Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học lâm sàng, huyết học và điều trị suy tủy toàn bộ ở trẻ em bằng antithymocyte globuline và cyclosporine a

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Suy tủy xương (STX - Bone marrow failure syndromes) là hội chứng có đặc
điểm là giảm sinh các tế bào máu ở tủy xương, có thể suy một dòng tế bào tủy đơn
thuần (như giảm sinh dòng HC, dòng BC tủy hay dòng mẫu TC đơn thuần); hoặc
suy cả ba dòng tế bào tủy (suy tủy toàn bộ, mức độ giảm sản hay bất sản tủy- aplatic
anemia) do mắc phải hay di truyền; hoặc suy về chất lượng tủy xương (như thiếu
máu loạn sinh HC bẩm sinh). STX còn do hậu quả xâm lấn của các tổ chức khối u
hay không phải khối u vào tủy xương. Khối u có thể phát sinh từ tủy xương hay di
căn vào tủy xương [1], [2]. Tỷ lệ mắc STX nói chung ở châu Âu và Bắc Mỹ là
khoảng 2/100.000, thấp hơn một chút so với một số kết quả nghiên cứu ở một số
địa phương Mỹ và các điều tra dịch tễ học ở châu Âu trước đó. Trong khi đó, tần
suất ở châu Á cao hơn, khoảng 4-7/100.000 [3].
Phân loại STX thường dựa trên cơ sở tế bào học, bệnh học và nguyên nhân.
Cách phân loại theo tế bào học được áp dụng từ năm 1930 đã phản ánh được mức
độ tổn thương tế bào của tủy xương nên thường được các nhà hình thái học ứng
dụng. Phân loại theo bệnh học cho phép chúng ta đánh giá được tính chất, diễn biến
và mức độ bệnh. Nhưng đóng vai trò quan trọng trong phân loại STX phải kể đến
phân loại theo nguyên nhân. Theo đó, STX được chia làm 2 nhóm theo nguyên
nhân [3], [4]: STX di truyền (inherited bone marrow failure syndromes –IBMFS)
chiếm hơn 20% trường hợp suy tủy ở trẻ em và khoảng 10% ở người lớn và STX
mắc phải (acquired bone marrow failure syndromes –ABMFS) chiếm khoảng 80%
trường hợp.
Cách phân loại STX theo nguyên nhân đã được đa số các nhà lâm sàng ứng
dụng, bởi tính thực tiễn trong việc giúp quyết định lựa chọn phác đồ điều trị thích hợp
cho mỗi nguyên nhân là khác nhau. Do đó, chúng tôi muốn đề cập đến chuyên đề:
“Các nguyên nhân suy tủy xương ở trẻ em” trong khuôn khổ đề tài: “Nghiên
cứu đặc điểm dịch tễ học lâm sàng, huyết học và điều trị suy tủy toàn bộ ở trẻ em
bằng Antithymocyte globuline và Cyclosporine A”.

2

1. CÁC NGUYÊN NHÂN SUY TỦY XƯƠNG Ở TRẺ EM
Có nhiều tác giả đã đưa ra các cách phân loại nguyên nhân STX, bảng sau
tổng hợp các nguyên nhân STX theo loại dòng tế bào suy và đặc điểm di truyền/
mắc phải [1], [2], [5].
Bảng 1: Các nguyên nhân gây suy tủy xương

(1) STX di truyền
● Suy dòng hồng cầu
- Bất sản HC đơn thuần (Diamond – Blackfan anemia)
- Hội chứng Aase
- Thiếu máu loạn sinh HC bẩm sinh (Congenital dyserythropoietic anemia)
- Hội chứng Pearson
● Suy dòng bạch cầu:
- Hội chứng Shwachman – Diamond
- Giảm BCTT nặng bẩm sinh (Severe Congenital Neutropenia)
- Mất bạch cầu hạt di truyền (bệnh Kostman)
- Loạn phát triển võng (reticular dysgenesis)
● Suy dòng tiểu cầu:
- Giảm TC do không có mẫu TC
thrombocytopenia - CAMT)

bẩm sinh (Congenital amegakaryocytic

- Giảm TC không có xương quay (Thrombocytopenia with absent radii – TAR)
● Suy cả 3 dòng:
- Thiếu máu Fanconi
- Thiếu máu bất sản gia đình

- Loạn sản sừng bẩm sinh (Dyskeratosis congenita)
- Hội chứng Shwachman – Diamond
- Thiếu máu bất sản với bất thường cấu trúc nhiễm sắc thể
- Những hội chứng không thuộc huyết học: Down, Dubowitz, Seckel, rối loạn chuyển
hóa (methylmalonic và propionic )
(2) STX mắc phải
● Giảm nguyên hồng cầu tạm thời ở trẻ em
- Không rõ nguyên nhân
- Thứ phát do: Thuốc, nhiễm khuẩn, suy dinh dưỡng, u tuyến ức, tình trạng huyết học


3

(thiếu máu tan máu mạn kết hợp nhiễm parvovirus B19, thiếu máu thiếu sắt, thiếu
folat và vitamin B12).
● Suy tủy toàn bộ:
A. Suy tủy tiên phát còn gọi là STX chưa rõ nguyên nhân chiếm 65- 70% trường
hợp.
B. Suy tủy thứ phát : có nguyên nhân do
- Thuốc:
6-Mecaptpurin, Methotrexat, Cyclophosphamid, Busulfan ,
Chloramphenicol, thuốc chống động kinh, vàng, Phenylbutazon
- Hóa chất: benzene, toluene, thuốc trừ sâu ( DDT, parathion, chlordane)
- Phóng xạ
- Nhiễm khuẩn: CMV, EBV, viêm gan A, B, C, non-A, non-B, non-C, HIV, rubella,
sởi, quai bị, herpes sơ sinh…
- Miễn dịch: lupus, u tuyến ức, phản ứng ghép chống vật chủ, viêm niêm mạc tăng
BC ưa acid, giảm globulin máu.
- Suy tủy tiền lơxêmi
- Loạn sản tủy (MDS)

- Huyết sắc tố niệu kịch phát ban đêm (PNH)
- Suy dinh dưỡng: kwashiorkor, marasmus, biếng ăn tâm thần.
- Thai nghén
2. SUY TỦY XƯƠNG DI TRUYỀN
2.1. Lịch sử nghiên cứu suy tủy xương di truyền
Năm 1888, Paul Ehrlich là người đầu tiên mô tả lâm sàng của một bệnh nhân
suy tủy với các triệu chứng sốt, giảm BC và chảy máu kéo dài, khám nghiệm tử thi
thấy tổ chức sinh máu của tủy xương bị mỡ hóa và không có tế bào tạo máu.
Năm 1904-1905, Hayeem và Aubertin đã mô tả một số bệnh án về suy tủy và từ
thiếu máu bất sản (aplastic anemia) được áp dụng cho căn bệnh này.
Loạn sừng bẩm sinh đặc trưng bởi tam chứng gồm sắc tố da bất thường, loạn
dưỡng móng và bạch sản niêm mạc, đã lần lượt được mô tả bởi Zinsser (1906),
Engman (1926) và Cole (1930).
Năm 1927, Fanconi lần đầu tiên mô tả thiếu máu bất sản gia đình với suy giảm
cả ba dòng tế bào tủy, sau được đặt tên là thiếu máu Fanconi.
Năm 1938, Blackfan – Diamond đã báo cáo 4 bệnh nhi bị thiếu máu bẩm sinh
chỉ suy dòng HC đơn thuần.


4

Năm 1956, bệnh Kostmann – một thể giảm BCTT bẩm sinh nặng, được phát
hiện sớm ngay sau khi sinh, lần đầu tiên được Kostmann mô tả.
Năm 1964, hội chứng Shwachman – Diamond được mô tả lần đầu bởi
Shwachman, Bodian và các đồng nghiệp. Bệnh đặc trưng bởi tình trạng suy giảm
chức năng tụy ngoại tiết, STX và các bất thường về xương.
Ở Viêt Nam, nghiên cứu về suy tủy ở trẻ em còn rất ít và tập trung nhiều vào
STX mắc phải. Cho đến nay, với STX di truyền chúng ta chưa có một nghiên cứu
chính thức.
2.2. Dịch tễ học STX di truyền

STX di truyền là nhóm bệnh lý hiếm gặp. Trong đó, một số bệnh thường gặp
hơn và có con số thống kê về dịch tễ học. Cụ thể, tỷ suất hiện mắc (prevalence) của
FA ước tính là 1-5 ca/1 triệu người, tỷ số nam/nữ là 1,06-1,24; tỷ suất mới mắc
(incidence) của DBA ở châu Âu là khoảng 5-7 ca/1 triệu trẻ đẻ sống [ 4] . Các bệnh
còn lại chủ yếu mới dừng lại ở việc báo cáo các ca lâm sàng đơn lẻ.
2.3. Đặc điểm chung của STX di truyền
STX di truyền là một nhóm rối loạn di truyền hiếm, không đồng nhất. Các rối
loạn có thể di truyền theo kiểu trội, lặn nhiễm sắc thể thường hay liên kết với nhiễm
sắc thể giới tính X. Đặc điểm lâm sàng điển hình của STX di truyền là biểu hiện
giảm các dòng tế bào máu, có thể một dòng (cytopenia) cho đến giảm cả ba dòng tế
bào máu (pancytopenia), kết hợp với dị tật bẩm sinh và/ hoặc bất thường hình thể và
có nguy cơ cao chuyển thành hội chứng loạn sản tủy (MDS), bệnh bạch cầu cấp
dòng tuỷ (AML) hay khối u đặc. Ở một số bệnh nhân, tiến triển ác tính này có thể là
dấu hiệu đầu tiên phát hiện bệnh, do đó cần lưu ý ở những trường hợp trẻ tuổi bị
ung thư sớm . Đáng chú ý bệnh nhân STX di truyền cũng thường có tiền sử gia đình
có bệnh bạch cầu cấp, khối u đặc, dị tật bẩm sinh và những bất thường hình thể, đây
là những gợi ý có giá trị giúp chẩn đoán. Tuy nhiên, một số bệnh nhân STX di
truyền có kiểu hình không điển hình như không có dị tật bẩm sinh/ bất thường hình
thể hoặc không có tiền sử gia đình gợi ý, do đó cần phân biệt với thiếu máu bất sản


5

mắc phải. Một số trường hợp chẩn đoán STX mắc phải nhưng thất bại với điều trị
ức chế miễn dịch cũng có giá trị gợi ý tìm chẩn đoán STX di truyền [3], [4].
STX di truyền có thể được chẩn đoán rất sớm từ năm đầu tiên cuộc đời,
nhưng cũng có một số trường hợp bệnh được phát hiện ở tuổi trưởng thành. Dao
động tới 50% các bệnh nhân được báo cáo có chẩn đoán ở tuổi trưởng thành từ 16
tuổi trở lên. Từ 5- 60% các trường hợp sống sót đến tuổi 16, và khoảng trung vị của
tuổi sống tích lũy dự tính là 16-72 năm. Như vậy, các bác sỹ huyết học và ung thư

người lớn có thể gặp một bệnh nhân STX di truyền chưa được chẩn đoán trước đó
hoặc gặp những bệnh nhân trưởng thành đã qua thời gian theo dõi điều trị bởi các
bác sỹ nhi khoa [4].
Cho đến nay người ta đã chẩn đoán được vài ngàn trường hợp STX di
truyền. Các thể bệnh phổ biến của STX di truyền là: thiếu máu Fanconi (FAFanconi anemia), loạn sản sừng bẩm sinh (DC - dyskeratosis congenita), hội chứng
Shwachman-Diamond (SDS - Shwachman-Diamond Syndrome); giảm tiểu cầu
không có mẫu tiểu cầu (CAMT- Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia);
thiếu máu Diamond-Blackfan (DBA- Diamond-Blackfan Anemia), giảm BCTT
nặng bẩm sinh (SCN- Severe Congenital Neutropenia), và giảm tiểu cầu khuyết
xương quay (TAR- Thrombocytopenia with absent radii). Giảm các tế bào máu
thường là lí do khiến bệnh nhân STX di truyền đến khám chuyên khoa huyết học,
nhưng không phải là vấn đề duy nhất. Giảm 3 dòng tế bào là biểu hiện thường gặp
của FA và DC, trong khi đó thiếu máu đơn thuần là dấu hiệu đầu tiên của DBA.
Bệnh nhân bị giảm đơn dòng BCTT có thể do SCN hoặc SDS. Giảm TC là dấu hiệu
huyết học quan trọng đầu tiên trong hội chứng TAR và CAMT. Thiếu máu bất sản
có thể là dấu hiệu huyết học cuối cùng ở FA, DC, SDS và CAMT, trong khi DBA,
SCN và TAR thường vẫn chỉ giảm đơn dòng tế bào máu [3], [4].
Hơn 25% bệnh nhi và khoảng 10% người trưởng thành trẻ tuổi có biểu hiện
thiếu máu bất sản là do nguyên nhân di truyền [4]. Căn cứ vào khảo sát các hồ sơ
của 3956 bệnh nhân STX di truyền dưới 14 tuổi được nhận vào Trung tâm


6

Bệnh máu trẻ em ở Thiên Tân – Trung Quốc từ tháng 6/2003 đến tháng 10/
2014, kết quả cho thấy 293 bệnh nhân được chẩn đoán là STX di truyền, trong
đó có 132 trường hợp DBA, 85 FA, 57 SCN, 12 DC và 4SDS. Kết quả nghiên
cứu này cho thấy tỉ lệ STX di truyền là 7,4%, thấp hơn so với y văn báo cáo
trên [3]. Có lẽ một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân STX di truyền khởi đầu chỉ giảm
đơn dòng cytopenia hoặc không có dị tật bẩm sinh, do đó có thể đã bỏ qua

chẩn đoán ở những bệnh nhân này. Trong nhiều trường hợp, không hiếm
những chẩn đoán nhầm với bệnh giảm tiểu cầu miễn dịch (ITP) hoặc thiếu
máu bất sản và liệu pháp ức chế miễn dịch đã được tăng cường. Hơn nữa, số
ca mắc bệnh được báo cáo có thể ít hơn so với tỷ lệ mắc bệnh thực tế còn vì
những hạn chế trong phương pháp phát hiện và sự thiếu hiểu biết về bệnh tại
các bệnh viện địa phương. Bằng chứng xác định chẩn đoán cuối cùng là kết quả
phân tích đột biến trên các gen liên quan với mỗi hội chứng. Gần đây, việc ứng
dụng kết hợp phương pháp phát hiện gen đích (targeted capture) và giải trình tự
gen (next generation sequencing - NGS) đã cung cấp phương pháp chẩn đoán
chính xác và hiệu quả cho STX di truyền. Các gen đột biến đã được xác định trong
nhiều rối loạn di truyền điển hình cũng như trong một số trường hợp mà khởi đầu
chẩn đoán thiếu máu bất sản mắc phải [4].
2.4. Một số hội chứng STX di truyền
2.4.1. Thiếu máu Fanconi (FA)
● Nguyên nhân, dịch tễ học, bệnh sinh:
FA là rối loạn thường gặp nhất trong các thể của STX di truyền. Từ năm
1927, Guido Fanconi- bác sỹ nhi khoa Thụy Sĩ là người đầu tiên mô tả hình thái suy
tủy có tính chất gia đình với trường hợp 3 anh em trong cùng một gia đình có biểu
hiện suy tủy và bất thường hình thể [6]. Đến nay hơn hai nghìn trường hợp đã được
mô tả, nhiều nghiên cứu về bệnh đã được thực hiện dẫn tới những hiểu biết sáng tỏ
hơn về bệnh.


7

FA gặp ở tất cả các chủng tộc trên thế giới. Đây là bệnh di truyền hiếm gặp
với tỉ lệ ước tính khoảng 3/ triệu dân. Tỉ lệ người mang gen bệnh trong cộng đồng ở
châu Âu và Mĩ là khoảng 1/300, trong khi đó tỉ lệ này là 1/89 ở người Do Thái và
1/83 ở châu Phi. Nhóm chủng tộc người Di gan Tây Ban Nha là nhóm có lỉ lệ mang
gen cao nhất thế giới khoảng từ 1/64 - 1/70. Tỷ lệ nam/nữ là 1,2: 1 mặc dù 99% các

trường hợp bệnh liên quan đến di truyền nhiễm sắc thể thường [7].
Bệnh liên quan với di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường là chủ yếu và có
thể là di truyền lặn liên kết nhiễm sắc thể X nhưng ít gặp hơn. Hiện nay các nhà
khoa học phát hiện khoảng 16 gen đóng vai trò nguyên nhân gây bệnh: FANCA,
FANCB,

FANCC, FANCD1,

FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI,

FANCJ, FANCL, FANCM, FANCN, FANCO, FANCP, FANCQ. Trong đó, gen mã
hóa protein FA-A nằm trên nhiễm sắc thể 16q24.3 xuất hiện ở 60-65% trường hợp
bệnh nhân. Gen mã hóa FA-C và FA-G là các phân nhóm phổ biến tiếp theo với tỉ lệ
khoảng 10% mỗi loại. Gen FANCB nằm trên nhiễm sắc thể X, do đó khoảng 1%
trường hợp FA có liên kết giới tính, các gen khác nằm trên nhiều nhiễm sắc thể
thường khác nhau. Thiếu hụt sản phẩm của các gen này ảnh hưởng đến con đường
FA (FA pathway) dẫn đến những bất thường về kiểu hình của tế bào FA như là: tăng
đứt gãy nhiễm sắc thể tự phát, nhạy cảm với các tác nhân liên kết chéo AND như là
diepoxybutane (DEB) và mitomycin C (MMC), giai đoạn G2 của chu kì tế bào kéo
dài, nhạy cảm với oxygen, tăng quá trình chết theo chương trình của tế bào tủy qua
trung gian Fas và tăng tốc độ làm ngắn của telomere [6], [7].
● Đặc điểm lâm sàng:
FA có tính chất gia đình, nhưng các biểu hiện có thể đối nghịch nhau trong
các anh em ruột của bệnh nhân, thậm chí cả các trường hợp sinh đôi cùng trứng.
Bệnh có thể được biểu hiện ra dưới 3 dạng: (1) bất thường về hình thể nhưng có các
biểu hiện huyết học bình thường; (2) bình thường về hình thể nhưng có biểu hiện
huyết học bất thường (chiếm khoảng 1/3 số trường hợp); (3) bất thường cả hình thể
và huyết học (chiếm đa số các trường hợp) và đây chính là biểu hiện kinh điển của
Fanconi [8].

8

Biểu hiện lâm sàng của FA gồm hai nhóm triệu chứng chính: thiếu hụt các tế
bào máu và dị tật/bất thường về hình thể:
- Biểu hiện thiếu hụt các tế bào máu có thể xảy ra sớm ngay sau khi sinh,
nhưng có thể xuất hiện muộn ở tuổi thành niên và trưởng thành. Tuổi bắt đầu có
biểu hiện huyết học được coi là tuổi phát hiện bệnh và thường phát hiện ở 5 – 10
tuổi (trung vị là 7 tuổi). Có khoảng 9% trường hợp được chẩn đoán ở giai đoạn
trưởng thành, có trường hợp phát hiện bệnh ở tuổi 49. Nói chung, bệnh được chẩn
đoán trong khoảng 50 năm đầu của cuộc đời. Tỉ lệ tích lũy (cumulative incidence)
của STX ở tuổi 50 là 90% [4], [9]. Các triệu chứng thiếu hụt tế bào máu xuất hiện
tùy theo các dòng tế bào máu trong tủy bị tổn thương. Lúc đầu có khi chỉ là biểu
hiện xuất huyết giảm TC, sau đó có thể mất hàng tháng đến hàng năm biểu hiện suy
tủy mới rõ. Khi biểu hiện suy tủy rõ bệnh nhân sẽ có thiếu máu nặng, khó hồi phục
bởi truyền máu, xuất huyết giảm TC và có thể sốt và nhiễm khuẩn do giảm BCTT.
Chảy máu nặng hoặc nhiễm trùng là nguyên nhân chính dẫn đến tử vong của FA.
Trong một phân tích gần đây của tổ chức FA thế giới, thời gian sống trung bình của
FA là 24 năm.
- Các dị tật/bất thường hình thể đặc trưng rất có giá trị để chẩn đoán STX di
truyền, với tần số xuất hiện được mô tả trong Bảng 2. Dị tật ở xương hay gặp nhất,
đặc biệt ở chi trên như không có ngón cái, ngón cái thiểu sản hoặc ba đốt, không có
hoặc giảm sản xương quay, bất thường bàn chân, trật khớp háng bẩm sinh, vẹo cột
sống; bất thường da như tăng hắc tố da ở thân, cổ, các vùng nếp gấp; hoặc giảm sắc
tố da là các đốm bạch tạng riêng rẽ hay kết hợp với các mảng sắc tố màu nâu (café
au lait); lùn do thân ngắn (nội tiết tố tăng trưởng kém và suy tuyến giáp); giảm sản
bộ phận sinh dục; chậm phát triển tinh thần; bộ mặt “Fanconi” gồm đầu bé, cằm và
mặt nhỏ, mắt nhỏ, nếp gấp quạt ở mắt; có thể có dị dạng ở tai; lác mắt, sụp mi mắt,
giật nhãn cầu; câm điếc; di tật tiêu hóa như không có hậu môn, hẹp tá tràng, rò khí –
thực quản; dị tật thận - tiết niệu như thận móng ngựa; dị tật tim [6], [7], [8]. Theo

Viện ung thư quốc gia Hoa Kỳ nghiên cứu về STX di truyền cho thấy bệnh nhân FA
thường có hội chứng “VACTERL-H” có ít nhất 3 trong 8 biểu hiện [10]:


9

. Vertebral anomalies: Dị tật cột sống.
. Anal atresia: Hẹp hậu môn.
. Congenital heart disease: Bệnh tim bẩm sinh.
. Tracheo - esophageal fistula: Dò khí – thực quản.
. Esophageal atresia: Teo thực quản.
. Renal anomalies: Dị tật thận.
. Limb abnormalies: Dị tật tay (dị tật xương quay và hoặc ngón cái).
. Hydrocephalus: Não úng thủy.
Trẻ trai thường bị dị tật và biểu hiện huyết học sớm hơn trẻ gái [11]. Tuy
nhiên, có khoảng 1/3 trường hợp không có dị tật bẩm sinh/ bất thường hình thể
(Bảng 2), điều này làm cho chẩn đoán dựa vào lâm sàng đơn độc trở nên khó khăn
và không tin cậy.


10

Bảng 2: Tần số xuất hiện những dị tật/ bất thường hình thể trong thiếu máu
Fanconi [7]
STT Bất thường

Tỷ lệ (%)

1

Xương

71

2

Sắc tố da (bớt màu café, tăng/giảm sắc tố da)

64

3

Tầm vóc ngắn

63

4

Mắt

38

5

Thận và đường tiết niệu

34

6

Sinh dục

20

7

Chậm phát triển tâm thần

16

8

Tim bẩm sinh

13

9

Tai

11

10

Hệ thống thần kinh trung ương

8

11

Không có bất thường

30

- Trẻ bị thiếu máu Fanconi và anh chị em của trẻ thường kết hợp tăng nguy cơ
AML, MDS và u đặc. Trong một số trường hợp, biểu hiện ác tính này có thể là dấu
hiệu khởi đầu để phát hiện FA, do đó chẩn đoán FA cần được xem xét ở những bệnh
nhân AML, MDS hoặc ung thư khởi phát trẻ tuổi. Có đến một phần ba trường hợp
bệnh nhân FA có biểu hiện ung thư được phát hiện ác tính trước khi chẩn đoán FA
được xác định, chưa kể những trường hợp FA đã bị bỏ sót chẩn đoán và những bệnh
nhân đã chết vì ung thư hoặc do quá trình điều trị ung thư [4]. Bạch cầu cấp hay gặp
là dòng tủy thể M4 (myelomonocyte) và dòng đơn nhân to M5 (monocytic) [12].
Nhiều bệnh nhân có biểu hiện chuyển đoạn hay đứt đoạn một phần hay hoàn toàn ở
nhiễm sắc thể 1 và 7. Bệnh nhân FA với monosomy 7 hoặc trisomies/tetrasomies
một phần của 3q đươc cho là có tiên lượng xấu dễ tiến triển thành AML [13]. Tỉ lệ
tích lũy các biểu hiện ác tính huyết học ở tuổi 50 là 40% [4].
Các u đặc thường xuất hiện ở FA như carcinom tế bào vảy da (squamous cell
carcinoma) ở đầu và cổ, lưỡi, thực quản, dạ dày, âm hộ; carcinom tế bào gan,


11

carcinom tế bào vảy ở dạ dày. Tỉ lệ tích lũy các u đặc ước tính là 35 % ở tuổi 50.
Nhận thấy rằng ác tính thường xảy ra ở bệnh nhân FA không có dị tật/bất thường
hình thể hoặc có biểu hiện STX muộn và sống kéo dài [14], với xác suất tích lũy
xuất hiện của bất kì ác tính nào là 85% ở độ tuổi 45 và tuổi xuất hiện có trung vị là
15 tuổi [4]. Ghép tủy xương là một biện pháp điều trị giảm sản tủy tốt cho bệnh
nhân FA nhưng lại làm tăng nguy cơ u đặc hơn 4 lần so với các bệnh nhân STX do
nguyên nhân khác cũng được ghép tủy [15]. Điều đó nhấn mạnh lần nữa khuynh
hướng ác tính của Fanconi.

● Xét nghiệm: [1], [2], [7], [8]
- Máu ngoại biên: HC, BC, TC giảm, song biểu hiện có thể không đồng thời
do giảm 3 dòng tiến triển từ từ. Nhiều trường hợp TC giảm trước, sau đó mới giảm
BC và HC. Hemoglobin giảm, HCL giảm, nhiều HC to với MCV cao, HbF cao,
tăng EPO huyết thanh, có kháng nguyên i là đặc điểm của tác nhân ức chế sinh HC
của FA.
- Tủy xương: nghèo tế bào, nhiễm mỡ, các đảo tạo máu thưa thớt, nổi trội là
các tế bào tiền thân HC phân ly giữa nhân và nguyên sinh chất và nguyên HC to.
- Xét nghiệm nuôi cấy nhiễm sắc thể của nguyên bào sợi và tế bào lympho
chuyển dạng thấy tính dễ gãy nhiễm sắc thể: đứt đoạn, sắp xếp lại, mất đoạn, trao
đổi chất nhiễm sắc và tự nhân đôi nội sinh. Do đó làm tăng số lượng gãy nhiễm sắc
thể trong mỗi tế bào và tăng tỉ lệ tế bào bị đứt gãy. Biểu hiện dễ gãy tăng lên rõ rệt
khi cho vào môi trường nuôi cấy các tác nhân gây đột biến như DEB hay MMC là
một xét nghiệm có ý nghĩa chẩn đoán. Tuy nhiên test này có thể âm tính ở một số
bệnh nhân FA thể khảm, do một tế bào gốc tạo máu đã được sửa chữa các sai sót
gen nên các thế hệ tế bào tiếp theo của nó đã được phục hồi trong tủy xương. Kết
quả âm tính với những tế bào lympho có nguồn gốc từ các tế bào gốc đã được sửa
chữa này. Nếu nghi ngờ thể khảm, cần phân tích test đứt gãy nhiễm sắc thể cho các
nguyên bào sợi ở da [16]. Nghiệm pháp đứt gãy nhiễm sắc thể còn có thể thực hiện
với nhung mao màng đệm rau hay bệnh phẩm chọc ối để chẩn đoán trước sinh FA .


12

- Phát hiện gen bệnh bằng kỹ thuật sinh học phân tử: phương pháp phát hiện
gen đích (targeted capture) và giải trình tự gen (next generation sequencing - NGS)
- Xét nghiệm tế bào dưới dòng chảy (Flow cytometry study) để xác định tỷ lệ
tế bào ngừng ở giai đoạn G2/M, phân biệt tế bào FA với tế bào bình thường.
● Chẩn đoán thiếu máu Fanconi
Dựa vào lâm sàng có biểu hiện thiếu máu bất sản kèm theo có di tật/bất

thường hình thể đặc trưng, có thể có tiền sử gia đình. Ngoài ra, chẩn đoán FA cần
được xem xét ở những bệnh nhân bị MDS, hoặc AML, cũng như ung thư biểu mô tế
bào vảy ở đầu và cổ hoặc ung thư vùng sinh dục (đặc biệt là âm hộ / âm đạo) phát
hiện ở tuổi trẻ hơn thông thường dưới 50 tuổi [4].
Xét nghiệm có ý nghĩa chẩn đoán là chọc hút hoặc sinh thiết tủy thấy giảm
nặng/không có tế bào tạo máu, mô tủy bị mỡ hóa và xét nghiệm chứng tỏ tăng đứt
gãy nhiễm sắc thể ở máu ngoại biên do cảm ứng với yếu tố gây đột biến DEB hay
MMC. Chẩn đoán xác định chắc chắn khi phát hiện được đột biến gen đặc trưng
cho FA.
● Tiên lượng: Hiện nay so với những năm 1990 tiên lượng bệnh đã có nhiều tiến bộ
hơn, chủ yếu nhờ vào các tiến bộ của ghép tế bào gốc tạo máu và khả năng phát
hiện sớm các biến chứng ác tính của Fanconi.
2.4.2. Hội chứng Shwachman-Diamond (Shwachman-Diamond syndrome - SDS)
● Nguyên nhân, dịch tễ học, bệnh sinh:
Hội chứng Shwachman-Diamond là bệnh di truyền lặn nhiễm sắc thể thường.
Bệnh gặp ở tất cả các dân tộc và các chủng tộc trên thế giới. Gen đột biến SBDS
(Shwachman-Bodian-Diamond syndrome) nằm trên chromosome số 7 ở vị trí 7q11
và chịu trách nhiệm cho biểu hiện nhiều hệ thống cơ quan, kiểu hình nhiều tính
trạng ở 90% trường hợp [17]. Sản phẩm gen protein tham gia vào thuyết phát sinh
sinh học (biogenesis) ribosome và/hoặc RNA. Suy tụy là do suy giảm sự phát triển
tuyến nang. Tổ chức tụy chủ yếu bị thay thế mỡ, còn suy tủy là do rối loạn chức
năng tế bào tủy và vi môi trường, các rối loạn này không hỗ trợ và duy trì cho việc
tạo máu.


13

● Đặc điểm lâm sàng:
Biểu hiện lâm sàng đặc trưng của bệnh là suy tụy ngoại tiết và giảm 3 dòng
tế bào máu với các mức độ khác nhau do STX.

- Suy tụy ngoại tiết: hầu hết bệnh nhân có biểu hiện giảm hấp thu mỡ từ lúc sinh do
suy tụy gây nên triệu chứng tiêu chảy, phân mỡ, kém hấp thu và chậm phát triển thể
chất. Tuy nhiên sự vắng mặt triệu chứng phân mỡ không loại trừ SDS, vì khoảng
50% bệnh nhân vẫn còn bài tiết được ít enzyme tụy.
- Giảm đơn độc BCTT hoặc giảm cả 3 dòng tế bào máu có thể là hình ảnh lâm sàng
nổi bật. Tuổi chẩn đoán cũng chính là tuổi xuất hiện giảm các dòng tế bào máu.
Bệnh hiếm khi được phát hiện ở tuổi trưởng thành, với tuổi chẩn đoán trung vị là
7.5 tuổi (ranh giới 0 - 35 tuổi) [8]. Tuy nhiên có báo cáo trong y văn tuổi chẩn đoán
trung vị muộn hơn là 18 tuổi [4]. Giảm BCTT gây ra nhiễm khuẩn tái diễn và nhiễm
nấm thứ phát có thể xảy ra. Thiếu máu xảy ra ở hơn một phần ba bệnh nhân và đòi
hỏi cần truyền máu, còn xuất huyết do TC giảm xuất hiện ở dưới một phần ba
trường hợp [6].
- Ngoài ra khoảng 70% trường hợp có thể gặp các bất thường ở xương với các dấu
hiệu kinh điển là lùn do trưởng thành xương chậm. Như vậy lùn và nhiễm khuẩn tái
diễn là những biểu hiện chủ yếu của bệnh [6]. Loạn sản sụn - hành xương
(metaphyseal dysostosis) còn gây dáng đi không bình thường do loạn sản xương
háng, các xương sườn vồng lên hoặc ngắn, loạn dưỡng ngực, ngón cái chẻ đôi. Hầu
hết bệnh nhân có bất thường răng và sức khỏe răng miệng kém. Nhiều bệnh nhân có
vấn đề về thần kinh nhận thức và kỹ năng xã hội.
● Xét nghiệm:
Giảm BCTT là một biểu hiện thường gặp, thường xuất hiện ngay cả trước khi
chẩn đoán SDS được thành lập, có thể là mạn tính, chu kì hay ngắt quãng và xuất hiện
rất sớm từ giai đoạn đầu của cuộc đời [6]. Giảm BCTT dưới 1,5 G/l phải được chứng
minh ở nhiều hơn một lần xét nghiệm [18]. Sự giảm các tế bào khác cũng như tình


14

trạng HC to cũng được nhận thấy và nhiều bệnh nhân tiến triển thành thiếu máu bất
sản. Thiếu máu, giảm TC và giảm toàn bộ tế bào máu theo thứ tự gặp 66%, 60% và

40%. Giảm toàn bộ tế bào máu có thể nặng như trong suy tủy nặng [8].
Bạch cầu hạt có thể có thiếu hụt các chức năng biến đổi, di chuyển và hóa
hướng động. Bệnh nhân cũng có thể thiếu hụt tế bào B: IgG và các dưới nhóm thấp, tỷ
lệ lympho B lưu hành trong tuần hoàn thấp, sự phát triển của lympho B giảm, và sản
xuất một số kháng thể đặc hiệu thiếu hụt. Bệnh nhân có tỷ lệ lympho T lưu hành thấp,
các dưới nhóm, các tế bào NK và sự phát triển tế bào T trong ống nghiệm giảm.
HbF thường tăng
Sinh thiết và chọc hút tủy xương cho thấy giảm sản tủy, ngừng trưởng thành tủy
và thâm nhiễm mỡ các mức độ khác nhau. Đôi khi tủy đồ có thể bình thường [6].
Sự thay thế mỡ ở tổ chức tụy có thể thấy qua siêu âm, chụp cắt lớp vi tính
hay cộng hưởng từ. Giảm hấp thu mỡ có thể khẳng định qua thăm dò cân bằng mỡ
trong phân 72h. Nghiên cứu cho thấy chức năng bài tiết enzyme bị suy giảm nhưng
chức năng mật vẫn được đảm bảo. Nồng độ trypsinogen, lipase và isoamylase huyết
thanh bị giảm [6], [19].
● Chẩn đoán
Phân tích đột biến gen SBDS giúp xác định chẩn đoán. Tuy nhiên, 10%
trường hợp không phát hiện được đột biến gen SBDS, do đó có thể có đột biến gen
khác còn chưa được biết [6].
Về lâm sàng, SDS cần phân biệt với hội chứng Pearson và thiếu máu
Fanconi .
- Hội chứng Pearson là bệnh bất thường ty lạp thể, khá giống với SDS (đều có thiếu
máu không hồi phục, không bào ở bào tương của các tế bào tiền thân tủy xương,
toan chuyển hóa, đột biến DNA ty lạp thể, và suy tụy ngoại tiết) nhưng diễn biến


15

lâm sàng và đặc điểm hình thái tủy xương khác biệt. Thiếu máu nặng nên bệnh nhân
sống phụ thuộc truyền máu từ 1 tuổi hơn là giảm BC hạt.
- Mặc dù SDS có một số triệu chứng của thiếu máu Fanconi như là rối loạn tủy

xương và chậm phát triển nhưng SDS được phân biệt với FA qua các triệu chứng
suy chức năng tụy, giảm hấp thu mỡ, thâm niễm mỡ ở thân tụy qua chẩn đoán hình
ảnh, các bất thường cơ vân đặc trưng, và test DEB cho kết quả bình thường.
● Biến chứng
Bệnh nhân SBS thường dẫn đến MDS hay chuyển dạng bạch cầu cấp, và
không giống như FA chưa có báo cáo nào chỉ ra rằng bệnh nhân SDS có khối u đặc
[4]. Tỷ lệ thô của leukemia cấp và MDS ở bệnh nhân SBS là 8-33% [8]. Thay đổi
dòng thường đi kèm SDS là isochromosome 7 [i(7q)] trong các tế bào tủy. Thay đổi
này rất thường gặp và được đề nghị là marker dòng khá đặc hiệu cho SBS và có lẽ
liên quan đến sự có mặt đột biến gen MDS ở 7q11. Các bất thường chromosome
dòng khác bao gồm monosomy 7, các đứt đoạn, chuyển đoạn liên quan đến phần
7q, và đứt đoạn del(20q). Ý nghĩa tiên lượng bệnh của bất thường dòng tế bào đối
với SDS còn chưa rõ ràng, đòi hỏi những nghiên cứu tìm hiểu tiếp [4].
● Tiên lượng
Khoảng 50% bệnh nhân hồi phục suy tụy do cải thiện bài tiết enzyme (sau 3
tuổi) do đó điều trị enzyme thay thế thường không cần lâu. Mặc dù tất cả các bệnh
nhân có giảm tế bào máu các mức độ, các thay đổi ở hầu hết bệnh nhân là ở mức độ
nhẹ đến vừa và không cần điều trị can thiệp. Giảm BCTT nặng đáp ứng tốt với GCSF nhưng có thể kích thích phát triển chuyển dạng ác tính là điềm báo xấu [6].
Tuy nhiên, cũng có tài liệu cho rằng không có bằng chứng cho thấy việc điều trị như
vậy liên quan đến tăng nguy cơ AML vốn đã cao ở bệnh này (1) [20]. Ghép tủy là
biện pháp điều trị có hiệu quả nhưng đòi hỏi cần có người cho phù hợp.


16

2.4.3. Loạn sản sừng bẩm sinh (Dyskeratosis congenital - DC)
● Nguyên nhân, dịch tễ học, bệnh sinh:
Loạn sản sừng bẩm sinh là một rối loạn di truyền của hệ thống huyết học và
dưới niêm mạc (mucocutanous) kết hợp với các bất thường cơ thể. Đây là một thể
loạn sản ngoại bì, hiếm gặp. Tỷ lệ mắc DC được ước tính là 1/1.000.000 ca sinh ra

còn sống [21]. Bệnh được mô tả lần đầu tiên bởi Zinsser in 1906 và được ghi nhận
như một thực thể lâm sàng bởi Engman năm 1926 và Cole vào năm 1930 [6].
DC là một rối loạn không đồng nhất về mặt di truyền, khoảng 85% bệnh
nhân là giới nam, phù hợp với đặc điểm di truyền lặn liên kết-X, khoảng 15% còn
lại là di truyền theo kiểu trội hoặc lặn nhiễm sắc thể thường (thể trội có tỉ lệ sống kéo
dài nhất).
Bệnh nhân DC không có khả năng duy trì phức hợp telomere bảo vệ những
đoạn kết thúc của nhiễm sắc thể và do đó nó có telomere rất ngắn. Telomere rút
ngắn có thể gây ra một loạt các đặc điểm lâm sàng trên một phổ kiểu hình bao gồm
không chỉ các bất thường da và niêm mạc mà còn triệu chứng đa hệ bao gồm cả
STX, xơ hóa phổi, xơ gan và khuynh hướng ác tính [21].
● Đặc điểm lâm sàng:
DC đã được chứng minh là bệnh có tính đa dạng về tuổi khởi phát, triệu
chứng và mức độ nghiêm trọng, ngay cả trong số các bệnh nhân có cùng đột biến
gen. Tuổi được chẩn đoán trung vị là khoảng 15, với hơn một nửa được chẩn đoán ở
tuổi trưởng thành (có thể đến 70 hoặc hơn) [4].
Đặc điểm lâm sàng được mô tả như sau [4], [6], [8], [21]:
- Tam chứng chẩn đoán: (1) mảng sắc tố da hình mắt lưới (lacey reticulated
pigmentation) phần trên cơ thể như ở mặt, cổ, vai; (2) loạn dưỡng móng (dysplastic
nails) và (3) bạch sản ở niêm mạc (leukoplakia).


17

- Giảm toàn bộ tế bào máu ngoại vi, với giảm sản tủy nặng xảy ra ở 50%
trường hợp, thường xuất hiện ở mười năm thứ hai của cuộc đời. Cho đến 30 tuổi, tỉ
lệ tích lũy của STX có thể lên đến 80 – 90 % bệnh nhân DC.
- Dễ có nguy cơ cao bị lơxêmi cấp dòng tủy và MDS, đa số là ung thư biểu
mô, đặc biệt là đầu cổ và thực quản, ung thư tế bào vảy của lưỡi ở 60% bệnh nhân;
ung thư đại tràng và hậu môn ở 15%. Tuổi gặp ung thư ở bệnh nhân DC theo y văn

có trung vị là 28 tuổi, và tỉ lệ tích lũy ở tuổi 50 là 40-50%.
Các biếu hiện lâm sàng trên có xu thế tiến triển khi bệnh nhân càng lớn tuổi
hơn. Thay đổi điển hình ở da và móng là biểu hiện đầu tiên thường rõ ràng trong 10
năm đầu đời, chứng bạch sản và chảy nước mắt quá mức xuất hiện sau, khoảng giữa
tuổi thiếu niên (mid-teens), STX và ung thư xảy ra sau đó. Rất nhiều bệnh nhân nữ
cũng có những đặc điểm như bệnh nhân nam. Ở nam, các dấu hiệu dưới da có đặc
điểm hằng định nhất. Các mảng da hình lưới giống như ren ảnh hưởng khu vực mặt,
cổ, ngực và hai tay là dấu hiệu thường gặp (89%). Mức độ các mảng này tăng lên
theo tuổi và có thể ảnh hưởng đến toàn bộ bề mặt da. Ở đó, cũng có thể có hồng ban
giãn mạch.
Teo móng tay móng chân là dấu hiệu thường gặp tiếp theo (88%). Nó thường
bắt đầu với tách và thành rãnh theo chiều dọc hoặc tạo thành vây và có thể tiến triển
tới mất móng hoàn toàn.
Chứng bạch sản thường gặp ở khoang miệng (78%), đặc biệt ở lưỡi, nhưng
cũng có thể nhìn thấy ở niêm mạc màng tiếp hợp, hậu môn hay niệu đạo hoặc niêm
mạc cơ quan sinh dục.
Các biến thể thời thơ ấu của DC là hội chứng Hoyeraal-Hreidarsson (đặc trưng
bởi chậm tăng trưởng trong tử cung, phát triển chậm, đầu nhỏ, thiểu sản tiểu não,
suy giảm miễn dịch và STX) và hội chứng REVESZ (được xác định bởi các dấu
hiệu tương tự kết hợp với bệnh võng mạc tiết dịch- retiopathy exudative).
Chứng tăng tiết mồ hôi (hyperhidrosis) ở lòng bàn tay và bàn chân thường
gặp, rụng tóc thỉnh thoảng cũng gặp.


18

Các bất thường ở mắt gặp khoảng 50% các trường hợp. Nước mắt nhiều quá mức
(epiphora) thứ phát do tắc tuyến lệ cũng thường gặp. Các biểu hiện khác ở mắt gồm
viêm kết mạc, viêm mí mắt, mất lông mi, lác, đục thủy tinh thể và teo nhãn cầu.
Sâu răng và rụng răng sớm cũng hay gặp. Các bất thường ở xương như loãng

xương, hoại tử vô mạch, bè dài của xương bất thường, vẹo cột sống và thiểu sản
xương hàm dưới gặp xấp xỉ 20% trường hợp.
Các bất thường hệ tiết niệu sinh dục gồm tinh hoàn thiểu sản, tật lỗ đái thấp,
hẹp bao quy đầu, hẹp niệu đạo và thận móng ngựa. Các dấu hiệu ở dạ dày ruột bao
gồm hẹp thực quản, gan to hay xơ gan gặp 10% trường hợp.
Một số bệnh nhân có các biến chứng phổi với giảm dung tích khuếch tán
(reduced diffusion capacity) và/hoặc thiếu hụt giới hạn. Trong những trường hợp tử
vong, tổ chức phổi bị xơ và bất thường mạch máu phổi.
● Xét nghiệm : [6], [8]
Các thay đổi huyết học thường là giảm TC, thiếu máu hoặc cả hai, tiếp theo
giảm toàn bộ tế bào máu tiến triển mạnh do suy tủy. HC thường to, và HbF có thể
tăng lúc đầu. Các mẫu tủy xương có thể tăng tế bào nhưng theo thời gian, giảm cân
đối tất cả các dòng tế bào máu là chắc chắn.
Một số bệnh nhân có bất thường miễn dịch, bao gồm giảm hoặc tăng nồng độ
globulin miễn dịch, giảm lympho B và/hoặc T, đáp ứng tăng sinh đối với
phytohemagglutinin bị giảm hoặc không có.
● Chẩn đoán: Tiêu chuẩn chẩn đoán cho DC do Vulliamy đề xuất bao gồm ít nhất
một trong số ba đặc điểm da - niêm mạc cổ điển kết hợp với STX và ít nhất hai đặc
điểm bất thường hình thể khác của DC kể trên [21].
Chẩn đoán có thể dựa vào đánh giá chiều dài của các telomere của BC bằng dòng
chảy tế bào flow cytometry với kĩ thuật lai huỳnh quang tại chỗ (dòng-FISH).
Những bệnh nhân DC đã được xác định mang gen đột biến, kể cả những người


19

mang gen mà không biểu hiện bệnh đều có telomere ngắn hơn so với cùng tuổi. Xét
nghiệm này tương đương với xét nghiệm tìm đứt gãy nhiễm sắc thể trong FA [4].
● Tiên lượng: Các nguyên nhân chính gây tử vong ở những bệnh nhân DC là hội
chứng STX (60-70%), các biến chứng phổi (10-15%) và bệnh ác tính đặc biệt là

MDS và AML (10%). Điều trị bằng ghép tủy dị gen đồng loài có hiệu quả [21],
[23], [24].
2.4.4. Thiếu máu Diamond – Blackfan (Bất sản hồng cầu đơn thuần bẩm sinh)
● Nguyên nhân, dịch tễ học, bệnh sinh:
Bất sản hồng cầu đơn thuần bẩm sinh (Diamond - Blackfan anemia - DBA)
là một bệnh hiếm, có thể xảy ra đơn phát, hoặc vừa di truyền lép nhiễm sắc thể
thường vừa di truyền trội nhiễm sắc thể thường. Một số trường hợp nghi ngờ di
truyền lặn liên kết X để giải thích những gia đình mà bệnh chỉ xảy ra ở nam giới
[1]. Bệnh thể hiện khá sớm từ lứa tuổi bú mẹ, khoảng hơn 90% được chẩn đoán
trong năm đầu tiên [4]. Tuổi trung bình lúc chẩn đoán là 3 tháng.
Có 25% DBA với đột biến gen ở nhiễm sắc thể 19q13, gen này ghi mã
protein ribosom S19 (PRS19), đây là đột biến đặc trưng của DBA tìm thấy ở cả
trường hợp DBA gia đình và đơn phát. Cơ chế giảm sản dòng HC của DBA còn
chưa thực sự sáng tỏ, song có thể do sự thiếu hụt đơn bội dẫn đến giảm tổng hợp
tiểu đơn vị 40S của ribosome, thay đổi chuỗi ribosome gắn vào ARN thông tin, thay
đổi sự khởi đầu dịch mã yếu tố sao chép hoặc rối loạn sự phosphoryl hóa của
RPS19. Hiện nay vai trò chức năng của PRS19 đang được nghiên cứu để ứng dụng
cho gen trị liệu [1], [4].
Trong DBA, tế bào tiền thân HC giảm cảm thụ với erythropoietin (EPO),
tính giảm cảm thụ này không điều chỉnh được bởi IL-3 và yếu tố kích thích dòng
thực bào-bạch cầu hạt GM- CSF của tế bào T. Tế bào tiền thân HC bị giảm cảm thụ
là do bất thường về chức năng của thụ thể EPO. Trong ống nghiệm (in vitro) khi
thêm yếu tố tế bào nguồn (SCF: stem cell factor) vào EPO, IL-3 và GM- CSF có thể
gây kích thích sinh HC từ các tế bào tiền thân HC ở cả người bình thường và người


20

bệnh DBA. Trong DBA không có rối loạn vi môi trường tạo máu, chỉ có bất thường
ở bên trong tế bào tiền thân HC. Các gen proto-oncogen c-kit và yếu tố tế bào

nguồn vẫn bình thường trong DBA. Nghiên cứu các yếu tố sao chép tạo máu
(hematopoietic transcription factors) như GATA-1, GATA-2, SCL, RBTN2 và tal1/SCL cũng thấy bình thường trong DBA. Glucocorticoid có vai trò cảm ứng các
yếu tố tế bào nguồn và nguyên bào xơ ở tủy người bình thường và DBA. Điều này
giải thích vai trò của glucocorticoid trong điều trị DBA [1].
● Đặc điểm lâm sàng: [8]
- Thiếu máu sớm, 35% trường hợp xảy ra ngay sau khi sinh, 65 % thiếu máu lúc 6
tháng tuổi, 90% lúc 1 tuổi. Tuy nhiên một số ít có thể có biểu hiện thiếu máu chậm,
lúc 6 tuổi. Thiếu máu nặng dần và khó hồi phục bằng truyền máu. Vì phải truyền
máu nhiều lần nên trẻ có thể bị nhiễm sắt.
- Trẻ không có biểu hiện xuất huyết và nhiễm khuẩn, không có gan, lách to.
- Về thể chất, 25% có biểu hiện chậm phát triển trước sinh và sau sinh, cân nặng lúc
sinh thấp, phối hợp các dị tật bẩm sinh có thể gặp ở 1/3 các trường hợp như: tầm
vóc thấp, dị dạng xương, dị dạng ngón cái (không có, chẽ đôi, biến dạng, ba đốt),
mô cơ lòng bàn tay phẳng, có màng cổ, tim bẩm sinh, sứt môi, hở hàm ếch, dị dạng
tai, dị dạng tiết niệu, biến dạng mặt- sọ, chậm phát triển tinh thần.
- Có nguy cơ bị bệnh ác tính: tăng tần số mắc ALL, AML thể tiền tủy bào và dòng
mẫu tiểu cầu, MDS, u đặc như carcinom tế bào gan và u sarcoma xương. Tuổi trung
vị của ung thư trong y văn là 23 tuổi với tỉ lệ tích lũy ung thư là 50% [4]. Một số rất
ít trường hợp DBA tiến triển thành giảm sản tủy với giảm cả ba dòng tế bào máu
● Xét nghiệm:[1], [4]
- Hb giảm, HCL giảm, thiếu máu đẳng sắc hồng cầu to, số lượng BC và TC bình
thường, đôi khi có giảm BCTT. MCV ở trẻ dưới 5 tháng tuổi thường bình thường, ở
trẻ trên 5 tháng tuổi thấy nhiều HC to, có nhiều HC chứa HbF, HbF tăng so với lứa
tuổi, HC tuần hoàn giống đặc điểm thời kì bào thai (fetal-like).


21

- Máu tủy xương thấy không có nguyên HC bình thường (normoblasts), một số
trường hợp thấy có hoặc tăng tiền nguyên HC (proerythroblasts), còn dòng BC tủy

và mẫu TC bình thường. HCL tủy giảm hoặc không có.
- EPO, ferritin, sắt, acid folic, vitamin B12 huyết thanh đều tăng.
- Adenosin deaminase (ADA) tăng trong HC
- Kháng nguyên I hồng cầu tăng.
- Test đứt gãy nhiễm sắc thể âm tính và chiều dài telomere bình thường
● Chẩn đoán:[1], [8]


22

Tiêu chuẩn chẩn đoán:
Kinh điển:
-

Thiếu máu đẳng sắc hồng cầu bình thường hay to, xuất hiện sớm ở trẻ bú mẹ

-

mà không có giảm các dòng tế bào khác.
Hồng cầu lưới giảm.
Tế bào tủy bình thường với ngừng chon lọc các tế bào tiền thân dòng hồng

-

cầu.
Tuổi: ít hơn 1 năm tuổi

Tiêu chuẩn hỗ trợ:
Khẳng định nhưng không nhất thiết phải có: Có các đột biến đã được mô tả trong
DBA

Chính: Tiền sử gia đình dương tính
Phụ:
-

Các dị tật bẩm sinh đã được mô tả trong DBA kinh điển
Hồng cầu to
HbF tăng
Hoạt tính enzyme Adenosine diaminase hồng cầu (eADA) tăng

Cần phân biệt thiếu máu Blackfan-Diamond với:
+ Giảm sản dòng HC ở trẻ nhỏ thoáng qua: thường xảy ra muộn hơn, không có dị
tật bẩm sinh và thường tự hồi phục trong vòng 4-8 tuần.
+ Phân biệt với các trường hợp giảm sản sinh HC trong các bệnh mạn tính kết hợp
như suy thận mạn, suy giáp trạng bẩm sinh. Những trường hợp này ngoài thiếu máu
thường có các triệu chứng của bệnh chính.


23

Bảng 3: Phân biệt DBA với giảm nguyên HC thoáng qua [8]
Đặc điểm

Giảm nguyên HC thoáng qua

DBA

Thường gặp

Hay gặp

Hiếm, 5-10/106 sinh sống

Nguyên nhân

Mắc phải

Di truyền

Tuổi chẩn đoán

> 1 tuổi

< 1 tuổi

Tính chất gia đình

Không

Có (10-20%)

Bất thường bẩm sinh Không
Diễn biến

Có (gần 50%)

Hồi phục tự nhiên vài tuần- Kéo dài
tháng

Phụ

thuộc

truyền Không

Có

máu
MCV

Bình thường

Tăng

HbF

Bình thường

Tăng

Kháng nguyên i

Không

Có

Hoạt tính eADA

Bình thường

Tăng

● Tiên lượng
Khoảng 75% trường hợp thiếu máu Diamond-Blackfan có đáp ứng với điều
trị với corticoid nhưng chỉ có khoảng một nửa là đáp ứng lâu dài còn lại phải phụ
thuộc truyền máu và thải sắt. Có thể có biến chứng thành AML hay MDS (khoảng
5%). Bệnh nhân cũng có thể chết do các biến chứng của quá tải sắt nếu chỉ truyền
máu mà thải sắt không đầy đủ [8].
2.4.5. Thiếu máu loạn sinh hồng cầu bẩm sinh (congenital dyserythropoietic
anemia- CDA)
Thiếu máu loạn sinh hồng cầu bẩm sinh là một nhóm bệnh có đặc điểm rối
loạn sinh HC (dyserythropoiesis), sinh HC không hiệu quả (ineffective
erythropoiesis) và có những bất thường về hình thái trong tủy xương, tăng nhiều tế
bào tiền thân HC có nhiều nhân [1], [25] .


24

Dựa trên những bất thường hình thái của tủy xương, CDA đã được chia thành 3 loại
type khác nhau: type I, II, III, nhưng đòi hỏi cần phải xác định những đặc trưng của
mỗi loại type hơn nữa. Ước tính có khoảng 600 ca bệnh CDA trên thế giới, type II
gặp chủ yếu nhất [26]. CDA II có đặc trưng là kết hợp với kiểu hình HEMPAS
(hereditary erythroidmultinuclearity with positive acidified serum). Type I và II là
di truyền gen lặn nhiễm sắc thể thường, type III là di truyền gen trội nhiễm sắc thể
thường và một số xuất hiện lẻ tẻ [27]. Đã có thêm những báo cáo về những thể khác
của CDA được phân thành 4 nhóm kiểu hình là type IV, V, VI và VII, với mức độ
thiếu máu và rối loạn sinh HC khác nhau [25].
Biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm rất thay đổi tùy theo thể bệnh, song có
các biểu hiện chung sau đây [1], [25], [28], [29]:
- Thiếu máu mạn tính. Máu ngoại vi HC có những bất thường không đặc hiệu, có
hạt kiềm, đôi khi là nguyên HC bình thường, HC lưới ở giới hạn cao, liên quan

tới tình trạng tăng sinh HC ở tủy. Số lượng BC và TC ở máu ngoại vi không có
gì đặc biệt.
- Ngoài ra, những bất thường chi dưới đã được nhận thấy ở vài trường hợp CDA
như bao gồm dính ngón, thiếu đốt và móng, thừa đốt, và gấp đôi hoặc thiểu sản
xương cổ chân. Những bất thường bẩm sinh khác được thấy như vết café au lait,
lùn, thân đốt sống dẹt phẳng, thiểu sản xương sườn, dị dạng Madelung, điếc, và vệt
angio võng mạc.
- Sự tạo HC không hiệu quả của CDA dẫn đến vàng da nhẹ mạn tính hay tái diễn
từng đợt, lách to, đời sống HC ngắn.
- Sắt huyết thanh cao, sắt sử dụng để sinh HC thấp (sinh HC không hiệu quả). Tình
trạng thừa sắt dẫn đến nhiễm sắt cũng là hậu quả của truyền máu.
- Trong tủy có những bất thường về hình thái nguyên HC do rối loạn sinh HC gây
ra. Các nguyên HC tủy xương có cầu chromatin giữa các nhân, đa nhân, có không
bào và nhân đôi màng plasma. Dòng BC và mẫu TC ở tủy bình thường.


25

● Chẩn đoán: Dựa trên các đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm trên và dựa trên cơ sở
loại trừ các nguyên nhân loạn sinh HC bẩm sinh khác như hội chứng Thalassemia
và thiếu máu nguyên HC sắt di truyền (hereditary sideroblastic anemia) [1].
● Tiên lượng: Điều trị khác nhau tùy từng nhóm bệnh của CDA, mặc dù vấn đề
chung cần xử lý là sỏi mật và quá tải sắt. Cắt lách thường được chỉ định với CDA
type II, ít hơn ở các nhóm khác. Interferon alpha đã thể hiện hiệu quả, nhất là CDA
type I [26].
2.4.6. Bệnh giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nặng (Severe Congenital
Neutropenia - SCN)
SCN là một thuật ngữ chỉ một nhóm các rối loạn được nhận biết bằng việc
giảm BCTT từ rất sớm (dưới giá trị bình thường 1,5 G/l, trong nhiều trường hợp
thường dưới 0,5 G/l, trong khi Hb và số lượng TC bình thường), nhiễm trùng sinh

mủ và ngừng trưởng thành của các tế bào tại tủy xương. Chẩn đoán thường sớm từ
thời thơ ấu với biểu hiện nhiễm trùng nặng như áp xe hoặc viêm phổi và tái diễn.
Bệnh lần đầu tiên được mô tả bởi Kostmann là bệnh di truyền tính trạng lặn nhiễm
sắc thể thường, nhưng phần lớn các trường hợp là di truyền tính trạng trội nhiễm sắc
thể thường hoặc xuất hiện rời rạc. Không có dấu hiệu bất thường hình thể đặc trưng
để có thể gợi ý cho chẩn đoán. Bệnh được chẩn đoán duy nhất dựa trên sự giảm một
cách trầm trọng BCTT trong ít nhất 3 lần kiểm tra công thức máu, mỗi lần cách
nhau khoảng hơn 1 tháng. Giảm BC theo chu kì cần phải được loại trừ, lí tưởng
nhất bằng cách lấy máu xét nghiệm 2 lần một tuần trong 6 tuần, mục đích là để tìm
chu kì thông thường là khoảng 21 ngày. Đột biến gen ELA2/ELANE không phân
biệt được SCN và CN, bởi vì cả hai có cùng gen gây bệnh. Những nguyên nhân
khác gây giảm BCTT cũng nên được xem xét như là giảm BCTT miễn dịch qua
trung gian tế bào hay cường lách. Tủy đồ có giá trị để xác định sự ngừng trưởng
thành của tiền tủy bào hoặc tủy bào, số lượng tế bào tủy bình thường hoặc giảm
nhẹ, các dòng tế bào khác đều trưởng thành bình thường. Tủy đồ cũng giúp loại trừ
sớm MDS hay bạch cầu cấp và kiểm tra di truyền học tế bào tủy xương để phát hiện
rối loạn đơn dòng [4], [30], [31].