............................................................. 9
1.2.2. Các thương tổn da không đặc hiệu................................................. 14
1.2.3. Mô bệnh học tổn thương da đặc hiệu lupus.................................... 22
1.3. Một số tự kháng thể trong bệnh SLE................................................... 25
1.3.1. Kháng thể kháng nhân ....................................................................25
1.3.2. Kháng thể kháng DNA................................................................... 26
1.3.3. Kháng thể kháng Histone................................................................28
1.3.4. Kháng thể kháng nucleosome..........................................................29
1.3.5. Kháng thể kháng phospholipid....................................................... 30

1.3.6. Kháng thể kháng Ribosomal P....................................................... 31
1.3.7. Kháng thể kháng C1q..................................................................... 32
1.3.8. Kháng thể kháng Smith...................................................................33
1.3.9. Kháng thể kháng RNP.................................................................... 35
1.3.10. Kháng thể kháng Ro......................................................................37
1.3.11. Kháng thể kháng La.......................................................................40
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.................... 42
2.1. Đối tượng nghiên cứu.......................................................................... 42
2.2. Phương pháp nghiên cứu.................................................................... 44


2.2.1. Thiết kế nghiên cứu........................................................................ 44
2.2.2. Phương pháp chọn mẫu.................................................................. 44
2.2.3. Cỡ mẫu nghiên cứu......................................................................... 44
2.2.4. Các bước nghiên cứu...................................................................... 45
2.2.5. Một số kĩ thuật xét nghiệm thực hiện trong nghiên cứu................. 50
2.3. Địa điểm nghiên cứu........................................................................... 59
2.4. Thời gian nghiên cứu........................................................................... 59
2.5. Xử lý số liệu........................................................................................ 59
2.6. Cách khống chế sai số trong nghiên cứu............................................. 60
2.7. Đạo đức trong nghiên cứu................................................................... 60
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU........................................................... 61
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu......................................... 61
3.1.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi................................................ 61
3.1.2. Phân bố bệnh nhân theo giới tính................................................... 62
3.1.3. Phân bố bệnh nhân theo thời gian mắc bệnh.................................. 62
3.1.4. Tiền sử gia đình có người mắc SLE............................................... 63
3.2. Đặc điểm tổn thương da trên bệnh nhân sle........................................ 63
3.2.1. Đặc điểm lâm sàng .........................................................................63
3.2.2. Đặc điểm mô bệnh học ...................................................................68

3.3. Tỷ lệ dương tính các tự kháng thể và mối liên quan với đặc điểm lâm
sàng, mô bệnh học tổn thương da lupus............................................. 76
3.3.1. Tỷ lệ dương tính của các tự kháng thể ............................................76
3.3.2. Nồng độ trung bình của các tự kháng thể....................................... 77
3.3.3. Tương quan nồng độ giữa các tự kháng thể................................... 78
3.3.4. Liên quan giữa kháng thể anti-U1RNP với đặc điểm lâm sàng, mô
bệnh học tổn thương da lupus ..........................................................79


3.3.5. Liên quan giữa kháng thể anti-Smith với đặc điểm lâm sàng, mô
bệnh học tổn thương da lupus........................................................... 82
3.3.6. Liên quan giữa kháng thể anti-SSA với đặc điểm lâm sàng, mô bệnh
học tổn thương da lupus ...................................................................85
3.3.7. Liên quan giữa kháng thể anti-SSB với đặc điểm lâm sàng, mô bệnh
học tổn thương da lupus ...................................................................88
Chương 4: BÀN LUẬN................................................................................. 91
4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu......................................... 91
4.1.1. Tuổi và giới..................................................................................... 91
4.1.2. Thời gian bị bệnh............................................................................ 92
4.1.3. Tiền sử gia đình có người mắc SLE............................................... 93
4.2. Đặc điểm tổn thương da trên bệnh nhân sle........................................ 94
4.2.1. Đặc điểm lâm sàng tổn thương da lupus........................................ 94
4.2.2. Đặc điểm mô bệnh học................................................................. 102
4.3. Tỷ lệ dương tính các tự kháng thể và mối liên quan với đặc điểm lâm
sàng, mô bệnh học tổn thương da lupus........................................... 112
4.3.1. Tỷ lệ dương tính các tự kháng thể ................................................112
4.3.2. Liên quan giữa các tự kháng thể với đặc điểm lâm sàng, mô bệnh
học tổn thương da lupus ..................................................................117
KẾT LUẬN 128
KIẾN NGHỊ ................................................................................................130

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1.

Phân loại tổn thương da lupus ban đỏ theo Gilliam và Sontheimer. 7

Bảng 2.1:

Tiêu chuẩn chẩn đoán SLE của Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ (ACR)
năm 1997 ...................................................................................42

Bảng 3.1:

Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi..............................................61

Bảng 3.2.

Đặc điểm về thời gian mắc bệnh.................................................62

Bảng 3.3:

Phân bố bệnh nhân theo thể tổn thương da lupus.........................63

Bảng 3.4:

Phân bố các loại TT da lupus đặc hiệu.........................................64

Bảng 3.5:

Đặc điểm rụng tóc.......................................................................65

Bảng 3.6:

Số vị trí tổn thương da đặc hiệu...................................................66

Bảng 3.7:

Điểm RCLASI hoạt động trung bình...........................................66

Bảng 3.8:

Điểm RCLASI hủy hoại trung bình.............................................67

Bảng 3.9:

Vị trí tổn thương cắt sinh thiết.....................................................68

Bảng 3.10: Loại tổn thương cắt sinh thiết......................................................68
Bảng 3.11: Các biến đổi ở thượng bì tổn thương da đặc hiệu.........................69
Bảng 3.12: Các biến đổi ở trung bì tổn thương da dặc hiệu............................70
Bảng 3.13: Biến đổi mô bệnh học ở tổn thương lupus bọng nước..................72
Bảng 3.14: Lắng đọng mucin trung bì...........................................................72
Bảng 3.15: Tỷ lệ biểu hiện granzym B ở các tổn thương da đặc hiệu.............73
Bảng 3.16: Một số dấu hiệu mô bệnh học ở nhóm biểu hiện granzym B dương
tính và âm tính............................................................................75
Bảng 3.17: Tỷ lệ dương tính của các tự kháng thể.........................................76

Bảng 3.18: Nồng độ trung bình của các tự kháng thể.....................................77
Bảng 3.19: Liên quan giữa kháng thể anti-U1RNP với một số triệu chứng lâm
sàng tổn thương da lupus.............................................................79
Bảng 3.20: Liên quan giữa kháng thể anti-U1RNP với một số đặc điểm mô
bệnh học tổn thương da lupus......................................................80


Bảng 3.21: Liên quan giữa kháng thể anti-Smith với một số triệu chứng lâm
sàng tổn thương da lupus.............................................................82
Bảng 3.22: Liên quan giữa kháng thể anti-Smith với một số đặc điểm mô bệnh
học tổn thương da lupus..............................................................83
Bảng 3.23: Liên quan giữa kháng thể anti-SSA với một số triệu chứng lâm
sàng tổn thương da lupus.............................................................85
Bảng 3.24: Liên quan giữa kháng thể anti-SSA với một số đặc điểm mô bệnh
học tổn thương da lupus..............................................................86
Bảng 3.25: Liên quan giữa kháng thể anti-SSB với một số triệu chứng lâm
sàng tổn thương da lupus.............................................................88
Bảng 3.26: Liên quan giữa kháng thể anti-SSB với một số đặc điểm mô bệnh
học tổn thương da lupus..............................................................89
Bảng 4.1:

Tần xuất xuất hiện các tự kháng thể ở bệnh nhân SLE...............116


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo giới tính...............................................62
Biểu đồ 3.2: Tiền sử gia đình có người mắc SLE...........................................63
Biểu đồ 3.3: Tỷ lệ các loại TT da không đặc hiệu..........................................64
Biểu đồ 3.4: Phân bố các loại TT mạch máu..................................................65
Biểu đồ 3.5: Tương quan giữa thời gian tồn tại TT da và RCLASI hủy hoại. .67

Biểu đồ 3.6: Phân bố tế bào granzym B dương tính theo mô học da...............74
Biểu đồ 3.7: Tương quan nồng độ giữa các tự kháng thể...............................78
Biểu đồ 3.8: Tương quan giữa nồng độ anti U1-RNP với số vị trí TT da........81
Biểu đồ 3.9: Tương quan giữa nồng độ anti U1-RNP với điểm RCLASI.......81
Biểu đồ 3.10: Tương quan giữa nồng độ anti-Smith với số vị trí TT da............84
Biểu đồ 3.11: Tương quan giữa nồng độ anti-Smith với điểm RCLASI...........84
Biểu đồ 3.12: Tương quan giữa nồng độ anti-SSA với số vị trí TT da..............87
Biểu đồ 3.13: Tương quan giữa nồng độ anti-SSA với điểm RCLASI.............87
Biểu đồ 3.14: Tương quan giữa nồng độ anti-SSB với số vị trí TT da..............90
Biểu đồ 3.15: Tương quan giữa nồng độ anti-SSA với điểm RCLASI.............90


DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Ban cánh bướm ở mặt...................................................................10
Hình 1.2: Tổn thương da bán cấp..................................................................11
Hình 1.3: Một số tổn thương da lupus mạn tính.............................................13
Hình 1.4: Tổn thương niêm mạc cấp tính ở vòm miệng.................................14
Hình 1.5: Viêm mạch trên bệnh nhân SLE....................................................16
Hình 1.6: Rụng tóc ở BN SLE......................................................................18
Hình 1.7: Lupus bọng nước..........................................................................20
Hình 1.8: Hình ảnh mô bệnh học một số loại tổn thương da lupus ................24
Hình 2.1: Hóa chất ELISA định lượng anti-Smith, U1-RNP, Ro/SSA, La/SSB. 53
Hình 2.2: Một số hóa chất mô bệnh học và hóa mô miễn dịch.......................59
Hình 3.1: Một số biến đổi MBH TT da đặc hiệu lupus..................................71
Hình 3.2: Lắng đọng mucin trung bì.............................................................73
Hình 3.3: Các tế bào biểu hiện granzym B +.................................................76


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh lupus ban đỏ hệ thống (Systemic lupus erythematosus - SLE) thuộc
nhóm bệnh mô liên kết tự miễn mạn tính, có cơ chế bệnh sinh rất phức tạp,
đặc trưng bởi sự tổn thương nhiều cơ quan và cơ thể tự sinh ra kháng thể
chống lại các thành phần nhân hay những thành phần cấu trúc khác nhau của
tế bào.
Là một trong những bệnh tự miễn hay gặp nhất, tỉ lệ mắc SLE trên thế
giới khoảng 20-150 trường hợp trên 100.000 dân. Ở Mỹ, tỉ lệ mới mắc hàng
năm từ 2-7,6 bệnh nhân/100.000 dân và tỉ lệ bệnh khoảng 14,6-68 bệnh
nhân/100.000 dân . Tần xuất xuất hiện tổn thương da trong SLE tương đối cao
(trên 75% bệnh nhân), đứng thứ hai trong số các cơ quan bị tổn thương (sau
viêm khớp). 25% bệnh nhân có tổn thương da xuất hiện trước các biểu hiện hệ
thống từ vài tuần tới vài tháng [2]. Mặc dù trong tiêu chuẩn chẩn đoán SLE
của hội Khớp học Hoa Kỳ chỉ có 4 loại tổn thương da được đề cập, nhưng
trên thực tế tổn thương da bệnh nhân SLE rất đa dạng, có thể xuất hiện trong
bất kỳ giai đoạn nào của SLE.
Theo phân loại của James N. Gilliam [2], chủ yếu dựa vào đặc điểm cơ
bản của mô bệnh học là hiện tượng “viêm da vùng ranh giới thượng bì - trung
bì” (interface dermatitis), thương tổn da trong lupus ban đỏ chia thành những
thương tổn đặc hiệu (có “viêm da vùng ranh giới thượng bì - trung bì”) và
không đặc hiệu (không có “viêm da vùng ranh giới thượng bì - trung bì”). Đôi
khi, những biểu hiện hoạt tính của tổn thương da cũng có thể phản ánh tổn
thương hệ thống. Nhiều loại tổn thương da có thể trở thành tổn thương hủy
hoại không hồi phục, gây mất thẩm mỹ, tác động đến tâm lý, cơ hội tìm kiếm
việc làm, giao lưu…làm chất lượng cuộc sống của bệnh nhân bị ảnh hưởng
[3],[4]. Việc xác định rõ đặc điểm các loại tổn thương da lupus giúp thày
thuốc tiếp cận chẩn đoán sớm, can thiệp điều trị sớm góp phần làm giảm các
biến chứng và cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.

2

Các tự kháng thể đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh học SLE. Năm
2004, Sherer và cộng sự đã thống kê có tới 116 loại kháng thể trên bệnh nhân
SLE được phát hiện [5]. Ở giai đoạn bệnh hoạt tính, kháng thể kháng nhân
dương tính đến 95% [6].
Nhóm kháng thể kháng nhân hòa tan (ENA- extractable nuclear antigen)
hay gặp trong SLE gồm các tự kháng thể anti-Smith, anti U1-RNP, antiRo/SSA, anti-La/SSB. Mặc dù sự có mặt của các tự kháng thể này trong SLE
được biết tới từ nhiều năm nay song việc nghiên cứu làm sáng tỏ về cơ chế
bệnh sinh, ý nghĩa chẩn đoán, tiên lượng vẫn luôn được tiếp tục. Sự sản xuất
các tự kháng thể thay đổi theo các giai đoạn tiến triển của bệnh, mỗi tự kháng
thể có cơ chế riêng trong gắn với kháng nguyên đặc hiệu và được nhận biết
bởi các receptor riêng biệt. Một số tự kháng thể có vai trò quan trọng đối với
các tổn thương nội tạng, một số mang nhiều ý nghĩa và mối liên quan đối với
tổn thương da. Ở Việt Nam đã có nhiều nghiên cứu về kháng thể kháng nhân
và các tự kháng thể trong bệnh SLE được thực hiện, tuy nhiên, chưa có
nghiên cứu nào khảo sát mối tương quan giữa các kháng thể kháng nhân hòa
tan (anti-Smith, anti U1-RNP, anti-Ro/SSA, anti-La/SSB) với biểu hiện của
tổn thương da. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu một số tự
kháng thể và mối tương quan với tổn thương da trên bệnh nhân lupus
ban đỏ hệ thống” với các mục tiêu:
1. Khảo sát đặc điểm tổn thương da ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống
tại bệnh viện Da Liễu Trung ương từ năm 2014-2017.
2. Xác định tỷ lệ dương tính và mối liên quan giữa các tự kháng thể
anti- Smith, anti U1-RNP, anti-Ro/SSA, anti-La/SSB, với những đặc
điểm tổn thương da của bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Sinh bệnh học của SLE
Lupus ban đỏ hệ thống là bệnh lý tự miễn với các biểu hiện da niêm mạc
cùng với tổn thương nội tạng như tim mạch, thận, phổi-màng phổi, thần kinhtâm thần, hệ máu, cơ xương khớp. Cho đến nay nguyên nhân cụ thể của SLE
chưa được biết rõ, tuy nhiên vai trò của yếu tố gen, môi trường cùng với rối loạn
đáp ứng miễn dịch đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh.
1.1.1. Tính nhạy cảm di truyền
Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra vai trò của yếu tố gen trong bệnh lupus ban
đỏ hệ thống. Yếu tố gen có thể ảnh hưởng đến các protein liên quan chức
năng của tế bào lympho B và T, miễn dịch dịch thể, sự chết theo chương trình,
quá trình methyl hóa DNA hay sự bám dính của tế bào [7]. Một số gen liên
quan SLE như TYK2, IRF5, CTLA4 làm tăng nguy cơ phát triển DLE và
SCLE [8]. Trong khi đó, đột biến gen TREX1, mã hóa cho enzyme phân hủy
acid nucleic, thì liên quan với lupus cước có tính chất gia đình . Có mối liên
quan giữa tổn thương da bán cấp (Subacute Cutaneous LE-SCLE) với
haplotype HLA DRB1*0301-B*08. Nồng độ kháng thể kháng Ro cao liên
quan tới HLA-DR3 và SCLE và mối liên quan giữa allene TNF2 với HLADR3 trên bệnh nhân SCLE chặt chẽ hơn so với nhóm chứng hay nhóm viêm
bì cơ [10]. Allene đặc hiệu của HLA DQA1, DRB1 dường như có mối liên
quan với tổn thương dạng đĩa (discoid lupus erythematosus - DLE) [11].
1.1.2. Yếu tố hormon
SLE hay gặp ở nữ, đặc biệt trong độ tuổi sinh đẻ. Khởi phát bệnh trước
dậy thì và sau mãn kinh ít gặp hơn. Tỷ lệ bệnh chênh lệch giữa hai giới trở
nên cân bằng hơn đối với nhóm bệnh ngoài độ tuổi sinh sản [12]. Sự thiên


4

lệch về giới trong quần thể bệnh nhân SLE có lẽ liên quan tới vai trò của

hormon giới tính nội sinh. Bất thường chuyển hóa estrogen được thấy ở bệnh
nhân SLE, cả nam và nữ, tăng hydroxyl hóa 16α estrone dẫn đến tăng 16α
hydroxyestrone [13]. Estrogen tăng sinh tế bào B, tăng sản xuất kháng thể
[14]. Đồng thời, nồng độ cao của estrogen ức chế Th1, ức chế sản xuất IL-2
[15]. Trong khi đó androgen được coi như là đối trọng của eostrogen trong vai
trò miễn dịch. Ở các bệnh nhân SLE nam, nồng độ testosteron giảm thấp và
eostrogen tăng cao hơn bình thường, ở bệnh nhân SLE nữ nồng độ androgen
cũng thấp hơn [16]. Một số nghiên cứu chỉ ra vai trò bảo vệ của androgen và
testosteron trong bệnh lupus [17].
Tăng prolactin máu được thấy ở một số bệnh nhân SLE cả hai giới, theo
một số nghiên cứu có liên quan tới độ hoạt động của bệnh. Sử dụng
Bromocriptine, chất đối kháng Dopamin ức chế chọn lọc tiết prolactin từ
tuyến yên có hiệu quả trong điều trị các trường hợp SLE không đe dọa tính
mạng [18]. Tuy nhiên vai trò chính xác của prolactin trong SLE cần được
nghiên cứu sâu hơn để làm sáng tỏ.
1.1.3. Các rối loạn đáp ứng miễn dịch
- Các cytokin: Một số cytokine tiền viêm bao gồm TNF-α, IL-1,
HMGB1 (high morbility group box 1) và IL-18 là do tia cực tím gây ra , . Sau
khi tia cực tím chiếu vào các tế bào sừng, một phức hợp các chemokine bao
gồm CCL5, CCL20, CCL22 và CXCL8 được sản xuất. Sự tăng các
chemokine này ở thương tổn da của lupus ban đỏ dẫn đến sự thu hút các tế
bào bạch cầu ở da . Những tác động này cần các phân tử bám dính, hoạt hóa
các tế bào nội mô (tăng biểu hiện ICAM-1, VCAM-1, E-selectin) và cảm ứng
ICAM-1 ở tế bào đáy , .
Yếu tố hoại tử u – α (TNF-α) là cytokin đầu tiên của dòng thác viêm làm
thúc đẩy giải phóng các cytokin khác và tập trung tế bào miễn dịch gây phá


5

hủy mô. TNF- α có thể cũng thúc đẩy sự xuất hiện của các tự kháng nguyên ở
bề mặt tế bào, hậu quả gây sự tự hoạt hóa.
IFN-α có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của lupus. Các tế bào
tua gai dạng tương bào (plasmacytoid DCs-pDCs) tiết một lượng lớn IFN-α,
có thể tìm thấy trong tổn thương da đặc hiệu của lupus. Người ta đã thấy IFN
làm tăng các protein chemokine như CXCL9, CXCL10 ở da bệnh nhân lupus
ban đỏ [24]. IFN-α còn tham gia vào quá trình biệt hóa các tế bào đơn nhân
thành các tế bào tua dạng tương bào có khả năng sản xuất ra IFN-α/β, tạo nên
một vòng khuếch đại . Sự tăng đáng kể IFN-α không chỉ trong bệnh lupus ban
đỏ hệ thống mà còn thấy ở máu ngoại vi của bệnh nhân lupus ban đỏ hình đĩa
và thương tổn da bán cấp .
- Hiện tượng chết theo chương trình (apoptosis): Trong SLE, hiện
tượng chết theo chương trình của tế bào diễn ra quá mức bình thường một cách
tự phát hoặc dưới tác động của tia UV. Ở liều cao tia UV còn gây hoại tử tế
bào. Quá trình chết theo chương trình gây giải phóng ra các thành phần của
nhân như ribonucleoprotein, ds-DNA và kháng nguyên Ro/SS-A. Bệnh nhân
SLE có bất thường cả hiện tượng apoptosis và thanh thải tế bào apoptosis [27].
- Thiếu hụt bổ thể: Bình thường bổ thể có nhiệm vụ gắn vào các tế bào
apoptosis sau đó trình diện cho các đại thực bào. Do trong SLE có sự thiếu
hụt bổ thể, các đại thực bào không nhận ra tế bào apoptosis nên không thực
bào được các tế bào chết theo chương trình, các tế bào này sẽ được nhận ra
bởi DCs và gây ra kích thích đáp ứng miễn dịch.
- Rối loạn hoạt động của các tế bào miễn dịch: Các tế bào tua dạng
tương bào mang các tự kháng nguyên gắn với receptor của lympho T dẫn đến
hoạt hoá lympho T. Lympho T kích thích lympho B sản xuất tự kháng thể,
đồng thời gây ra tổn thương tại cơ quan đích và đặc biệt là tổn thương da của
lupus. Lympho B sản xuất ra nhiều loại tự kháng thể có thể trình diện kháng


6

nguyên cho lympho T tự phản ứng và xa hơn nữa khuyếch đại hoạt hoá
lympho T. Các tự kháng thể kết hợp với tự kháng nguyên tạo thành các phức
hợp miễn dịch gây tổn thương tổ chức.
1.1.4. Yếu tố môi trường
Các yếu tố này được xem là những nhân tố kích thích SLE. Trong đó, tia
UV là yếu tố môi trường quan trọng nhất trong giai đoạn cảm ứng của SLE và
đặc biệt với tổn thương da. Tia UVB và UVA đều dẫn đến tăng biểu hiện
Lupus ban đỏ, tuy nhiên tia UVB là nguyên nhân chính gây ra những thay đổi
ở da .
Vai trò của tia UV trong bệnh lupus thông qua một số cơ chế: gây ra hiện
tượng chết theo chương trình (apoptosis) của tế bào sừng và có thể giảm sự
đào thải các tế bào đã chết này , gây giải phóng các chất trung gian miễn dịch
ở bệnh nhân SLE như interferon-alpha (IFN-α) từ tế bào hình tua (DCs).
Nghiên cứu của Lefeber thấy tia UV gây xuất hiện các tự kháng nguyên
SSA/Ro, SSB/La, RNP và Sm ở bề mặt tế bào [30]. Tia UV gây gắn các tự
kháng thể như anti Ro, anti La vào các tự kháng nguyên đặc hiệu trên bọt tế
bào chất hoặc thể apoptotic của tế bào da cũng như các tế bào sừng nuôi cấy
trong thực nghiệm, sau đó phức hợp kháng nguyên – kháng thể bị thực bào và
trình diện cho tế bào lympho, từ đó kích thích đáp ứng miễn dịch.
Một số yếu tố khác như sử dụng thuốc, nhiễm khuẩn, nhiễm virus... cũng
có vai trò trong việc khởi phát bệnh lupus ban đỏ.


7

1.2.Tổn thương da trên bệnh nhân SLE
Bảng 1.1: Phân loại tổn thương da lupus ban đỏ theo
Gilliam và Sontheimer [2]
I. Tổn thương da đặc hiệu lupus

A. Tổn thương da lupus cấp tính
- Khu trú (ban cánh bướm ở mặt)
- Lan tỏa (dát sẩn đỏ lan tỏa đầu, mặt, cổ, thân mình, vai, mặt duỗi

1.

cánh tay, bàn tay)
B. Tổn thương da lupus bán cấp
- Tổn thương dạng vảy nến
- Tổn thương dạng vòng
C. Tổn thương da lupus mạn tính
1. Tổn thương dạng đĩa cổ điển
- Khu trú
- Lan tỏa
2. Tổn thương dạng đĩa phì đại
3. Lupus viêm mô mỡ dưới da
4. Tổn thương dạng đĩa ở niêm mạc
5. Lupus mảng mày đay
6. Lupus cước
7. Tổn thương dạng đĩa-lichen
II. Tổn thương da không đặc hiệu lupus
A. Bệnh mạch máu ở da
1. Viêm mạch
 Tăng bạch cầu trung tính
- Ban xuất huyết sờ thấy
- Mày đay viêm mạch
 Tổn thương dạng nút quanh khớp
2. Bệnh mạch máu
- Tổn thương dạng bệnh Degos
- Tổn thương teo da trắng sứ thứ phát

3. Giãn mạch quanh móng
4. Livedo reticularis
5. Viêm tĩnh mạch huyết khối
6. Hội chứng Raynaud
7. Ban đỏ đau
B. Rụng tóc không sẹo
Tóc lupus


8

2.
3.

Rụng tóc telogen
Rụng tóc từng mảng
C. Xơ cứng ngón
D. Hạt dạng thấp
E. Lắng đọng Calci ở da
F. Tổn thương bọng nước không đặc hiệu
G. Mày đay
H. Sẩn, cục lắng đọng mucin
I. Gai đen
J.Nhão da/teo da dạng đốm
K. Hồng ban đa dạng
L. Loét chân
M. Lichen phẳng

1.2.1. Các thương tổn da đặc hiệu
1.2.1.1.Tổn thương da lupus cấp tính (Acute Cutaneous LE - ACLE)

ACLE được chia làm hai loại: khu trú và lan tỏa.
Điển hình của ACLE khu trú là ban hình cánh bướm ở mặt, xuất hiện
trên 50% bệnh nhân SLE, gồm các dát đỏ hoặc mảng thâm nhiễm, vắt qua cầu
mũi, phân bố đối xứng hai bên má, có thể kéo dài tới tai, trán hay vùng tam
giác cổ áo.. Ban không xuất hiện ở rãnh mũi má, vị trí lý giải là được “bảo vệ
khỏi ánh sáng”. Tổn thương cấp tính rất nhạy cảm ánh sáng, bị kích thích khởi
phát hoặc trầm trọng hơn khi tiếp xúc với tia cực tím. Một dạng tổn thương
cấp tính rất hiếm gặp có biểu hiện giống hội chứng hoại tử thượng bì nhiễm
độc (TEN) là kết quả của sự chết theo chương trình lan rộng của tế bào sừng
thượng bì, hình thành một vùng hoại tử hoàn toàn thượng bì da [31].
Tổn thương ACLE lan tỏa biểu hiện bằng ban sẩn đỏ, dát dạng mày đay,
ưu thế ở vùng tiếp xúc với ánh nắng như tam giác cổ áo, mặt duỗi cánh tay, có


9

thể lan rộng toàn thân, phân bố đối xứng. Ban thường không có ở mặt duỗi các
khớp bàn ngón, đặc điểm phân biệt với tổn thương da trong viêm bì cơ [3].
ACLE có thể thoáng qua, tồn tại trong vài ngày hoặc vài tuần, bong vảy,
tăng hoặc giảm sắc tố sau viêm. Sẹo không hình thành trừ khi có biến chứng
bội nhiễm. Đôi khi tổn thương đặc hiệu cấp tính xuất hiện đồng thời với tổn
thương đặc hiệu mạn tính [32]. ACLE là chỉ điểm của những tổn thương hệ
thống đang có hoặc sắp xảy ra (trong vài tuần đến vài tháng).

Hình 1.1: Ban cánh bướm ở mặt
(Nguồn: bệnh nhân nghiên cứu)
1.2.1.2.Tổn thương da lupus bán cấp (Subacute Cutaneous LE - SCLE)
Vào cuối những năm 1970, Gilliam và Sontheimer lần đầu tiên mô tả các
tổn thương da lupus đặc hiệu bán cấp [33]. Đó là những tổn thương da không
sẹo, tái phát, phân bố có tính chất đối xứng, gồm hai dạng chính là dạng vòng

và dạng vảy nến. Tổn thương dạng vòng là những dát đỏ hình bầu dục hoặc
đa cung, vùng trung tâm tổn thương lành, đôi khi có những mụn nước tập
trung ở rìa tổn thương trên nền dát đỏ. Tổn thương dạng vảy nến là những sẩn
đỏ riêng rẽ hoặc liên kết thành đám, trên có vảy trắng. Ở một số bệnh nhân có
thể xuất hiện cả hai dạng tổn thương da bán cấp trên. Tổn thương thường gặp
ở tam giác cổ áo, ngực, lưng, vai, mặt duỗi cánh tay, bàn tay. Cũng giống
ACLE, SCLE không xuất hiện ở mặt duỗi các khớp bàn ngón. Tổn thương có
thể ở hai bên cổ, lan tới xương hàm dưới nhưng rất hiếm khi thấy ở vùng


10

trung tâm của mặt, đặc điểm này trái ngược với tổn thương ở lupus sơ sinh.
Trường hợp nặng, tổn thương lan khắp thân mình và các chi dưới. Một vài
hình thái lâm sàng khác của SCLE nhưng hiếm gặp bao gồm tổn thương dạng
vảy phấn hồng, hình nhẫn ở đầu chi, dạng hồng ban nhẫn ly tâm, mụn nước mụn mủ hình nhẫn, đỏ da toàn thân, hội chứng Rowell....
Tổn thương SCLE rất nhạy cảm ánh sáng, khi khỏi thường không để lại sẹo nhưng hay gặp giảm sắc
tố dạng bạch biến sau viêm. Giãn mạch tại tổn thương tồn tại sau một thời gian dài. Khi tổn thương SCLE tái
phát nhiều lần trên cùng một vị trí, đôi khi có thể gặp teo thượng bì. Tổn thương SCLE sờ thường mềm mại,
không thâm nhiễm là đặc điểm cơ bản để phân biệt với DLE [34]. Tổn thương bán cấp có thể xuất hiện sau
sử dụng một số thuốc như chẹn kênh Canxi, ức chế men chuyển, ức chế bơm proton, statin, thuốc chống nấm
terbinafin, ức chế TNF-α...[35]. Ngoài ra, tổn thương dạng bán cấp gặp trong hội chứng lupus sơ sinh, do các
kháng thể kháng Ro/SSA và hoặc La/SSB hay U1-RNP truyền từ mẹ sang con qua bánh rau.

SCLE dạng vòng
SCLE dạng vảy nến
Hình 1.2: Tổn thương da bán cấp
(Nguồn: bệnh nhân nghiên cứu)
1.2.1.3.Tổn thương da lupus mạn tính (Chronic Cutaneous LE - CCLE)
a. Tổn thương dạng đĩa (Discoid lupus erythematosus - DLE):

Gồm hai dạng khu trú và lan tỏa.
Điển hình là những mảng thâm nhiễm hình đồng xu, dày sừng ở trung
tâm, vảy dính, dày ở nang lông giãn nở (nút sừng nang lông), kéo ra rất đau.
Dạng khu trú tập trung ở phía trên cổ như da đầu, trán, mi mắt, lông mày, môi,
mũi, tai, ống tai ngoài còn dạng lan tỏa tập trung ở phía dưới cổ, các chi, rải
rác toàn thân. Tổn thương đĩa có thể tồn tại ở vùng trung tâm của mặt, phân


11

bố giống kiểu ban cánh bướm nhưng dễ dàng phân biệt với tổn thương cấp
tính vì có nền cứng, vảy da dày hơn. Điều thú vị là cũng giống ACLE và
SCLE, tổn thương DLE không xuất hiện ở rãnh mũi má. Tổn thương ở da đầu
chiếm 10% các trường hợp, gây rụng tóc có sẹo thứ phát vĩnh viễn không hồi
phục do phá hủy các nang tóc. Tổn thương DLE ở móng thường dẫn đến teo
nền móng với rỗ móng, khía ngang, dọc móng, móng trắng, tách móng, dát đỏ
giường móng, giãn mạch.
DLE khi lành tạo sẹo và teo da, đôi khi sẹo phì đại. Trường hợp hiếm
gặp, tổn thương DLE loét ở vách mũi gây thủng vách mũi. Đã có những
trường hợp ung thư tế bào gai xuất hiện trên tổn thương DLE, do đó những
tổn thương dai dẳng, không đáp ứng với điều trị cần được sinh thiết để chẩn
đoán [36].
Lupus dạng đĩa phì đại (hypertrophic DLE, verrucous DLE) là một thể
lâm sàng ít gặp của CCLE với những tổn thương dạng đĩa quá phát, dày sừng
nhiều, thường xuất hiện ở mặt ngoài cánh tay, phần trên thân mình và mặt,
cần được chẩn đoán phân biệt với ung thư tế bào gai, keratoacanthoma [36].
DLE dạng lichen có triệu chứng đan xen giữa DLE và lichen phẳng.
Người ta cho rằng đó là hội chứng “chồng chéo” (overlap) giữa DLE với
lichen phẳng hơn là sự cùng tồn tại hai bệnh da này trên một bệnh nhân [36].
b. Lupus mảng mày đay (Lupus erythematosus tumidus - LET)

Đó là những sẩn hình vòm, mảng mày đay màu đỏ tới tím, giới hạn rõ,
không sẹo, không dày sừng nang lông, hơi phù nề, căng bóng, thường gặp ở
vị trí tiếp xúc với ánh nắng như gò má, tam giác cổ áo, mặt duỗi cánh tay,
thân trên [36]. Trường hợp hiếm gặp, các tổn thương sắp xếp hình vòng cung
giống với SCLE, tuy nhiên, tổn thương không có vảy phía trên và khi khỏi
không để lại sẹo hay giảm sắc tố. Tổn thương có thể lại tái phát vào các mùa
xuân, hè ở vị trí ban đầu. Một vài trường hợp báo cáo bệnh nhân có các tổn
thương theo đường Blaschko. LET do thuốc xuất hiện sau dùng kháng TNF-a


12

(infliximab, adalimumab) đã được ghi nhận [37].
c.Lupus sâu hay lupus viêm mô mỡ dưới da (Lupus erythematosus
profundus hay lupus erythematosus panniculitis)
Tổn thương ban đầu là những cục cứng dưới da, sau gây teo trung bì và
mô mỡ tạo nên những vết lõm trên da. Da phía trên tổn thương có thể bình
thường hoặc teo da, dát đỏ, da loang lổ hay dày sừng chỉ điểm của DLE.
Những biến chứng hiếm gặp gồm lắng đọng calci dưới da, loét hay nhiễm
trùng thứ phát. Các tổn thương thường phân bố không đối xứng, gây teo mô
mỡ biến dạng mặt, cổ, tay, mông, đùi, ngực...Các chấn thương tại chỗ có thể
kích thích tạo tổn thương (hiện tượng Kobner) [38]. Trên bệnh nhân SLE, tổn
thương lupus profundus thường xuất hiện với số lượng nhiều, viêm, đau và
kèm theo các triệu chứng hệ thống khác.
d. Lupus cước (Chilblain lupus erythematous)
Lupus cước là hậu quả của quá trình viêm bệnh lý, hay gặp ở những bệnh nhân sinh sống trong vùng
khí hậu lạnh và ẩm. Tổn thương cơ bản là những sẩn, mảng màu đỏ tới tím, điển hình phân bố ở đầu cực,
vùng tiếp xúc với lạnh như ngón tay, ngón chân, bàn chân, gót chân, đầu gối, khuỷu tay, tai, mũi. Tổn thương
căng, đau, tạo thành những bọng nước, vết nứt, vết loét, lâu ngày tiến triển thành những mảng teo da, sẹo,
giãn mạch, dày sừng [3].

Tổn thương DLE
Lupus profundus
Hình 1.3: Một số tổn thương da lupus mạn tính
(Nguồn: bệnh nhân nghiên cứu)
1.2.1.4.Lupus niêm mạc (Mucosal lupus erythematosus)


13

Tổn thương chủ yếu ở miệng nhưng cũng có thể ở mũi, kết mạc, hậu
môn – sinh dục [39]. Những tổn thương cấp tính gồm dát đỏ, mụn, bọng
nước, vết loét, trợt ở vòm miệng, niêm mạc miệng, môi. Tổn thương mạn tính
gồm DLE, những tổn thương teo da hoặc loét hình tròn, hình dải với dày sừng
ở ngoại vi. Tổn thương sẹo như hình răng lược, rất giống với hình ảnh lichen
phẳng ở niêm mạc. Có thể đau hoặc không có cảm giác gì. Điều quan trọng là
những tổn thương không đối xứng hoặc tổn thương loét có nguy cơ ung thư
hóa nên phải tiến hành sinh thiết khi nghi ngờ. Cần phân biệt với aphthous,
herpes trong miệng, san chấn trong miệng, tác dụng phụ của thuốc, lichen
phẳng ở miệng và các bệnh lý tân sản như ung thư tế bào gai, bệnh tế bào
Langerhans bệnh Behcet, u hạt của Wegner...[40]. Loét niêm mạc miệng là
một trong 4 tiêu chuẩn về da trong số 11 tiêu chuẩn chẩn đoán SLE của Hội
Khớp học Hoa Kỳ.

Hình 1.4: Tổn thương niêm mạc cấp tính ở vòm miệng
(Nguồn: bệnh nhân nghiên cứu)
1.2.2. Các thương tổn da không đặc hiệu
1.2.2.1.Viêm mạch và bệnh mạch máu
 Viêm mạch
Là một trong những tổn thương da không đặc hiệu ở bệnh nhân SLE

thường gặp nhất. Nó phản ánh sự tăng độ hoạt động của bệnh, phối hợp với
giảm bổ thể và tăng các phức hợp miễn dịch trong tuần hoàn. Nghiên cứu của