nghiên cứu kết quả ban đầu điều trị bệnh đa u tủy xương bằng phác đồ mpt tại khoa huyết học và truyền máu- bệnh viện bạch mai

1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y H NI

HN VIT TRUNG

NGHIÊN CứU kết QUả BAN ĐầU ĐIềU TRị BệNH ĐA
U TủY XƯƠNG BằNG PHáC Đồ MPT TạI KHOA
HUYếT HọC Và TRUYềN MáU BệNH VIệN BạCH MAI

LUN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI – 2012


2

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y H NI

HN VIT TRUNG

NGHIÊN CứU kết QUả BAN ĐầU ĐIềU TRị BệNH ĐA
U TủY XƯƠNG BằNG PHáC Đồ MPT TạI KHOA

HUYếT HọC Và TRUYềN MáU BệNH VIệN BạCH MAI

Chuyờn nghành: HUYẾT HỌC VÀ TRUYỀN MÁU

Mã số: 60.72.25
LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
TS. VŨ MINH PHƯƠNG

HÀ NỘI – 2012


3

CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN

B.C

: Bạch cầu

BN

: Bệnh nhân

BV

: Bệnh viện

Chuỗi κ : Chuỗi kappa
Chuỗi λ : Chuỗi lamda

CSTL

: Cột sống thắt lưng

ĐUTX

: Đa u tuỷ xương

Ig

: Immunoglobulin (globulin miễn dịch)

IL

: Interleukin

β2M

: β2 microglobulin

Hb

: Hemoglobin ( huyết sắc tố)

H.C

: Hồng cầu

HH-TM : Huyết học – Truyền máu
HLA

:Human leukocyte Antigen (Kháng nguyên bạch cầu người)

LDH

: Lactat Dehydrogenase ( men thuỷ phân acid lactic )

MP

: Phác đồ MP (Melphalan; Prednisolon)

MPT

: Phác đồ MPT(Melphalan; Prednisolon, Thalidomide)

NST

: Nhiễm sắc thể

Protein M: Protein mono colonial (Protein đơn dòng)
STTX

: Sinh thiết tuỷ xương

T.C

: Tiểu cầu

TNF

: Turmor necrosis factor (yếu tố hoại tử u)

VAD

: Phác đồ VAD(Vincristin, Adriamicin, Dexamethason)

WHO

: Word health Orgnization (Tổ chức Y tế thế giới)


4

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đa u tuỷ xương (ĐUTX, Kahler) là một bệnh lý tạo máu ác tính, đặc
trưng bởi sự tăng sinh các tương bào ác tính dẫn tới tăng sản xuất các
paraprotein trong máu và/hoặc trong nước tiểu gây tổn thương các cơ quan
khác [13,14,16].
Sự tăng sinh tương bào ác tính ảnh hưởng đến q trình phát triển bình
thường của các dòng tế bào máu như hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu. Sự phá
hủy cấu trúc tủy xương dẫn đến các biến chứng loãng xương gẫy xương, tăng
canxi máu và suy thận [13,14,16,54].
Mức độ biểu hiện của bệnh ĐUTX rất rộng, từ khơng có triệu chứng
đến những triệu chứng rầm rộ như xuất huyết, nhiễm trùng hay suy thận….
Các chỉ số tiên lượng quan trọng với bệnh là B2-Microglobumin, IL6; CRP,
và chỉ số tương bào (plasma cell index) [13,14,16].
Hiện nay trên thế giới đã có rất nhiều phác đồ điều trị ĐUTX khác nhau
như ghép tế bào gốc, MP, VAD, MPT, Thal-Dex, Bortezomid,…. Các thuốc
điều hòa miễn dịch như thalidomide, lenalidomide, các chất ức chế
proteasome (Bortezomid) bằng các cơ chế khác nhau hay phối hợp với các

phác đồ cổ điển đã cải thiện tỷ lệ đáp ứng và giảm tỷ lệ tái phát sớm của bệnh.
Ghép tế bào gốc tự thân được điều kiện hóa bởi melphalan cải thiện đáng kể
tỷ lệ sống trên 10 năm lên tới khoảng 60% ở nhóm bệnh nhân tiên lượng tốt
đã mở ra hy vọng điều trị được bệnh này, tuy nhiên không phải bệnh nhân nào
cũng đủ điều kiện để ghép tế bào gốc tạo máu[13,38,39].
Những phương pháp điều trị kể trên cùng với các thuốc hỗ trợ điều trị
và giảm nhẹ các biến chứng ngày càng được áp dụng rộng rãi làm chất lượng
cuộc sống của bệnh nhân ngày càng được cải thiện, đồng thời thời gian sống
thêm không bệnh và thời gian sống thêm nói chung ngày càng cao. Mặc dù


5

cho đến nay có nhiều phác đồ điều trị ĐUTX và cải thiện rất đáng kể triệu
chứng và biến chứng, tuy nhiên bệnh hiện nay vẫn khó điều trị khỏi [14,54].
Một số thuốc điều trị mới cập nhật tuy có hiệu quả điều trị cao, nhưng
rất đắt tiền (Bortezomide, Lenalidomide…), khơng phải trung tâm và bệnh
nhân nào cũng có thể sử dụng, nhất là điều kiện những nước đang phát triển
như nước ta. Điều kiện của hầu hết bệnh nhân cịn khó khăn thì việc áp dụng
những thuốc như trên thực sự không hề dễ dàng.
Phác đồ MP là phác đồ kinh điển được sử dụng từ nhiều năm nay mang
lại hiệu quả khá cao, sự phối hợp thêm thalidomide càng cải thiện rõ rệt hiệu
quả điều trị, MPT là phác đồ dễ sử dụng và tuân thủ, giá thành rất hợp lý đối
với hầu hết người bệnh, đặc biệt ít tác dụng phụ đối với những bệnh nhân cao
tuổi, khơng có hoặc khơng cịn chỉ định ghép tế bào gốc tạo máu theo khuyến
cáo của hiệp hội ung thư quốc gia Hoa kỳ NCCN [13,35,52,67]….
Ở nước ta số lượng bệnh nhân đủ điều kiện ghép tế bào gốc tạo máu
chưa nhiều, điều kiện kinh tế cịn nhiều khó khăn thì phác đồ MPT là rất phù
hợp và được đưa vào sử dụng rộng rãi. Phác đồ MPT thường được dùng cho
bệnh nhân lớn tuổi (≥60 tuổi), hoặc kháng lại các phác đồ điều trị hóa chất

khác và khơng cịn khả năng ghép tế bào gốc tạo máu [13,35,52,67].
Ở Việt Nam nghiên cứu về tác dụng và hiệu quả điều trị của phác đồ
này cịn chưa được thống kê, vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu:
“Nghiên cứu kết quả ban đầu điều trị bệnh Đa u tủy xương bằng phác đồ
MPT tại khoa Huyết học và Truyền máu- Bệnh viện Bạch Mai” với mục
tiêu sau:
1. Đánh giá thay đổi lâm sàng, xét nghiệm và kết quả điều trị
bệnh Đa u tủy xương bằng phác đồ MPT.
2. Nghiên cứu tác dụng phụ và một số yếu tố có liên quan đến kết
quả điều trị.


6

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Sơ lược về lịch sử bệnh
Năm 1844 Samuel Solley mô tả ca bệnh đầu tiên [4,13,19], vài năm sau
đó, William MacIntyre mơ tả và ghi nhận một hội chứng của bệnh mà ngày
nay chúng ta gọi là đa u tủy xương. Cả bác sỹ MacIntyre và Bence Jonce đều
ghi nhận và mơ tả hiện tượng có chung một loại protein trong thành phần
nước tiểu ở trên cùng một bệnh nhân. Loại protein có trong nước tiểu này
được biết đến như protein Bence Jonce [16,27,38,46]. MacIntyre và
Dalrymple đã mô tả cấu trúc xương mềm và dễ gẫy của bệnh nhân McBean,
trong đó tủy xương được thay thế bởi một cấu trúc mềm, màu đỏ. Dalrymple
cho rằng bệnh khởi đầu từ các tế bào ung thư trong xương và xâm lấn qua cả
màng xương. Các tế bào có nhân, được hình thành từ số lượng lớn tế bào
dạng gelatin khơng đồng nhất về hình dạng và kích thước nhưng hầu hết có
hình bầu dục. Nhiều tế bào có kích thước lớn chứa 2-3 nhân, thuật ngữ “ Đa u
tủy xương” được đặt ra năm 1873 bởi Rustizky [24,38,46], người mô tả độc

lập các triệu chứng xuất hiện trên cùng một bệnh nhân để nhấn mạnh tình
trạng bệnh nhân có nhiều khối u trong tủy xương.
Năm 1889, Giáo sư Otto Kahler mô tả một bác sỹ nam 46 tuổi, bị bệnh
đa u tủy xương và công bố các biểu hiện thường gặp của bệnh [16,26,46,75].
Ơng mơ tả các triệu chứng đau xương, có protein tăng trong máu, xanh xao,
thiếu máu và xuất hiện protein trong nước tiểu, đồng thời khi mổ tử thi đã liên
kết các dấu hiệu này như các triệu chứng lâm sàng, được mang tên Kahler
(ĐUTX còn được gọi là Kahler) [16,19,38,46,58].


7

Năm 1898, Weber mô tả tác dụng của X.Q trong việc thiết lập chẩn
đoán ĐUTX [13,28,54,57], đồng thời xác nhận rằng các protein Bence jonce
được sản xuất trong tủy xương [13,16]. Wright nhấn mạnh rằng ĐUTX được
phát sinh từ các tế bào plasmo trong tủy xương. Jacobson tìm thấy protein
Bence Jonce trong máu và Walter kết luận rằng protein Bence Jonce có thể có
nguồn gốc từ các tế bào trong máu do sự bất thường của dòng tế bào trong tủy
xương. Kỹ thuật chọc hút tế bào tủy xương tạo điều kiện thuận lợi cho việc
chẩn đoán [54,55,64].
Bayne-Jones và Wilson xác định hai nhóm protein Bence Jones tương
tự nhưng khác biệt bằng cách gây miễn dịch cho thỏ khi tiêm protein Bence
Jones ở những bệnh nhân khác nhau [14,19,24,66]. Sự phân lập protein Bence
Jones cho thấy hai nhóm I và II. Sử dụng các kỹ thuật xét nghiệm
Ouchterlony, Korngold và Lipari cho thấy kháng huyết thanh được sản xuất
để đề kháng với protein trong ĐUTX. Hai nhóm protein Bence Jones tìm thấy
được định nghĩa là λ và κ để tưởng nhớ những người này. Năm 1962,
Edelman và Gally cho thấy những chuỗi nhẹ được tìm thấy ở protein đơn
dịng IgG và protein Bence Jones trong nước tiểu từ một bệnh nhân là giống
nhau [2,15,17,20].

Điện di huyết thanh được mô tả bởi Tiselius năm 1937 [2,29,35,69,71]
có thể tách biệt thành phần protein trong huyết thanh. Longsworth và cộng sự
[69,71,74] đã áp dụng sự chênh lệch điện thế để mô tả sự cao thấp theo các
điểm. Việc sử dụng giấy lọc để hỗ trợ cho điện di protein cho phép tách các
thành phần protein riêng biệt và có thể bắt màu với các thuốc nhuộm màu khác
nhau [11,60,72]. Bởi kỹ thuật này đơn giản, khơng tốn kém nên nó rất phổ biến
trong các phòng xét nghiệm. Giấy điện thế được thay thế bằng giấy lọc năm
1957 và ngày nay là điện di trên thạch Agaose có độ phân giải cao [19,20].


8

Kunkel đưa ra giả thiết các protein đơn dòng là sản phẩm được sản xuất
từ các tế bào ung thư cũng tương tự như các kháng thể bình thường được sản
xuất bởi tế bào plasmo thông thường [27]. Trước năm 1960, thuật ngữ Gamma
protein được sử dụng cho bất cứ loại protein nào nằm trong dải của gamma
protein trong điện di, từ năm 1959, Heremans [19,20,26] đã đề xuất khái niệm
về kháng thể đơn dòng hoạt động, năm 1961, ở Harvey Lecture [22,25,31,35],
Waldestrom đã phân biệt quá trình tăng sinh đơn dòng với tăng sinh đa dòng
các gammaglobumin.
Năm 1928, Geschickter và Copeland đã ghi nhận nhóm bệnh nhân chẩn
đốn ĐUTX nhiều nhất (13 ca) và thống kê 412 ca bệnh đã được ghi nhận
theo lý thuyết từ năm 1848. Họ chứng minh tỷ lệ bệnh gặp ở nam cao hơn nữ
với thời gian sống thêm trung bình khoảng 2 năm [5,19,26]. Họ nhấn mạnh
các triệu chứng: (a) sự tham gia của tổ chức tủy xương, (b) gãy xương bệnh
lý, (c) protein Bence Jones niệu gặp trong 65% các trường hợp, (e) thiếu máu
gặp trong 77% và (f) bệnh thận mạn tính. Họ khơng lưu ý đến bất thường của
protein trong máu hay tăng tỷ lệ lắng đọng của hồng cầu [5,13,26]. Năm 1931,
Magnus-Levy mô tả bệnh amyloidosis như một biến chứng của bệnh ĐUTX.
Salmon, Durie và Smith mô tả các đánh giá chỉ số khối u hay giai đoạn bệnh

nhân vào những năm 1970 và 1975[2,5,13,19,26].
Trong danh pháp của WHO(1972), Mathé và Rappaport định nghĩa
bệnh ĐUTX là bệnh “ung thư hệ thống tương bào”, ở các mức độ biệt hoá
khác nhau gây ra u có tính chất khu trú hoặc lan tỏa, chủ yếu vào tủy xương.
Bệnh thường kết hợp với hiện tượng tăng Ig đơn dòng (IgG, IgA, IgD, hoặc
protein chuỗi nhẹ trong huyết thanh và nước tiểu).
1.2. Dịch tễ học
Theo Hiệp hội ung thư quốc gia Mỹ (NCI), tỷ lệ bệnh nhân ĐUTX
chiếm khoảng 1% tổng số bệnh nhân ung thư nói chung và khoảng 10% bệnh


9

nhân ung thư hệ tạo máu [3,5,7,25,26,29]. Khoảng 20.580 ca bệnh nhân mới
mắc trong năm 2009 (11.680 nam và 8.900 Nữ) và có khoảng 10.580 bệnh
nhân tử vong do bệnh năm 2008 (5640 nam và 4940 nữ) [7,25,30]. Tỷ lệ mắc
bệnh hàng năm trong dân số ở Mỹ là 3-4/100.000 dân. Tỷ lệ bệnh cao hơn ở
người người da đen (khoảng 9/100.000 dân) so với người da trắng [13,16,58,59].
Bệnh thường gặp ở lứa tuổi trung niên và người già, tỷ lệ bệnh tăng dần theo
tuổi. Độ tuổi mắc bệnh trung bình ở Nam là 69 và ở Nữ là 71, chỉ có < 5 % số
bệnh nhân mắc bệnh < 40 tuổi. Tỷ lệ Nam/Nữ trung bình là 3:2. Tỷ lệ bệnh
nhân ĐUTX sống trên 5 năm khoảng 35%. Tỷ lệ này gặp nhiều hơn ở người
trẻ và ít hơn ở người già [25,26].
Kết quả điều tra ở một số nước cho thấy ĐUTX hằng năm khoảng 1,54,5/100.000 dân, thay đổi tuỳ theo nước: 1,8/100.000 ở Isarel và 2,7/100.000
ở Pháp. Tỷ lệ ĐUTX ở Trung Quốc là 4/100.000 dân [25,36,62,83].
Ở Việt nam tỷ lệ bệnh ĐUTX khá cao. Từ năm 1991- 1996 có 44 bệnh
nhân được điều trị tại Viện Huyết học và Truyền máu Trung Ương, tại khoa
Huyết học và Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai từ năm 2004 – 2008 đã có 30
bệnh nhân. Thời gian gần đây tỷ lệ bệnh nhân ĐUTX được ghi nhận tăng dần
tại khoa HH-TM do bệnh nhân trước đây điều trị tại các chuyên khoa khác

(khớp, thận, phục hồi chức năng…) được tập trung điều trị tại khoa Huyết học
và Truyền máu. Ghi nhận của chúng tôi trong giai đoạn T1/2010 đến T6/2012
có 127 bệnh nhân mới mắc bệnh được điều trị tại Khoa Huyết học và Truyền
máu Bệnh viện Bạch Mai.
1.3. Bệnh nguyên, bệnh sinh
1.3.1. Bệnh nguyên
Nguyên nhân gây bệnh của ĐUTX cho đến nay vẫn chưa hoàn toàn sáng
tỏ, nhiều nghiên cứu cho thấy có yếu tố chủng tộc hay gia đình làm gia tăng tỷ lệ
bệnh nhân mắc ĐUTX, tỷ lệ này cao nhất ở nhóm người da đen (cả ở Mỹ và
Châu Phi). [13,29,51,60,84].


10

Ngồi ra có nhiều yếu tố khác được đưa ra như nguyên nhân biến đổi di
truyền (biến đổi gen, mức độ phân tử), tiếp xúc với môi trường độc hại, bệnh
MGUS, nhiễm phóng xạ, viêm nhiễm mãn tính cũng làm tăng nguy cơ bị
bệnh mặc dù chưa được chứng minh [32,52,65,68,83].
Khoảng 19-25 % những bệnh nhân MGUS tiến triển thành bệnh ĐUTX
trong 2-9 năm [5,34,40,62]
Tiếp xúc với tia xạ làm gia tăng đáng kể nguy cơ bị bệnh, liều xạ càng
cao và thời gian tiếp xúc càng lâu sẽ làm gia tăng tần số mắc bệnh. Trong
109.000 người sống sót sau vụ nổ bom nguyên tử tại Nagasaki trong chiến
tranh thế giới thứ 2, có 29 bệnh nhân bị tử vong do ĐUTX trong những năm
1950 - 1976 [48,51,67].
Những người công nhân làm việc và người dân sống xung quanh khu
vực nhà máy nguyên tử tuy có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn nhưng số lượng bệnh
nhân chưa nhiều và cũng chưa có bằng chứng thuyết phục [29,51].
Vai trị của virus herpes người số 8 (HHV, human herpesvirus 8) cũng
được xem là yếu tố gây bệnh nhưng những chứng minh cho giả thuyết này

cịn chưa thuyết phục [48]. Khơng thấy bằng chứng của bệnh ĐUTX liên
quan với những thói quen xấu như thuốc lá hay nghiện rượu [25,32,36].
Bất thường NST ở những bệnh nhân ĐUTX khá cao (30-57%), phương
pháp FISH (fluorescence in situ hybridization) dùng để phân tích đột biến gen
và nhiễm sắc thể có thể cho thấy các bất thường hay gặp ở bệnh nhân ĐUTX
là chuyển đoạn NST 14; NST 13... [32,36,37,63,79].
Mất đoạn NST 13 gặp ở 72% số bệnh nhân trên lưỡng bội (> 46 NST)
và chỉ gặp ở 33% bệnh nhân đa bội, đây là một chỉ số tiên lượng độc lập với
các chỉ số khác trong bệnh ĐUTX [23,29,45]. Bất thường NST 13 liên quan
đến yếu tố tiên lượng xấu về đáp ứng cũng như thời gian sống thêm [9,13,23].


11

Chuyển đoạn (4;14) gặp trong khoảng 15 % - 25% bệnh nhân ĐUTX,
chuyển đoạn này cũng liên quan đến yếu tố tiên lượng xấu về kém đáp ứng
hóa trị cũng như tái phát sớm ở những bệnh nhân có chuyển đoạn này, kể cả
những bệnh nhân được ghép tế bào gốc tự thân máu ngoại vi [13,29,37,45].
Mất đoạn NST 17 (17q13) gặp khoảng 10% bệnh nhân ĐUTX, mất
đoạn này liên quan đến khả năng sống thêm ngắn, tái phát sớm và nhanh tiến
triển đến xâm lấn thần kinh trung ương hay lơ xê mi cấp dòng plasmo.
Chuyển đoạn 11;14 (t[11;14]) được coi là tiên lượng tốt, những bệnh
nhân có chuyển đoạn này thường điều trị hóa chất tốt hay ghép tế bào gốc cho
kết quả tốt (trung bình là 50 tháng) [22,36,79].

Hình 1.1. Đột biến NST ở bệnh nhân Đa u tủy xương
1.3.2. Cơ chế bệnh sinh
Tương bào là dạng tế bào trưởng thành nhất của lympho dòng B. Tế bào
lympho B có nguồn gốc từ tế bào gốc vạn năng tại tuỷ xương trải qua các giai
đoạn biệt hoá từ tiền lympho B, lympho B chín, lympho B trưởng thành và

cuối cùng biệt hố thành tương bào có khả năng sản xuất ra các globulin miễn
dịch (các Ig ) [13,19,25,59].
Bình thường tế bào lympho B chịu trách nhiệm sinh kháng thể dịch thể
để bảo vệ cơ thể. Khi được hoạt hoá, các tế bào này tổng hợp kháng thể đặc
hiệu. Cấu trúc chung của kháng thể là gồm 4 chuỗi polypeptit. Trong đó có


12

hai chuỗi nặng và hai chuỗi nhẹ. Kháng thể là globulin miễn dịch, ký hiệu Ig.
Người ta thấy có 5 loại globulin miễn dịch là IgM, IgA, IgE, IgG, IgD. Mỗi
loại có chuỗi nặng khác nhau, có hai loại chuỗi nhẹ chung cho các loại
globulin là chuỗi nhẹ λ (lambda) và chuỗi nhẹ κ (kappa).
Quá trình tăng sinh và biệt hố thành tương bào của lympho B được
kích thích bởi các kháng nguyên. Sau vài tuần hoặc vài tháng các tế bào này
sẽ chết theo chương trình. Tế bào ung thư (dòng plasmo) trong bệnh ĐUTX là
tế bào kém biệt hố, những tế bào này có chứa những thụ thể (receptors) với
IL-6, khi kết hợp với IL-6 tạo thành yếu tố thuận lợi cho sự phát triển và làm
kéo dài đời sống của tế bào ung thư.
Tổng hợp các yếu tố khác như vi môi trường trong tủy xương, hệ thống
các Cytokines và các yếu tố tăng trưởng đã kích khích tế bào plasmo tăng sinh
và giảm chết theo chương trình, sự tăng sinh ác tính tương bào trong tuỷ
xương gây lấn át các dịng tế bào sinh máu bình thường, phá huỷ tổ chức tủy
xương và gây nên những biến chứng của bệnh [16,19,45].
ĐUTX là bệnh lý do tế bào lympho B bất thường tạo ra một khối
lượng lớn tế bào tương bào. Các tương bào ác tính có thể tiết ra globulin miễn
dịch đầy đủ, cũng có thể chỉ tăng tiết một loại chuỗi nhẹ gọi là bệnh chuỗi
nhẹ. Do đó người ta chia ra là ĐUTX IgG, IgA, IgM hay ĐUTX chuỗi nhẹ.

13

1.3.3. Hậu quả của bệnh lý

Những biểu hiện hậu quả lâm sàng của bệnh ĐUTX bao gồm: Đau
xương, gãy xương, thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng, tăng canxi máu, tăng
độ nhớt huyết tương và giảm chức năng thận.... [13,25,28,29,45].
Ngoài ra cịn có các dấu hiệu hiếm gặp khác như gan to (5%), lách to
(4%), hạch to (1%) sốt (0,7%), suy nhược, mệt mỏi....[13,25,58].
Những triệu chứng cận lâm sàng: Thay đổi chỉ số về máu ngoại vi, tủy xương,
những chỉ số sinh hóa máu, sinh hóa nước tiểu, miễn dịch, chẩn đốn hình
ảnh....[13,25,58].
1.4. Triệu chứng lâm sàng
1.4.1. Đau xương
Đau xương là triệu chứng thường gặp nhất ở bệnh nhân ĐUTX, hầu hết
các nghiên cứu đều cho thấy khoảng 70-99% bệnh nhân đau xương tại thời
điểm chẩn đốn, trong đó phổ biến nhất là đau cột sống thắt lưng và các
xương dài [1,8,13,14,25,45].


14

1.4.2. Đau xương
Đau xương là triệu chứng phổ biến trong bệnh ĐUTX, tỷ lệ gặp lên tới
93%, có thể gặp một hay nhiều vị trí xương khác nhau, có thể gặp trường hợp
gãy xương, đặc biệt ở những xương dài (sườn...) hay u xương (10%)
[14,25,28,45].
Đau xương ngoài bản chất tiêu hủy xương còn thứ phát tăng sản xuất
các interleukin (IL-Iβ; TNF β; IL-6) [4,13,29].
1.4.3. Chèn ép tủy xương

Triệu chứng của chèn ép tủy bao gồm đau cột sống thắt lưng, tê bì,
giảm hay mất cảm giác...
1.4.4. Xuất huyết
Hiếm khi xảy ra, nguyên nhân là do giảm tiểu cầu, hậu quả của việc
xâm lấn các tế bào plasmo trong tủy xương dẫn đến giảm sản xuất tiểu cầu,
đồng thời sự gia tăng của các protein đơn dòng làm cho rối loạn hệ thống
đông cầm máu, rối loạn chức năng tiểu cầu dẫn đến hiện tượng xuất huyết
[8,10,58,59].
1.4.5. Nhiễm trùng
Nguyên nhân là do giảm bạch cầu, hậu quả của việc xâm lấn các tế bào
plasmo trong tủy xương dẫn đến giảm sản xuất bạch cầu, giảm khả năng đề
kháng lại các yếu tố nhiễm trùng, nhiễm trùng hay gặp là nhiễm trùng đường
hô hấp và nhiễm zona [30,45,47].
Ở bệnh nhân ĐUTX, các tế bào ung thư tiết ra một lượng lớn Ig nhưng
khơng bình thường. Những Ig này khơng có hoạt tính kháng thể để bảo vệ cơ
thể, ngược lại chúng còn gây trở ngại cho việc tổng hợp kháng thể có ích, hậu
quả là giảm các Ig bình thường dễ gây nhiễm trùng [45,47,59].


15

1.4.6. Thiếu máu
Nguyên nhân là do giảm sinh dòng hồng cầu, hậu quả của việc xâm lấn
các tế bào plasmo trong tủy xương dẫn đến giảm sản xuất hồng cầu. Thiếu
máu đơi khi có thể trầm trọng ở bệnh nhân ĐUTX. Thiếu máu gặp trong
khoảng 73% bệnh nhân khi chẩn đốn và khoảng 91% bệnh nhân trong suốt
q trình điều trị [16,33].
Thiếu máu thứ phát còn do suy thận làm giảm tổng hợp Erythropoietin,
tăng sinh ác tính tế bào plasmo còn làm tăng bài tiết các cytokin (IL-6; IL-I;
TNF αβ) ức chế quá trình tạo máu [13,33,47].

1.4.7. Tăng Canxi máu
Lẫn lộn, buồn nôn, ngủ gà, khát nước.... là những dấu hiệu hay gặp của
tăng calci máu. Có thể gặp ở 30% bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán.
Trong những bệnh lý ung thư tạng đặc, tăng canxi máu là dấu hiệu rất
xấu (thường liên quan đến di căn xương), nhưng trong bệnh ĐUTX, tăng
canxi khơng phải yếu tố dự đốn khả năng sống thêm [13,25,45].
Tăng canxi là hậu quả của sự phá hủy cấu trúc tủy xương, sự hoạt động
quá mạnh mẽ của hệ thống hủy cốt bào dẫn đến dự ly giải một lượng lớn
canxi từ tổ chức tủy xương, dẫn đến tăng canxi máu ngoại vi.
1.4.8. Tăng độ nhớt huyết tương
Gặp 20-40% bệnh nhân ĐUTX, do sự sản xuất protein đơn dịng bất
thường trong tủy xương được tích lũy trong huyết tương. Những bệnh nhân có
tăng độ nhớt huyết tương có tỷ lệ gặp các triệu chứng lâm sàng: sốt, đau đầu,
ngủ gà, thiếu máu cục bộ cơ tim... cao gấp 4 lần nhóm chứng thơng thường
[6,34,39].
1.4.9. Dấu hiệu thần kinh ngoại vi
Hội chứng đường hầm cổ tay (Carpal tunnel syndrome) là triệu chứng
hay gặp của bệnh ĐUTX, viêm màng não hay các dấu hiệu thần kinh ngoại vi


16

khác cũng có thể gặp, chẩn đốn và hiệu quả điều trị của bệnh liên quan đến
những cải thiện dấu hiệu thần kinh ngoại vi này [47,58,64].
1.5. Triệu chứng cận lâm sàng
1.5.1. Tế bào máu ngoại vi
Tế bào máu ngoại vi có thể biểu hiện thiếu máu, giảm tiểu cầu hay bạch
cầu hoặc có thể cả 3 dịng tế bào, tốc độ máu lắng thường tăng và hồng cầu
lưới giảm. Trên tiêu bản kính hiển vi có thể quan sát thấy hình hồng cầu chuỗi
tiền (Rouleau formation) [13,16,19,29,33,45].

Đơng máu cơ bản có thể bình thường hoặc có rối loạn, sự rối loạn chủ
yếu do sự gia tăng globumin bệnh lý dẫn đến thay đổi huyết tương.

Hình 1.2. Hình ảnh hồng cầu
chuỗi tiền (Rouleau formation)
trên tiêu bản máu đàn
(hồng cầu kết thành chuỗi).

1.5.2. Tủy đồ và sinh thiết tủy xương
Biểu hiện tình trạng tăng sinh plasmo trong tủy xương, chỉ số plasma
(Plasma cells Index) rất quan trọng trong việc tiên lượng bệnh, bình thường tỷ
lệ plasmo dưới 3%. Trong bệnh ĐUTX, tỷ lệ tế bào plasmo >10%, thâm
nhiễm và xâm lấn, lấn át tổ chức tạo máu, có thể nhìn thấy tương bào đứng
thành cụm hoặc tập trung thành đám số lượng 5-10 tế bào.
Tế bào plasmo thơng thường có kích thước lớn hơn tế bào lympho
khoảng 2-3 lần. Tỷ lệ tương bào có giá trị rất quan trọng trong chẩn đốn, tiêu
chuẩn khi có tỷ lệ > 10%, đặc biệt là tỷ lệ >30% [13,16,19].


17

Hình 1.3. Tương bào ác tính trong xét nghiệm huyết tủy đồ
1.5.3. Các chất chuyển hóa
Sự gia tăng các chất chuyển hóa như lượng protein tồn phần,
globumin, các chất chuyển hóa nitơ, creatinin và axid uric, đặc biệt ở những
bệnh nhân có rối loạn điện giải hay hội chứng tiêu khối u cấp.
Sự gia tăng của thành phần protein Bence Jones nước tiểu 24 giờ (đặc
biệt ở bệnh nhân ĐUTX chuỗi nhẹ lambda), protein và nồng độ creatinin.
Nồng độ protein bence-jones trong nước tiểu > 1 g là tiêu chuẩn chính và cần
thiết để theo dõi đáp ứng khi điều trị, nồng độ creatinin cần thiết để theo dõi

mức độ ảnh hưởng tới thận của bệnh nhân.
1.5.4. Suy thận
Sự gia tăng của creatinin gặp khoảng một nửa số bệnh nhân ĐUTX,
trong đó những bệnh nhân có creatinin >2 mg/dl (177 micromol/L) là khoảng
20%. Hai nguyên nhân chính dẫn đến suy thận trong ĐUTX là sự gia tăng các
protein đơn dòng và tăng canxi máu. [13,21,31,33]. Sự lắng đọng các protein
đơn dòng (đặc biệt là các chuỗi nhẹ) tại các tổ chức cầu thận dẫn đến kém đàn
hồi và tổn thương tổ chức lọc cầu thận, cuối cùng làm mất chức năng và gây
xơ hóa cầu thận, dẫn đến suy thận [13,25,45,47].
Nguyên nhân thứ hai dẫn đến suy thận đó là tăng canxi máu. Tăng
canxi làm thay đổi hệ số lọc và lắng đọng canxi, đồng thời làm giảm lượng
máu đến thận dẫn đến quá trình suy thận tiến triển nhanh hơn [13,16,33,38].


18

Ngoài ra, các thuốc điều trị và hỗ trợ điều trị cũng ảnh hưởng đến thận
như các thuốc kháng sinh, chống nấm amphotericin B [13,16,33,38].
1.5.5. Điện di miễn dịch cố định và điện di thành phần protein
Điện di miễn dịch huyết thanh cố định được dùng để định danh từng
loại imunoglobumin, cũng như điện di miễn dịch cố định nước tiểu để xác
định protein Bence-Jones trong nước tiểu, đồng thời định danh loại
paraprotein hay dưới typ bệnh ĐUTX [6,16,30,77].
Định lượng các paraprotein trước, trong và sau điều trị các Ig đơn dòng
bệnh lý để định danh typ của bệnh và đánh giá đáp ứng điều trị.
Định lượng β2M để đánh giá sự luân chuyển của tế bào khối u, sự gia
tăng nồng độ của β2M là chỉ số tiên lượng xấu và β2M là yếu tố tiên lượng
quan trọng độc lập để tiên lượng bệnh [31,82].
Định lượng protein C phản ứng (CRP) tương tự như định lượng
Interleukin 6 hoạt hóa. Nồng độ IL-6 liên quan đến yếu tố tăng trưởng của tế

bào dòng plasma. Tương tự β2M, CRP là yếu tố tiên lượng bệnh [6,33,38].
1.5.6. Chẩn đốn hình ảnh
Trên phim chụp X.Q thường quy các xương, đặc biệt là các xương dẹt,
trường hợp điển hình có thể thấy các ổ khuyết xương, tiêu xương đặc biệt là
xương sọ. Hiện tượng lỗng xương lan tỏa tồn thân thể hiện ở hình ảnh các
bè xương và màng xương mỏng, mất tính liên tục của tổ chức xương. Ngồi
ra có thể gặp hình ảnh đột xương, loãng xương ở xương chậu, xẹp cột sống
thắt lưng, loãng xương sườn và các xương khác [8,20,29,56].
Tỷ lệ khá cao bệnh nhân gãy xương tự nhiên ở bệnh nhân ĐUTX, gãy
xương là do hiện tượng các xương loãng quá nặng, dẫn đến mất khả năng
chống đỡ và nâng cơ thể, dẫn đến hiện tượng gẫy xương. Gãy xương hay gặp
ở các xương đòn, sườn [13,20,29,56].…
Cần tiến hành chụp xương đồng loạt tại thời điểm chẩn đoán, bao gồm
có xương sọ (rất hay gặp hiện tượng khuyết xương, tiêu xương..), những
xương dài và cột sống [5,16,33,38,74,78].


19

Xạ hình xương phát hiện các tổn thương kiểu tiêu xương khoảng 7595% bệnh nhân ĐUTX, đây là một kỹ thuật có giá trị lớn trong chẩn đốn
sàng lọc, tuy nhiên phương pháp này chỉ phát hiện được tổn thương khi có
khoảng 50% bè xương bị tổn thương. Để phát hiện những tổn thương xương
giai đoạn sớm cần sử dụng kỹ thuật 18F-FDG-PET [29,47,73].

Hình 1.4. Hình ảnh tổn thương hệ thống xương điển hình trong bệnh
Copyright © The McGraw-Hill Companies. All rights reserved.


20

1.5.7. Các rối loạn khác
1.5.7.1. Xét nghiệm sinh hoá máu- nước tiểu
Protein máu tăng, có khi tới 120-130g/l
Thay đổi điện di thành phần protein trong huyết thanh.
Protein máu: A/G đảo ngược, tăng β2 microglobulin.
Protein niệu.
Nước tiểu: Ca++ tăng, protein niệu Bence- Jones.
1.5.7.2. Xét nghiệm miễn dịch
Có kháng thể đơn dịng: IgG, IgA hoặc chuỗi nặng (H), chuỗi nhẹ (L),
hoặc kappa (κ), hoặc lamda (λ).
Xét nghiệm các dấu ấn màng: CD38+,CD19+,CD20+,CD10+,CD138 (+).
1.6. Chẩn đoán
1.6.1. Chẩn đoán xác định
Nhiều tiêu chuẩn chẩn đoán được đề ra để chẩn đoán bệnh ĐUTX. Các
tiêu chuẩn chủ yếu đều dựa trên ba đặc trưng cơ bản về tế bào, sinh hoá và
Xquang xương. Dưới đây là một số tiêu chuẩn thường dùng trên thế giới.
1.6.1.1. Tiêu chuẩn của Bart-Barlogie 1995 [25]
Tiêu chuẩn chính:
− Có u tương bào trên sinh thiết tuỷ hoặc ở một tổ chức.
− Các tế bào thuộc dòng tương bào >30% trong tuỷ.
− Protein M tăng trong máu hoặc nước tiểu:
+ IgG > 35g/l hoặc
+ IgA > 20g/l hoặc
− Chuỗi nhẹ > 1g/24h trong nước tiểu.
Tiêu chuẩn phụ:
− Các tế bào thuộc dòng tương bào 10- 30% trong tuỷ.
− Protein M tăng dưới mức trên.
− Tổn thương tiêu xương trên Xquang.

21

− Giảm Ig bình thường ( IgM < 0,5g/l, IgA < 1g/l, IgG < 6 g/l)
Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 1 tiêu chuẩn chính + 1 tiêu chuẩn phụ
hoặc có ít nhất 3 tiêu chuẩn phụ.
1.6.1.2. Tiêu chuẩn của Longo năm 1998 [31]
− Các tế bào thuộc dòng tương bào > 10% ở tuỷ xương.
− Tổn thương tiêu xương điển hình.
− Protein M > 30 g/l trong máu hoặc có mặt protein M trong nước tiểu.
Khi có 2 trong 3 tiêu chuẩn thì chẩn đốn xác định.
1.6.2. Chẩn đoán giai đoạn
1.6.2.1. Phân loại giai đoạn theo Durie- Salmon (D- S)
Giai
đoạn

I

II

III

Phân loại giai đoạn theo Durie- Salmon trong ĐUTX
Tiêu chuẩn

Ước lượng khối u
( tế bào/m2 )

Tất cả các tiêu chuẩn sau:
+ Hb > 100 g/l
+ Canxi máu < 12 mg/ dl (< 3 mmol/l)

+ Khơng có khuyết xương hoặc chỉ có Khối lượng u nhỏ
một khối u tương bào.
( < 0,6 x 1012 )
+ Các Ig đơn dòng tăng:
IgG < 50 g/ l
IgA< 30 g/ l
+ Chuỗi nhẹ niệu < 4g/24h
Khối lượng u trung
Giữa I và II
bình (0,6- 1,2 x 1012)
Có một hoặc hơn trong các tiêu chuẩn sau:
+ Hb< 85 g/ l
+ Canxi máu > 12 mg/ dl ( > 3 mmol/l)
Khối lượng u lớn
+ Có phá huỷ xương
( > 1,2 x 1012 )
+ Các Ig đơn dòng cao:
IgG > 70 g/ l
IgA> 50 g/ l
+ Chuỗi nhẹ niệu > 12 g/ 24h


22

Phân loại giai đoạn theo D-S kết hợp với nồng độ creatinin huyết thanh:
 Giai đoạn A: creatinin < 177 μmol/ l (2 mg/ dl)
 Giai đoạn B: creatinin > 177 μmol/ l (2 mg/ dl)
1.6.2.2. Phân loại giai đoạn của International Stage System (ISS - 2005)
Hiện nay, hệ thống phân loại đó là hệ thống phân loại quốc tế ISS. Phân
loại dựa vào 2 chỉ số β2 microglobulin và albumin huyết thanh.

Bảng 1.1. Phân chia giai đoạn theo International Stage System (ISS)
Giai đoạn

Tiêu chuẩn

I

Albumin ≥ 35 g/l và β2 microglobulin< 3,5 mg/ l

II

3,5 mg/ l < β2 microglobulin <5,5 mg/ l
Hoặc β2 microglobulin < 3,5 mg/ l và albumin < 35 g/ l

III

β2 microglobulin > 5,5 mg/ l

1.6.3. Chẩn đốn phân biệt
 Lao xương: bệnh có thiếu máu, sốt, giảm cân, có thể thấy tăng tương
bào, tăng các protein đơn dịng và các Ig khác bình thường hoặc tăng.
 Ung thư di căn: Tủy đồ và sinh thiết tuỷ là những tế bào di căn khơng
có nguồn gốc tương bào, thường là tế bào biểu mô tuyến.
 Suy tuỷ-rối loạn sinh tuỷ: khơng có tăng tương bào, khơng có huyết
tương, tuỷ mơ hố (suy tuỷ), tuỷ giảm sinh 1 hoặc 2 dòng (MDS).
 Bệnh đại phân tử Waldenstrom: một dạng bệnh lymphoma với các tế
bào lympho dạng tương bào tiết IgM (trên 30g/l). Tăng độ nhớt máu.
 Bệnh MGUS: là một nhóm bệnh có paraprotein trong huyết tương.
Khơng có khuyết xương và protein Bence- Jones. Tương bào tủy dưới 10%.
các Ig khác khơng giảm. Có thể tăng chuỗi nhẹ.

 ĐUTX thể tiềm tàng: Gồm 2 tiêu chuẩn chính ban đầu nhưng chưa có
tổn thương cơ quan đích (CRAB).
 Lơ xê mi cấp tế bào plasmo: Khi tế bào plasmo máu ngoại vi > 20%.


23

1.7. Điều trị
1.7.1. Điều trị đặc hiệu
Cùng với quá trình lịch sử phát triển của các phương tiện chẩn đoán
cũng như tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh, các nhà khoa học đã tìm ra nhiều loại
thuốc có hiệu quả đối với bệnh ĐUTX:

Hình 1.5. Lịch sử Chẩn đốn và điều trị Đa u tủy xương
Cổ điển và phát huy tác dụng nhất định còn đến ngày nay trong suốt 50
năm qua là melphalan, thuốc được phát hiện và đưa vào sử dụng từ năm 1962,
tuy nhiên phác đồ phối hợp melphalan hay điều trị điều kiện hóa bằng
melphalan trước khi ghép tủy xương đã mang lại triển vọng rõ rệt cho những
bệnh nhân ĐUTX có mức tiên lượng tốt/trung bình [15,39,42].
Từ đầu cho đến giữa thế kỷ 20, việc điều trị bệnh còn nhiều hạn chế,
khoảng năm 1950 corticoid bắt đầu được đưa vào sử dụng và đặc biệt từ năm


24

1958, khi melphhalan được tìm ra và đưa vào sử dụng năm 1962 thì bệnh đã
bắt đầu được cải thiện rõ rệt hơn. Cho đến nay, melphalan vẫn được coi là
một trong những thuốc quan trọng nhất để điều trị bệnh ĐUTX [52].
Thập niên 80 và 90 là thời kỳ hoàng kim của ghép tế bào gốc tạo máu
trong bệnh ĐUTX, đặc biệt là ghép tế bào gốc máu tự thân 1 lần hoặc 2 lần.

Sau nhiều nghiên cứu, các nhà khoa học nhận thấy phác đồ hoá chất liều cao
và ghép tế bào gốc tự thân trở thành phác đồ điều trị chuẩn cho phép loại trừ
cao nhất các tế bào ung thư hạn chế tối đa tỷ lệ tái phát [39,47,58].
Ngày nay, điều trị ĐUTX đã có nhiều thay đổi. Cuối thập niên 90 và
những năm đầu của thế kỷ 21, sự ra đời của những thuốc điều trị ĐUTX thế
hệ mới như Thalidomide (1999), Lenamidomide (2002), hay Boterzomide
(2003),... đã làm thay đổi một số chỉ định về điều tị bệnh nhân ĐUTX, việc
nghiên cứu những thuốc mới chứng minh hiệu quả rõ rệt về tỷ lệ lui bệnh
cũng như khả năng tái phát [25,52,55,61].
Thalidomide là một chất màu ngà, không tan trong nước, tan trong
ethanol, hệ số phân tán octanol/nước là 5 ở nhiệt độ phòng.
Thalidomid là loại thuốc dùng trong sản khoa từ lâu để làm giảm triệu
chứng cua thai nghén và an thần nhưng do gây nên dị tật thai nghiêm trọng
nên bị cấm sử dụng trong thời gian dài, đặc biệt là đối với những bệnh nhân
nữ đang trong độ tuổi sinh đẻ, tuy nhiên các nhà nghiên cứu y khoa đã khám
phá ra rằng, nó có tác dụng vượt trội trong bệnh ĐUTX. Từ khoảng năm
1990, thuốc bắt đầu được thử nghiệm trở lại để điều trị nhiều tình trạng bệnh
lý, điển hình như bệnh ĐUTX ở những bệnh nhân khơng có thai hoặc khơng
muốn tiếp tục có thai [25].
Thalidomde chính thức được Barlogie sử dụng năm 1999 và áp dụng
rộng rãi trên thế giới. Theo báo cáo của nhóm Barlogie đăng trên New


25

England Journal of Medicine, qua thử nghiệm giai đoạn I và II (với 169 bệnh
nhân), việc dùng thalidomide chữa ĐUTX, kết quả hơn hẳn các hóa trị liệu
kinh điển, bệnh thuyên giảm ngay ở tháng đầu điều trị, nếu phối hợp với
corticoid, tình trạng sức khỏe được cải thiện nhanh hơn, ngồi đặc tính chống
sinh mạch, thalidomide cịn có khả năng thích nghi miễn dịch, kháng viêm,

gây độc tế bào trực tiếp [25, 67,78].

Hình 1.6. Biến chứng của Thalidomide
( />
Tất nhiên, theo FDA, thalidomide là một trong những loại dược phẩm
được phân phối và theo dõi chặt chẽ nhất, phụ nữ khi dùng phải được kiểm tra
kỹ để biết chắc là không mang thai. Các nhà bào chế cũng tạo ra phiên bản là
lenalidomid, không gây ra những biến đổi gen ở người lớn song thuốc vẫn
cấm chỉ định cho thai phụ.
Thalidomide có cơ chế tác dụng là ức chế yếu tố TNF alpha (là yếu tố
phân rã của u) và ngăn chặn sự huỷ hoại ADN, ức chế sự tân tạo mạch, làm
tăng hiệu quả gây độc qua trung gian tế bào, ức chế hoạt động các phân tử
bám dính trên mặt tế bào [25,45,49,52,67,68,69].
Thalidomid có tác dụng rất tốt khi dùng phối hợp với các thuốc khác
trong điều trị ĐUTX như phác đồ TD (Thaldomide+dexamethason); VDT
(Velcade + dexamethason + Thalix)…