Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư gan nguyên phát được điều trị bằng phương pháp xạ trị trong chọn lọc với hạt vi cầu phóng xạ 90ytại bệnh viện bạch mai

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư gan nguyên phát hay ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG)
là khối u xuất phát từ tế bào nhu mô gan. Ung thư gan nguyên phát là loại ung
thư phổ biến hàng thứ 5 trên thế giới và đứng thứ 4 trong các nguyên nhân
gây tử vong do ung thư ở người. Tại Việt Nam, theo cơ quan ghi nhận ung thư
quốc tế được công bố trên GLOBOCAN 2012, tỷ lệ mắc UTBMTBG
chuẩn theo tuổi ở nam giới là 40,2/100.000 dân, phổ biến đứng hàng thứ 2, ở
nữ giới là 10,9/100.000 dân, phổ biến đứng hàng thứ 3.
Chẩn đoán UTBMTBG dựa vào lâm sàng và cận lâm sàng. Tuy nhiên
đa số UTBMTBG giai đoạn sớm không có biểu hiện lâm sàng, việc chẩn
đoán thường muộn nên bệnh được đánh giá là có tiên lượng khá nặng nề,
thời gian sống trung bình của bệnh nhân UTBMTBG nếu để tiến triển tự
nhiên khoảng 5 tháng (2-8 tháng) [1]. Vào thời điểm chẩn đoán chỉ có
khoảng 15-20% bệnh nhân có thể áp dụng phương pháp điều trị triệt căn
như cắt gan hoặc ghép gan [2].
Có nhiều phương pháp điều trị UTBMTBG, tùy thuộc vào thể trạng
người bệnh, kích thước khối u, tình trạng di căn hạch, di căn xa, huyết khối
tĩnh mạch cửa, xơ gan, dịch ổ bụng… mà thầy thuốc sẽ lựa chọn phương pháp
điều trị phù hợp cho người bệnh. Phẫu thuật đóng vai trò chủ đạo trong điều
trị căn bệnh này ở giai đoạn khu trú. Ngoài ra có thể sử dụng các phương
pháp khác như nút mạch, đốt sóng cao tần, tiêm cồn, xạ trị, hóa trị , điều trị
đau và giảm nhẹ triệu chứng, điều trị đích, xạ trị trong chọn lọc. Mỗi phương
pháp có những ưu điểm và chỉ định riêng.
Tuy nhiên với những ung thư gan giai đoạn muộn: khi đã có huyết khối
tĩnh mạch cửa, các phương pháp can thiệp như phẫu thuật, nút mạch hóa chất
hoặc đốt sóng cao tần không còn được chỉ định, thì vẫn còn một phương pháp


2

mang lại hi vọng cho các bệnh nhân đó là phương pháp xạ trị trong chọn lọc
với hạt vi cầu phóng xạ Yttrium-90 (90Y). Đây là phương pháp mới, có hiệu
quả được áp dụng tại nhiều nước trên thế giới trong 20 năm nay. Tại Việt
Nam, phương pháp này mới được áp dụng từ cuối năm 2013 tại bệnh viện
Bạch Mai, bệnh viện 108, bệnh viện Chợ Rẫy và chưa có nhiều nghiên cứu.
Vì vậy chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng
và cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư gan nguyên phát được điều trị bằng
phương pháp xạ trị trong chọn lọc với hạt vi cầu phóng xạ

90

Y tại Bệnh Viện

Bạch Mai” với hai mục tiêu:
1.

Nhận xét đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư
gan nguyên phát được điều trị bằng phương pháp xạ trị trong chọn lọc

2.

với hạt vi cầu phóng xạ 90Y tại Bệnh Viện Bạch Mai.
Xác định liều điều trị xạ trị trong chọn lọc của 90Y trong ung thư
gan nguyên phát.


3

Chương 1

TỔNG QUAN
1.1. Tình hình dịch tễ
Ung thư biểu mô tế bào gan là bệnh ung thư thường gặp chiếm khoảng
5,6-7,2% các loại ung thư, đứng hàng thứ 5 về tần suất gặp và hàng thứ 3 về
số ca tử vong hàng năm trong các loại ung thư. Mỗi năm, ước tính có thêm
782000 ca mới mắc và 746000 người bệnh tử vong do ung thư biểu mô tế bào
gan [3].
Tại Việt Nam, UTBMTBG đứng thứ 2 ở nam giới và đứng thứ 3 ở nữ
giới với tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong rất cao, đứng thứ nhất ở cả hai giới.
Trung bình mỗi năm tại nước ta ghi nhận gần 22000 ca ung thư gan mới mắc
và gần 21000 ca tử vong [4].
1.2. Triệu chứng lâm sàng
a. Triệu chứng cơ năng:
Bệnh nhân có thể hoàn toàn không có triệu chứng gì, chỉ phát hiện ung
thư gan khi đi khám định kì, hoặc tình cờ siêu âm ổ bụng phát hiện khối u
gan. Giai đoạn này bệnh nhân cũng có thể chỉ gặp các triệu chứng không đặc
hiệu như mệt mỏi, ăn kém, đầy bụng, đau tức hạ sườn phải, sốt nhẹ…
Giai đoạn muộn hơn, các triệu chứng thường gặp cũng không đặc hiệu
giống các bệnh ung thư nói chung, như gầy sút cân, mệt mỏi hoặc ăn kém,
chướng bụng, ỉa chảy, suy kiệt, đau hạ sườn phải, khối u to chèn ép di căn gây
khó thở.
b. Triệu chứng thực thể:
Ở giai đoạn đầu, có thể không phát hiện được triệu chứng nào trên bệnh
nhân. Giai đoạn sau có thể phát hiện gan to với đặc điểm bờ không đều, mật
độ chắc, ấn có thể đau, nghe có thể thấy tiếng thổi do tăng sinh mạch. Triệu
chứng khác hay gặp là cổ chướng, thường là cổ chướng dịch tiết hay dịch


4

máu, có thể tìm thấy tế bào ung thư trong dịch cổ chướng. Tuần hoàn bàng hệ,
xuất huyết tiêu hóa khi u xâm lấn chèn ép tĩnh mạch cửa. Vàng da khi suy gan
hay u chèn ép đường mật. Suy kiệt, hạch thượng đòn cũng có thể gặp khi ung
thư ở giai đoạn muộn, di căn [5].
1.3. Cận lâm sàng.
1.3.1. Xét nghiệm chất chỉ điểm khối u trong máu.
Alpha Fetoprotein (AFP)
AFP là một protein bào thai. Bình thường, sau khi sinh, nồng độ AFP
giảm thấp, chỉ còn một lượng nhỏ khoảng dưới 10ng/ml do gan, niêm mạc
đường tiêu hóa sản xuất. AFP cao ở bệnh nhân ung thư gan, xơ gan và suy
gan. AFP được sử dụng như một chất chỉ điểm u để sàng lọc và chẩn đoán
UTBMTBG nhằm tránh bỏ sót các trường hợp mà các phương pháp chẩn
đoán hình ảnh thông thường chưa phát hiện được. Các giá trị ngưỡng
thường được sử dụng là 200 ng/ml và 400 ng/ml [6]. Ngoài ra, AFP còn có
giá trị trong việc theo dõi, đánh giá điều trị và tiên lượng UTBMTBG [7,
8]. AFP có thể được chia thành 3 thể khác nhau là AFP-L1, AFP-L2, AFP-L3
dựa trên sự khác nhau về ái tính với lectin. Trong đó AFP-L1 gần như không
có ái tính với lectin là dạng chủ yếu trong huyết thanh những người bệnh có
bệnh gan lành tính. Ngược lại AFP-L3 có ái tính mạnh nhất với lectin có thể
được phát hiện trong khoảng 35% số trường hợp người bệnh UTBMTBG có
khối u nhỏ <3cm [9]. Khi tính tỷ số giữa AFP-L3 trên tổng AFP vượt ngưỡng
15% là có giá trị chẩn đoán, độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 55,3% và
93,9% [10]. Một số nghiên cứu đã chỉ ra tỷ số giữa AFP-L3 với tổng AFP có
mối tương quan chặt chẽ với đặc điểm ác tính và tiên lượng của bệnh (đặc biệt
là tình trạng xâm lấn tĩnh mạch cửa). Người bệnh UTBMTBG có AFP-L3
dương tính có chức năng gan kém hơn, đặc điểm mô bệnh học ác tính hơn và


5

khối u to hơn. Người ta cũng thấy AFP-L3 có giá trị chẩn đoán ở những người
bệnh có mức tăng AFP vừa phải.
PIVKA-II
PIVKA-II hay des-gamma-carboxy prothrombin (DPC) là prothrombin
bất thường do thiếu hụt nhóm carboxy ở vị trí gamma trong 10 phân tử
glutamic acid nằm ở phía đầu amin (N-terminus) của prothrombin, nó bị giảm
khả năng gắn kết với ion Ca 2+ của prothrombin, và đảo lộn quá trình đông
máu bình thường. Vai trò của PIVKA-II trong ung thư gan được Liebman HA
và cộng sự lần đầu tiên công bố năm 1984 [11]. Phần lớn các nghiên cứu ở
Nhật Bản và Châu Á nhận thấy PIVKA-II có vai trò tốt hơn AFP, đặc biệt mối
tương quan với kích thước khối u, mối tương quan với hình thành huyết khối,
hay xâm lấn mạch máu, đánh giá khả năng tái phát sau điều trị. PIVKA-II
hiện diện trong 91% bệnh nhân UTBMTBG. Chỉ số bình thường: 0-7,5
ng/ml. Sự tăng PIVKA-II thường phản ảnh nguy cơ ở bệnh nhân bị viêm gan
mãn tính diễn tiến đến UTBMTBG.
1.3.2. Chẩn đoán hình ảnh
a. Siêu âm
Siêu âm là phương pháp không xâm nhập, dễ áp dụng, giá rẻ, độ nhạy
cao. Siêu âm có thể phát hiện được các tổn thương kích thước nhỏ đến 5mm,
phát hiện được 99% các u gan kích thước trên 2cm, trên 50% các tổn thương
có kích thước 1-2cm và khoảng 20% các tổn thương dưới 1cm [12].
Bên cạnh đó siêu âm giúp đánh giá mức độ gan xơ, các dấu hiệu của
tăng áp tĩnh mạch cửa như: lách to, giãn tĩnh mạch cửa, giãn tĩnh mạch lách
và các tĩnh mạch tuần hoàn bàng hệ, cổ chướng.
Các kỹ thuật siêu âm có chất tương phản và siêu âm Doppler cũng góp
phần giúp phân biệt tổn thương lành tính hay ác tính.


6

b. Chụp cắt lớp vi tính (CLVT)
Là phương pháp dễ thực hiện, có độ nhạy cao trong chẩn đoán
UTBMTBG. Theo các nghiên cứu, độ nhạy và độ đặc hiệu của chụp CLVT
xoắn ốc trong chẩn đoán UTBMTBG lần lượt là 61-87,7% và 91%, độ nhạy
giảm dần khi kích thước khối u giảm dần. Đối với kích thước u trên 2cm, độ
nhạy 89-100%, giảm xuống còn 44-67% đối với u có kích thước 1-2cm [13].
Trên phim chụp trước tiêm thuốc cản quang hình ảnh tùy vào kích thước
u và các thành phần bên trong. Khối u nhỏ thường khá đồng nhất, u lớn không
đồng nhất do có vùng hoại tử, chảy máu, mỡ. Sau tiêm thuốc cản quang khối
UTBMTBG biểu hiện ngấm thuốc mạnh thì động mạch (25-30 giây) sau tiêm)
và thải thuốc nhanh thì tĩnh mạch cửa (70-80 giây sau tiêm).
Ngoài ra chụp CLVT còn giúp phân giai đoạn UTBMTBG, phát hiện các
biểu hiện xâm lấn, huyết khối tĩnh mạch cửa, thông động tĩnh mạch cửa, di
căn, các biểu hiện của tăng áp lực tĩnh mạch cửa (lách to, giãn tĩnh mạch cửa
và các tĩnh mạch tuần hoàn bàng hệ)…
c. Chụp cộng hưởng từ (CHT)
Đây là phương pháp hình ảnh có giá trị chẩn đoán cao và ít xâm nhập,
độ nhạy của cộng hưởng từ là 90-95% và độ đặc hiệu là 90-95% [13]. Các
chuỗi xung cơ bản trong chụp cộng hưởng từ gan mật gồm: xung T2W, T1 inphase và T1 out-phase, chuỗi xung DWI và các chuỗi xung tiêm thuốc.
* Đặc điểm hình ảnh điển hình của UTBMTBG thể khối trên CHT
• Khối nhỏ hơn 3cm thường tín hiệu đồng nhất, khối lớn thường không
đồng nhất do các vùng hoại tử, chảy máu.
• Trên T2W khối UTBMTBG thường tăng nhẹ tín hiệu. Các khối đồng
tín hiệu trên T2W có thể tương ứng với mức độ biệt hóa khối u cao hơn.


7

• Trên T1W khối UTBMTBG đồng tín hiệu mặc dù cũng có thể hơi giảm
hoặc hơi tăng tín hiệu. Các khối u lớn hơn (>3cm) thường biểu hiện giảm tín

hiệu không đồng nhất trên T1W.
• Động học ngấm thuốc của u giống như CLVT.
d. Chụp mạch số hóa xóa nền (DSA)
Chụp mạch số hóa xóa nền (DSA) là phương pháp xâm lấn, ít khi được
dùng để chẩn đoán mà thường để phối hợp với các phương pháp điều trị như
nút mạch gan hóa chất, nút hạt vi cầu gắn hóa chất, xạ trị trong chọn lọc với
hạt vi cầu phóng xạ 90Y...
Hình ảnh khối UTBMTBG hầu hết là các khối tăng sinh mạch, các mạch
máu thường sắp xếp lộn xộn, có thể thấy các hồ mạch máu hoặc hồ tĩnh mạch.
Ngoài ra có thể đánh giá mức độ thông động tĩnh mạch cửa, thông động tĩnh
mạch gan…
e. Chụp PET/CT
Chụp PET/CT sử dụng dược chất phóng xạ 18F-FDG. Theo nghiên cứu
của Mai Trọng Khoa và cộng sự đã xác định được độ nhạy của

18

F-FDG

PET/CT đạt tới 75%, độ đặc hiệu thấp là 31,3%, tỷ lệ PET/CT dương tính giả
là 38%, âm tính giả là 25%. Độ nhạy tương đối thấp của PET/ CT với 18F-FDG
trong phát hiện UTBMTBG do sự tăng hoạt hóa của men glucose-6phosphatase trong tế bào ác tính dẫn đến việc đào thải 18F-FDG làm tế bào ung
thư hấp thụ 18F-FDG không cao hơn tế bào gan bình thường [14].
1.3.3. Tế bào học và mô bệnh học.
+ Tế bào học
Các đặc điểm của tế bào ung thư gan trên tiêu bản tế bào học gồm: tế
bào kích thước to nhỏ khác nhau, đứng riêng rẽ hay từng bè gợi lại cấu trúc tế
bào gan; có thể có các giọt mật trong nguyên sinh chất; nhân tế bào lớn, kiềm

8

tính, có thể có nhân quái, nhân chia, có nhiều hạt nhân, nhân không điển hình,
xuất hiện các hốc sáng bên trong bào tương, các thể vùi ưa acid hoặc bazơ.
+ Mô bệnh học
Mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán ung thư. Độ chính xác
phụ thuộc vào kỹ thuật sinh thiết, vị trí, kích thước u và kinh nghiệm của nhà
giải phẫu bệnh. Độ nhạy của phương pháp là 70- 90% [15].
Mô bệnh học UTBMTBG có đặc điểm tế bào tương tự như mô tả tế bào
học, ngoài ra còn mô tả được sự sắp xếp của các tiểu thùy thành thể bè, thể
ống tuyến, thể nhú, thể đảo hay thể không điển hình.
1.4. Chẩn đoán xác định
Theo hướng dẫn của Bộ Y tế tháng 12/2012 thì chỉ chẩn đoán xác định
UTBMTBG khi có một trong 3 tiêu chuẩn sau [16]:
- Có bằng chứng mô bệnh học là UTBMTBG.
- Có hình ảnh u điển hình trên phim chụp CLVT hoặc CHT ổ bụng có
cản quang + nồng độ AFP huyết thanh > 400ng/ml.
- Có hình ảnh u điển hình trên phim chụp CLVT hoặc CHT ổ bụng có
cản quang + nồng độ AFP tăng cao hơn bình thường (nhưng < 400 ng/ml) +
có nhiễm virus viêm gan B hoặc C.
Hình ảnh u điển hình của UTBMTBG trên phim chụp CLVT và CHT là
hình ảnh ngấm thuốc cản quang mạnh thì động mạch, thải thuốc nhanh thì
tĩnh mạch cửa.


9

1.5. Chẩn đoán giai đoạn UTBMTBG
Có nhiều bảng phân loại giai đoạn như phân loại theo TNM, phân loại
theo Okuda, phân loại theo Barcelona …, trong đó phân loại giai đoạn theo

Barcelona (BCLC) được áp dụng rộng rãi nhất.
Bảng 1.1 : Phân chia giai đoạn bệnh theo BCLC [17]
Giai đoạn

ECOG

BCLC
Rất sớm 0

0

A1

0

Hình thái khối u
1 khối < 2cm
1 khối <5cm

Okuda

Chức năng gan

I

ALTMC và Bilirubin

I

máu bình thường

ALTMC và Bilirubin

Sớm

máu bình thường
A2

0

1 khối <5cm

I

Tăng ALTMC và
Bilirubin máu bình
thường

A3

0

1 khối <5cm

I

ALTMC và Bilirubin
máu tăng

A4

0

3 khối <3cm

I-II Child-Pugh: A-B

Trung gian B

0

Khối lớn, nhiều khối

I-II Child-Pugh: A-B

Tiến triển C

1-2

Xâm lấn mạch, di căn

I-II Child-Pugh: A-B

3-4

Xâm lấn mạch, di căn

III

Cuối

D

Child-Pugh: C


10

Bảng 1.2: Đánh giá chức năng gan theo Child-Pugh [18]
Các chỉ số đánh giá

1 điểm

2 điểm

3 điểm

Hội chứng não gan

Không

Nhẹ

Nặng

Cổ chướng

Không

Ít

Vừa, nhiều

Bilirubin huyết thanh (µmol/L)

<34

34–50

>50

Albumin huyết thanh (g/L)

>35

28–35

<28

>54

45–54

<45

< 1,7

1,7 – 2,2

>2,2

Tỷ lệ prothrombin (%)
Hoặc INR

Xếp loại Child-Pugh:

A: 5-6 điểm, B: 7-9 điểm, C: 10-15 điểm

1.6. Các phương pháp điều trị UTBMTBG
Có rất nhiều phương pháp điều trị UTBMTBG và cho đến nay vẫn chưa
có một bảng hướng dẫn điều trị được thống nhất trên toàn thế giới. Ở các khu
vực khác nhau việc điều trị phụ thuộc vào các yếu tố khác nhau như giai đoạn
của khối u gan, kinh nghiệm của phẫu thuật viên, bác sĩ ung thư hay nhà can
thiệp mạch. Tuy nhiên, ở Việt Nam và nhiều nơi trên thế giới sử dụng bảng
phân loại Barcelona (BCLC) để tham khảo và lựa chọn phương pháp điều trị.
Theo bảng phân loại này, UTBMTBG được chia thành các giai đoạn 0 (rất
sớm), giai đoạn A (sớm), giai đoạn B (trung gian), giai đoạn C (tiến triển) và
giai đoạn D (giai đoạn cuối). Ứng với các giai đoạn này có các phương pháp
điều trị khác nhau được đề xuất. Các phương pháp điều trị UTBMTBG được
chia 3 nhóm chính tùy theo giai đoạn u: Điều trị triệt căn (phẫu thuật/điều trị
phá hủy khối u tại chỗ) dành cho khối u gan giai đoạn rất sớm và giai đoạn


11

sớm. Điều trị can thiệp nội mạch dành cho những khối u giai đoạn trung gian.
Điều trị xạ trị trong chọn lọc cho bệnh nhân giai đoạn trung gian và tiến triển.
Điều trị hóa chất và điều trị triệu chứng dành cho BN giai đoạn cuối.
1.6.1. Phương pháp điều trị triệt căn
1.6.1.1. Phẫu thuật
 Phẫu thuật cắt gan

Phẫu thuật cắt gan được coi là một phương pháp điều trị triệt căn mang
lại thời gian sống thêm 5 năm lên đến 50% [19]. Tuy nhiên, chỉ có khoảng
20% bệnh nhân có thể cắt gan do khi phát hiện khối u đã quá lớn, di căn ngoài
gan hoặc bệnh lí gan nền [2]. Các tai biến có thể gặp trong phẫu thuật: chảy
máu, tử vong, nhiễm trùng, …
 Phẫu thuật ghép gan
Ghép gan là phương pháp điều trị một cách triệt để cả khối u gan và
bệnh lí nền gan sẵn có. Ghép gan thường được chỉ định cho các khối
UTBMTBG giai đoạn sớm, trên nền gan xơ và kết quả một số nghiên cứu đã
chứng minh ghép gan đối với UTBMTBG giai đoạn sớm có tỷ lệ sống sau 4
năm là 85% [20].
Chỉ định ghép gan cho những BN UTBMTBG thỏa mãn tiêu chuẩn
Milan (một u < 5cm hoặc < 3 u kích thước < 3cm), chỉ có khoảng 5% BN
UTBMTBG đáp ứng tiêu chuẩn này [21]. Sau đó có khoảng 25% người bệnh
bị loại khỏi danh sách chờ ghép trong vòng 6 tháng đầu do u phát triển hoặc
di căn [22]. Vì vậy số lượng BN được ghép gan rất ít. Tai biến do phẫu thuật
ghép gan là: chảy máu, tử vong, nhiễm trùng, thải ghép,…


12

Ở nhiều trung tâm trên thế giới hiện nay áp dụng các phương pháp điều
trị tại chỗ như đốt sóng cao tần, nút mạch, tiêm cồn, hoặc xạ trị trong chọn lọc
với hạt vi cầu phóng xạ 90Y cho những BN đang trong danh sách chờ ghép.
1.6.1.2. Các phương pháp phá hủy u tại chỗ không phẫu thuật
 Đốt sóng cao tần qua da (Radiofrequency ablation- RFA)
Đốt sóng cao tần qua da là phương pháp là sử dụng dòng điện xoay chiều
có tần số 300-500MHz để tạo ra sự dao động tại chỗ của các ion, làm tăng
nhiệt độ do ma sát và cuối cùng dẫn đến sự hoại tử các tế bào không hồi phục.
Sự hoại tử trong đốt sóng cao tần là hoại tử đông và nó xảy ra khi nhiệt độ

trong tế bào vượt quá 50 độ C. Đốt sóng cao tần thích hợp nhất với các khối u
gan có kích thước nhỏ trên nền gan xơ, phương pháp này có thể áp dụng cho
đa số các trường hợp u gan giai đoạn sớm giống như phẫu thuật, hiệu quả của
nó đã được chứng minh trong nhiều nghiên cứu mang lại thời gian sống thêm
cho bệnh nhân tương đương với phẫu thuật mà mức độ an toàn cao, ít nguy cơ
tai biến [23]. Một số nghiên cứu đã chứng minh sự đáp ứng hoàn toàn của
khối u sau RFA đạt tới 97% và tỷ lệ sống sau 5 năm lên tới 68% [24, 25]. Tỷ
lệ tai biến nói chung dao động 2,2-10,6 % và tỷ lệ tử vong 0,3-1,4% [26, 27].
Tai biến thường gặp ngay sau thủ thuật gồm chảy máu ổ bụng, nhồi máu gan,
tràn dịch màng phổi cần dẫn lưu, tràn máu màng phổi, viêm phúc mạc…
 Tiêm cồn qua da (percutaneous ethanol injection-PEI)
Là phương pháp tiêm cồn tuyệt đối qua da vào khối u. Cồn tuyệt đối
(Ethanol 95%) gây mất nước cấp làm nguyên sinh chất tế bào bị đông vón dẫn
đến xơ hóa và cồn xâm nhập vào mạch máu gây hoại tử tế bào nội mạc, gây
ngưng kết tiểu cầu tạo hiện tượng tắc mạch quanh u gây thiếu máu tổ chức u.
Chỉ định cho ung thư giai đoạn sớm (Barcelona A). Một số nghiên cứu về mô
bệnh học cho thấy ở 70% trường hợp UTBMTBG kích thước u nhỏ hơn 3cm có
hoại tử khối hoàn toàn. Với khối u nhỏ hơn 2cm, tỷ lệ hoại tử khối u 99% [28].


13

 Tiêm acid acetic qua da (Percutaneous acetic acid injection)
Về cơ chế tương tự tiêm cồn, tuy nhiên tiêm acid acetic có ưu điểm so
với tiêm cồn và thích hợp với các khối u mà bên trong có nhiều vách vì acid
acetic có khả năng phân hủy lipid và chiết tách các thành phần collagen
 Điều trị u gan bằng vi sóng (microwave ablation)
Là phương pháp đốt u gan bằng vi sóng sử dụng thiết bị sinh ra trường
điện từ với tần số >900Mhz. Các phân tử (nước, đường, các chất hữu cơ)
thường là lưỡng cực (1 đầu tích điện âm và 1 đầu tích điện dương). Các phân

tử lưỡng cực này có xu hướng quay sao cho song song với chiều điện trường
bên ngoài, khi điện trường dao động các phân tử quay nhanh qua lại hàng tỷ
lần mỗi giây và chính sự dao động này chuyển thành nhiệt làm chết tế bào qua
cơ chế hoại tử đông.
 Điều trị u gan bằng áp lạnh (Cryotherapy of the liver)
Là phương pháp tiêu hủy khối u bằng cách hạ nhiệt độ tổ chức u xuống
thấp, nước trong tế bào, ngoài tế bào, những mạch máu nhỏ đông vón lại dưới
dạng tinh thể gây chết tế bào và hoại tử tổ chức, sau đó quá trình làm tan đông
đột ngột làm vỡ các tế bào. Phương pháp này chưa được sử dụng rộng rãi, và
có khá nhiều biến chứng trong đó có biến chứng sốc lạnh có thể xảy ra ở
khoảng 1% số bệnh nhân [29].
Tất cả các phương pháp điều trị phá hủy u tại chỗ đều chỉ dành cho BN
ung thư gan giai đoạn sớm, u nhỏ, khi khối u kích thước to hoặc có xâm lấn
mạch máu thì không còn hiệu quả.
1.6.2. Điều trị đích
Sorafenib là một chất ức chế nhiều men kinase đường uống, nó biểu
hiện tác dụng chống tăng sinh mạch bằng cách gắn vào các receptor của


14

yếu tố phát triển nội mô mạch (vascular endothelial growth factor receptor
- VEGFR) và yếu tố phát triển tiểu cầu (platelet-derived growth factor
receptor - PDGFR). Gần đây 1 nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng có đối
chứng phase III về sorafenib đã chứng minh hiệu quả tăng thời gian sống
thêm, thời gian đến khi bệnh tiến triển ở các UTBMTBG giai đoạn tiến
triển [30]. Chưa có bằng chứng rằng sorafenib có vai trò trong việc giảm
giai đoạn của bệnh nhân trước phẫu thuật vì tỉ lệ đáp ứng với sorafenib chỉ
khoảng 3%. Chỉ định của sorafenib cho bệnh nhân UTBMTBG giai đoạn
tiến triển. Thời gian sống thêm trung bình của nhóm bệnh nhân điều trị

sorafenib là 6,5 tháng so với nhóm chứng là 4,2 tháng [31].
1.6.3. Xạ trị ngoài
Việc sử dụng phương pháp xạ trị ngoài bị hạn chế do các tế bào gan lành
khá nhạy cảm với tia xạ do đó chỉ có thể xạ với liều tối đa 25-30Gy, liều cao
hơn có nguy cơ gây viêm gan do xạ trị [32].
Nói chung phương pháp này ít được sử dụng vì hiệu quả không cao.
1.6.4. Can thiệp điều trị ung thư gan qua đường nội mạch
1.6.4.1. Nút mạch gan hóa chất (Transarterial chemoembolization-TACE)
Là phương pháp bơm hỗn dịch hóa chất-lipiodol trực tiếp vào khối u, và
bơm chất nút mạch vào động mạch nuôi khối u để làm tắc nhánh động mạch
này. Chỉ định cho bệnh nhân UTBMTBG giai đoạn trung gian BCLC B chưa
có huyết khối tĩnh mạch cửa.
Kết quả nghiên cứu của Llovet và cộng sự trong một nghiên cứu thử
nghiệm lâm sàng so sánh TACE với điều trị hỗ trợ. Nhóm TACE có tỷ lệ sống
thêm sau 1 năm và 2 năm lần lượt là 82% và 63%, cao hơn một cách có ý nghĩa
so với nhóm chỉ dùng các biện pháp điều trị hỗ trợ 63% và 27% [33]. Sau đó có


15

hàng loạt nghiên cứu khác cũng chỉ ra giá trị tăng thời gian sống thêm cho người
bệnh UTBMTBG so với chỉ điều trị triệu chứng đơn thuần.
1.6.4.2. Nút mạch u gan bằng hạt vi cầu gắn hóa chất (Deb-TACE):
Hạt vi cầu Beads là các polymer có đặc tính sinh học như PVA
(polyvinyl alcohol) được sulfonate hóa để gắn với hóa chất. Là một vật liệu
mới trong điều trị can thiệp nội mạch. Chúng gây tắc các nhánh mạch nhỏ trong
khối u trong khi hóa chất được giải phóng tại chỗ một cách từ từ vào khối u.
Cả hai phương pháp điều trị nút mạch được chỉ định cho BN ung thư gan
giai đoạn trung gian, tỉ lệ đáp ứng dao động từ 45-50% [34]. Đa số bệnh nhân
có thể gặp hội chứng sau nút mạch gồm sốt, đau bụng, buồn nôn. Và khi khối

u xâm lấn mạch máu (có huyết khối tĩnh mạch cửa) thì không còn chỉ định điều
trị nút mạch.
1.6.5. Điều trị UTBMTBG bằng phương pháp xạ trị trong chọn lọc với hạt
vi cầu phóng xạ 90Y (Selective Internal Radiation Therapy-SIRT)
Nguyên lý: Trong bệnh UTBMTBG, khối u được nuôi dưỡng bởi các
nhánh động mạch gan (90%) và tĩnh mạch cửa (10%). Phương pháp xạ trị
trong chọn lọc với hạt vi cầu phóng xạ

90

Y trong điều trị UTBMTBG là

phương pháp can thiệp qua đường động mạch gan nhằm đưa các hạt vi cầu
phóng xạ 90Y (có kích thước 20-40 micromet) vào động mạch nuôi khối u. Để
làm tăng khả năng khuếch tán trong khối u, 90Y được gắn vào một hạt vi cầu
không tan trong nước và không bị giáng hóa có đường kính khoảng 30mm.
Hiện trên thế giới có 2 loại hạt được chứng nhận có thể điều trị trên người
gồm hạt SIR-Spheres (Australia) và hạt Therasphere (Canada), trong đó các
nước Châu Á gồm cả Việt Nam hiện sử dụng hạt SIR-Sphere (Sirtex) để điều
trị các khối u gan. Kích thước của hạt này khoảng 32,5μm (từ 20-60 μm),
thời gian bán rã 64,1 giờ, phát ra tia β có cường độ 0,93 MeV với khả năng


16

đâm xuyên trung bình trong tổ chức khoảng 2,5mm và xa nhất 11mm. Trong
sử dụng điều trị đòi hỏi chất đồng vị phóng xạ phân rã cho tới vô cực, 94%
bức xạ được cung cấp trong 11 ngày. SIR-Sphere là các hạt cấy lâu dài, các
hạt này được vô trùng và chỉ sử dụng một lần duy nhất. Các hạt vi cầu này sẽ
đi vào các nhánh động mạch nhỏ khắp trong khối u gan. Khối u sẽ bị tiêu diệt

theo hai cơ chế: giảm nuôi dưỡng khối u và bức xạ β năng lượng 0,93 MeV
được phát ra từ đồng vị phóng xạ 90Y gắn trên các hạt vi cầu sẽ tiêu diệt các tế
bào ung thư và làm giảm thể tích hoặc tiêu hoàn toàn khối u gan mà rất ít ảnh
hưởng đến tổ chức lành xung quanh.

Hình 1.1. Hạt vi cầu 90Y và bình chứa
Phương pháp xạ trị trong chọn lọc với hạt vi cầu phóng xạ 90Y là phương
pháp mới, có hiệu quả được áp dụng tại nhiều nước trên thế giới trong 20 năm
nay. Tại Việt Nam phương pháp này lần đầu tiên được áp dụng vào tháng 10
năm 2013 tại Bệnh viện Trung Ương Quân Đội (108) và Bệnh viện Bạch Mai.


17

a.

Chỉ định điều trị

Hình 1.2 . Chỉ định điều trị ung thư biểu mô tế bào gan theo phân loại
Barcelona [35].
Chỉ định điều trị SIRT cho bênh nhân UTBMTBG giai đoạn BCLC A
trong thời gian chờ ghép gan, cho những BN giai đoạn BCLC B với khối u
lớn ở cả hai thùy gan, hoặc bệnh nhân giai đoạn BCLC B sau thất bại với nút
mạch hóa chất, và những BN giai đoạn BCLC C đã có huyết khối tĩnh mạch
cửa. Trong đó:
Tổng trạng bệnh nhân (BN) còn tốt: ECOG 0-2
Chức năng gan còn bù:
• Bilirubin toàn phần < 2.0mg/dL
• Albumin huyết tương > 3.0g/dL
Shunt lưu thông hoạt tính phóng xạ lên phổi (Shun gan-phổi)< 20%

-

-

trên xạ hình Tc-99m- MAA (Technetium-99m-Macroaggregated
Albumin).
- Tiên lượng thời gian sống của bệnh nhân > 1 tháng.
b. Chống chỉ định


18

-

Chống chỉ định tuyệt đối:
Shunt gan-phổi lớn (> 20%).
Trào ngược hạt phóng xạ vào các động mạch mạch cấp máu nuôi dưỡng dạ
dày ruột, tụy tạng mà không thể kiểm soát trước bằng nút coils.
Chống chỉ định tương đối:

-

Các bệnh nhân trước đó đã có xạ trị vào vùng gan.
Cổ chướng tự do hoặc có dấu hiệu của suy gan mất bù
Có tắc nghẽn đường mật, huyết khối toàn bộ thân tĩnh mạch cửa.
Các chống chỉ định liên quan đến can thiệp mạch: suy thận, rối loạn đông
máu, dị ứng thuốc cản quang.

-

Tiên lượng thời gian sống của bệnh nhân < 1 tháng. Bệnh nhân có di căn

c.

ngoài gan, có dấu hiệu doạ vỡ khối u gan nguyên phát.
Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.
Các biến chứng hay gặp và xử trí:
Điều trị UTBMTBG bằng xạ trị trong chọn lọc với hạt vi cầu phóng xạ
90

Y có độ dung nạp tốt và an toàn. Hội chứng sau tắc mạch (sốt, đau vùng gan,

mệt mỏi, chán ăn, nôn-buồn nôn, tăng men gan) có thể gặp nhưng thường ít
và nhẹ nhàng hơn so với TACE. Tuy nhiên cũng có thể gặp một số biến chứng
nặng sau:
+ Viêm gan mật và suy gan:
Viêm gan, viêm đường mật do bức xạ có thể xảy ra trong vòng 4-8 tuần
sau can thiệp với tần suất 0-4%. Cổ chướng, vàng da là các triệu chứng đe dọa
suy gan tối cấp.Về lâu dài, xạ trị trong chọn lọc có thể thúc đẩy quá trình gan
xơ.
Khắc phục tình trạng bệnh bằng dùng liều cao corticosteroid, có tác
dụng làm giảm tình trạng viêm
+ Viêm phổi do tia xạ:


19

Tỷ lệ gặp dưới 1% nếu tuân thủ chặt chẽ quy trình điều trị. Nguy cơ cao
xuất hiện biến chứng khi có tỷ lệ shunt gan-phổi > 13%.

Xử trí: đảm bảo thông khí (thở ôxy), khí dung corticosteroid, giảm đau,
điều trị các triệu chứng đi kèm nếu có.
1.7. Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước về phương pháp xạ trị
trong chọn lọc với hạt vi cầu phóng xạ

90

Y điều trị UTBMTBG

1.7.1. Nghiên cứu nước ngoài
Nghiên cứu của tác giả D’Avola và cộng sự khi theo dõi nhóm bệnh
nhân UTBMTBG giai đoạn tiến triển được điều trị xạ trị trong chọn lọc bằng
hạt vi cầu phóng xạ 90Y và nhóm bệnh nhân chỉ điều trị triệu chứng cho thấy
thời gian sống thêm của nhóm được điều trị 90Y là 16 tháng so với 8 tháng của
nhóm chứng [36].
Một nghiên cứu lớn khác của Sangro và cộng sự trên 325 bệnh nhân ở
các nước Tây Âu với chẩn đoán UTBMTBG giai đoạn trung gian và giai đoạn
tiến triển được điều trị điều trị xạ trị trong chọn lọc bằng hạt vi cầu phóng xạ
90

Y cho kết quả khả quan: thời gian sống thêm trung bình của nhóm bệnh

nhân UTBMTBG giai đoạn A (không phẫu thuật được), B, C, D lần lượt là
24,4 tháng, 16,9 tháng, 10,0 tháng và 5,2 tháng. Ngoài ra cho thấy các yếu tố
ảnh hưởng đến thời gian sống thêm như: chức năng gan, số lượng khối u,
điểm toàn trạng ECOG, có hay không có huyết khối,…[37].
Tại Châu Á có nghiên cứu của tác giả Chow trên 35 bệnh nhân
UTBMTBG giai đoạn B và C được xạ trị trong chọn lọc với hạt vi cầu 90Y kết
hợp Nexavar cho kết quả: thời gian sống thêm của 2 nhóm lần lượt là 18,25
tháng và 8,75 tháng [38].

1.7.2. Nghiên cứu trong nước
Theo tác giả Mai Trọng Khoa và cộng sự đánh giá hiệu quả điều trị ban
đầu của 15 bệnh nhân UTBMTBG được xạ trị trong chọn lọc bằng hạt vi cầu


20

phóng xạ 90Y năm 2013, cho thấy 80% bệnh nhân có khối u không tăng sinh
mạch sau 3 tháng điều trị, 20% bệnh nhân có khối u giảm tăng sinh mạch sau
3 tháng điều trị [39].
Theo tác giả Nguyễn Tiến Thịnh và cộng sự nghiên cứu trên 30 bệnh
nhân UTBMTBG điều trị bằng xạ trị trong chọn lọc tại bệnh viện Trung Ương
Quân Đội 108 năm 2016 cho kết quả về tỷ lệ đáp ứng sau 3 tháng 60%, thời
gian sống thêm trung bình của cả nhóm là 22,3 tháng, tỷ lệ sống thêm 1 năm,
2 năm lần lượt 60,4% và 55% [40].
Qua các kết quả nghiên cứu lớn trên thế giới và một số ít nghiên cứu tại
Việt Nam cho thấy phương pháp xạ trị trong chọn lọc bằng hạt vi cầu phóng
xạ 90Y có hiệu quả cao, có thể điều trị cho các BN UTBMTBG các giai đoạn
BCLC A, BCLC B, BCLC C và tương đối an toàn.


21

Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
-

Thời gian nghiên cứu: từ 1/2014 đến 4/2016.
Địa điểm nghiên cứu: Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnh

viện Bạch Mai.

2.2. Đối tượng nghiên cứu
2.2.1. Tiêu chuẩn lựa chọn:
- Bệnh nhân được chẩn đoán ung thư gan nguyên phát theo hướng dẫn của
Bộ Y tế Việt Nam.
- Bệnh nhân có chỉ định điều trị xạ trị trong chọn lọc với hạt vi cầu 90Y.
- Bệnh nhân có hồ sơ ghi chép đầy đủ các thông tin liên quan đến nghiên
cứu và tình nguyện tham gia nghiên cứu.
- Bệnh nhân theo hết quá trình điều trị, tái khám đầy đủ theo hẹn.
2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ:
- Các bệnh nhân ung thư di căn gan
- Các bệnh nhân có chống chỉ định điều trị xạ trị trong chọn lọc với hạt vi
cầu phóng xạ 90Y
- Các bệnh nhân không tuân thủ đầy đủ quá trình nghiên cứu.
2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu
-

Nghiên cứu thực nghiệm lâm sàng tiến hành hồi cứu và tiến cứu không
có đối chứng.


22

2.3.2. Phương pháp chọn mẫu
-

Chọn mẫu không xác suất: mẫu mục đích

2.3.3. Công cụ thu thập thông tin và phương pháp thu thập thông tin
-

Mẫu bệnh án nghiên cứu.

-

Hệ thống máy lưu giữ hình ảnh chụp CLVT – CHT, chụp xạ hình SPECT,
PET/CT và chụp mạch u gan của bệnh nhân trước và sau điều trị.
2.3.4. Kỹ thuật tiến hành:
2.3.4.1. Chuẩn bị:

-

Nhân lực thực hiện kỹ thuật:
Bác sỹ, kỹ thuật viên, điều dưỡng, cán bộ hóa dược phóng xạ chuyên khoa y

-

học hạt nhân.
Bác sỹ chuyên khoa ung bướu.

-

Bác sỹ, kỹ thuật viên can thiệp mạch máu chuyên khoa chẩn đoán hình ảnh.

-

Bác sỹ, kỹ thuật viên, điều dưỡng chuyên khoa gây mê hồi sức.

b.

Phương tiện máy móc và trang thiết bị để thực hiện:

-

Máy chụp mạch số hóa xóa nền (DSA) một bình diện

-

Máy chụp CHT 1.5 Tesla

-

Máy chụp cắt lớp vị tính đa dãy (MSCT 64 dãy)

-

Máy xạ hình SPECT (Single Photon Emission Computerized)

-

Máy PET/CT

-

Máy đo liều bức xạ γ và positron (Dose Calibrator)

-

Máy đo rà bức xạ γ và β

-

Máy gây mê

-

Monitor 5 thông số theo dõi bệnh nhân

a.


23

-

Kim chọc và ống mở động mạch 5F, 6F (Degilet).

-

Sonde chụp mạch thân tạng, mạch mạc treo tràng trên.

-

Vi ống thông và dây dẫn vi ống thông chụp mạch chọn lọc và siêu chọc
lọc khối u gan (thường sử dụng là bộ microcatheter Progreat 2.7 và
guidewire 0.016).

-

Vòng xoắn kim loại nút tắc mạch bàng hệ ra ngoài gan (Coil)

-

Thuốc phóng xạ để chụp đánh giá Shunt gan – phổi: 99mTc-MAA (Technetium99m-Macroaggregated albumin), liều dùng 5mCi.

-

Hạt vi cầu phóng xạ 90Y

-

Bộ dụng cụ thiết bị vi cầu mang hạt phóng xạ

-

Thuốc cản quang, thuốc giảm đau, hạ sốt, thuốc ức chế bơm proton, corticoid,
kháng sinh, thuốc tê, thuốc mê.

-

Bộ dây truyền dịch, bơm tiêm 1ml, 3ml, 5ml, 10ml, 20ml, 50ml, kim lấy
thuốc.

-

Quần áo phẫu thuật, áo kính chì bảo vệ bức xạ, liều kế cá nhân.
2.3.4.2. Đánh giá bệnh nhân trước điều trị

-

Giải thích, động viên bệnh nhân
Khám lâm sàng:
Hỏi tiền sử bệnh, khám toàn diện, thực hiện theo mẫu bệnh án thống nhất
Đánh giá tổng trạng bệnh nhân



Cận lâm sàng:

o
o
o
o

Xét nghiệm máu:
Công thức máu ngoại vi, tỷ lệ Prothrombin, INR
Ure, creatinin, gluscose
AST, ALT, bilirubin toàn phần
Protein toàn phần, albumin, A/G





24

o
o

-

HBsAg, Anti-HCV.
Định lượng AFP huyết thanh bằng phương pháp ELISA
Siêu âm ổ bụng: xác định đặc điểm u gan (số lượng, kích thước, tính chất
âm, tăng sinh mạch, mức độ hoại tử), xấm lấn của khối u trong gan (các nốt
tổn thương vệ tinh, huyết khối tĩnh mạch cửa), di căn ngoài gan (hạch ổ bụng,
tổn thương các cơ quan lân cận và di căn xa), tình trạng nhu mô gan lành,

-

dịch ổ bụng…
Chụp CLVT/ CHT ổ bụng có tiêm thuốc: chụp gan 3 thì đánh giá hình ảnh
u gan (Ngấm thuốc mạnh thì động mạch, thải thuốc nhanh thì tĩnh mạch), số
lượng, kích thước, vị trí, tình trạng hệ thống mạch máu trong gan, shunt động

-

– tĩnh mạch trong gan, xâm lấn, di căn.
Đánh giá di căn xa: chụp XQ ngực, xạ hình xương.
Dùng thuốc ức chế bơm proton: Bệnh nhân được dùng thuốc ức chế bơm
proton 2 tuần trước khi điều trị và kéo dài 6 tuần để dự phòng biến chứng loét
đường tiêu hóa trên.
2.3.4.3. Tiến hành điều trị


a.

Pha 1:
Chụp mạch gan trước điều trị :

Bệnh nhân cần được chụp mạch gan để đánh giá bản đồ mạch máu của
gan cũng như mạch nuôi khối u gan trước điều trị, đánh giá khả năng di
chuyển của các hạt phóng xạ vào các cơ quan có nguồn cấp máu từ động
mạch thân tạng. Cân nhắc nút tắc dự phòng động mạch tá tụy, động mạch
vành vị trái để giảm thiểu nguy cơ di chuyển các hạt phóng xạ vào các nhánh
mạch này gây loét đường tiêu hóa trên, viêm tụy cấp.
Sau đó luồn microcatheter vào vị trí dự kiến bơm hạt phóng xạ, bơm
99m

Tc-MAA liều 5mCi.


25

Hình 2.1. Hình ảnh nút bằng coils động mạch vị tá tràng và động mạch vành
vị phải trước khi bơm dược chất phóng xạ vào nhánh mạch nuôi u

-

b. Chụp xạ hình đánh giá shunt gan – phổi, tính liều phóng xạ
Tiến hành sau 30 phút sau khi bệnh nhân đã được bơm 99mTc-MAA qua

-

catheter động mạch gan.
Đặt bệnh nhân lên bàn máy xạ hình SPECT, tư thế nằm ngửa.
Ghi hình tĩnh (Static): ghi 5 phút/hình.
Tính shunt gan - phổi theo công thức sau:
Nếu shunt gan-phổi >10% cần giảm liều 90Y và nếu >20% thì không nên
chỉ định điều trị xạ trị trong chọn lọc với 90Y.

-

Đánh giá khả năng di chuyển của hạt phóng xạ
và ruột.

90

Y vào vùng dạ dày