NGHIÊN cứu kết QUẢ điều TRỊ một số dưới NHÓM u LYMPHO ác TÍNH KHÔNG HODGKIN tế bào b lớn LAN tỏa BẰNG PHÁC đồ r CHOP tại BỆNH VIỆN BẠCH MAI năm 2015 2017

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

PHAN THỊ PHƯỢNG

NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ MỘT SỐ
DƯỚI NHÓM U LYMPHO ÁC TÍNH KHÔNG HODGKIN
TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA BẰNG PHÁC ĐỒ R-CHOP
TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI NĂM 2015-2017

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

PHAN THỊ PHƯỢNG

NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ MỘT SỐ
DƯỚI NHÓM U LYMPHO ÁC TÍNH KHÔNG HODGKIN
TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA BẰNG PHÁC ĐỒ R-CHOP
TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI NĂM 2015-2017
Chuyên ngành: Huyết Học và Truyền Máu

Mã số: 60720151
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học
TS. NGUYỄN TUẤN TÙNG

HÀ NỘI – 2017


LỜI CẢM ƠN
Với tấm lòng chân thành và sâu sắc nhất của một người học trò, tôi xin
bày tỏ lòng biết ơn tới TS. Nguyễn Tuấn Tùng – Phó trưởng khoa Huyết học –
Truyền máu Bệnh viện Bạch Mai - người thầy, người anh, người đồng nghiệp
đã luôn tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này.
Tôi xin chân thành cám ơn GS. TS Phạm Quang Vinh - Chủ nhiệm bộ
môn Huyết học – Truyền máu trường Đại học Y Hà Nội cùng các thầy, các cô
trong bộ môn đã đem hết tâm huyết, tài năng và sức lực của mình để truyền
đạt những kiến thức quý báu cho các thế hệ học trò như tôi.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại
học Trường Đại học Y Hà Nội, Ban giám đốc Bệnh viện Bạch Mai, Khoa
Huyết học – Truyền máu, Trung tâm Giải phẫu bệnh và Phòng Kế hoạch tổng
hợp đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn.
Tôi xin gửi tới toàn thể các thầy cô, anh chị và các bạn đồng nghiệp lời
biết ơn chân thành về những tình cảm và sự giúp đỡ quý báu mà mọi người đã
dành cho tôi.
Cuối cùng để có được thành công ngày hôm nay, tôi không thể không
nhắc đến công ơn, tình cảm của người thân trong gia đình, những người gần
gũi nhất đã luôn tạo mọi điều kiện để tôi yên tâm hoàn thành việc học tập và
nghiên cứu của mình.
Hà Nội, ngày 15 tháng 10 năm 2017

Phan Thị Phượng


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số
liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố
trong bất cứ công trình nào khác.

Tác giả luận văn

Phan Thị Phượng


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
ABC
ADN
AIDS
BN
CLS
ĐƯHT
ĐƯMP
GCB
GOT
GPT
GTBG
IPI
KN - KT
LDH
LS
LXM

NST
PMBL
PCR
REAL
TB
TdT
ULAKH
WF
WHO

: Activated B-cell-like
: Acid deoxyribonucleic
: Acquired Immuno Deficiency Syndrom
: Bệnh nhân
: Cận lâm sàng
: Đáp ứng hoàn toàn
: Đáp ứng một phần
: Germinal center B-cell-like
: Glutamat Oxaloacetat Transaminase
: Glutamat Pyruvat Transaminase
: Ghép tế bào gốc
: International Prognostic Index
: Kháng nguyên – kháng thể
: Lactate dehydrogenase
: Lâm sàng
: Lơ –xê – mi
: Nhiễm sắc thể
: Primary mediastinal B-cell lymphoma
: Polymerase Chain Reaction
: Revised European – American Lymphoma classifition

: Tế bào
: Terminal deoxynucleotidyl Transferase
: U lympho ác tính không Hodgkin
: Working Formulation
: World Health Orgniration

MỤC LỤC

PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG


DANH MỤC BIỂU ĐỒ



DANH MỤC SƠ ĐỒ


10

ĐẶT VẤN ĐỀ
U lympho ác tính không Hodgkin (ULAKH) là một nhóm bệnh lý ác
tính xuất phát từ tổ chức lympho có thể tại hạch hoặc ngoài hạch. Đây là một
trong những bệnh lý phổ biến thuộc chuyên ngành Huyết học, có tỷ lệ mắc
cao. Theo báo cáo của tổ chức nghiên cứu ung thư trên thế gới
(GLOBOCAN) năm 2008 ở Việt Nam tỷ lệ mắc ULAKH là 1,7/100.000 dân,
đứng hàng thứ 14 trong các loại ung thư thường gặp nhất [1]. Trong đó u

lympho ác tính không Hodgkin tế bào B chiếm tỷ lệ khoảng 85-90 %. Bệnh
gặp ở mọi lứa tuổi, tỷ lệ bệnh gia tăng theo tuổi, phân bố các thể bệnh khác
nhau theo nhóm tuổi, gặp ở cả nam và nữ [1][2].
Những năm gần đây, nhờ áp dụng các kỹ thuật chẩn đoán hiện đại như
hóa mô miễn dịch, di truyền tế bào và sinh học phân tử không chỉ giúp xác định
chính xác các dòng tế bào T, B mà còn giúp phân loại các thể mô bệnh học mới
mà trước đây không phân loại được trong đó có những yếu tố có ảnh hưởng lớn
đến việc tiên lượng đáp ứng với điều trị, khả năng tái phát sớm và dự đoán thời
gian sống thêm cho bệnh nhân như chuyển đoạn NST đặc trưng: t(14;18);
t(8;14), các tổ hợp gen BCL2, BCL6, MYC; dưới nhóm tâm mầm và không có
tâm mầm [3][4][5]. Đó là phân loại theo Working Formulation (WF), REAL và
theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 2008 có sửa đổi bổ sung năm 2016 [6],
[7]. Từ 2015, với việc triển khai thêm các kỹ thuật xét nghiệm, đặc biệt là việc
hoàn thiện các dấu ấn miễn dịch, các xét nghiệm di truyền tế bào và sinh học
phân tử, bệnh viện Bạch Mai đã áp dụng thống nhất việc phân loại ULAKH
theo WHO 2008.
Với sự ra đời của Rituximab, một kháng thể đơn dòng gắn với CD20 ở
tế bào lympho B, đã mở ra kỷ nguyên mới trong điều trị u lympho - kỷ
nguyên điều trị nhắm trúng đích. Sự kết hợp giữa Rituximab với phác đồ


11

CHOP làm thay đổi đáng kể tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn, thời gian sống thêm cho
các bệnh nhân ULAKH tế bào B [6][8]. Tuy nhiên, do đặc điểm của một bệnh
viện đa khoa tuyến cuối nên các bệnh nhân u lympho được chẩn đoán và điều
trị tại khoa Huyết học – Truyền máu bệnh viện Bạch Mai có biểu hiện lâm
sàng đa dạng, có nhiều bệnh lý phối hợp nên đáp ứng điều trị cũng khác nhau.
Với các bệnh nhân có đáp ứng tốt với phác đồ R-CHOP, việc điều trị cần
được duy trì đủ 8 đợt, với các bệnh nhân kém đáp ứng với phác đồ chuẩn cần

có kế hoạch sớm thay đổi phác đồ và xây dựng kế hoạch ghép tế bào gốc tạo
máu cho bệnh nhân.
Với mục đích đánh giá đáp ứng điều trị của bệnh nhân ULAKH tế bào
B lớn lan tỏa - một trong những thể bệnh thường gặp nhất - với phác đồ
chuẩn bước 1 R-CHOP và tìm hiểu một số yếu tố liên quan, đặc biệt là liên
quan giữa các típ mô bệnh học khác nhau đến đáp ứng điều trị giúp tiên lượng
chính xác hơn và có kế hoạch điều trị lâu dài cho bệnh nhân, chúng tôi tiến
hành đề tài “Nghiên cứu kết quả điều trị một số dưới nhóm u lympho ác
tính không Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa bằng phác đồ R – CHOP tại
Bệnh viện Bạch Mai năm 2015 – 2017” với 2 mục tiêu:
1. Nghiên cứu kết quả điều trị một số dưới nhóm u lympho ác tính không
Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa bằng phác đồ R –CHOP tại Bệnh viện
Bạch Mai.
2. Tìm hiểu mối liên quan giữa đặc điểm tế bào u với kết quả điều trị.


12

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đại cương về u lympho ác tính không Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa
1.1.1. Định nghĩa
U lympho ác tính không Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa là một nhóm
bệnh lý ác tính của tổ chức lympho, có thể tại hạch hoặc ngoài hạch.
ULAKH tế bào B lớn lan tỏa là típ mô bệnh học thường gặp nhất trong
u lympho nói chung và ULAKH tế bào B nói riêng.
1.1.2. Dịch tễ học
1.1.2.1. Trên thế giới
ULAKH là một trong những loại ung thư phổ biến ở nhiều nước trên
thế giới. Theo thống kê của Tổ chức y tế thế giới 2012, tỷ lệ mắc ULAKH

chiếm 2,7% các loại ung thư nói chung và mỗi năm có khoảng gần 400.000
người mắc mới. Theo GLOBOCAN năm 2012, ULAKH gặp ở tất cả các nước
trên thế giới, tỷ lệ mắc có khác nhau tùy thuộc theo tuổi, giới, chủng tộc, địa
lý…nhưng luôn nằm trong nhóm 10 ung thư thường gặp nhất [2][9]. Trong số
đó ULAKH tế bào B chiếm khoảng 85-90%.
Bảng 1.1: Số bệnh nhân ULAKH mắc mới hàng năm tại một số quốc gia [2][10].

Quốc gia
Mỹ
Anh
Pháp
Úc
Trung Quốc
Thái Lan
1.1.2.2. Ở Việt Nam

Số mới mắc hàng năm (người)
63.066
11.836
11.512
4.628
42.599
3.951


13

ULAKH cũng được xếp trong tốp 10 ung thư hàng đầu và có sự gia
tăng trong khoảng 5 -7 năm gần đây. Theo các thống kê tại bệnh viện K Hà
Nội trong vòng 10 năm (1979-1988) có 1.586 trường hợp, chiếm 7,6% các

ung thư, đứng hàng thứ 5 [11]. Theo GLOBOCAN năm 2012, ở nước ta mỗi
năm có khoảng 2.672 trường hợp mới mắc bệnh u lympho [1].
Bảng 1.2: Tỷ lệ mắc ULAKH tại Việt Nam (tính trên 100.000 dân)
Địa phương
Hà Nội
Thành phố HCM
Chung cả nước

Nam
6,2
3,9
4,9

Nữ
2,8
1,9
2,4

1.1.3. Cấu trúc hạch và mô lympho
Hạch lympho là đơn vị chức năng của mô lympho có hình tròn hoặc
hình bầu dục, có vỏ bọc cấu thành bởi một mô lưới cấu trúc chặt chẽ đường
kính từ vài mm đến 1 cm, phân bố ở khắp cơ thể và cấu thành từng nhóm
như cổ, dọc ống cánh tay, mạc treo ổ bụng, chậu hông.... Thường thấy hạch
lympho dọc theo đường đi của các mạch lớn ở sau phúc mạc, mạc treo, trung
thất và vùng cổ, có thể có ở các nơi khác như rốn phổi và trong tuyến nước
bọt. Các hạch trong cơ thể được liên kết với nhau qua tổ chức mạch lympho
là những ống nhỏ, hệ thống này thu thập dịch lympho và dưỡng chấp từ các
tổ chức của cơ thể đặc biệt là dịch dưỡng chấp từ ruột qua quá trình tiêu hóa,
các tế bào lympho đặc biệt bạch cầu và các tế bào máu khác để đưa trở về hệ
thống tuần hoàn máu của cơ thể qua ống ngực ở trung thất trên trái [12][13].

Hạch lympho chia thành 3 vùng:
- Vùng vỏ hạch: gồm nhiều nang lympho. Nang nguyên thủy là những đám
hình tròn tập hợp các lympho bào nhỏ không có nhân chia. Nang thứ phát
xuất hiện sau kích thích kháng nguyên, có trung tâm sáng và vùng ngoại vi
tối. Vùng tâm mầm chứa các lympho bào dòng B gọi là các tế bào tâm nang,


14

các đại thực bào và tế bào võng có đuôi, lớp áo vỏ bao quanh nang là các
lympho bào nhỏ dòng B.
- Vùng tủy hạch: có các dây tủy gồm nhiều lympho bào không có tâm sáng. Cả
2 vùng tủy và vỏ hạch là vùng của lympho bào B.
- Vùng cận vỏ: là vùng nằm giữa vùng vỏ và vùng tủy có nhiều tiểu tĩnh mạch
hậu mao quản và cả mô lympho liên nang. Đây là vùng của các lympho bào T
di động.
Các cơ quan khác có tổ chức lympho cũng biến đổi trong u lympho:
- Lách: Là tổ chức tuyến không ống có vai trò sản xuất các tế bào lympho và
các tế bào miễn dịch khác của cơ thể, lách còn là nơi chứa đựng tế bào máu và
là cơ quan lọc máu.
- Tuyến ức: sản xuất các tế bào lympho T non (tế bào T tiền thân), để sau đó
biệt hóa thành các tế bào của hệ thống miễn dịch.
- Tủy xuơng: là tổ chức bạch huyết nằm trong ống xương dài và các bè xương
dẹt
- Hạnh nhân và hạch adenoid: là tổ chức bạch huyết nằm sau họng và xoang mũi.
Mô lympho của cơ thể chia làm 3 loại:
+ Mô lympho nguyên thủy ở tủy xương và tuyến ức có khả năng sinh ra
những lympho bào “trinh” thành thục từ tế bào tiền thân chưa có chức năng.
+ Các cơ quan lympho thứ phát bao gồm hạch lympho, lách và những
mảng Payer là nơi biệt hoá tiếp của mô lympho. ở đó các lympho bào B và T

đặc hiệu sản sinh và biệt hoá đáp ứng với kháng nguyên ngoại sinh.
+ Mô lympho thứ 3 gồm các mô lympho khác ở cơ thể như da, đường
hô hấp, sinh dục, tiết niệu..v.v.. bình thường ít lympho bào nhưng khi viêm thì
các kháng nguyên chiêu mộ các lympho bào nhớ ban đầu. Các lympho bào
nhớ và các lympho bào tác động bị kích thích trở lại, ở đây xảy ra đáp ứng
cuối cùng có hiệu lực của lympho bào B và lympho bào T [12],[14].


15

Hệ thống lympho bao gồm hạch lympho và các cơ quan khác cấu tạo
nên tổ chức miễn dịch và thành phần tạo máu của cơ thể.
1.1.4. Quá trình biệt hóa của các lympho bào B
Có hai giai đoạn phát triển riêng biệt của dòng lympho bào B: giai đoạn
phát triển không phụ thuộc kháng nguyên và giai đoạn phát triển phụ thuộc
kháng nguyên [15][16]. Giai đoạn phát triển không phụ thuộc kháng nguyên
xảy ra ở các cơ quan lympho nguyên thủy là tủy xương và diễn ra trong suốt
thời kỳ bào thai, sau sinh và một phần ở người trưởng thành. Trong quá trình
này các lympho bào tăng sinh và biệt hóa nhưng không phơi nhiễm với kháng
nguyên. Quá trình này biến các tế bào mầm thành các tế bào lympho trưởng
thành. Các tế bào lympho B này được gọi là các tế bào lympho “trinh” (virgin
lymphocyte), có khả năng đáp ứng với các kháng nguyên nhưng chưa bị phơi
nhiễm. Khi gặp kháng nguyên thích hợp, các lympho bào này chuyển dạng
thành các nguyên bào (blast transformation), tăng sinh và biệt hóa để trở
thành các tế bào có hiệu lực đặc hiệu với kháng nguyên. Cũng từ phản ứng
này mà các tế bào nhớ kháng nguyên đặc hiệu được sinh ra.
- Giai đoạn độc lập kháng nguyên
Dấu hiệu sớm nhất của sự biệt hóa tế bào B là sự sắp xếp lại các gen
globulin miễn dịch chuỗi nặng. Những tế bào B được phát hiện sớm nhất là
những tế bào có sắp xếp lại các gen globulin miễn dịch chuỗi nặng nhưng

chưa sản xuất kháng thể. Các tế bào ở giai đoạn này được gọi là các tiền tế
bào B (B cell-precursors hay pre-B cells). Ở giai đoạn biệt hóa tiếp theo các
tiền tế bào B sinh ra các chuỗi nặng µu trong bào tương nhưng chưa có các
chuỗi nhẹ và không bộc lộ các globulin miễn dịch bề mặt. Cả hai loại tế bào
này về mặt hình thái là các nguyên bào lympho có chất nhiễm sắc phân tán,
hạt nhân nhỏ nhưng có thể nhìn thấy. Các tế bào này chứa enzyme terminal
deoxynucleotidyl transferase (TdT) và bộc lộ kháng nguyên hòa hợp mô típ


16

II, kháng nguyên bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp thông thường
(CALLA, CD10). Một số kháng nguyên tế bào B chung như CD19, CD20
cũng có thể xuất hiện ở giai đoạn này. Các tế bào có hình thái và kiểu hình
miễn dịch như thế này cũng có thể thấy trong tủy xương bình thường hay tái
sinh và được gọi là các nguyên bào máu (hematogone). Giai đoạn tiếp theo
của quá trình biệt hóa không phụ thuộc kháng nguyên là của
tế bào này. Tế bào B sớm là các tế bào B dương tính với
CD10, âm tính với TdT và xuất hiện hoàn chỉnh phân tử IgM
bề mặt với cả 2 chuỗi nặng và nhẹ. Các tế bào con cháu có
chuỗi nhẹ như tế bào mẹ. Giai đoạn cuối cùng của quá trình
biệt hóa tế bào B không phụ thuộc kháng nguyên là tạo ra
các tế bào B thuần thục (Tế bào B “trinh”), các tế bào này
bộc lộ cả hai phân tử IgM và IgD bề mặt nhưng không bộc lộ
TdT và CALLA và có khả năng đáp ứng với các kháng
nguyên.
Về mặt hình thái, các tế bào B thuần thục là các lympho bào nhỏ có thể
tuần hoàn trong máu và trong các nang lympho nguyên thủy, vùng áo nang
(được gọi là các tế bào B tuần hoàn). Ngoài các globulin miễn dịch bề mặt,
các tế bào B thuần thục bộc lộ các kháng nguyên chung tế bào B (pan-B cellantigen), HLA-DR, các thụ thể bổ thể và có thể bộc lộ kháng nguyên chung tế

bào T (Leu-1, CD5). Các tế bào B trong giai đoạn nghỉ còn sản xuất ra protein
bcl-2, là loại protein kéo dài thời gian sống của tế bào trong tình trạng nghỉ.
Các giai đoạn sớm hơn của quá trình biệt hóa tế bào B không phụ thuộc kháng
nguyên là các giai đoạn tăng sinh để tạo ra một số lượng lớn các tế bào B
thuần thục có thẩm quyền miễn dịch. Tuy nhiên các tế bào B thuần thục có thể
ở trong tình trạng nghỉ cho đến khi gặp kháng nguyên .
-

Giai đoạn phụ thuộc kháng nguyên


17

Khi gặp kháng nguyên các tế bào B thuần thục chuyển dạng trở lại thành
các tế bào tăng sinh. Quá trình tăng sinh và biệt hóa tế bào B phụ thuộc kháng
nguyên có 2 dạng. Sau đáp ứng miễn dịch nguyên phát, các tế bào B “trinh”
chuyển dạng trực tiếp thành các nguyên bào miễn dịch, tăng sinh và biệt hóa
thành các lympho bào dạng tương bào hoặc tương bào sản xuất ra kháng thể
lớp IgM. Các nguyên bào B miễn dịch có IgM bề mặt và IgM bào tương khi
các tế bào này biệt hóa thành tương bào. IgD bề mặt và thụ thể bổ thể (C3d)
bị mất trong quá trình chuyển dạng thành các nguyên bào. Khi biệt hóa thành
tương bào hầu hết các kháng nguyên bề mặt của tế bào B bị mất, kể cả các
kháng nguyên chung tế bào B (pan B-cell antigens), HLA-DR và kháng
nguyên chung bạch cầu CD45. Phản ứng của tương bào và các nguyên bào
miễn dịch trong đáp ứng miễn dịch sớm xuất hiện ở vùng cận vỏ và tủy của
hạch lympho.
Trong đáp ứng miễn dịch thứ phát hoặc giai đoạn nguyên phát muộn sẽ
xuất hiện phản ứng của tâm mầm. Có 3 loại tế bào B khác nhau về hình thái
trong tâm mầm. Theo MacLennan, tế bào thấy sớm nhất trong tâm mầm phản
ứng là các nguyên bào (blast cell). Đây là các tế bào có kích thước trung bình,

tăng sinh nhanh và được gọi là các nguyên bào B (B-blast). Các tế bào này sẽ
sinh ra các nguyên bào lớn hơn và được gọi là các nguyên tâm bào (centroblast
– tế bào tâm nang lớn không khía). Người ta có thể dễ dàng nhận ra các tế bào
này ở các tâm mầm điển hình. Các nguyên tâm bào tăng sinh và thuần thục để
tạo thành các tế bào tâm nang (centrocyte – tế bào tâm nang có khía). Các tế
bào tâm mầm bình thường có tỷ lệ chết theo chương trình cao. Do đó, chỉ
những tế bào có gen thụ thể tiếp nhận kháng nguyên phù hợp nhất được tồn tại
và phát triển. Quá trình lựa chọn này trên thực tế là sự kết hợp của các tế bào
tâm nang với các phức hợp kháng nguyên-kháng thể (KN – KT) được trình
diện trên các nhành của các tế bào có tua trong nang (FDC) thông qua các


18

gobulin miễn dịch bề mặt của nó. Các tế bào tâm nang được lựa chọn cuối cùng
thoát được khỏi tâm mầm và di cư đến vùng áo nang ngoài (outer mantle zone)
hoặc vùng rìa (marginal zone). Trong một số điều kiện các tế bào này có thể
biến đổi thành các tế bào B dạng đơn nhân cận nang. Các tế bào B hậu tâm
mầm này được cho là các tế bào tiền tương bào (intermediate precursors of
plasma cells). Các tế bào tâm mầm bình thường không có protein chống lại quá
trình chết tế bào theo chương trình bcl-2, protein này bộc lộ trên các tế bào T và
B nghỉ. Việc thiếu hụt protein này là thực sự cần thiết để loại bỏ các dòng tế bào
không mong muốn trong suốt quá trình phản ứng của tâm mầm. Với việc biệt
hóa đến giai đoạn tương bào, các tế bào B sẽ mất thêm các thụ thể C3d,
globulin miễn dịch bề mặt, các kháng nguyên chung tế bào, kháng nguyên hòa
hợp mô lớp II (HLA-DR) và kháng nguyên chung bạch cầu. Tuy nhiên, các
kháng thể IgG và IgA trong bào tương sẽ được tích tụ lại.
1.1.5. Các kháng nguyên tế bào B [15][16]
- CD20: Là kháng nguyên chung tế bào B, bộc lộ ở các tế bào B thuần
thục. CD20 dương tính trong hầu hết các trường hợp u lympho và bệnh bạch cầu

dòng tế bào B. Một epitope của CD20 là L26 hoạt động trên các mô vùi nến.
-

CD 21: Bộc lộ trên các tế bào B thuần thục và thụ thể với bổ thể C3q
đồng thời cũng là thụ thể cho virus Epstein – Barr. CD21 bộc lộ mạnh ở các tế
bào có tua ở nang lympho (follicular dendritic cells).

-

CD23: Là một kháng nguyên hoạt hóa tế bào B (B cell activation
antigen). CD23 bộc lộ trên các tế bào của bệnh bạch cầu lympho mạn tính tế
bào B và u lympho lympho bào B nhỏ nhưng không bộc lộ ở các tế bào u
lympho áo nang. Vì vậy, kháng nguyên này có giá trị trong chẩn đoán phân
biệt các u lympho tế bào B dương tính với CD5.

-

Các globulin miễn dịch: Các globulin miễn dịch xuất hiện ở giai đoạn
tiền tế bào B (Pre B cell stage) dưới dạng các chuỗi µ bào tương và trên các tế


19

bào B thuần thục dưới dạng các IgM và/hoặc IgD bề mặt tế bào. Globulin miễn
dịch bề mặt tế bào bị mất khi có sự biệt hóa tương bào. Globulin bề mặt tế bào
xuất hiện trong nhiều u lympho tế bào B và có biểu hiện giới hạn chuỗi nhẹ
đơn dòng. Tuy nhiên, globulin bề mặt tế bào không phản ứng một cách ổn định
trên các mô vùi nến. Do đó, việc xác định đặc tính tăng sinh đơn dòng bởi sự
giới hạn chuỗi nhẹ trên các lát cắt mô vùi nến vẫn còn là vấn đề nan giải. Trái
lại, globulin miễn dịch bào tương lại phản ứng rất tốt trên các lát cắt mô vùi

nến và bởi vậy cho phép xác định đặc tính đơn dòng bằng giới hạn chuỗi nhẹ ở
các tương bào, u tương bào, u lympho dạng tương bào.
CD79a: Là một thành phần của phức hợp thụ thể kháng nguyên – globulin
miễn dịch bề mặt tế bào (cell surface immunoglobulin antigen receptor
complex). Kháng thể kháng CD79a phản ứng với các tế bào lympho B trên
các lắt cắt mô vùi nến của hầu hết các u lympho tế bào B, kể cả bệnh bạch cầu
lympho bào cấp dòng tế bào B và một số u tương bào.
1.1.6. Phân loại mô bệnh học ULAKH [2][11][17][18]
* Năm 1908, Sternberg mô tả ca LS là một BN trẻ tuổi có u trung thất tiến
triển nhanh, ông gọi là sarcom Sternberg.
* Năm 1942, Gall và Mallory đưa ra một bảng phân loại dựa vào đặc điểm
hình thái học của tế bào.
* Năm 1956, bảng phân loại Rappaport ra đời, sau đó năm 1966 Henry
Rappaport đề nghị thêm xếp loại dựa vào loại TB và mức độ biệt hóa.
* Năm 1974, Karl Lennert (Kiel-Đức) công bố bảng phân loại Kiel, cũng năm
1974, Robert Lukes và Robert Collins đã công bố bảng phân loại dựa vào miễn
dịch học.
* Năm 1982, viện ung thư Hoa kỳ đề nghị bảng phân loại thực hành
(Working Formulation).
Bảng 1.3: Phân loại ULAKH theo WK


20

Phân loại
Độ

WF1

ác tính WF2

thấp WF3

Đặc điểm
Loại lympho TB nhỏ
Dạng nang, ưu thế TB nhỏ, có khía
Dạng nang, hỗn hợp tế bào nhỏ có khía và TB lớn

WF4

Dạng nang, ưu thế TB lớn

WF5

Dạng lan tỏa TB nhỏ có khía

trung

WF6

Dạng lan tỏa, hỗn hợp TB lớn nhỏ

bình

WF7

Dạng lan tỏa TB lớn có khía và không khía

Độ

WF8

Tế bào lớn, nguyên bào miễn dịch

Độ
ác tính

ác tính WF9
WF10
cao

Nguyên bào lympho
Tế bào nhỏ không khía (Burkitt và không Burkitt)

Thời gian
sống thêm
Trên 5
năm

2-5 năm

Dưới 2
năm

*Năm 1994, nhóm nghiên cứu quốc tế về U lympho đã đề nghị một bảng

phân loại mới REAL (Revised European – American Lymphoma classifition)
*Năm 2001, WHO đưa ra bảng phân loại theo mới và được cập nhật lại năm 2008
và bổ sung năm 2016.

21

Bảng 1.4: Phân loại ULAKH theo WHO năm 2008
Tế bào B
U lympho tiền thân TB B

Tế bào T
U lympho tiền thân TB T

LXM cấp dòng lympho B/U lympho LXM cấp dòng lympho T/U lympho
nguyên bào lympho B không đặc hiệu

nguyên bào lympho T

Chuyển đoạn NST t(9;22) (q34;q11.2), LXM tiền TB lympho T
BCR/ABL, NST t(v; 11q 23); tái sắp xếp
MLL,

NST

t(12;21)(q13;q22);

TEL/AML1 (ETV6 –RUNX -1)
Đa bội, thiểu bội, NST t(5;14)(q31;32)
(IL3 –IGH), NST t(1;19)(q 23; p13.3)
(E2A – PBX1; TCF3/PBX1)
Tế bào B trưởng thành

Tế bào T/NK trưởng thành

LXM kinh lympho/ U lympho TB nhỏ

LXM TB lympho lớn có hạt

LXM tiền lympho B

Bệnh lý tăng sinh lympho mạn tính của

LXM TB tóc

TB NK

U lympho lách/ LXN không xếp loại

LXM TB NK diễn tiến nhanh

U lympho TB nhỏ vùng tủy đỏ của lách

Bệnh lý tăng sinh TB lympho T toàn

U lympho dạng lympho – plasmo

thân có EBV (+) ở trẻ em

Bệnh Waldestrom

U lympho giống với bệnh đậu mùa gây

Bệnh chuỗi nặng: α,γ, μ

phổng nước

Đa u tủy tương bào

U lympho/ LXM TB T người lớn

U tương bào đơn độc của xương

U lympho TB T/NK ngoài hạch, kiểu

U tương bào ngoài xương

mũi

U lympho vùng rìa ngoài hạch của MALT

U lympho TB T kết hợp với bệnh lý ở ruột

U lympho vùng rìa hạch

U lympho TB T ở gan, lách

U lympho vùng rìa hạch ở trẻ em

U lympho TB T giống viêm mỡ dưới da

U lympho dạng nang

U lympho dạng sùi nấm (mycosis

U lympho trung tâm nang ở da

fungoides)

U lympho TB vỏ nang

Hội chứng Serazy

U lympho TBB lớn lan tỏa, không đặc hiệu

Bệnh lý tăng sinh TB lympho T có CD

U lymoho TB B lớn giàu tế bào T

30 (+) ở da nguyên phát


22

U lympho TB B lớn lan tỏa nguyên phát U lympho TB T tăng tạo sần
của hệ thần kinh trung ương

U lympho TB T ngoại vi không đặc hiệu

U lympho TB B lớn lan tỏa da nguyên U lympho TB lớn thoái sản đa nguyên
phát, kiểu chân

phát

U lympho TB B lớn lan tỏa, EBV +

U lympho TB T gamma/delta da nguyên

U lympho TB B lớn lan tỏa kết hợp với phát
viêm mạn tính

U lympho TB NK gây độc tế bào diễn

U lympho hạt dạng nang lympho

tiến nhanh hướng biểu bì, da nguyên

U lympho TB B lớn trung thất

phát

U lympho TB B lớn trong mạch máu

U lympho TB T nhỏ, trung bình, CD 4+,

U lympho TB B lớn ALK (+)

nguyên phát ở Da

U lympho loại nguyên tương bào

U lympho TB T ngoại vi không đặc hiệu

U lympho TB B lớn xuất hiện ở bệnh ở da
Castleman đa tâm kết hợp với nhiễm U lympho TB T nguyên bào miễn dịch

Herpes virus 8 ở người

mạch

U lympho tràn dịch nguyên phát

U lympho TB lớn thoái sản, ALK (+)

U lympho Burkitt

U lympho TB lớn thoái sản, ALK (-)

U lympho TB B, không thể xếp loại, có
đặc điểm trung gian giữa U lympho TB
B lớn lan tỏa và U lympho Burkitt
U lympho TB B, không thể xếp loại, có
đặc điểm trung gian giữa U lympho TB
B lớn lan tỏa và bệnh Hodgkin cổ điển
* Phân loại một số dưới nhóm ULAKH tế bào B lớn lan tỏa [18][19][20]

Theo Hans và Visco- Young, ULAKH tế bào B lớn lan tỏa có 2 dưới
nhóm chính:
•

Nhóm trung tâm mầm GCB: germinal center B-cell-like

•

Nhóm không tâm mầm (non – GCB) ABC : activated B-cell-like

Ngoài ra còn có dưới nhóm PMBL: primary mediastinal B-cell lymphoma


23

Dựa trên các gen được bộc lộ để chia ULAKH tế bào B lớn lan tỏa thành
các dưới nhóm

Sơ đồ 1.1: Phân loại dưới nhóm ULAKH tế bào B lớn lan tỏa theo Hans [19]

Sơ đồ 1.2: Phân loại dưới nhóm ULAKH tế bào B lớn lan tỏa theo ViscoYoung [20]
1.1.7. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh ULAKH
1.1.7.1. Nguyên nhân
Nguyên nhân sinh bệnh vẫn chưa rõ ràng nhưng có một số yếu tố nguy
cơ mà y văn thế giới đã liệt kê bao gồm [2][11]:
* Virus và vi khuẩn
Epstein Barr virus (EBV), Human Immunodeficiency virus (HIV),
Human T– Cell leukemia/lymphoma virus 1 (HTLV-1), Human Herpes virus
8 (HHV 8), Helicobacter pylori, Chlamydophia psiitacy, Cambynobacter
Jejuni và Borrelia burgdorferi…là các tác nhân được xác định là nguyên nhân
gây ra bệnh ULAKH.
* Tác nhân vật lý và hóa học


24

Tia xạ, phóng xạ, thuốc trừ sâu, diệt cỏ, thuốc điều trị ung thư…
Diphenylhydantoin, Phenoxyherbiciden 2,4 – D, Benzene, Formaldehyde…
những người tiếp xúc với các yếu tố này có tỷ lệ ULAKH tăng cao.
* Bệnh lý tự miễn

ULAKH có liên quan nhiều đến các bệnh lý tự miễn như: viêm đa khớp
dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống, hội chứng Sjogren
* Suy giảm miễn dịch bẩm sinh và mắc phải
Nhóm người bị suy giảm miễn dịch bẩm sinh và mắc phải có tỷ lệ mắc
ULAKH cao hơn. BN AIDS có nguy cơ mắc ULAKH cao gấp 150 – 650 lần
bình thường.
1.1.7.2. Cơ chế bệnh sinh
Các nhà khoa học đã chứng minh có ba cơ chế bệnh sinh chủ yếu gây
ra bệnh ULAKH, đó là: biến đổi cấu trúc di truyền, nhiễm các virus và suy
giảm miễn dịch.


Sự biến đổi cấu trúc di truyền

*Sự tái sắp xếp gen
Các tế bào T và B ác tính có sự tái sắp xếp AND để trình diện những
thụ thể đặc hiệu kháng nguyên. Bằng kỹ thuật PCR có thể phát hiện đột
biến khiếm khuyết gen đó.
* Chuyển đoạn nhiễm sắc thể
Trong u lympho Burkitt, oncogen c-myc chuyển dạng được tìm thấy ở
NST số 8 tại vị trí chuyển đoạn với gen chuỗi nặng trên NST số 14 hay một
trong các gen chuỗi nhẹ (trên NST số 2 hoặc NST số 22).
* Sự tạo thành các lymphokin
Các lymphokin được sinh ra từ các tế bào ung thư, có liên hệ với các
triệu chứng lâm sàng của bệnh như: IL – 6 được sinh ra từ các lympho nguyên
bào miễn dịch mạch, dẫn đến hiện tượng tăng tương bào và Gammaglobulin


25

máu; IL -4 được sinh ra từ tế bào T trong U lympho Lenner, giải thích sự tăng
sinh không kiểm soát của mô bào.


Vi khuẩn, virus
Ba virus đã được thừa nhận là tác nhân có vai trò trực tiếp trong sự tiến

triển của ULAKH là: EBV, HHV 8 và HTLV1, trong đó nổi trội nhất đó là EBV
Vi khuẩn Helicobacter pylori có vai trò đối với ULAKH thể MALT ở
dạ dày.


Suy giảm miễn dịch
Suy giảm miễn dịch và ULAKH có liên quan mật thiết với nhau, cơ chế

của hiện tượng này còn chưa được hiểu biết đầy đủ.
1.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ULAKH tế bào B lớn lan tỏa
1.2.1. Đặc điểm lâm sàng ULAKH tế bào B lớn lan tỏa [2][6][11]
1.2.1.1. Triệu chứng toàn thân (triệu chứng B)
- Bệnh nhân có ít nhất một trong các triệu chứng sau trở lên:
+ Sút > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng.
+ Sốt cao > 380C kéo dài trên 1 tuần, dai dẳng hoặc tái diễn.
+ Ra mồ hôi về đêm mà không tìm được nguyên nhân khác.
- Có khoảng 40% bệnh nhân ULAKH tế bào B lớn lan tỏa có triệu chứng
B, thường gặp ở nhóm diễn tiến nhanh, ít gặp hơn ở nhóm diễn tiến chậm.
- Các triệu chứng khác như: thiếu máu, xuất huyết, chèn ép tĩnh mạch chủ
trên do khối hạch trung thất lớn, đau xương do xâm lấn, lồi mắt do u ở hốc mắt,
tắc ruột do u chèn ép hoặc xấm lấn làm chít hẹp lòng ruột,…thường gặp trong
nhóm có diễn tiến lâm sàng rất nhanh đặc biệt thể nguyên bào lympho.

1.2.1.2. Triệu chứng thực thể