Khảo sát thực trạng sử dụng colistin tại Bệnh viện Tim Hà Nội

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHAN ĐỨC BÌNH

KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG
COLISTIN TẠI BỆNH VIỆN TIM HÀ NỘI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2019


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHAN ĐỨC BÌNH
Mã sinh viên : 1401057

KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG
COLISTIN TẠI BỆNH VIỆN TIM HÀ NỘI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. PGS.TS Nguyễn Thị Liên Hương
2. THS Đỗ Thị Bích Thủy
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Dược Lâm Sàng
2. Bệnh viện Tim Hà Nội

HÀ NỘI - 2019

LỜI CẢM ƠN
Trước tiên, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến PGS.TS. Nguyễn Thị Liên Hương
– Bộ môn Dược Lâm Sàng, Đại học Dược Hà Nội, là người giảng viên luôn tận tình
hướng dẫn, sát sao động viên em trong suốt quá trình nghiên cứu.
Em xin trân trọng cảm ơn Ths. Đỗ Thị Bích Thủy – Trưởng khoa Dược, Bệnh viện
Tim Hà Nội, là người đã tận tâm hướng dẫn, giúp đỡ em trong quá trình nghiên cứu tại
bệnh viện.
Em xin chân thành gửi lời cảm ơn tới BS. Phạm Quang Huy – Trưởng phòng Kế
Hoạch Tổng Hợp, Bệnh viện Tim Hà nội, người đã giúp đỡ, hướng dẫn em chu đáo
trong quá trình tra cứu và thu thập thông tin tại bệnh viện.
Em xin chân thành cảm ơn Ths. Nguyễn Thị Thu Thủy– Bộ môn Dược Lâm Sàng,
Đại học Dược Hà Nội, là người đã luôn nhiệt tình giúp đỡ em trong quá trình hoàn thành
khóa luận này.
Xin chân thành cảm ơn tập thể các thầy cô giáo bộ môn Dược Lâm Sàng đã nhiệt
tình giúp đỡ và cho em những ý kiến đóng góp quý báu.
Xin trân trọng cảm ơn Ban lãnh đạo cùng tập thể cán bộ nhân viên khoa Dược,
phòng Kế Hoạch Tổng Hợp – Bệnh viện Tim Hà Nội đã ủng hộ và tạo điều kiện thuận
lợi giúp đỡ em hoàn thành nghiên cứu.
Cuối cùng, em xin dành lời cảm ơn tới gia đình và những người bạn đã luôn là nguồn
động lực, tiếp sức cho em trong quá trình học tập và nghiên cứu.

Hà Nội, ngày 19 tháng 5 năm 2019

Phan Đức Bình


MỤC LỤC
DANH MỤC HÌNH VÀ ĐỒ THỊ
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC KÝ TỰ VIẾT TẮT

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ...................................................................................... 2
1.1. Đại cương về colistin ............................................................................................ 2
1.1.1. Cấu trúc hóa học của colistin ........................................................................ 2
1.1.2. Phổ tác dụng của colistin ............................................................................... 2
1.1.3. Độ nhạy cảm của vi khuẩn với colistin ........................................................... 3
1.1.4. Cơ chế tác dụng của colistin .......................................................................... 4
1.1.5. Kháng colistin................................................................................................ 5
1.1.6. Dược động học và dược lực học .................................................................... 5
1.2. Sử dụng trong điều trị ........................................................................................... 8
1.2.1. Chỉ định của colistin trong điều trị ................................................................ 8
1.2.2. Phối hợp trong điều trị .................................................................................. 9
1.2.3. Chế độ liều của colistin trong điều trị .......................................................... 10
1.3. Độc tính trên thận của colistin ............................................................................. 13
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................... 16
2.1. Đối tượng nghiên cứu ......................................................................................... 16
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn .................................................................................... 16
2.1.2. Tiêu chẩn loại trừ ........................................................................................ 16
2.2. Nội dung nghiên cứu ........................................................................................... 16
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu...................................................................................... 16
2.2.2. Nội dung và các chỉ tiêu nghiên cứu: ........................................................... 16
2.2.3. Các định nghĩa và quy ước trong nghiên cứu: ............................................. 19
2.3. Phương pháp xử lý số liệu ................................................................................... 21
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ .......................................................................................... 22
3.1. Đặc điểm bệnh nhân sử dụng colistin .................................................................. 22
3.1.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân ................................................................... 22
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân............................................................... 24
3.1.3. Đặc điểm vi sinh trên bệnh nhân .................................................................. 28
3.2. Đặc điểm sử dụng thuốc trên bệnh nhân .............................................................. 33

3.2.1. Đặc điểm về chỉ định colistin ....................................................................... 33
3.2.2. Đặc điểm phác đồ colistin phối hợp ............................................................. 36
3.2.3. Đặc điểm đường dùng và liều dùng.............................................................. 37
3.2.4. Đặc điểm hiệu quả điều trị và thời gian sử dụng colistin ............................. 41
3.3. Đặc điểm về độc tính trên thận ............................................................................ 41
3.3.1. Đặc điểm theo dõi chức năng thận trên bệnh nhân ...................................... 41
3.3.2. Tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện độc tính thận và phân loại .................................. 43
3.3.3. Thời gian xuất hiện độc tính thận................................................................. 43
3.3.4. Các yếu tố nguy cơ của độc tính thận........................................................... 45
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN........................................................................................ 48
4.1. Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu ................................................................ 48
4.2. Đặc điểm sử dụng thuốc trên bệnh nhân .............................................................. 50
4.2.1. Các đặc điểm về chỉ định colistin................................................................. 50
4.2.2. Đặc điểm phối hợp kháng sinh trong sử dụng .............................................. 51
4.2.3. Đặc điểm về chế độ liều ............................................................................... 51
4.2.4. Đặc điểm hiệu quả điều trị và thời gian sử dụng colistin ............................. 52
4.3. Đặc điểm về độc tính trên thận ............................................................................ 53
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT………………………………………………………….55
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC HÌNH VÀ ĐỒ THỊ

Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của colistin ......................................................................... 2
Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của colistin .......................................................................... 4
Hình 1.3 Các mô hình PK/PD dự đoán hiệu quả colistin với P.aeruginosa trong nghiên
cứu của Khan và nghiên cứu của Dudhani ................................................................... 8
Hình 3.1 Phân bố liều theo chức năng thận trên bệnh nhân người lớn ........................ 40

Hình 3.2 Tần suất theo dõi chức năng thận người lớn ................................................ 42
Hình 3.3 Tần suất theo dõi chức năng thận trẻ em ...................................................... 42
Hình 3.4 Độc tính thận tích lũy theo thời gian ở bệnh nhân người lớn........................ 44
Hình 3.5 Độc tính thận tích lũy theo thời gian ở bệnh nhân trẻ em ............................. 44


DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Điểm gãy nhạy cảm của colistin được công bố theo các tổ chức. .................. 3
Bảng 1.2 Tổng hợp kết quả một số nghiên cứu về hiệu quả phác đồ phối hợp colistin 10
Bảng 1.3 Hiệu chỉnh liều theo FDA, EMA................................................................. 12
Bảng 1.4 Hiệu chỉnh liều theo Garonzik và Đồng thuận quốc tế................................. 12
Bảng 1.5 Các nghiên cứu về yếu tố nguy cơ độc tính trên thận của colistin................ 14
Bảng 2.1 Tiêu chuẩn RIFLE ...................................................................................... 20
Bảng 2.2 Tiêu chuẩn AKIN ....................................................................................... 21
Bảng 3.1 Đặc điểm nhân khẩu học của bệnh nhân...................................................... 22
Bảng 3.2 Khoa phòng có bệnh nhân được chỉ định colistin ........................................ 23
Bảng 3.3 Các bệnh lý mắc kèm .................................................................................. 24
Bảng 3.4 Thủ thuật xâm lấn, phẫu thuật trên bệnh nhân. ............................................ 25
Bảng 3.5 Bệnh lý nhiễm khuẩn trong thời gian nằm viện ........................................... 26
Bảng 3.6 Phân loại chức năng thận trước chỉ định colistin trên nhóm bệnh nhân người
lớn ............................................................................................................................. 27
Bảng 3.7 Kết quả điều trị và thời gian nằm viện......................................................... 27
Bảng 3.8 Các bệnh phẩm vi sinh ................................................................................ 28
Bảng 3.9 Các vi khuẩn phân lập được trên bệnh nhân ................................................ 29
Bảng 3.10 Vi khuẩn là chỉ định đích của colistin ....................................................... 30
Bảng 3.11 Đặc điểm kháng thuốc của các vi khuẩn là chỉ định đích của colistin ........ 31
Bảng 3.12 Độ nhạy cảm với colistin trước chỉ định .................................................... 32
Bảng 3.13 Đặc điểm chung về chỉ định colistin.......................................................... 33
Bảng 3.14 Chỉ định colistin theo đích vi khuẩn. ......................................................... 34

Bảng 3.15 Kháng sinh dùng trước phác đồ kinh nghiệm ............................................ 35
Bảng 3.16 Phác đồ colistin phối hợp. ......................................................................... 36
Bảng 3.17 Đặc điểm liều nạp trên bệnh nhân người lớn ............................................. 37
Bảng 3.18 Đặc điểm liều duy trì................................................................................. 38
Bảng 3.19 Đặc điểm thay đổi liều duy trì ................................................................... 39
Bảng 3.20 Hiệu quả điều trị với colistin ..................................................................... 41
Bảng 3.21 Tỷ lệ xuất hiện độc tính trên thận và phân loại .......................................... 43
Bảng 3.22 Yếu tố nguy cơ về bệnh và thuốc ở nhóm người lớn ................................. 45
Bảng 3.23 Yếu tố nguy cơ về bệnh và thuốc ở nhóm trẻ em ....................................... 46


Bảng 3.24 Các yếu tố nguy cơ liên quan tới sử dụng colistin ..................................... 47


DANH MỤC KÝ TỰ VIẾT TẮT

ADR

Adverse drug reaction - Phản ứng có hại
của thuốc

AKIN

Acute kidney injury network - Hệ thống
tổn thương thận cấp tính

CMS

Colistimethanesulfat

CBA

Colistin base

Cđích

Nồng độ đích tại trạng thái cân bằng trong
máu

CLcr

Creatinine clearance - Độ thanh thải
creatinin

EMA

European Medicines Agency - Cơ quan
quản lý thuốc châu Âu

FDA

Food Drug Administration - Cục Quản lý
Thuốc và Thực phẩm Mỹ

GFR

Glomerular filtration rate – Tốc độ lọc
cầu thận

GMHS

Gây mê hồi sức

HSTC

Hồi sức tích cực

MIC

Minimal inhibitory concentration - Nồng
độ ức chế vi khuẩn tối thiểu

MIU

Triệu đơn vị quốc tế

NKH

Nhiễm khuẩn huyết

NSAIDs

Thuốc chống viêm không steroid

NTVM

Nhiễm trùng vết mổ

PAE

Tác dụng hậu kháng sinh

SNK

Sốc nhiễm khuẩn

Scr

Serum creatinine- Creatinin huyết thanh

ƯCMC

Ức chế men chuyển angiotensin II

VPBV

Viêm phổi bệnh viện

YTNC

Yếu tố nguy cơ


ĐẶT VẤN ĐỀ
Những năm trở lại đây, các nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc,
đặc biệt là P.aeruginosa, A.baumannii và K.pneumoniae đã và đang gia tăng mạnh mẽ
[33]. Khi các kháng sinh nhóm beta-lactam, aminoglycosid hoặc quinolon không còn
hiệu quả nữa thì polymyxin, đặc biệt là colistin, được xem như giải pháp cuối cùng (last
line) trong điều trị. Để đảm bảo duy trì được kháng sinh mang tính chất “cứu cánh” cho
các trường hợp nhiễm khuẩn Gram âm đa kháng thuốc, Bộ Y tế đã đưa ra quyết định

772/QĐ-BYT quy định colistin thuộc danh mục các kháng sinh hạn chế kê đơn, cần
được quản lý sử dụng chặt chẽ.
Bên cạnh đó, nhiều báo cáo cho thấy độc tính trên thận của thuốc là một vấn đề
đáng lo ngại trong điều trị [24], [47]. Tính phức tạp của các trường hợp nhiễm khuẩn đa
kháng thuốc cũng như tính không thống nhất giữa các tài liệu hướng dẫn sử dụng đã dẫn
tới nhiều bất cập trong thực hành sử dụng colistin trên lâm sàng, đặc biệt là trong việc
cân bằng giữa hiệu quả điều trị và ngăn ngừa tác dụng không mong muốn của thuốc.
Bệnh viện Tim Hà Nội là một bệnh viện chuyên khoa tim mạch với đặc điểm bệnh
nhân có tỷ lệ thức hiện các can thiệp tim mạch cao, thời gian điều trị tại các khoa hồi
sức kéo dài, trong đó có cả đối tượng bệnh nhi. Nhiều bệnh nhân trong quá trình điều trị
mắc các bệnh lý nhiễm khuẩn nặng và cần được điều trị với colistin. Tuy nhiên, việc
khai thác thông tin về đặc điểm vi khuẩn học trên những bệnh nhân này còn nhiều hạn
chế do bệnh viện không có khoa Vi Sinh, các mẫu vi sinh cần được gửi và thực hiện tại
khoa Vi Sinh bệnh viện Bạch Mai. Dữ liệu thống kê từ khoa Dược cho thấy sử dụng
colistin đang có xu hướng gia tăng nhanh trong những năm gần đây. Chính vì những
vấn đề trên, nghiên cứu “Khảo sát thực trạng sử dụng colistin tại bệnh viện Tim Hà
Nội” được thực hiện với mục tiêu:
1. Khảo sát đặc điểm các bệnh nhân được sử dụng colistin trên toàn bệnh viện từ tháng
6 năm 2017 tới tháng 12 năm 2018.
2. Khảo sát đặc điểm sử dụng colistin tại bệnh viện: chỉ định, đường dùng, chế độ liều,
phác đồ điều trị.
3. Khảo sát tỷ lệ phát sinh và đặc điểm độc tính thận trên bệnh nhân sử dụng colistin.
1


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về colistin
1.1.1. Cấu trúc hóa học của colistin
Colistin là một kháng sinh thuộc nhóm polymyxin có công thức hóa học là
C52H98N16O13. Colistin được đưa vào sử dụng dưới 2 dạng là: colistin sulfat và colistin

methansulfonat (CMS).

Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của colistin
Cấu trúc hóa học của colistin là một hỗn hợp các polypeptid mạch vòng gồm
polymyxin E1 và polymyxin E2 (hay còn gọi là colistin A và colistin B) [10], [28].
1.1.2. Phổ tác dụng của colistin
Hầu hết các vi khuẩn Gram âm đều nhạy cảm với colistin, thuốc cũng có tác
dụng In-vitro trên nhiều vi khuẩn đa kháng (MDR) Gram-âm như Pseudomonas
aeruginosa, Acinetobacter baumannii. Colistin có tác dụng trên hầu hết các vi khuẩn
thuộc họ Enterobacteriaceae, bao gồm Escherichia coli, Klebsiella spp,
Enterobacter spp, Salmonella spp, Shigella spp. Stenotrophomonas maltophila và
các loài Aeromonas (ngoại trừ A. jandaei) cũng nhạy cảm với colistin [10].
Colistin cũng được báo cáo có tác dụng trên Mycobacteria, bao gồm
Mycobacterium

xenopi,

Mycobacterium

2

intracellulare,

Mycobacterium


tuberculosis, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium phlei, và Mycobacterium
smegmatis [21].
Các vi khuẩn Gram âm không nhạy cảm với colistin bao gồm Proteus,
Morganella, Serratia och Providencia [10], Pseudomonas mallei, Burkholderia

cepacia, Edwardsiella [21]. Vi khuẩn Gram dương, cầu khuẩn Gram âm cũng không
nhạy cảm với colistin [10].
1.1.3. Độ nhạy cảm của vi khuẩn với colistin
Điểm gãy nhạy cảm (SB – Susceptibility Breakpoint) của vi khuẩn với colistin
được xác định dựa trên colistin sulfat. Hiện nay, cả EUCAST (European committee
on Antimicrobial Testing) và CLSI (Clinical and Laboratory Standard Institute) đều
khuyến cáo sử dụng phương pháp vi pha loãng trong xác định độ nhạy cảm của vi
khuẩn với colistin. Năm 2018, EUCAST công bố điểm gãy nhạy cảm của 2 chủng
vi khuẩn A.baumannii và P.aeruginosa với colistin là 2mg/L [71]. CLSI 2018 sử
dụng phương pháp vi pha loãng trong xác định độ nhạy cảm cũng đưa ra SB của
colistin trên A.baumannii và P.aeruginosa là 2mg/L [12] .
Bảng 1.1 Điểm gãy nhạy cảm của colistin được công bố theo các tổ chức.
Điểm gãy nhạy cảm của colistin (mg/L)

Vi Khuẩn

CLSI(2018)[12]

EUCAST(2018)[71]

S

I

R

S

R

A.baumannii

≤2

-

≥4

≤2

>2

P.aeruginosa

≤2

-

≥4

≤2

>2

-

-

-

≤2

>2

Enterobacteriaceae

* S: nhạy cảm, I: trung gian, R: đề kháng.

3


1.1.4. Cơ chế tác dụng của colistin
Colistin hoạt động thông qua cơ chế hai giai đoạn [10], [28].

Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của colistin [28]
Giai đoạn đầu tiên nhắm vào lớp lipopolysaccharid (LPS) ở lớp áo ngoài của vi
khuẩn. LPS bao gồm một phân tử lipid và một phân tử polysaccharid, được giữ ổn
định bởi các cation hóa trị II, đặc biệt là Ca2+ và Mg2+. Colistin có các amin mang
điện dương có thể thay thế cạnh tranh Ca2+ và Mg2+ trong LPS, đồng thời cấu trúc
vòng cồng kềnh phá vỡ cấu trúc LPS nhỏ gọn. Điều này làm mất toàn vẹn màng, cho
phép colistin và các chất khác thâm nhập vào khoang tế bào chất [10] [28].
Trong giai đoạn thứ hai, colistin tấn công màng tế bào và tăng tính thấm của các
phân tử phân cực. Điều này thực hiện được nhờ tương tác của các peptid lớn mang
điện dương với màng phospholipid mang điện âm. Điện tích dương lớn làm giảm sự
ổn định của các ion dương trên bề mặt tích điện âm của màng, đồng thời sự chèn cấu
trúc hình nón của colistin trong màng làm cấu trúc của lớp màng tế bào bị tổn hại.
Sự gián đoạn của màng tế bào dẫn đến tăng tính thấm của các ion và các hợp chất
phân cực, gây ra suy giảm hô hấp tế bào và giảm tính toàn vẹn màng cuối cùng dẫn
đến chết tế bào và phân giải [10], [28].

4


1.1.5. Kháng colistin
Việc sử dụng colistin ngày càng tăng trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn đã
dẫn đến sự gia tăng kháng colistin ở nhiều nước trên thế giới. Trong nghiên cứu của
Gales và cộng sự trên các chủng vi khuẩn phân lập được từ châu Á-Thái Bình Dương
và Mỹ Latinh, có 0,4% P.aeruginosa, 0,9% Acinetobacter spp và 1,5% Klebsiella
spp kháng colistin [22]. Tuy nhiên các đánh giá này dựa trên điểm gãy nhạy cảm do
CLSI và EUCAST công bố năm 2010 khi mà điểm gãy nhạy cảm của các vi khuẩn
được xác định cao hơn so với thời điểm hiện tại.
Còn tại Việt Nam, bài báo của Tatsuya Tada và Phạm Hồng Nhung công bố vào
năm 2017 đã phát hiện 2 trường hợp nhiễm khuẩn E.Coli Mcr – 1 kháng colistin với
nồng độ ức chế tối thiểu MIC colistin là 4mg/L [58].
Cơ chế kháng colistin có thể là đề kháng đột biến (mutational) hoặc đề kháng
thích nghi (adaptive) [21]. Nhiều nghiên cứu khác nhau đã đưa ra các cơ chế đề
kháng như: thay đổi của màng ngoài tế bào vi khuẩn, thay đổi lipopolysaccharid,
giảm các protein đặc trưng bên ngoài màng, giảm thành phần Ca2+ và Mg2+
màng...[28], [65]. Cơ chế kháng colistin ở vi khuẩn Gram âm thường gặp nhất là
giảm liên kết thuốc với màng ngoài do vi khuẩn tái cấu trúc lipopolysaccharid dẫn
tới dừng hoặc giảm tương tác ban đầu với cơ chế kháng khuẩn [10].
1.1.6. Dược động học và dược lực học
1.1.6.1. Dược động học
Thông tin về dược động học của colistimethate sodium (CMS) và colistin còn
hạn chế. Có nhiều bằng chứng cho thấy dược động học ở những bệnh nhân nặng
(critically ill) khác với những bệnh nhân bị rối loạn sinh lý ít nghiêm trọng hơn và
những người tình nguyện khỏe mạnh.
Hấp thu
Theo đường tĩnh mạch, sau khi đưa vào cơ thể, tiền thuốc CMS được chuyển
thành colistin hoạt tính. Colistin thường được hình thành chậm, với nồng độ trong

huyết tương tăng chậm [61]. Sau khi tiêm tĩnh mạch, colistin đạt nồng độ đỉnh sau 2
giờ ở bệnh nhân khỏe mạnh, đối với những bệnh nhân nặng nồng độ đỉnh đạt được
sau 7 giờ [44].
Khi được sử dụng theo đường khí dung, hấp thu colistin phụ thuộc vào kích
thước hạt, hệ thống khí dung và tình trạng phổi [69].
5


Ở người bình thường, colistin gần như không được hấp thu qua đường tiêu hóa
[69].
Phân bố
Sau tiêm bắp và tiêm tĩnh mạch, CMS được phân bố rộng rãi vào các mô cơ thể,
nhưng chỉ có một nồng độ không đáng kể đạt được trong dịch khớp, màng phổi,
hoặc dịch màng ngoài tim. Các nghiên cứu trên động vật chỉ ra rằng colistin có thể
gắn thuận nghịch và tồn lưu trong các mô cơ thể như gan, thận, phổi, tim và cơ.
Trong trường hợp không có viêm màng não, sự thâm nhập của thuốc vào dịch não
tủy (CSF) là rất ít, nhưng tăng khi có viêm màng não [13], [73].
Khoảng 50% colistin liên kết với protein huyết tương, đặc biệt là alpha 1 acid
glycoprotein. Trên các bệnh nhân nặng, liên kết colistin-protein huyết tương tăng do
tăng sản xuất protein này trong các bệnh lý cấp tính [13]. Tỷ lệ liên kết có thể tăng
tới 72%[18].
Thế tích phân bố của CMS và colistin ở người khỏe mạnh lần lượt vào khoảng
0,19 L/kg, 0,17 L/kg[29]. Thể tích phân bố tăng lên ở các bệnh nhân nặng. Trong
nghiên cứu của Karnik về dược động học của colistin ở những bệnh nhân nặng nhiễm
trực khuẩn Gram âm, Vd của các bệnh nhân trong nghiên cứu được ghi nhận dao
động trong khoảng từ 0,2 – 0,5 L/kg [27].
Thải trừ
Khoảng 60 % CMS được thải qua thận, 25% được chuyển thành colistin trong
cơ thể, trong đó chỉ hơn 1 % colistin được bài tiết trong nước tiểu [37]. Colistin có
thể được loại bỏ qua thận hoặc không qua thận và có khả năng tích lũy tại thận. Trong

suy giảm chức năng thận, thải trừ CMS giảm dẫn tới tăng chuyển hóa CMS thành
colistin và tăng nồng độ colistin trong máu [38].
Ở người khỏe mạnh, sau một liều tiêm tĩnh mạch duy nhất, thời gian bán thải
trung bình của CMS là 0,7–2,0 giờ và của colistin là 3,0–4,0 giờ [18]. Nghiên cứu
của Plachouras đã chỉ ra rằng: trên bệnh nhân nặng không suy thận, thời gian bán
thải của CMS và colistin tương ứng là 2,3 giờ và 14,4 giờ khi dùng 3 triệu đơn vị
CMS mỗi 8 giờ [49]. Ở bệnh nhân rối loạn chức năng thận, thời gian bán thải của
colistin kéo dài. Ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 20ml/phút, thời
gian bán thải của colistin dao động từ 10 đến 20 giờ [13].
Nghiên cứu dược động học trên trẻ em
6


Trong nghiên cứu của Nakwan trên 7 trẻ sơ sinh sử dụng liều colistin 150.000
IU/kg: sau một liều duy nhất, giá trị nồng độ colistin huyết tương tối đa (Cmax) là
3,0 ± 0,7 mg/L, thời gian bán thải (t1/2) là 9,0 ± 6,5 giờ. Nồng độ trung bình ở trạng
thái ổn định là 1,1 ± 0,43 mg/L. 6 giờ sau khi dùng, nồng độ colistin trong huyết
tương là <2 mg/L ở tất cả bệnh nhân và <1 mg/L ở 5 trẻ. Tác giả kết luận rằng các
bệnh nhi sử dụng mức liều nghiên cứu không đạt nồng độ colistin tối ưu và việc sử
dụng mức liều cao hơn nên được xem xét [45]. Nghiên cứu của Antachopoulos trên
bệnh nhân nhi sử dụng CMS ở mức liều 60.000-225.000IU/kg/ngày cũng cho thấy
nồng độ colistin trong máu của các bệnh nhi không vượt quá điểm gãy nhạy cảm 2
mg/L [6].
1.1.6.2. Dược lực học:
Colistin là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ. Nồng độ kháng sinh trên
MIC cho kết quả diệt khuẩn rất nhanh [13]. Trong các nghiên cứu In vitro, colistin
cho thấy tác dụng diệt khuẩn nhanh phụ thuộc thuộc nồng độ trên A. baumannii, K.
pneumoniae và P. aeruginosa [61]. Tác dụng diệt khuẩn hậu kháng sinh (PAE) của
colistin là rất yếu, vi khuẩn có thể phát triển trở lại trong vòng 24 giờ ngay cả khi
nồng độ colistin đạt 64 MIC trước đó [43].

Thực hiện nghiên cứu In-vitro trên 3 chủng Pseudomonas aeruginosa, Bergen
đã chỉ ra rằng trong 3 thông số fCmax/MIC, fT>MIC và fAUC/MIC, chỉ số có khả
năng dự đoán tác dụng diệt khuẩn tốt nhất của colistin là fAUC/MIC [9]. Nghiên cứu
của Khan và Dudhani cũng đã chứng minh kết quả tương tự [19], [30].

7


Hình 1.3 Các mô hình PK/PD dự đoán hiệu quả colistin với P.aeruginosa trong
nghiên cứu của Khan và nghiên cứu của Dudhani [30]
1.2. Sử dụng trong điều trị
1.2.1. Chỉ định của colistin trong điều trị
Theo Dược Thư Quốc Gia Việt Nam (2015), colistin được sử dụng trong điều
trị nhiễm khuẩn khi không còn sử dụng được các kháng sinh khác [1]:
-

Điều trị nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gram âm: nhiễm khuẩn huyết,

viêm màng não, nhiễm khuẩn thận, nhiễm khuẩn đường niệu - sinh dục do các vi
khuẩn nhạy cảm (dùng theo đường tiêm).
-

Ðiều trị nhiễm khuẩn đường hô hấp (dạng hít), đặc biệt ở người bệnh bị

xơ nang.
-

Ðiều trị nhiễm khuẩn đường tiêu hóa, và phối hợp với các thuốc khác để

khử nhiễm chọn lọc ở đường tiêu hóa cho người bệnh chăm sóc tăng cường (dùng

theo đường uống).
-

Ðiều trị nhiễm khuẩn tai ngoài (dùng colistin sulfat và CMS để nhỏ vào

tai).
Theo thông tin của FDA, CMS đường tiêm được chỉ định điều trị cho các nhiễm
khuẩn do các chủng Gram âm nhạy cảm gây ra, đặc biệt là các chủng Pseudomonas
aeruginosa nhạy cảm. CMS không được chỉ định trong các trường hợp nhiễm trùng
do Proteus hay Neisseria. Để giảm kháng thuốc và duy trì hiệu quả của CMS, CMS
8


chỉ nên được dùng để điều trị và phòng ngừa các nhiễm trùng do các chủng nhạy
cảm gây ra hoặc được dự đoán với khả năng cao là do các chủng đó gây ra. Trong
trường hợp thiếu các thông tin về vi sinh và độ nhạy cảm của vi khuẩn, mô hình nhạy
cảm và tình hình dịch tễ ở địa phương có thể được sử dụng làm căn cứ lựa chọn phác
đồ theo kinh nghiệm [72].
Sử dụng trên bệnh nhi
Nghiên cứu về sử dụng colistin trên trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, Antachopoulos C đã
chỉ ra rằng CMS phần lớn được sử dụng trong điều trị nhiễm khuẩn huyết và viêm
phổi (thường là viêm phổi liên quan tới thở máy)[5]. Trong nghiên cứu của Karaaslan
trên 26 trẻ nữ và 32 trẻ nam sử dụng colistin do nhiễm trùng MDR-Gram âm, colistin
được sử dụng trong nhiễm khuẩn huyết trên 37,7% bệnh nhi, viêm phổi 31%, sốc
nhiễm khuẩn 11,4%, nhiễm trùng vết thương 9,8%, nhiễm trùng đường tiết niệu 8,1%
và viêm màng não 1,6%. Tất cả các vi khuẩn phân lập trước chỉ định đều kháng
carbapenem. Các vi khuẩn phân lập được theo thứ tự giảm tần suất là: Acinetobacter
baumanni, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae , Stenotrophomonas
maltophilia …Thời gian điều trị colistin trung bình là 12 ngày [26].
1.2.2. Phối hợp trong điều trị

Theo Đồng thuận quốc tế về tối ưu hóa sử dụng các polymyxin, colsitin được
khuyến cáo phối hợp cùng ít nhất 1 kháng sinh khác trong điều trị nhiễm khuẩn [62].
Phối hợp colistin với các kháng sinh khác giúp tăng hoạt tính kháng khuẩn và giảm
kháng thuốc.
Đối với câu hỏi liệu colistin có hiệu quả hơn trong sử dụng kết hợp với các loại
kháng sinh khác hay không, nghiên cứu của Hirsch và Tam trên 55 bệnh nhân nhiễm
K. pneumoniae điều trị bằng colistin cho thấy colistin đơn độc kém hiệu quả hơn so
với kết hợp [25]. Trong phân tích meta trên các nhiễm trùng do vi khuẩn Gram-âm
kháng carbapenem, Zusman cũng chỉ ra rằng polymyxin đơn trị liệu có liên quan đến
tỷ lệ tử vong cao hơn so với kết hợp [68]. Trong nghiên cứu thuần tập của Gutierrez,
đơn trị liệu colistin liên quan tới tỷ lệ tử vong cao hơn so với kết hợp với tigecyclin
và carbapenem [23]. Nhìn chung, các loại thuốc thường được kết hợp với colistin là
carbapenem, tigecyclin, aminoglycosid, và fosfomycin [53].

9


Bảng 1.2 Tổng hợp kết quả một số nghiên cứu về hiệu quả phác đồ phối hợp
colistin
Nghiên

Nhiễm khuẩn và phác đồ

cứu

sử dụng trong nghiên cứu

Petrosillo

- Nhiễm khuẩn Gram âm

Phác đồ phối hợp không làm gia

[48]

- Colistin+ glycopeptid

tăng độc tính trên thận và cải

Kết quả

thiện tỉ lệ tử vong nếu được sử
dụng trong ≥ 5 ngày.
Qureshi

- K.pneumoniae tiết

Tỷ lệ tử vong trong 28 ngày được

[51]

Carbapenemase

giảm rõ ràng ở nhóm dùng phác

- Colistin/Polymixin B + đồ phối hợp 12,5% so với 66,7%
carbapenem

ở nhóm đơn trị liệu

Durante-

- XDR-A. baumannii

Hiệu quả diệt khuẩn được quan

Mangoni

- Colistin + rifampicin

sát tăng đáng kể, tuy nhiên tỉ lệ tử
vong trong 30 ngày không có

[20]

nhiều thay đổi
- K.pneumoniae tiết

Phác đồ phối hợp với chế độ liều

Carbapenemase

cao chứng minh hiệu quả trên

- Colistin + tigecyclin

24/26 bệnh nhân.

Tumbarello

- K.pneumoniae tiết KPC

Các phác đồ phối hợp chứng

[63]

- Colistin + tigecyclin/

minh hiệu quả hơn phác đồ đơn

meropenem

độc.

Sbrana [55]

1.2.3. Chế độ liều của colistin trong điều trị
Colistin được đưa vào sử dụng dưới 2 dạng: colistin sulfat và colistin
methansulfonat sodium (CMS). Để tránh nhầm lẫn giữa liều lượng CMS và colistin
dạng base, liều được thể hiện dưới dạng đơn vị quốc tế (IU) của CMS.
1 triệu đơn vị (MIU) tương ứng với 80mg CMS và được quy đổi tương đương
khoảng 33,3mg dạng colistin có hoạt tính (CBA).
10


1.2.3.1. Liều đường tĩnh mạch
-

Vai trò của liều nạp
Trong các trường hợp nhiễm khuẩn đe dọa tính mạng, bệnh nhân cần đạt

được nồng độ điều trị trong máu nhanh chóng. Ở bệnh nhân nặng, thể tích phân
bố tăng do tăng tính thấm mao mạch. Tốc độ chuyển CMS thành colistin trong
cơ thể chậm dẫn tới mất 2-3 ngày để đạt nồng độ điều trị trong máu nếu không
có liều nạp [35]. Việc sử dụng liều nạp giúp bệnh nhân nhanh đạt nồng độ điều
trị trong máu, đặc biệt là trên các bệnh nhân mắc nhiễm khuẩn đe dọa tính mạng.

-

Các chế độ liều đươc phê duyệt bởi EMA, FDA và theo Đồng thuận quốc tế về
tối ưu hóa sử dụng các polymyxin
 Theo EMA:
Liều nạp là 9MIU đối với bệnh nhân nặng;
Liều duy trì là 9 MIU/ 2-3 lần trên ngày [70].
 Theo FDA:
Liều nạp là 5mg/kg (tối đa 300mg CBA);
Liều duy trì hàng ngày: 2,5-5 mg/kg CBA; tối đa 5mg/kg [42].
 Theo Đồng thuận quốc tế về tối ưu hóa sử dụng polymyxin:
Liều nạp là 9MIU; Liều duy trì đầu dùng sau liều nạp 12-24 giờ;
Liều duy trì ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường: 9-10,9 MIU/2
lần/ngày [62].

-

Chế độ liều được đề xuất bởi Garonzik
Chế độ liều được sử dụng phổ biến trong thực hành lâm sàng là chế độ liều được
đề xuất bởi Garonzik và cộng sự [46].
 Liều nạp (mg CBA) = Cđích × 2 × trọng lượng cơ thể lí tưởng IBW (kg)
 Để đạt nồng độ đích là 2 mg/L đối với bệnh nhân 75 kg; liều nạp được khuyến
cáo là 300mg CBA ( 9MIU). Mức liều nạp tối đa được khuyến cáo là 300mg
CBA ( 9MIU)

 Liều duy trì đầu tiên nên được dùng sau liều nạp 12h
 Tổng liều duy trì hàng ngày trên bệnh nhân không lọc máu (mg CBA) = Cđích
× 10(0.0048 × ClCr + 1.825)

11


-

Hiệu chỉnh liều duy trì trên bệnh nhân suy thận
Bảng 1.3 Hiệu chỉnh liều theo FDA, EMA
FDA

EMA

Clcr(ml/phút)

Liều (mg CBA)

Clcr(ml/phút)

Liều (MIU)

>80

2,5-5 2-4 lần/ ngày

<50-30

5,5-7,5 MIU

50-79

2,5-3,8 2 lần/ ngày

<30-10

4,5-5,5 MIU

30-49

2,5 1-2 lần/ ngày

<10

3,5 MIU

10-29

1,5 mỗi 36h

Bảng 1.4 Hiệu chỉnh liều theo Garonzik và Đồng thuận quốc tế

-

Clcr (ml/phút)

Liều (mg CBA/ ngày)

Liều (MIU/ ngày)

0

130

3,95

5 - < 10

145

4,40

10 - < 20

160

4,85

20 - < 30

175

5,30

30 - < 40

195

5,90

40 - < 50

220

6,65

50 - < 60

245

7,40

60 - < 70

275

8,35

70 - < 80

300

9,00

80 - < 90

340

10,3

≥ 90

360

10,9

Chế độ liều với bệnh nhi

EMA phê duyệt mức liều trên bệnh nhi căn cứ theo trọng lượng cơ thể [70]:
 Với trẻ < 40 kg: 75000-150000 IU/kg/ ngày chia 3 lần.
 Với trẻ trên 40 kg: Sử dụng mức liều như người lớn
 Chưa có thông tin về hiệu quả trong việc sử dụng liều nạp trên trẻ em mắc
bệnh nặng.
 Chưa có khuyến cáo về hiệu chỉnh liều trên trẻ em suy giảm chức năng
thận.

12


1.3. Độc tính trên thận của colistin
Độc tính trên thận của colistin có biểu hiện là giảm lượng nước tiểu, tăng nồng
độ creatinin huyết thanh, protein niệu, tiểu máu, trụ niệu... Hoại tử ống thận cấp tính
cũng đã được báo cáo ở bệnh nhân sử dụng colistin [35], [47].
Cơ chế gây độc tính thận của colistin được giải thích do colistin làm tăng tính
thấm tế bào biểu mô ống thận, gây rò rỉ các cation, anion và nước dẫn đến tế bào bị
phồng lên và ly giải, quá trình này phụ thuộc vào nồng độ và thời gian phơi nhiễm
[47]. Tuy nhiên, cơ chế tích lũy thuốc trong tế bào thận cho đến nay vẫn chưa được
rõ ràng.
Tần suất xuất hiện độc tính trên thận ở bệnh nhân sử dụng colistin được chỉ ra

khác nhau giữa các nghiên cứu, nguyên nhân có thể do sự khác biệt trong định nghĩa
độc tính trên thận và đặc điểm bệnh nhân trong các nghiên cứu. Tỷ lệ xuất hiện độc
tính thận của colistin trong nghiên cứu của Dalfino trên bệnh nhân dùng liều nạp 9
MIU và liều duy trì 4,5 MIU hai lần mỗi ngày là 17,8% [14]. Ở Việt Nam, nghiên
cứu của Nguyễn Gia Bình và cộng sự trên đối tượng bệnh nhân dùng liều trung bình
4,1±1,6MIU ghi nhận tỷ lệ xuất hiện độc tính thận trên bệnh nhân là 21,4% [11].
Thời gian khởi phát độc tính trên thận của colistin được báo cáo trong các nghiên
cứu cũng có nhiều điểm khác biệt. Trong nghiên cứu của Deryke và công sự, 100%
bệnh nhân xuất hiện độc tính trên thận trong vòng 5 ngày điều trị [17]. Tuy nhiên,
nghiên cứu của Pogue và cộng sự nhận thấy phần lớn độc tính xảy ra trong tuần đầu
của đợt điều trị [50]. Trong nghiên cứu thuần tập của Ko và cộng sự, AKI xảy ra trên
54,6% bệnh nhân, trong đó 70% xảy ra sớm (trong vòng 7 ngày đầu của đợt điều trị),
30% còn lại xảy ra muộn hơn. Những bệnh nhân xuất hiện AKI sớm có tỉ lệ tử vong
cao hơn những bệnh nhân xuất hiên AKI muộn [32].
Các yếu tố nguy cơ của độc tính thận colistin có thể được phân loại là: các yếu
tố liên quan đến sử dụng colistin; các yếu tố thuốc dùng kèm và các yếu tố liên quan
đến bệnh nhân như tuổi tác, giới tính, các bệnh mắc kèm, mức độ nghiêm trọng của
bệnh… [47].
Về yếu tố liên quan tới liều dùng, nghiên cứu của Pogue và cộng sự trên 126
bệnh nhân HSTC đã xác định liều hàng ngày với mức liều > 5,0 mg/kg/ngày là một
yếu tố nguy cơ độc lập gây độc thận [50]. Tuy nhiên, nghiên cứu của Hartzell và
cộng sự hay nghiên cứu của Kwon và cộng sự [24], [34] lại xác định liều tích lũy có
13


liên quan tới nguy cơ xuất hiện độc tính thận và không tìm thấy mối liên quan giữa
liều hàng ngày với độc tính.
Các thuốc dùng kèm trong quá trình điều trị cũng có thể là nguy cơ phát sinh
độc tính thận khi sử dụng colistin, đặc biệt là các thuốc cũng có tác dụng không mong
muốn trên thận. Nhiều nghiên cứu đã chỉ sự liên quan của độc tính thận với việc sử

dụng đồng thời một số các loại thuốc như: thuốc lợi tiểu furosemid, kháng sinh nhóm
aminoglycosid, vancomycin, thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ƯCMC), thuốc
chống viêm không steroid (NSAIDs), corticosteroid, thuốc ức chế calcineurin
(ciclosporin, tacrolimus), và các thuốc vận mạch.
Bảng 1.5 Các nghiên cứu về yếu tố nguy cơ độc tính trên thận của colistin
Ngiên cứu

Tiêu

chuẩn Kết quả

Yếu tố nguy cơ

đánh giá độc
tính thận.
Hartzell và

30/66; 45% bệnh nhân có Tổng liều colistin; Độ dài

RIFLE

độc tính thận.

cs

của đợt điều trị với colistin.

(2009) [24]
Tuon và cs

14/36 (38,9%) bệnh nhân Tổng liều > 9MIU/ngày;

AKIN

có độc tính thận

(2014) [64]

Dùng kèm Vancomycin.

15/42 (31,9%) bệnh nhân Giảm albumin huyết thanh

Kim và cs

SCr>2mg/dl,

(2009) [31]

giảm tốc độ có độc tính thận

dưới 3,2 g/dl; Sử dụng

lọc cầu thận

đồng thời NSAIDs .

(GFR)≥50%
và/hoặc nước
tiểu

dưới

500ml/ngày
Pogue và cs
(2011) [50]

RIFLE

54/126 (43%) bệnh nhân có Liều ≥ 5mg/kg/ngày dựa
độc tính thận

trên cân nặng lí tưởng;
Dùng kèm rifampin;
Sử dụng cùng lúc ≥ 3 thuốc
độc thận khác .

14


Rocco và cs

RIFLE

31/90 (34%) ở nhóm dùng Sự có mặt của
colistin đơn độc và 26/57 sốc nhiễm khuẩn

(2013) [52]

(45%)

ở

nhóm

dùng và mức độ nặng

colistin với kháng sinh độc của bệnh (thông
thận khác có xuất hiện độc qua điểm SASP II)
tính thận
Kwon và cs

RIFLE

38 (53,5%) bệnh nhân có Giới tính nam; Dùng kèm
độc tính thận

(2010) [34]

thuốc ức chế calcineurin;
Albumin huyết thanh dưới
2,0g/dl; bilirubin toàn phần
trên 5mg/dl

Zaidi

Tăng ≥ 50% 16/125 (12,8%) có độc tính Sử

đồng

2014 [66]

SCr hoặc tăng thận..

gentamicin;

SCr trên ≥ 0,3

thuốc ức chế bơm proton,

mg/dl.

furosemid;

dụng

thời

vancomycin;

NSAIDs,

ƯCMC đều không liên
quan đến độc tính thận.
Fatih

RIFLE

62/129 (48,1%) Bệnh nhân Tuổi cao và dùng đồng thời
có độc tính

Temocin

aminoglycosid.

2015 [59]
Lee

Tăng SCr gấp 143/329 (43,5 %) Bệnh Liều dùng hàng ngày, tuổi;

2015 [36]

đôi so với ban nhân có độc tính

albumin

đầu

hematocrit và dùng đồng
thời

huyết
kháng

thanh;
sinh

glycopeptid.
Balkan
2014 [7]

RIFLE

77/167 (46%) có độc tính Dùng thuốc ức chế men
chuyển; bệnh nhân trên 60

thận.

tuổi

15


CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Hồ sơ bệnh án của các bệnh nhân sử dụng colistin tại Bệnh viện Tim Hà Nội trong
khoảng thời gian từ tháng 6 năm 2017 đến hết tháng 12 năm 2018 thỏa mãn các tiêu
chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ của nghiên cứu.
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
-

Các hồ sơ bệnh án có sử dụng colistin trong quá trình điều trị tại bệnh viện.

2.1.2. Tiêu chẩn loại trừ
-

Các hồ sơ bệnh án của bệnh nhân có thời gian sử dụng colistin < 48 giờ.

2.2. Nội dung nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
2.2.1.1. Thiết kế:

Nghiên cứu mô tả hồi cứu trên hồ sơ bệnh án.
2.2.1.2. Cỡ mẫu nghiên cứu
Nhóm nghiên cứu tiến hành tra cứu thông tin các bệnh nhân có sử dụng colistin
trong khoảng thời gian nghiên cứu từ cơ sở dữ liệu của Phòng Công Nghệ Thông Tin,
sau đó lấy thông tin về tên, ngày nhập viện, ngày ra viện và tra mã lưu trữ bệnh án ở
Phòng Kế Hoạch Tổng Hợp và lấy bệnh án ở kho lưu trữ bệnh án.
Trong quá trình thu thập dữ liệu, nghiên cứu thu được 72 bệnh án sử dụng colistin,
sau khi áp dụng tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn lại trừ, có 70 bệnh án được đưa vào
nghiên cứu.
2.2.1.3. Phân nhóm:
Các bệnh nhân trong nghiên cứu được chia thành 2 phân nhóm:
-

Nhóm bệnh nhân trên 18 tuổi: Nhóm người lớn; Có 36 bệnh nhân.

-

Nhóm bệnh nhân dưới 18 tuổi: Nhóm trẻ em; Có 34 bệnh nhân.

2.2.2. Nội dung và các chỉ tiêu nghiên cứu:
2.2.2.1. Đặc điểm các bệnh nhân được sử dụng colistin:
-

Đặc điểm chung của bệnh nhân:
 Đặc điểm nhân khẩu học: Tuổi (độ tuổi trung bình); Tỷ lệ nam, nữ; Cân nặng
trung bình và phân bố bệnh nhân theo thể trạng cơ thể.
16