Đánh giá kết quả điều trị hóa chất phác đồ r chop trong u lympho ác tính không hodgkin tế bào b tại bệnh viện k

1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI


PHẠM THỊ QUẾ


§¸NH GI¸ KÕT QU¶ §IÒU TRÞ HãA CHÊT
PH¸C §å R-CHOP TRONG U LYMPHO ¸C TÝNH
KH¤NG HODGKIN TÕ BµO B T¹I BÖNH VIÖN K


Chuyên ngành : Ung thư
Mã số : 60.72.23


LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học
TS. NGUYỄN TUYẾT MAI



HÀ NỘI - 2011

2
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

PHẠM THỊ QUẾ



§¸NH GI¸ KÕT QU¶ §IÒU TRÞ HãA CHÊT
PH¸C §å R-CHOP TRONG U LYMPHO ¸C TÝNH
KH¤NG HODGKIN TÕ BµO B T¹I BÖNH VIÖN K





LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC







HÀ NỘI – 2011

3
LỜI CẢM ƠN

Với tấm lòng chân thành của một người học trò tôi xin bày tỏ lòng biết
ơn sâu sắc tới TS. Nguyễn Tuyết Mai – Trưởng khoa nội 1 Bệnh viện K,

người thầy đã luôn tận tình hướng dẫn giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này.

Tôi xin cám ơn PGS.TS Nguyễn Văn Hiếu chủ nhiệm bộ môn Ung thư
các thầy cô giáo trong bộ môn đã đem hết sức mình dìu dắt các thế hệ đi sau.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Ban giám hiệu, phòng đào tạo sau đại học
Trường Đại học Y Hà Nội. Ban Giám đốc bệnh viện K, Khoa Giải phẫu và
Phòng Kế hoạch tổng hợp đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá
trình thực hiện luận văn

Để có được thành công ngày hôm này tôi không thể không nhắc đến
công ơn, tình cảm của người thân trong gia đình đã tạo mọi điều kiện để tôi
yên tâm hoàn thành việc học tập và nghiên cưú của mình.

Cuối cùng tôi xin gửi tới toàn thể các anh chị, các bạn đồng nghiệp
cùng toàn thể bạn bè lời biết ơn sâu chân thành về những tình cảm và sự giúp
đỡ quý báu mà mọi người đã dành cho tôi.


Hà Nội ngày 10 tháng 11 năm 2011

Phạm Thị Quế

4




LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu,
kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong
bất cứ công trình nào khác.

Tác giả luận văn

Phạm Thị Quế

5
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT


BC
Bạch cầu
BN
Bệnh nhân
BT
Bình thường
BTT
Bệnh tiến triển
CLS
Cận lâm sàng
CT
Computer Tomography (chụp cắt lớp vi tính)
ĐUHT
Đáp ứng hoàn toàn
ĐUMP
Đáp ứng một phần
GĐ
Giai đoạn

GPB
Giải phẫu bệnh
IARC
International Agency for Research on Cancer
(tổ chức nghiên cứu ung thư toàn cầu)
LS
Lâm sàng
MBH
Mô bệnh học
MRI
Magnetic reonance imaging (Chụp cộng hưởng từ)
PET
Positron Emission Tomography
Tb
Tế bào
TC
Tiểu cầu
TM
Tĩnh mạch
TT
Tổn thương
Tr
Trang
ULAKH
U lympho ác tính không Hodgkin
WHO
World Heath Organization (tổ chức y tế thế giới)

6
MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 13
1.1. Mô học và tế bào học 13
1.1.1. Hạch và mô lympho 13
1.1.2. Sự biến đổi của các tế bào ở nang lympho 15
1.1.3. Sự biệt hóa và chức năng của dòng tế bào lympho: 15
1.2. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ 16
1.2.1. Dịch tễ học 16
1.2.2. Các yếu tố nguy cơ và bệnh sinh: 17
1.3. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ULAKH 20
1.3.1. Đặc điểm lâm sàng ULAKH: 20
1.3.2. Đặc điểm cận lâm sàng ULAKH: 20
1.4. Chẩn đoán giai đoạn: 22
1.5. Phân loại mô bệnh học ULAKH: 23
1.6. Điều trị ULAKH: 28
1.6.1. Phẫu thuật: 28
1.6.2. Xạ trị: 29
1.6.3. Hoá trị: 30
1.6.4. Hóa trị kết hợp kháng thể đơn dòng 32
1.6.5. Một số phương pháp điều trị khác 34
1.6.6. Các hóa chất sử dụng trong phác đồ R-CHOP 35
1.7. Phác đồ điều trị cụ thể: 40
1.8. Các yếu tố tiên lượng 41
1.9. Theo dõi sau điều trị: 42

7
Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 43

2.1. Đối tượng nghiên cứu 43
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn 43
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 43
2.2. Phương pháp nghiên cứu 43
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: Mô tả hồi cứu kết hợp với tiến cứu. 43
2.2.2. Công thức tính cỡ mẫu 43
2.3 Trình tự nghiên cứu 44
2.3.1. Ghi nhận về lâm sàng 44
2.3.2. Ghi nhận về cận lâm sàng 45
2.3.3. Chẩn đoán giai đoạn theo hệ thống Ann Arbor và các yếu tố tiên
lượng (IPI) 45
2.3.4. Ghi nhận quá trình điều trị hóa chất: phác đồ R-CHOP 45
2.4. Đánh giá kết quả điều trị và các tác dụng không mong muốn 46
2.4.1. Kết quả điều trị 46
2.4.2.T¸c dông kh«ng mong muèn 47
2.5. Xử lý số liệu 48
2.6. Các biện pháp khống chế sai số 48
2.7. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 49
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 51
3.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 51
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng 51
3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng 58
3.2. Kết quả điều trị và các tác dụng không mong muốn 60
3.2.1 Kết quả điều trị 60
3.2.2 Các tác dụng không mong muốn 63


8
Chƣơng 4: BÀN LUẬN 67
4.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 67

4.1.1. Đặc điểm lâm sàng 67
4.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng 73
4.2. Kết quả điều trị và các tác dụng không mong muốn 74
4.2.1. Kết quả điều trị 74
4.2.2. Các tác dụng không mong muốn 77
KẾT LUẬN 81
KIẾN NGHỊ 83
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

9
DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1. Tỷ lệ mắc ULAKH ở Việt Nam một số nước trên thế giới 17
Bảng 3.1. Phân bố theo các nhóm tuổi 51
Bảng 3.2. Phân bố theo triệu chứng khởi phát 52
Bảng 3.3. Phân bố tổn thương theo vị trí hạch 53
Bảng 3.4. Phân bố tổn thương theo vị trí ngoài hạch 54
Bảng 3.5. Phân bố tổn thương theo kích thước, số lượng 55
Bảng 3.6. Phân bố theo yếu tố nguy cơ 56
Bảng 3.7. Liên quan giữa thời gian khởi bệnh và giai đoạn bệnh 57
Bảng 3.8. Biểu hiện hội chứng B theo giai đoạn bệnh 57
Bảng 3.9. Phân bố các thể mô bệnh học theo WHO 58
Bảng 3.10. Đặc điểm về huyết tủy đồ và LDH trước điều trị 59
Bảng 3.11. Đáp ứng với điều trị 60
Bảng 3.12. Đáp ứng liên quan đến giai đoạn bệnh 61
Bảng 3.13. Mối liên quan giữa kích thước, số vị trí u và đáp ứng điều trị 62
Bảng 3.14. Mối liên quan giữa độ ác tính và đáp ứng điều trị 62
Bảng 3.15. Tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết 63
Bảng 3.16. Tác dụng không mong muốn ngoài hệ tạo huyết 64

Bảng 3.17. Mối liên quan giữa HbSAg và chỉ số SGOT, SGPT 65
Bảng 3.18. Một số tác dụng không mong muốn khác 66
Bảng 4.1. Một số tác dụng không mong muốn trong nghiên cứu MInT 78






10
DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1. Phân bố theo tuổi giới 51
Biểu đồ 3.2. Phân bố vị trí loại tổn thương 53
Biểu đồ 3.3. Phân bố theo giai đoạn bệnh 56
Biểu đồ 3.4. Đáp ứng liên quan đến hội chứng B 61

11


ĐẶT VẤN ĐỀ

U lympho ác tính không Hodgkin (ULAKH) là nhóm bệnh tăng sinh ác
tính dòng tế bào lympho, với biểu hiện phức tạp về lâm sàng, mô bệnh học và
tiên lượng bệnh. Bệnh phát sinh và phát triển chủ yếu ở hệ thống hạch bạch
huyết. Tuy nhiên, vì tế bào lympho còn phân bố ở khắp nơi trong cơ thể nên
ULAKH có thể phát sinh ở ngoài hệ thống hạch và ngoài tổ chức bạch huyết
như ở dạ dày, ruột, phổi, xương, vú, da
Theo ghi nhận của tổ chức nghiên cứu ung thư toàn cầu (GLOBOCAN
2008, IARC). Trên thế giới, nam giới có tỷ lệ mắc ULAKH chuẩn theo tuổi
là 6,1/100.000 dân, ở nữ tỷ lệ là 4,2/100.000 dân. Bệnh đứng thứ 12 trong các
loại ung thư ở cả hai giới. Ở Việt Nam, cũng theo GLOBOCAN 2008 tỷ lệ
mắc ULAKH chuẩn theo tuổi ở cả nam và nữ là 1,7/100.000 dân, đứng hàng

thứ 14 trong các loại ung thư. Bệnh có tỷ lệ mắc cao ở các nhóm tuổi 35- 40
và 50-55 [37].
Những năm gần đây nhờ hiểu biết về hóa mô miễn dịch, sinh học tế bào
và sinh học phân tử đã giúp cho phân loại chính xác hơn các dòng tế bào T, B
và các thể mô học mới mà trước đây không phân loại được. Đó là phân loại
mô học của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 2001, với rất nhiều típ mô
bệnh học mới. ULAKH là bệnh rất nhạy cảm với hoá trị và xạ trị. Mặc dù
chẩn đoán bệnh ở giai đoạn muộn nhưng khả năng kiểm soát bệnh bằng hoá
trị liệu còn khá cao. Tỉ lệ sống thêm 5 năm cho tất cả các giai đoạn, các thể
mô học khoảng 40-45% [2], [31]. Tuy nhiên mục tiêu của các nhà khoa học là
hy vọng chữa khỏi những bệnh nhân (BN) ULAKH ở giai đoạn sớm, kéo dài
cuộc sống tối đa cho những BN giai đoạn muộn và những BN bị tái phát.

12
Sự ra đời của điều trị đích trong ung thư là một bước đột phá lớn trong
nền y học, mang lại niềm hy vọng cho nhiều BN ung thư. Trong ULAKH có
khoảng 90% là loại u lympho tế bào B, trong đó 95% tế bào lympho B có
CD20 dương tính. Rituximab là một kháng thể đơn dòng gắn với CD20 chỉ ở tế
bào lympho B, khi Rituximab gắn với CD20 giúp cho tế bào này dễ dàng bị
nhận diện hơn bởi hệ thống miễn dịch [38]. Trên thế giới, có nhiều nghiªn cứu
về việc kết hợp giữa Rituximab với hoá chất phác đồ CHOP (R-CHOP) trong
điều trị bước 1 cho ULAKH tế bào B, như nghiên cứu GELA- 98.5 (2002) của
Coiffier.B ở Mỹ, nghiên cứu MInT (2002, 2006) của Pfreundschuh.M ở Châu
Âu Kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn, thời gian sống thêm không
bệnh, sống thêm toàn bộ được cải thiện đáng kể so với phác đồ CHOP
[32],[47]. Vì thế đến nay phác đồ R-CHOP đã được hầu hết các trung tâm ung
thư trên thế giới ứng dụng.
Tại Bệnh viện K, nhờ sự phát triển của chuyên nghành giải phẫu bệnh
với kỹ thuật nhuộm hóa mô miễn dịch. Cùng với việc cập nhật của các bác sỹ
lâm sàng, phác đồ R-CHOP đã được áp dụng từ năm 2007. Cũng đã có một

vài tổng kết ghi nhận hiệu quả điều trị của phác đồ này, tuy nhiên số lượng
BN còn ít. Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài này nhằm mục đích:

1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh ULAKH tế bào B có
CD20(+) từ 2007- 2011.
2. Đánh giá kết quả điều trị và tác dụng không mong muốn của phác
đồ R-CHOP.



13
Chƣơng 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Mô học và tế bào học
1.1.1. Hạch và mô lympho
Hạch lympho là đơn vị chức năng của mô lympho có hình tròn, hoặc
hình bầu dục có vỏ bọc cấu thành bởi một mô lưới cấu trúc chặt chẽ đường
kính từ vài mm đến 1 cm, nằm ở tổ chức dưới da và cấu tạo thành từng nhóm
như cổ, dọc ống cánh tay, mạc treo ổ bụng, chậu hông Thường thấy hạch
lympho dọc theo đường đi của các mạch lớn ở sau phúc mạc, mạc treo, trung
thất và vùng cổ, có thể có ở các nơi khác như rốn phổi và trong tuyến nước
bọt. Các hạch trong cơ thể được liên kết với nhau qua tổ chức mạch lympho là
những ống nhỏ, hệ thống này thu thập dịch lympho và dưỡng chấp từ các tổ
chức của cơ thể đặc biệt dịch dưỡng chấp từ ruột qua quá trình tiêu hóa, các tế
bào lympho đặc biệt bạch cầu và các tế bào máu khác để đưa trở về hệ thống
tuần hoàn máu của cơ thể qua ống ngực ở trung thất trên trái [11], [13].
Hạch lympho chia thành 3 vùng:
- Vùng vỏ hạch: gồm nhiều nang lympho. Nang nguyên thuỷ là những
đám hình tròn tập hợp các lympho bào nhỏ không có nhân chia. Nang thứ

phát xuất hiện sau kích thích kháng nguyên, có trung tâm sáng và vùng ngoại
vi tối. Vùng tâm mầm chứa các lympho bào dòng B gọi là các tế bào tâm
nang, các đại thực bào và tế bào võng có đuôi, lớp áo vỏ bao quanh nang là
các lympho bào nhỏ dòng B.
- Vùng tuỷ hạch: có các dây tuỷ gồm nhiều lympho bào không có tâm
sáng. Cả 2 vùng tuỷ và vỏ hạch là vùng của lympho bào B.

14
- Vùng cận vỏ: là vùng nằm giữa vùng vỏ và vùng tuỷ có nhiều tiểu tĩnh
mạch hậu mao quản và cả mô lympho liên nang. Đây là vùng của các lympho
bào T di động.
Các cơ quan khác có tổ chức lympho cũng biến đổi trong u lympho:
- Lách: Là tổ chức tuyến không ống có vai trò sản xuất các tế bào
lympho và các tế bào miễn dịch khác của cơ thể, lách còn là nơi chứa đựng tế
bào máu và là cơ quan lọc máu.
- Tuyến ức: sản xuất các tế bào lympho T non (tế bào T tiền thân), để sau
đó biệt hóa thành các tế bào của hệ thống miễn dịch.
- Tủy xuơng: là tổ chức bạch huyết nằm trong ống xương.
- Hạnh nhân và hạch adenoid: là tổ chức bạch huyết nằm sau họng và
xoang mũi.
Mô lympho của cơ thể chia làm 3 loại:
+ Mô lympho nguyên thủy ở tuỷ xương và tuyến ức có khả năng sinh ra
những lympho bào “trinh” thành thục từ tế bào tiền thân chưa có chức năng.
+ Các cơ quan lympho thứ phát bao gồm hạch lympho, lách và những
mảng Payer là nơi biệt hoá tiếp của mô lympho. ở đó các lympho bào B và T
đặc hiệu sản sinh và biệt hoá đáp ứng với kháng nguyên ngoại sinh.
+ Mô lympho thứ 3 gồm các mô lympho khác ở cơ thể như da, đường
hô hấp, sinh dục, tiết niệu v.v bình thường ít lympho bào nhưng khi viêm thì
các kháng nguyên chiêu mộ các lympho bào nhớ ban đầu. Các lympho bào
nhớ và các lympho bào tác động bị kích thích trở lại, ở đây xảy ra đáp ứng

cuối cùng có hiệu lực của lympho bào B và lympho bào T [8], [10], [11].
Hệ thống lympho bao gồm hạch lympho và các cơ quan khác cấu tạo nên
tổ chức miễn dịch và thành phần tạo máu của cơ thể.

15
1.1.2. Sự biến đổi của các tế bào ở nang lympho
- Nang nguyên thuỷ, chưa tiếp xúc kháng nguyên, bao gồm các lympho
bào nhỏ B, các đại thực bào và các tế bào lưới có đuôi, không có nhân chia.
- Nang thứ phát, sau khi kích thích của kháng nguyên, có trung tâm sáng
hoặc tâm mầm chứa các tế bào non nhân có khía hoặc không, các nguyên bào
miễn dịch, các đại thực bào, các tế bào lưới có đuôi, đồng thời các dây tuỷ có
các tương bào chế các globulin (Ig).
- Sự phối hợp thường xuyên giữa các lympho bào và đại thực bào xảy ra
ở nơi tiếp giáp giữa các nang lympho và vùng cận vỏ hạch (vùng hợp tác giữa
lympho bào B và lympho bào T). Ở đây các lympho T chui qua các tiểu tĩnh
mạch hậu mao quản qua vùng cận vỏ và các xoang tuỷ để vào đường bạch
huyết ra. Đó là sự tái tuần hoàn máu- bạch huyết.
1.1.3. Sự biệt hóa và chức năng của dòng tế bào lympho:
Lympho bào theo chức năng được chia thành 3 dòng chính là lympho
bào B và lympho bào T đảm nhiệm hai chức năng miễn dịch chính trong cơ
thể đó là miễn dịch thể dịch và miễn dịch qua trung gian tế bào. Các lympho
bào không B không T chưa rõ rệt về chức năng.
+ Dòng lympho bào B: được sản sinh từ tuỷ xương có vai trò trong miễn
dịch thể dịch, đời sống ngắn, ít di chuyển, thường cư trú ở vỏ hạch. Các nang
lymphô của lách, niêm mạc tiêu hoá và hô hấp sau khi được hoạt tác, với sự
kích thích của kháng nguyên và sự hợp tác của tế bào T hỗ trợ, các lympho
bào B tăng sản nhân lên và chuyển dạng thành tương bào chế tiết các Ig (IgG,
IgE, IgA, IgM, IgD).
+ Dòng lympho bào T: Được hình thành từ tế bào nguồn qua máu vào
tuyến ức (còn gọi là lympho bào phụ thuộc tuyến ức), nhân lên ở vùng vỏ và

thực hiện giai đoạn biệt hoá đầu tiên. Phần lớn lympho bào T di chuyển vào

16
vùng tuỷ tuyến ức và những “vùng T” của mô lympho thứ phát như vùng cận
vỏ hạch lympho, bao lympho quanh tiểu động mạch lách. Tại đây các lympho
bào T tiếp tục biệt hoá dưới tác dụng của polypeptid hòa tan thuộc tuyến ức.
Các lympho bào T có đời sống dài và di chuyển theo mạch lympho đến các
mô lympho, đảm nhiệm chức năng miễn dịch qua trung gian tế bào.
Các lympho bào B và T khi bị kích thích bởi các kháng nguyên và các
chất phân bào sẽ chuyển dạng thành các tế bào non kích thước lớn, có khả
năng phân chia tiếp gọi là các nguyên bào miễn dịch.
1.2. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ
1.2.1. Dịch tễ học
ULAKH là nhóm bệnh ác tính rất phổ biến của ung thư hệ tạo huyết.
Theo các thống kê dịch tễ học các bệnh lý ác tính, ULAKH luôn nằm trong
danh sách ung thư thường gặp nhất [6], [16]. Giống như các loại ung thư
khác, tỷ lệ mắc ULAKH liên quan với nhiều yếu tố như tuổi tác, giới tính,
chủng tộc, địa lý v.v. Mọi lứa tuổi đều có thể mắc bệnh này, nhưng nói chung
tuổi càng cao thì nguy cơ càng lớn.
Tỷ lệ mắc ULAKH ở Việt Nam và một số nước trên thế giới
(GLOBOCAN 2008).

17
Bảng 1.1. Tỷ lệ mắc ULAKH ở Việt Nam một số nước trên thế giới
Địa danh
Nam
Nữ
Châu Mỹ
Châu Phi
Châu Âu

Châu Úc
5,3
6,3
8,1
14,9
3,6
4,1
5,6
10,4
Châu Á
Nhật
6,3
4,0
Trung Quốc
2,5
1,7
Việt Nam
1,7
1,7

1.2.2. Các yếu tố nguy cơ và bệnh sinh:
Các yếu tố nguy cơ:
Cho đến nay, nguyên nhân của ULAKH chưa hoàn toàn sáng tỏ. Y văn
đã liệt kê một số yếu tố có liên quan tới nguy cơ cao mắc ULAKH bao gồm:
- Virus và vi khuẩn:
Epstein Barr virus (EBV).
Human immunodeficiency virus (HIV).
Human T-cell leukemia/lymphoma virus 1 (HTLV 1).
Human herpes virus 8 (HHV 8).
Helicobacter pylori.

- Thuốc và hóa chất: Thuốc điều trị ung thư, thuốc trừ sâu diệt cỏ

18
- Phóng xạ.
- Bệnh tự miễn: viêm đa khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống, hội
chứng Sjogren.
- Suy giảm miễn dịch:
Bẩm sinh: Hội chứng Klinefelter, hội chứng Chediak – Higashi, hội
chứng thất điều giãn mao mạch, hội chứng Wiscott - Aldrich.
Mắc phải: HIV/AIDS, ghép tạng và sử dụng các liệu pháp ức chế miễn
dịch, điều trị hóa chất và tia xạ kéo dài, bệnh giảm gammaglobulin mắc phải.
Bệnh sinh:
Có 3 cơ chế bệnh sinh chủ yếu gây ULAKH được thừa nhận, đó là biến
đổi cấu trúc di truyền, nhiễm các virus gây ung thư và suy giảm miễn dịch [6].
* Biến đổi cấu trúc di truyền
Trong các tế bào của cơ thể có 2 hệ thống gen duy trì và kiểm soát sự
phát triển bình thường của tế bào, đó là hệ proto-oncogen (hệ thống gen tiền
ung thư) và anti-oncogen (hệ thống gen chống ung thư). ULAKH là hậu quả
của sự rối loạn hoạt động một trong hai hệ thống trên: hoặc hoạt hóa các gen
tiền ung thư thành các gen ung thư (oncogen), hoặc bất hoạt các gen chống
ung thư dẫn đến tình trạng tăng sinh không kiểm soát được của tế bào lympho
tạo thành u.
* Nhiễm các virus gây ung thư
Người ta đã thừa nhận 3 virus có vai trò trực tiếp trong quá trình phát
sinh u lympho ác tính là EBV, HHV 8 và HTLV 1. Khi nhiễm các virus này,
bộ gen của chúng tích hợp vào DNA (deoxynucleic acid) của tế bào lympho
và làm biến đổi nó, từ đó gây chuyển dạng ác tính. Vai trò nổi bật nhất gây ác
tính hóa các tế bào lympho có lẽ thuộc về EBV. Các nghiên cứu dịch tễ học

19

cho thy nhng ngi cú tin s mc bnh tng bch cu n nhõn nhim
khun (mt bnh lý l hu qu ca tỡnh trng nhim EBV) hoc cú tng hm
lng khỏng th khỏng EBV trong mỏu u cú nguy c cao mc bnh u
lympho. Hn na, DNA ca EBV c phỏt hiện ở gần 50% tế bào Sternberg
và trên 90% trong các tổ chức u lympho Burkitt [6]. Trên thực nghiệm, EBV
có khả năng kích thích sự phát triển của lympho B cả in vitro và in vivo. Tất cả
những bằng chứng trên đã cho thấy vai trò trực tiếp của EBV trong bệnh sinh
của ULAKH. Gần đây ng-ời ta phát hiện vai trò bệnh nguyên của vi khuẩn
Helicobacter pyroli đối với u lympho thể MALT (mucosa - associated
lymphoid tissue: mô lympho liên quan với niêm mạc) ở dạ dày [11]. Do vậy
điều trị loại trừ H.pylori đã đem lại hiệu quả trong điều trị u lympho thể này.
* Vai trò của suy giảm miễn dịch
Giữa suy giảm miễn dịch và ULAKH có mối quan hệ mật thiết. Giả thuyết
này đ-ợc đề cập khi ng-ời ta nhận thấy tỷ lệ mắc bệnh u lympho cao ở những đối
t-ợng suy giảm miễn dịch, cho dù là suy giảm miễn dịch bẩm sinh hay mắc
phải. Cơ chế của hiện t-ợng này còn phức tạp và ch-a đ-ợc hiểu biết đầy đủ.
Gianluca và Ricardo (2000) cho rằng trong điều kiện hệ thống miễn dịch của cơ
thể bị suy yếu thì nguy cơ nhiễm EBV rất cao và việc xuất hiện u lympho một
phần đ-ợc giải thích là do cơ thể giảm khả năng tiêu diệt các tế bào lympho
nhiễm EBV. Nhận định này đ-ợc chứng minh khi ng-ời ta thấy rằng số l-ợng
lympho B nhiễm EBV tăng lên trong máu của những đối t-ợng bị AIDS [38].
Giảm khả năng đáp ứng tại chỗ của tế bào lympho T có lẽ cũng đóng vai trò quan
trọng của quá trình phát sinh u lympho bởi trên thực tế sự xâm nhập của các
lympho T vào khối u giảm một cách rõ rệt ở những ng-ời bị suy giảm miễn dịch
so với các đối t-ợng khác [8], [9], [10].

20
1.3. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ULAKH
1.3.1. Đặc điểm lâm sàng ULAKH:
Dấu hiệu lâm sàng của bệnh phụ thuộc vào vị trí xuất phát và mức độ lan

tràn của bệnh.
- Triệu chứng điển hình: Hạch to, rắn không đau, khởi đầu thường là
hạch ngoại biên, phổ biển ở vùng cổ, nách, bẹn, một số có hạch trung thất,
hạch ổ bụng, có thể có gan to, lách to. Khoảng 20 – 30% các trường hợp
ULAKH có biểu hiện tổn thương ngoài hạch ngay từ đầu: da, đường tiêu hoá,
xương, phổi, hệ thống thần kinh, tinh hoàn, vú…
- Triệu chứng toàn thân: 10% trường hợp có hội chứng “B”:
Sốt không rõ nguyên nhân
Vã mồ hôi về đêm
Sút cân > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng
Đôi khi có sẩn ngứa ở da.
- Bệnh ở giai đoạn tiến triển lan tràn có thể có một số hội chứng và triệu
chứng: chèn ép tĩnh mạch chủ trên do khối hạch trung thất lớn, đau xương do
xâm lấn, lồi mắt do u ở hốc mắt, tắc ruột do u chèn ép hoặc xấm lấn làm chít
hẹp lòng ruột, v v.
Nói chung ULAKH biểu hiện lâm sàng rất đa dạng và khó đánh
giá về tiên lượng.
1.3.2. Đặc điểm cận lâm sàng ULAKH:
- Tế bào học: giúp định hướng chẩn đoán trong nhiều trường hợp, tuy nhiên
không cho phép chẩn đoán chính xác các thể mô bệnh học của ULAKH.

21
- Sinh thiết hạch chẩn đoán mô bệnh học (MBH): Là xét nghiệm có giá
trị quyết định trong chẩn đoán và phân loại bệnh, thường lấy trọn hạch.
- Sinh thiết tủy xương: đánh giá tình trạng xấm lấn tủy xương và có vai
trò quan trọng trong xác định giai đoạn bệnh.
Kết quả sinh thiết tủy bao gồm:
+ Dương tính: xác định có sự xâm mhiễm tế bào ung thư về mặt tế bào
và cấu trúc học.
+ Âm tính: không có xâm nhiễm tế bào ung thư hoặc chỉ có một vài tế

bào lympho ranh giới rõ.
+ Không xác định: thay đổi kích thước hoặc số lượng tế bào nhưng
không có bất thường về cấu trúc hoặc tế bào.
- Huyết đồ: đánh giá tình trạng máu ngoại vi.
- Tuỷ đồ: đánh giá tình trạng phát triển của tuỷ xương, sự xâm lấn của tế
bào ung thư trong tuỷ.
- Chất chỉ điểm u: 2Microglobulin: giá trị bình thường < 2mg/l
- LDH (Lactate dehydrogenase) là xét nghiệm dấu ấn của khối u, dù
không đặc hiệu nhưng là yếu tố tiên lượng quan trọng không phụ thuộc típ
GPB. Định lượng men LDH huyết thanh có giá trị tiên lượng bệnh, theo dõi
kết quả phát hiện tái phát sớm (giá trị bình thường 200 – 400U/l).
- Các chỉ số đánh giá chức năng gan, thận: định lượng Ure máu, Creatinine
máu, men Transaminase.
- Xquang phổi, siêu âm ổ bụng, chụp đường tiêu hoá, xương, chụp bạch
mạch khi có chỉ định.
- Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực, ổ bụng đánh giá giai đoạn bệnh.

22
- Hoá mô miễn dịch, sinh học tế bào, sinh học phân tử: giúp phân loại chính
xác nguồn gốc các tế bào B, T và các thể mô bệnh học mới mà trước đây không
phân loại được.
- Chụp Pet CT đánh giá giai đoạn rất có giá trị, tuy nhiên đây là xét
nghiệm đắt tiền và hiện nay chưa được áp dụng rộng rãi.
1.4. Chẩn đoán giai đoạn:
Tại hội thảo ở Ann- Arbor (Michigan- Mỹ) tháng 4- 1971, các nhà lâm
sàng, huyết học, bệnh học và ung thư đã thống nhất chia u lympho ác tính
thành bốn giai đoạn.
Giai đoạn I: Tổn thương một vùng hạch hoặc tổn thương khu trú ở một
vị trí hoặc một cơ quan ngoài hạch.
Giai đoạn II: Tổn thương hai vùng hạch trở lên ở cùng phía với cơ

hoành hoặc tổn thương khu trú ở một vị trí hoặc một cơ quan ngoài hạch và
hạch lympho vùng của nó, kèm theo hoặc không tổn thương vùng lympho
khác ở một phía của cơ hoành.
Giai đoạn III: Tổn thương nhiều vùng hạch lympho ở cả hai phía của cơ
hoành, có kèm theo tổn thương khu trú ở một vị trí hoặc cơ quan ngoài hạch
hoặc kèm theo tổn thương lách.
Giai đoạn IV: Tổn thương lan toả nhiều ổ ở một hay nhiều cơ quan
ngoài hạch kèm theo hoặc không tổn thương hạch lympho phối hợp, hoặc tổn
thương một cơ quan ngoài hạch kèm với tổn thương hạch ở xa.
Mỗi giai đoạn lại được chia thành hai mức độ A, B:
A. Không có triệu chứng toàn thân.
B. Có ít nhất một trong các triệu chứng toàn thân kèm theo:
Sút > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng.

23
Sốt cao > 38
0
C

không rõ nguyên nhân.
Ra mồ hôi về đêm.
1.5. Phân loại mô bệnh học ULAKH:
Phân loại mô bệnh học của ULAKH khá phức tạp và là chủ đề bàn cãi
trong nhiều thập kỷ qua, có nhiều bảng phân loại khác nhau trong vòng bốn
thập kỷ qua cho thấy tính chất phức tạp của căn bệnh này [29].
1966: phân loại của Lukes, Butler và Hicks.
1967: phân loại của Lennert.
1974: phân loại của Lukes và Collins.
1978: phân loại của Kiel.
1982: phân loại công thức thực hành.

1994: Phân loại ULAKH của Âu- Mỹ sửa đổi (REAL).
2001: Phân loại của tổ chức Y tế Thế giới.
* Phân loại theo bảng công thức thực hành (Working Formulation = WF)
của Viện ung thư quốc gia Hoa Kỳ (1982), khi chưa có sự thống nhất về phân
loại giữa các nhà bệnh học. Trong khi đó yêu cầu bức xúc của các nhà lâm
sàng, thống kê học là cần có một chuẩn mực để đánh giá kết quả điều trị và
thống kê. Do đó nó đã sớm được chấp nhận rộng rãi và coi như một phân loại
chủ yếu cho ULAKH.
Hiện nay công thức thực hành lâm sàng ít được áp dụng do những hạn
chế của nó. Trong thực hành chẩn đoán của các nhà bệnh học ở các nước phát
triển, việc thêm vào các xét nghiệm miễn dịch để định loại chính xác và ghi rõ
u thuộc dòng tế bào nào là cần thiết. ULAKH được chia ra 3 nhóm theo mức
độ ác tính: thấp, cao và trung bình. Trong mỗi nhóm lại chia ra các độ nhỏ,
đánh số từ 1 đến 10. Tiên lượng của bệnh càng nặng dần kể từ độ 1 đến độ 10.

24
Độ ác tính thấp:
1. Lympho bào nhỏ “WF1”.
2. Dạng nang, ưu thế các tế bào nhỏ nhân khía “WF2”.
3. Dạng nang, hỗn hợp tế bào lớn và nhỏ nhân khía “WF3”.
Độ ác tính trung bình:
4. Dạng nang, ưu thế tế bào lớn “WF4”.
5. Dạng lan toả, tế bào nhỏ nhân khía “WF5”.
6. Dạng lan toả, hỗn hợp tế bào lớn và nhỏ “WF6”.
7. Dạng lan toả, tế bào lớn có khía hoặc không có khía “WF7”.
Độ ác tính cao:
8. Tế bào lớn, nguyên bào miễn dịch “WF8”.
9. Nguyên bào lympho “WF9”.
10. Tế bào nhỏ, nhân không khía “WF10”.
Một số trường hợp không điển hình về hình ảnh mô bệnh học có thể xếp

vào nhóm “không xếp loại”.
* Phân loại của WHO năm 2001 (chung cho ung thư hệ tạo huyết)
Những năm gần đây, nhờ những hiểu biết về hóa mô miễn dịch, sinh học
tế bào và sinh học phân tử giúp cho phân loại chính xác hơn các dòng tế bào
T, B, các thể mô bệnh học mới mà trước đây không phân loại được đó là phân
loại của tổ chức y tế thế giới năm 2001.
Phân loại các u lympho theo Tổ chức y tế thế giới năm 2001
Các u tế bào B
Các u tế bào B tiền thân
Bệnh bạch cầu nguyên bào lympho tiền thân/ u lympho

25
Các u tế bào B thuần thục
Bệnh bạch cầu lympho bào mạn tính/u lympho bào nhỏ.
Bệnh bạch cầu tiền lympho bào tế bào B.
U lympho dạng tương bào.
U lympho vùng rìa của lách.
U tuỷ tương bào.
U tương bào đơn độc của xương, ngoài xương.
U lympho tế bào B vùng rìa ngoài hạch mô lympho phụ thuộc niêm mạc.
U lympho tế bào B vùng rìa của hạch.
U lympho nang.
U lympho áo nang.
U lympho tế bào B lớn lan toả.
U lympho tế bào B lớn (ức bào) trung thất.
U lympho tế bào B lớn trong mạch.
U lympho tràn dịch tiên phát.
U lympho Burkitt

/ bệnh bạch cầu.

Các u tế bào T và tế bào diệt tự nhiên
Các u tế bào T tiền thân
Bệnh bạch cầu nguyên bào lympho T tiền thân/ u lympho.
U lympho tế bào diệt tự nhiên nguyên bào.
Các u tế bào T và tế bào NK thuần thục
Bệnh bạch cầu tiền lympho bào tế bào T.