Nghiên cứu kết quả phương pháp điều trị bảo tồn trong unguyên bào võng mạc

1
1. ĐẶT VẤN ĐỀ
U nguyên bào võng mạc (UNBVM) là khối u ác tính tại mắt thường
gặp nhất ở trẻ em với tỷ lệ khoảng 1/16.000-1/20.000 trẻ sinh sống [1]. Xét
nghiệm mô bệnh học được coi là một trong những tiêu chẩn vàng giúp
trong chẩn đoán và tiên lượng bệnh nhân bị UNBVM. Các đặc điểm
nguy cơ cao trên mô bệnh học trong việc tiên lượng u tái phát hoặc di căn
bao gồm sự có mặt và mức độ các tế bào xâm lấn hắc mạc, thị thần kinh,
củng mạc [2,3] để xác định các đối tượng cần điều trị hóa trị bổ trợ. Bên
cạnh đó mô bệnh học xác định sự hiện diện của các TB u tại diện cắt thị
thần kinh cũng như vi xuất ngoại để cần điều trị xạ trị phối hợp hay
không. Ngoài ra, việc lấy mẫu mô bệnh học tươi để làm xét nghiệm gen
có ý nghĩa trong tư vấn di truyền cho gia đình các bệnh nhân bị UNBVM.
Chính vì vậy, nhưng đặc điểm mô bệnh học và các yếu tố nguy cơ cao
trên mô bệnh học là nền tảng kiến thức cho đề tài “ Nghiên cứu phương
pháp điều trị bảo tồn u nguyên bào võng mạc”.
2. SINH LÝ BỆNH HỌC UNBVM VÀ CÁC HÌNH THÁI BỆNH
2.1. Sinh lý bệnh học UNBVM
UNBVM có nguồn gốc từ võng mạc cảm thụ, phát triển rộng vào
võng mạc và xâm lấn vào khoang dịch kính. Nguồn gốc của các tế bào
UNBVM vẫn chưa được xác định chính xác nhưng thấy có sự xuất hiện
của các nguyên bào võng mạc với hoạt động nhân chia mạnh và tỷ lệ chết
theo chương trình (apoptotic) cao [4]. Các biểu hiện đại thể của UNBVM
bao gồm khối u màu trắng xám dạng phấn và mềm, xốp có thể kèm theo
các đốm sáng trắng canxi hóa nằm trong khối u. Các đặc điểm đại thể
của UNBVM phụ thuộc vào hình thái phát triển của khối u [5,6].


2
Mặc dù UNBVM đã được coi là có nguồn gốc từ các tế bào thần
kinh đệm (các tổn thương trên lâm sàng mô phỏng UNBVM trước đây

từng được gọi là giả u thần kinh đệm), nhưng hiện nay mô bệnh học phát
hiện nguồn gốc nguyên bào thần kinh của khối u từ các lớp nhân của
võng mạc. Các nghiên cứu về hóa mô miễn dịch đã chỉ ra rằng các tế bào
u bắt màu với nhuộm enol đặc hiệu thần kinh (neuron-specific enolase),
nhuộm đặc hiệu phần ngoài tế bào que loại S-antigen và rhodopsin. Các
tế bào u cũng tiết ra một chất ngoài tế bào được gọi là protein liên kết
retinoid nội tế bào quang thụ, cũng là một sản phẩm của các tế bào
quang thụ bình thường. Các tế bào UNBVM phát triển trong môi trường
nuôi cấy đã cho thấy biểu hiện tế bào nón đỏ và màu xanh lá cây, cũng
như các chuyển dạng α- tiểu đơn vị của tế bào hình nón. Những phát hiện
này cũng cho thấy UNBVM có thể là khối tân sản liên quan tế bào hình
nón. Tuy nhiên, các nghiên cứu về hóa mô miễn dịch và phân tử thì có giả
thuyết rằng có một loại tế bào đơn nguyên thủy của UNBVM. Sự hiện
diện của một lượng nhỏ mô thần kinh đệm trong UNBVM gợi ý cho thấy
các tế bào thần kinh đệm thường trú có thể trải qua sự tăng sinh phản
ứng hoặc bị kẹt trong khối u [7].
2.2. Các hình thái tiến triển HÌNH ẢNH GIẢI PHẪU ĐẠI THỂ VÀ CÁC
HÌNH THÁI PHÁT TRIỂN của UNBVM CỦA UNBVM
3.1. Giải phẫu bệnh đại thể
Các biểu hiện lâm sàng của UNBVM thay đổi theo giai đoạn của bệnh
[5,6]. Trên lâm sàng, UNBVM bắt đầu với một tổn thương nhỏ trong mờ
nằm trong lớp võng mạc cảm thụ. Khi khối u to lên , đạt đến đường kính
4-5 mm,sẽ chuyển từ đục sang màu trắng hoặc vàng với các mạch máu
trong tổn thương, . Khi khối u phát triển to hơn nữa, cókèm theo hình ảnh


3
giãn mạch động mạch nuôi và tĩnh mạch ngoằn ngoèo. Đôi khi có thể
quan sát thấy vùng màu trắng đục dạng vôi hóa, đặc biệt là trong khối u
lớn hơn đường kính khoảng 10 mm. , biểu hiện Tình trạng này có thể tương

ứng với các phần của khối u bị thiếu máu cục bộ hoặc hoại tử tự
nhiên,kèm theo . Khi khối u lớn hơn, có thể phát triển gây reo rắc tế bào trong
buồng dịch kính và/hoặc dưới võng mạc, có thể có bong võng mạc kèm
theoVới khối u lớn hơn, có thể thấy cả bong võng mạc, reo rắc tế bào u vào
dịch kính và khoang dưới võng mạc. Dấu hiệu lâm sàng ban đầu được biết
đến nhiều nhất là dấu hiệu ánh đồng tử trắng hoặc lác. UNBVM có thể
gây ra tăng nhãn áp thứ phát trong khoảng 17% trường hợp, thường là do
do tân mạch mống mắt hoặc glocom góc đóng thứ phát. Khối u có thể gây
hoại tử tự phát và gây phản ứng viêm, phù cương tụ kết mạc và gây viêm
tổ chức hốc mắt vô khuẩn dạng giả viêm. Khi khối u phát triển lớn hơn
gây xâm lấn và thâm nhiễm vào hắc mạc, xâm lấn vào tiền phòng, xâm
lấn dây thần kinh thị giác và dần dần xâm lấn ra ngoài nhãn cầu, . Khối u
có thể phát triển rộng ra ngoài củng mạc vàovào hốc mắt, dẫn đến di căn
theo đường máu tới các hạch bạch huyết gần mắt (hạch quanh tai, dưới
đòn), di căn xa vào gan, thận… hoặc xâm lấn qua dây thần kinh thị giác
vào thần kinh trung ương trong não. Ở các nước kém phát triển, trẻ bị
bệnh thường đến khám khi bệnh ở giai đoạn nặng và khối u đã phát triển
to, phá hủy nhãn cầu và xuất ngoại ra ngoài tạo khối u to ở hốc mắt, các
thành phần của mắt có thể được tìm thấy trong khôi u lấy từ tổ chức hốc
mắt được nạo vét.
Khối u thoái triển tự nhiên có thể thấy trong 5% trường hợp, gây
teo nhãn cầu. Bên cạnh đó, có biến thể lành tính gọi là retinoma hoặc
retinocytoma đã được mô tả khi khối u gồm các tế bào võng mạc biệt hóa


4
cao phát triển đến một kích thước nhất định rồi ngừng lại, không gây
bệnh.
2.2.1. Hình thái phát triển về phía trong vào khoang dịch kính - Endophytic
Retinoblastoma

Hình thái phát triển về phía trong vào khoang dịch kính (hướng
nội) xuất phát từ các lớp trong của VM (Hình 2.12.1A). Khối u phát
triển vào buồng dịch kính và tạo ra các đám tế bào lơ lửng trong buồng
dịch kính (Hình 2.1.A.B) còn gọi là reo rắc tế bào trong dịch kính
(vitreous seeds). Nếu không được điều trị, khối u có thể xâm lấn ra tiền
phòng, có thể gây ra hình ảnh giả mủ tiền phòng, hình ảnh cụm, đám
tế bào dạng bông tuyết không đồng đều trong tiền phòng (hình 2.1.C) .
Từ đó, các tế bào u xâm lấn ra khoang dưới kết mạc, thấm vào các
mạch bạch huyết và di căn vào hệ thống hạch bạch huyết lân cận
[5,8,9], Trên lâm sàng, hình thái phát triển này có thể phải chẩn đoán
phân biệt với các bệnh lý viêm nguyên phát như VMBĐ dạng hạt, viêm
nội nhãn…

A

B

C

Hình 2.2.1. Hình thái phát triển về phía trong vào khoang dịch kính
(hướng nội)
Nguồn: Intraocular Tumors: An Atlas and Textbook- Lippincott, William&Wilkins; 2008


5
2.2.2. Hình thái phát triển ra ngoài vào khoang dưới võng mạc - Exophytic
Retinoblastoma
Bệnh UNBVM hướng ngoại từ các lớp võng mạc ngoài, phát triển
trong khoang dưới võng mạc về phía hắc mạc. Khi khối u lớn dần thường
gây bong võng mạc và reo rắc tế bào từ khối u vào dưới võng mạc

(subretinal seeds) và bám vào lớp biểu mô sắc tố (Hình 2.2). Tiếp theo,
khối u sẽ thấm qua lớp BMST và được nuôi bởi hệ thống mao mạch hắc
mạc, rồi xâm lấn qua màng Bruch vào hắc mạc về phía củng mạc, có thể
xâm lấn vào hệ mạch của hắc mạc gây di căn theo đường máu tới các cơ
quan trong cơ thể. Một số trường hợp, khôi u gây bong võng mạc cao,
đẩy vùng tiếp giáp mống mắt- thể thủy tinh ra trước gây glocom góc
đóng thứ phát [5,6,8]. Hình thái này trên lâm sàng cần chẩn đoán phân
biệt với các trường hợp có bong võng mạc cao, đáng chú ý nhất là bệnh
Coats hoặc các bệnh lý tăng sinh dịch kính võng mạc gây bong võng mạc
co kéo như ROP, FEVR…

A. Hình ảnh đáy mắt

B. Chụp mạch huỳnh quang

Hình 2.2.2. Hình thái phát triển ra ngoài vào khoang dưới võng mạc
Nguồn: Retinoblastoma - Jaypee-Highlights medical publisher; 2012


6
Trong nhiều trường hợp, UNBVM có hình thái phát triển phát
triển hỗn hợp vừa hướng về phía buồng dịch kính vừa hướng ra ngoài
vào khoang dưới võng mạc hoặc ở dạng phát triển trung gian (Hình
2.32.1C). Hình thái này có các đặc điểm như thâm nhiễm dịch kính, tiền
phòng, hắc mạc, thị thần kinh và ra ngoài củng mạc nên cần đánh giá mô
bệnh học cẩn thận vì các đặc điểm này có ý nghĩa lâm sàng quan trọng
[9]

Hình 2.2.3. UNBVM hình thái hỗn hợp
Nguồn: Intraocular Tumors: An Atlas and Textbook- Lippincott, William&Wilkins; 2008

7
2.2.3. Hình thái thâm nhiễm tỏa lan (Diffuse infiltrating Retinoblastoma)
UNBVM thể thâm nhiễm tỏa lan là hình thái hiếm gặp, chỉ xuất hiện
khoảng 1,4% các trường hợp UNBVM. Trong biến thể này, khối u biểu hiện
dưới dạng tỏa lan trong võng mạc mà không tạo thành một khối u rõ rệt (Hình
2.4.A), khối u thường ở vị trí phía trước xích đạo, gần sát với nền dịch kính
tại ora-serrata, vì vậy rất khó quan sát bằng máy soi đáy mắt thông thường,
đôi khi bệnh nhân vẫn còn thị lực vì khối u chưa gây tổn thương vùng hoàng
điểm [9,10]. Thường không thấy hiện tượng canxi hóa. Hình thái này thường
xuất hiện trên trẻ lớn với độ tuổi trung bình là 6 tuổi, có biểu hiện giả viêm
màng bồ đào điển hình. Trên đại thể, hình thái này có biểu hiện khối võng
mạc đục hoặc vùng võng mạc chu biên dày nhẹ (Hình 2.4.B). Khối u thường
thâm nhiễm ở vùng sát phía trước bao phủ pars plana (Hình 2.4.C).

B
C
A
Hình 2.2.4. UNBVM hình thái thâm nhiễm tỏa lan
Nguồn: Intraocular Tumors: An Atlas and Textbook- Lippincott, William&Wilkins; 2008

3. GIẢI PHẪU ĐẠI THỂ UNBVM
Khối nhãn cầu được cắt bỏ và làm các xét nghiệm mô bệnh học.
UNBVM là một khối u tân sản của võng mạc, có thể được coi là một dạng
u của TB tương tự tổ chức não nằm ở ngoại vi của cơ thể nên khối u
thường có màu trắng (Hình 32.1). UNBVM có thể tiến triển theo hướng
về phía dịch kính (endophytic) kèm theo reo rắc tế bào trong khoàng dịch
kính (H hình 32.1.A) hoặc theo hướng ra ngoài vào khoang dưới võng
mạc (exophytic), ,thường gây reo rắc tế bào dưới võng mạc và bong võng

8
mạc một phần hoặc toàn bộ (Hhình 32.1.B) hoặc phối hợp giữa hai hình
thái ( Hhình 32.1.C). Hoại tử khối u có thể thấy đại thể là những đám
trắng và đục hơn so với khối xung quanh, có màu vàng nhạt hoặc màu da
cam thường gặp trên những bệnh nhân có biểu hiện giả viêm tổ chức hốc
mắt vô khuẩn. Trong những trường hợp như vậy, toàn bộ khối u là tổ
chức hoại tử và hoại tử cũng ảnh hưởng đến cấu trúc của nhãn cầu xung
quanh (Hhình 3.1.2.1.D,E). Bên cạnh đó, đặc trưng trên giải phẫu đại thể
là các ổ canxi hóa thường biểu hiện các đám vàng nhạt trong lòng khối u
màu trắng (Hình 32.1.E), sự xuất hiện của canxi thường biểu hiện trong
những mắt trước đó đã được điều trị bằng xạ trị hoặc hóa trị làm phá
hủy phần lớn khối u.

A

B

C

D

E

F


9
Hình 3.32.11. A-F:Hình ảnh giải phẫu đại thể của UNBVM

Nguồn: Retinoblastoma - Jaypee-Highlights medical publisher; 2012

4.
( Nguồn: Aparna Ramasubramanian, Carol L Shields (2012),
Retinoblastoma , First edition , Jaypee-Highlights medical
publisher)
3.2. Các hình thái phát triển của UNBVM
Hình thái phát triển về phía trong vào khoang dịch kính - Endophytic
Retinoblastoma
Hình thái phát triển về phía trong vào khoang dịch kính (hướng nội) xuất
phát từ các lớp trong của VM (Hình 2.1A). Khối u phát triển vào
buồng dịch kính và tạo ra các đám tế bào lơ lửng trong buồng dịch
kính còn gọi là reo rắc tế bào trong dịch kính (vitreous seeds). Nếu
không được điều trị, khối u có thể xâm lấn ra tiền phòng, có thể
gây ra hình ảnh giả mủ tiền phòng, hình ảnh cụm, đám tế bào dạng
bông tuyết không đồng đều trong tiền phòng. Từ đó, các tế bào u
xâm lấn ra khoang dưới kết mạc, thấm vào các mạch bạch huyết và
di căn vào hệ thống hạch bạch huyết lân cận [5,8,9], Trên lâm sàng,
hình thái phát triển này có thể phải chẩn đoán phân biệt với các
bệnh lý viêm nguyên phát như VMBĐ dạng hạt, viêm nội nhãn…
3.2.2. Hình thái phát triển ra ngoài vào khoang dưới võng mạc - Exophytic
Retinoblastoma
Bệnh UNBVM hướng ngoại từ các lớp võng mạc ngoài, phát triển trong
khoang dưới võng mạc về phía hắc mạc. Khi khối u lớn dần thường
gây bong võng mạc và reo rắc tế bào từ khối u vào dưới võng mạc
(subretinal seeds) và bám vào lớp biểu mô sắc tố. Tiếp theo, khối u
sẽ thấm qua lớp BMST và được nuôi bởi hệ thống mao mạch hắc
mạc, rồi xâm lấn qua màng Bruch vào hắc mạc về phía củng mạc,
có thể xâm lấn vào hệ mạch của hắc mạc gây di căn theo đường
máu tới các cơ quan trong cơ thể. Một số trường hợp, khôi u gây

bong võng mạc cao, đẩy vùng tiếp giáp mống mắt- thể thủy tinh ra
trước gây glocom góc đóng thứ phát [5,6,8]. Hình thái này trên lâm


10
sàng cần chẩn đoán phân biệt với các trường hợp có bong võng
mạc cao, đáng chú ý nhất là bệnh Coats hoặc các bệnh lý tăng sinh
dịch kính võng mạc gây bong võng mạc co kéo như ROP, FEVR…
Trong nhiều trường hợp, UNBVM có hình thái phát triển phát triển hỗn
hợp vừa hướng về phía buồng dịch kính vừa hướng ra ngoài vào
khoang dưới võng mạc hoặc ở dạng phát triển trung gian (Hình
2.1C). Hình thái này có các đặc điểm như thâm nhiễm dịch kính,
tiền phòng, hắc mạc, thị thần kinh và ra ngoài củng mạc nên cần
đánh giá mô bệnh học cẩn thận vì các đặc điểm này có ý nghĩa lâm
sàng quan trọng [9]
Hình thái thâm nhiễm tỏa lan (Diffuse infiltrating Retinoblastoma)
UNBVM thể thâm nhiễm tỏa lan là hình thái hiếm gặp, chỉ xuất hiện
khoảng 1,4% các trường hợp UNBVM. Trong biến thể này, khối u
biểu hiện dưới dạng tỏa lan trong võng mạc mà không tạo thành
một khối u rõ rệt, khối u thường ở vị trí phía trước xích đạo, gần
sát với nền dịch kính tại ora-serrata, vì vậy rất khó quan sát bằng
máy soi đáy mắt thông thường, đôi khi bệnh nhân vẫn còn thị lực
vì khối u chưa gây tổn thương vùng hoàng điểm [9,10]. Thường
không thấy hiện tượng canxi hóa. Hình thái này thường xuất hiện
trên trẻ lớn với độ tuổi trung bình là 6 tuổi, có biểu hiện giả viêm
màng bồ đào điển hình. Trên đại thể, hình thái này có biểu hiện
khối võng mạc đục hoặc vùng võng mạc chu biên dày nhẹ. Khối u
thường thâm nhiễm ở vùng sát phía trước bao phủ pars plana
(Hình 2.1F).
MÔ BỆNH HỌC UNBVM

Khi soi trên sinh hiển vi độ phóng đại thấp, quan sát thấy khối u
xuất phát từ võng mạc và phá hủy võng mạc, xâm lấn một phần hoặc
toàn bộ vào buồng dịch kính. UNBVM được đặc trưng bởi các tế bào
tròn hoặc dài với nhân ưa kiềm và tế bào chất hẹp, biểu hiện là các tế bào
nhỏ màu xanh lam do tỷ lệ nhân/tế bào chất lớn. Trên tiêu bản nhuộm
hematoxylin & eosin, UNBVM có các hình ảnh [11], trong đó màu xanh


11
là các phần ưa kiềm mạnh của khối u bao gồm các tế bào UNBVM sống
và có rất nhiều hình ảnh nhân chia và các mảnh nhân bị vỡ do quá trình
chết theo tế bào, màu hồng thể hiện các đám hoại tử và màu tím biểu
hiện sự canxi hóa ( hHình 43.1)

Hình 4.143.1. UNBVM với các biểu hiện u sống, hoại tử và canxi hóa
(Nguồn: Thomas J. Cummings (2013) Ophthalmic Pathology - A Concise Guide,
Springer 2013 New York)

Khối u là tập hợp các nguyên bào thần kinh kém biệt hóa với nhân
ưa kiềm và vùng tế bào chất hẹp (hHình 43.2.A), nhiều tế bào nhân chia
UNBVM tập trung rất nhiều tế bào, bao gồm các tế bào nhỏ có hạt nhân
nhiều thể nhiễm sắc (hyperchromatic nuclei). Các tế bào u có hạt nhân tròn
hoặc bầu dục với hạt nhiễm sắc (chromatin) nhỏ và thường không có hạt
nhân rõ ràng. Tế bào chất và ranh giới tế bào khó xác định, Hoại tử đông
vón tự nhiên thường xảy ra khi các tế bào tăng sinh lan rộng cách mạch
máu khoảng 90-110 μ (Hình 53.2C). Các tế bào khối u hoại tử mất nhân
ADN ưa kiềm và bắt màu hồng hoặc ưa acid, điển hình thường bao quanh
mạch máu bởi các TB sống và bị chia cắt bởi khối u hoại tử ưa acid, tạo
hình ống cổ tay (Hình 43.2 B,C,D)
Đám thoái hóa dạng canxi hóa bên trong các phần hoại tử là hình

ảnh thường gặp (Hình 43.2D), đó là các đám tế bào canxi có màu đỏ tím


12
trên nhuộm hematoxylin - eosin. Đồng thời việc ngấm đỏ Von Kossa hoặc
alizarin có thể được sử dụng để khẳng định sự có mặt của canxi.
H&E x250

H&E x 10

H&E x 50

H&E x50

Hình 43.2. Hình ảnh mô bệnh học của UNBVM.
Nguồn: Retinoblastoma - Jaypee-Highlights medical publisher; 2012

( Nguồn: Aparna Ramasubramanian, Carol L Shields (2012),
Retinoblastoma , First edition , Jaypee-Highlights medical publisher)
Các nghiên cứu bằng kính hiển vi điện tử cho thấy canxi hóa có thể
bắt đầu trong tế bào chất của các tế bào hoại tử. Sự phát hiện canxi trên
siêu âm hoặc chụp cắt lớp vi tính giúp chẩn đoán phân biệt với các tổn
thương khác không chứa các đám canxi hóa. Các đám chất lắng đọng
ADN ưa kiềm được giải phóng từ các tế bào khối u hoại tử là một đặc
điểm đặc trưng khác trên mô bệnh học của UNBVM [5]. Sự lắng đọng
ADNDNA thường thấy ở những nhãn cầu có hoại tử khối u mạnh. Thông
thường, các chất lắng đọng ADNDNA được tìm thấy quan sát thấy xung
quanh các võng mạc hoặc mạch máu mống mắt (Hình 43.3.A,B). Chúng

13
cũng có thể được tìm thấy trong thành của ống Schlemm (Hình 43.3B),
hoặc trong các màng đáy, ví dụ như bao thể thủy tinh hoặc màng giới hạn
trong của võng mạc.
H&E x 100

H&E x 25

H&E x 100

H&E x 100

Hình 43.3. Hình ảnh các chất lắng đọng ADN ưa kiềm
Nguồn: Retinoblastoma - Jaypee-Highlights medical publisher; 2012

( Nguồn: Aparna Ramasubramanian, Carol L Shields (2012),
Retinoblastoma , First edition , Jaypee-Highlights medical publisher)
Đám lắng đọng ưa kiềm là biểu hiện của muối canxi (thoái hóa
canxi hóa), thứ phát của lượng lớn tế bào phân hủy (Hhình 53.4). Đám
lắng đọng canxi lúc đầu xuất hiện ở màng ty lạp thể và tiến triển hoại tử
hóa lỏng các tế bào u, các cấu trúc canxi phát triển rộng và lắng đọng
ADN ưa kiềm tại thành của mạch máu VM bình thường và màng giới


14
hạn trong (Hhình 53.5). Các đám lắng đọng này có thể được tìm thấy ở
bao thể thủy tinh, mạch máu mống mắt và bè củng mạc, có thể gây
glocom thứ phát mặc dù không liên quan đến tân mạch [11].
Các đám tế bào UNBVM thường được tìm thấy phía dưới lớp
biểu mô sắc tố võng mạc trên bề mặt bên trong của màng Bruch (Hình

53.3.C). Gồm các đám bong biểu mô sắc tố khu trú nhưng không gây
xâm lấn hắc mạc. Cần xác định xâm lấn các tế bào u trong nhu mô hắc
mạc sâu, đã qua màng Bruch. Điều quan trọng là phải phân biệt sự giả
thâm nhiễm vào hắc mạc (và/hoặc mô quanh nhãn cầu) với xâm lấn thực
sự trong khi đánh giá mô bệnh học. Xâm lấn thực sự thường xuất hiện
dưới dạng một mảng tế bào sống mặc dù thỉnh thoảng vẫn có hình ảnh
bao tay được tìm thấy trong các vùng có xâm lấn rộng. Một hỗn hợp của
các tế bào sống và các tế bào hoại tử là một biểu hiện để xác định giả tế
bào u reo rắc. Trong một số trường hợp hiếm gặp, đám tế bào tạo máu
ngoài tủy (extramedullary hematopoiesis - EMH), có thể bị nhầm lẫn với
xâm lấn hắc mạc. Muộn hơn, có thể là nhân tế bào bắt màu như các nguyên
bào tủy ưa acid (myeloblast) và các tế bào nhân khổng lồ
(megakaryocytes) hoặc . Ccác đám tân mạch trong hắc mạc cũng có thể
tồn tại và có khả năng bị nhầm lẫn với sự xâm lấn hắc mạc. Phương pháp
nhuộm hóa mô miễn dịch có thể được sử dụng để khắẳng định hoặc bác
bỏ sự có mặt của xâm lấn hắc mạc. UNBVM biểu hiện dương tính đối với
nhuộm NSE, trong khi TB tạo máu ngoài tủy có thể được khẳng định với
myeloperoxidase [12]. Nhuộm NSE cũng có thể được sử dụng để phát hiện
khẳng định sự xâm lấn thị thần kinh nhỏ khi nhuộm mô bệnh học thông
thường không phát hiện được.
Một số nghiên cứu cho thấy hơn 40% nhãn cầu bị cắt bỏ có tân
mạch mống mắt, có thể gây glocom tân mạch, mống mắt đỏ và thậm chí


15
giãn lồi nhãn cầu [13] (Hình 43.3.D). Glocom tân mạch có tỷ lệ gặp cao
gần 3 lần trong các mắt có yếu tố nguy cơ trên mô bệnh học hoặc như
xâm lấn hắc mạc rộng hoặc xâm lấn thị thần kinh sau lá sàng.

Hình 34.4. Nhuộm Von Kossa đánh Hình 43.5. Nhuộm PAS đánh dấu

dấu vùng thoái hóa canxi hóa của

ADN ưa kiềm ở thành của mạch

khối tế bào u hoại tử thiếu oxy

máu võng mạc bình thường và

Nguồn : Steffen Heegaard, Hans

màng giới hạn trong về phía dịch

Grossniklaus (2015), Eye Pathology

kính

Illustrated Guide , Springer 2015-Verlag
Berlin Heidelberg

Nguồn : Steffen Heegaard, Hans
Grossniklaus (2015), Eye Pathology
Illustrated Guide , Springer 2015
-Verlag Berlin Heidelberg

44.1. .1. Sự biệt hóa của khối u: hình ảnh hoa hồng (ROSETTES) và hình
hoa (FLEURETTES)
UNBVM có nguồn gốc từ các nguyên bào võng mạc và có thể cho
thấy mức độ biệt hóa tế bào khác nhau. Các mức đó biểu hiện như hình
ảnh hoa hồng Homer Wright và Flexner-Wintersteiner và biệt hóa tế bào
quang thụ hình hoa dạng ống cổ tay (fleurettes)[5,6,8,9].

44.1.1. Hình ảnh hoa hồng Flexner – Wintersteiner


16
Hình ảnh hoa hồng Flexner-Wintersteiner (được đặt tên theo nhà
giải phẫu bệnh học người Mỹ Simon Flexner và bác sỹ nhãn khoa người
Áo Hugo Wintersteiner) đại diện cho sự biệt hóa võng mạc sớm [5]. Hình
ảnh hoa hồng Flexner–Wintersteiner là hình ảnh hoa hồng thật sự với
bao gồm một hàng tế bào hình khối xếp vòng tròn liên tục quanh một lớp
màng hình ống (lumen) ở trung tâm. Các tế bào bao quanh ống màng
trung tâm được kết nối gần đỉnh của chúng bằng các liên kết nối tương
tự như màng giới hạn ngoài của võng mạc. Ống màng trung tâm này có
đường kính xấp xỉ 10–60 μm và không có giờ mạch máu. Ống màng
trung tâm này thường rỗng hoặc chứa các chất liệu sợi ưa acid yếu mà
bắt màu nhuộm acid mucopolysaccharides nên có thể nhận dạng trên
nhuộm H&E (Hình 44.61).

Hình 4.64.1. Hình ảnh hoa hồng Flexner–Wintersteiner
Nguồn: Retinoblastoma - Jaypee-Highlights medical publisher; 2012

( Nguồn: Aparna Ramasubramanian , Carol L Shields (2012) ,
Retinoblastoma , First edition , Jaypee-Highlights medical publisher )


17
Các lông mao (Cilia) được biểu hiện là phần của vi ống kép,
thường cũng được thấy ở các lông mao có nguồn gốc thuộc hệ thần kinh
trung ương, nối từ các tế bào vào trong ống màng đáy trung tâm, giả
thuyết đặt ra có thể đó là tiền thân của phần ngoài của TB quang thụ.
Mặc dù mang tính đặc hiệu cao cho bệnh UNBVM, hình ảnh hoa hồng

Flexner-Wintersteiner vẫn có thể xuất hiện trong hình ảnh mô bệnh
học cảu các u nguyên bào tủy hoặc một số khối u não.
Bệnh UNBVM có khuynh hướng ít biệt hóa theo thời gian. Rất
nhiều hình ảnh hoa hồng Flexner-Wintersteiner điển hình thường được
tìm thấy trong nhãn cầu bị cắt bỏ từ các trẻ rất nhỏ, trong khi đó các
khối u lấy từ nhãn cầu của trẻ lớn hơn có xu hướng kém biệt hóa. Một
nghiên cứu gần đây cho thấy độ tuổi trung bình tại thời điểm cắt bỏ nhãn
cầu có khối u chứa nhiều hình ảnh hoa hồng là 10,4 tháng; hình ảnh hoa
hồng mức độ trung bình (moderate rosettes) là 18,3 tháng; hình ảnh hoa
hồng mức độ rải rác (spares rosettes) là 20,4 tháng và hình ảnh kém biệt
hóa là 33,9 tháng, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê [14]. Sự có mặt của
rất nhiều hình ảnh hoa hồng Flexner-Wintersteiner trong một khối u có
thể có tiên lượng có ý nghĩa cho tiên lượng . Trong một nghiên cứu nhóm
bệnh nhân có khối u chứa rất nhiều hình ảnh hoa hồng FlexnerWintersteiner có tiên lượng tốt hơn khoảng 6 lần so với nhóm bệnh nhân
không có hình ảnh hoa hồng trong mô bệnh học khối u [14].
4..1.2. Hình ảnh hoa hồng Homer Wright
Hình ảnh hoa hồng Homer Wright (đặt tên theo nhà khoa học
James Homer Wright) là dấu hiệu chỉ điểm về sự biệt hóa của nguyên
bào thần kinh (Hình 44.7.2). Hình ảnh hoa hồng Homer Wright được bao
vòng quanh bởi nhiều lớp tế bào bao quanh bởi các chất liệu dạng sợi ưa


18
acid. Các tế bào này không có ống màng trung tâm và ít gặp hơn hình
ảnh hoa hồng Flexner–Wintersteiner. Hoa hồng Homer–Wright cũng
thường gặp trong các khối u nguồn gốc mầm thần kinh khác nhau như u
nguyên bào thần kinh hay u nguyên bào tủy, nên chúng ít đặc hiệu cho
UNBVM hơn.

Hình 44.7.2. Hình ảnh hoa hồng Homer–Wright

Nguồn: Retinoblastoma - Jaypee-Highlights medical publisher; 2012

4
( Nguồn: Aparna Ramasubramanian, Carol L Shields (2012),
Retinoblastoma , First edition , Jaypee-Highlights medical publisher)
4.1.3. Hình ảnh hoa Fleurettes
Hình ảnh bó hoa “Fleurettes” là đám tế bào với sự có mặt phần elip
của phần trong và ngoài của tế bào quang thụ sắp xếp thành nhóm dạng
bán nguyệt hoặc oval thành hình bó hoa (hình 4.84.3).


19

Hình 4.34.8.. Hình ảnh hai bó hoa “fleurettes”.
Nguồn: Retinoblastoma - Jaypee-Highlights medical publisher; 2012

Đám tế bào quang thụ biệt hóa thực tế được tìm thấy trong khoảng
15-20% UNBVM. Sự biệt hóa của các TB quang thụ được đặc trưng bởi
sự có mặt của tập hợp các tế bào quang thụ tân sản được gọi với thuật
ngữ hình ảnh bó hoa do các nhà khoa học Ts'o, Zimmerman và Fine,
những người đã miêu tả chúng vào năm 1970 [6]. Đó là hHình ảnh bó
hoa là một cụm uốn cong gồm phần trong của tế bào nón và tế bào que mà
thường bám vào phần ngoài chưa phát triển uốn cong lại. Hình ảnh bó hoa
biểu hiện mức độ biệt hóa võng mạc cao hơn hình ảnh hoa hồng FlexnerWintersteiner và chúng có thể cũng được tìm thấy trong các khối u
nguyên bào thần kinh bên cạnh UNBVM. Khoảng 6–10% khối u biểu hiện
biệt hóa TB quang thụ lành tính trong nhóm các TB có phần tế bào chất
ngắn, nhiều tế bào chất và hạt nhân tròn nhỏ tương tự Tb quang thụ. Không
có hoạt động phân bào hay hoại tử được tìm thấy trong hình ảnh bó hoa
này. Trong các tiêu bản nhuộm H & E, các tế bào quang thụ biệt hóa điển

20
hình thường được tìm thấy trong vùng khối u đang hoạt tính với mối liên
quan với tính ưa acid và ít tế bào (paucicellular) so với UNBVM không
biệt hóa. Thuật ngữ ' hình hoa- fleurettes' biểu thị giống như sự sắp xếp
thành bó hoa của các tế bào lành tính bởi một dải các liên kết tương ứng
với đoạn ngắn của các tế bào u của màng giới hạn ngoài. Phần bên trong
của các tế bào quang thụ tân sản, bằng chứng là các phần ưa acid hình
bầu dục hoặc hình trụ, tạo nên hình ảnh bó hoa. Như các phần phía
trong bình thường, các phần phía trong của các tế bào tân sản cũng chứa
rất nhiều ty lạp thể, và trên kính hiển vi điện tử cũng đã bộc lộ các cụm
màng tế bào biểu hiện sự biệt hóa phần ngoài sớm trong một số trường
hợp. Sự biểu hiện và đặc trưng của các TB quang thụ biệt hóa đã được
xác định là UNBVM không phải là u thần kinh đệm võng mạc (glioma
võng mạc) và khẳng định rằng việc Hiệp hội nhãn khoa Mĩ đặt tên UNBVM
vào năm 1926, theo ý kiến của Frederick Verhoeff).
44.2 U võng mạc lành tính - RETINOCYTOMA
Khối u võng mạc bao gồm hoàn toàn các TB quang thụ biệt hóa,
trưởng thành mà không có các đặc điểm chuyển dạng ác tính như tỷ lệ
phân bào cao, hoại tử u… hiện nay được coi là biến thể lành tính của u
nguyên bào võng mạc hay còn gọi là retinoma hoặc retinocytoma [15].
Các tế bào trong u võng mạc lành tính này bắt màu nhạt so với tế bào u
nguyên bào bõng mạc với tỷ lệ nhân/tế bào chất thấp, thể nhiễm sắc phân
tán và không có hình ảnh tế bào chết theo chương trình (apoptosis) cũng
như phân bào (mitoses) hoặc hoại tử. Có thể thấy hình ảnh canxi hóa
nhưng ít trong phần tế bào sống, không phải tất cả u võng mạch lành tính
đều có hình ảnh trên mô bệnh học là hình hoa fleurettes.


21

U võng mạc lành tính đã từng được cho là biểu hiện của thoái triển
tự nhiên của UNBVM vì có hình ảnh giống với UNBVM đã thoái triển
sau hóa trị hoặc xạ trị. Khối u có biểu hiện khối đục không đều dạng 'fish
flesh', chứa nhiều canxi hóa đã được ví như đám phomát nhão, được bao
quanh bởi một vòng của sắc tố (hình 4.94.5). Retinomas hoặc
retinocytomas thường là khối u nhỏ được tìm thấy trong mắt mà vẫn có
thị lực tốt.

BN N.L.N

Hình 4.95. U lành tính võng mạc (Phát hiện qua khám sàng lọc bố bệnh
nhân bị UNBVM 2 mắt )
Nguồn: Retinoblastoma - Jaypee-Highlights medical publisher; 2012

(Nguồn: Châu P.T.M (2016), Đánh giá kết quả khám sàng lọc các gia đình có
trẻ bị u nguyên bào võng mạc điều trị tại BV Mắt TW từ 2014-2016, Tạp chí
Ung thư học Việt Nam, quyển 1)


22

Có thể được phát hiện tình cờ, hoặc được phát hiện trên bố mẹ
hoặc anh chị em ruột của trẻ bị UNBVM khi khám sàng lọc các thành
viên trong gia đình. (hình 4.5). Hiện nay, retinocytoma được coi là biểu
hiện tiền ác tính của đột biến RB1và có đặc tính di truyền tương tự như
UNBVM có đột biến mầm [15]. Retinocytoma tương đối kháng với bức
xạ, như các tế bào u lành tính khác [16]. Tuy nhiên, retinocytoma và
UNBVM cũng đã được báo cáo xuất hiện trên cùng 1 bệnh nhân có biểu
hiện 1 mắt UNBVM và mắt kia là retinocytoma và hoặc cũng như hai
khối riêng biệt trên cùng một mắt [8]. Chuyển dạng ác tính của

retinocytoma thành UNBVM, tuy hiếm gặp, cũng đã được báo cáo [17].
5.5. MÔ BỆNH HỌC CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA UNBVM
5.5.1. Tiến triển tự nhiên của UNBVM
Ngoại trừ các trường hợp thoái triển tự nhiên hiếm gặp, UNBVM
là một khối u ác tính gây tử vong nếu không được điều trị. Xuất phát từ
võng mạc, khối u thâm nhiễm vào các lớp võng mạc và sau đó xâm lấn
vào dịch kính hoặc khoang dưới võng mạc. Các tế bào u dễ dàng thâm
nhập vào lớp biểu mô sắc tố và cuối cùng đã phá vỡ màng tế bào Bruch
xâm nhập vào nhu mô hắc mạc. Xâm lấn nhu mô hắc mạc là tiên lượng
xấu, bởi vì các mạch máu trong nhu mô hắc mạc tạo đường di căn theo
đường máu [2]. UNBVM có khuynh hướng xâm lấn vào dây thần kinh thị
giác, và có thể đi dọc theo dây thần kinh tới não. Khối u cũng có thể được
phân tán dọc theo sợi trục, nếu tế bào khối u tiếp cận với dịch não tủy
trong khoang dưới màng nhện. UNBVM không được điều trị sẽ tiến triển
chiếm toàn bộ nhãn cầu và phá hủy các tổ chức nội nhãn, sau đó xâm lấn
rộng ra ngoài nhãn cầu vào dưới kết mạc và hốc mắt. Các tế bào u ở bán


23
phần trước sẽ theo đường dẫn lưu thủy dịch ra ngoài nhãn cầu hoặc phá
hủy giác mạc. Ở bán phần sau, khối u xâm lấn hắc mạc trực tiếp và phá
hủy củng mạc hoặc đi qua ống kênh qua củng mạc để xâm lấn hốc
mắt. Giãn lồi nhãn cầu và vùng rìa do tăng nhãn áp thứ phát có thể tạo
thuận lợi cho u xâm lấn ra ngoài củng mạc. UNBVM điển hình thường
di căn theo đường máu vào phổi, xương, não và các cơ quan khác, nhưng
khối u ở bán phần trước thường xâm lấn ra ngoài nhãn cầu để vào hệ
bạch huyết trong kết mạc và di căn vào hạch bạch huyết cổ và trước tai
(hạch bạch huyết không có trong hốc mắt). UNBVM di căn thường biểu
hiện trong vòng 1 hoặc 2 năm sau điều trị (Bảng 55.1). Di căn muộn hiếm
gặp nên thường thứ phát độc lập với khối u nguyên phát, như u nguyên

bào tuyến yên (pineoblastoma) cần được lưu ý [8].


24


25
Bảng 55.1. Các con đường di căn của UNBVM
1. Xấm lấn trực tiếp của
khối u

a, Qua thị thần kinh vào não
b, Qua hắc mạc vào tổ chức và xương hốc
mắt

2. Phân tán tế bào u qua
khoang dưới màng nhện của
thị thần kinh

a, Vị trí bao thị thần kinh
b, Qua dịch não tủy vào não và tủy

3. Phân tán theo đường máu a, Xâm lấn vào tổ chức và xương hốc mắt
vào các cơ quan nội tạng

b, Xâm lấn hệ bạch huyết thông qua hạch
bạch huyết

4. Phân tán theo đường bạch a, Khối u xâm lấn ra phái trước qua kết
huyết

mac và mi
b, Theo đường dẫn bạch huyết từ kết mạc
và da đến các hạch bạch huyết vùng

UNBVM là một khối u mà đôi khi có thể tự thoái triển. Tỉ lệ tự
thoái triển đã được ước tính cao do các nhà khoa học quy chiếu khối u
retinomas hoặc retinocytomas là hình thái UNBVM tự thoái triển. Điển
hình của khối u tự thoái triển là mắt bị teo nhãn cầu với các đám TB u bị
canxi hóa điển hình, nhưng không có tế bào sống ở trong khối u. Quan
sát các tế bào sống sót lại trong khối u ở phần sau lá sàng của thị thần
kinh trong các trường hợp như vậy cung cấp bằng chứng chống lại một
cơ chế miễn dịch. Thay vào đó, nguyên nhân có thể do tăng nhãn áp trên
những mắt có glocom tân mạnh gây thiếu máu toàn bộ khối u cũng như
các cấu trúc nội nhãn khác. Giai đoạn muộn dẫn đến teo nhãn cầu.