Đánh giá kết quả điều trị hoá chất kết hợp điều trị đích trong u lympho ác tính không hodgkin tế bào b lớn, phổi, vú và u mô đệm đường tiêu hoá

1
Bộ khoa học và công nghệ
Bệnh viện K





BáO CáO TổNG KếT

đánh giá kết quả điều trị hoá chất kết hợp
điều trị đích trong u Lympho ác tính không
hodgkin tế bào b lớn, phổi, vú và u mô đệm
đờng tiêu hoá

Thuộc đề tài:
Nghiên cứu ứng dụng công nghệ cao trong chẩn đoán và điều
trị một số bệnh ung th thờng gặp
Mã số: KC 10.14/06.10




Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS. Phạm Duy Hiển
Chủ nhiệm đề tài nhánh: TS. Nguyễn Tuyết Mai
Ths. Lê Thanh Đức

Cơ quan chủ quản: Bệnh viện K

Hà Nội, 2010


1
Nội dung chính


Nhánh 6 bao gồm có 4 nội dung sau

1. Nghiên cứu điều trị kháng thể đơn dòng Trastuzumab (Herceptin)
cho bệnh nhân ung th vú có biểu hiện quá mức HER-2/neu

2. Nghiên cứu điều trị kháng thể đơn dòng Rituximab (Mabthera) cho
bệnh nhân u lympho ác tính không hodgkin tế bào b lớn
có CD20 dơng tính

3. Nghiên cứu điều trị đích Imatinib (Glivec) cho bệnh nhân u mô đệm
đờng tiêu hóa

4. Nghiên cứu điều trị Erlotinib (Tarceva) cho bệnh nhân ung th phổi
không phải tế bào nhỏ giai đoạn muộn

2
Danh sách cán bộ tham gia nghiên cứu


Khoa Nội I

1. TS Nguyễn tuyết mai
2. Ths. Trần thắng
3. ths. Nguyễn thu hơng
4. ths. đỗ hùng kiên
5. ths. đỗ huyền nga
6. BS Cki . đỗ tuyết mai

7. BS ckI. Nguyễn thanh thủy
8. BS. Phạm thị quế



Khoa Nội II

1. TS. Trần văn thuấn
2. Ths. Lê thanh đức
3. ths. Nguyễn thị sang
4. Ths. Nguyễn thị hơng giang
5. ths. đỗ thị kim anh
6. ths. Trần thị yến
7. ths. Hàn thị thanh bình
8. Ths. Phùng thị huyền
9. BS CKI. Quản thị mơ
10. BS CKI. Nguyễn thị thoa








3
Báo cáo kết quả

Nội dung I: Nghiên cứu điều trị kháng thể đơn dòng
Trastuzumab ( Herceptin) cho bệnh nhân ung th

vú có biểu hiện quá mức HER-2/neu

1. ĐặT VấN Đề
Yu t phỏt trin biu mụ chim 20-30 % s trng hp ung th vỳ. ở
nhng bnh nhõn cú th th Her2/neu dng tớnh thỡ bnh thng tin trin
nhanh v khỏng vi iu tr hoỏ cht hn l nhng bnh nhõn cú th th õm
tớnh.
Cỏc nghiờn cu trờn th gii cho thy cỏc bnh nhõn ung th vỳ di
cn cú yu t phỏt trin biu mụ dng tớnh cha iu tr hoỏ cht ho
c ó
iu tr hoỏ cht trc ú nhng tht bi thỡ khi c iu tr hoỏ cht kt hp
vi khỏng th n dũng Trastuzumab (Herceptin) s giỳp lm tng t l ỏp
ng, kộo di thi gian sng thờm khụng bnh v ci thin c cht lng
sng ton b cú ý ngha.
Chỳng tụi tin hnh ti ny vi mc ớch:
- Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của các bệnh
nhân ung th vú có thụ thể HER-2 dơng tính
-
Đánh giá kết quả bớc đầu điều trị kháng thể đơn dòng
trastuzumab kết hợp hoá chất trong điều trị ung th vú di căn.
2. Tổng quan

Ung th vú là loại ung th phổ biến nhất ở nữ. Tỷ lệ mắc dao động giữa
các vùng khác nhau nh ở Nhật bản, Mexico chỉ từ 2-5/100.000 trong khi ở
Đan mạch, Iceland tỷ lệ này lên tới 30,4-39,4/100.000 dân.


4
Tại Việt nam, theo thống kê năm 2003, tỷ lệ mắc ở Hà nội là
33,7/100.000 dân trong khi ở Huế là 11,5/100.000 dân và ở Cần thơ

21,9/100.000 dân.
2.1. Thụ thể Her-2/neu và ung th vú
Trong ung th vú, Her-2/neu (c-erbB-2) là một thành viên trong họ thụ
thể yếu tố phát triển biểu bì (EGFR) trong đó bao gồm Her-1, Her-2, Her-3 và
Her-4. Her-2/neu bị bộc lộ quá mức khi có khuyếch đại gen tơng ứng.
Khoảng 25-35% bệnh nhân ung th vú có khuyếch đại gen này. Ngời ta thấy
bệnh nhân ung th vú có bộc lộ quá mức Her-2/neu có tiên lợng xấu bao
gồm thời gian sống thêm không bệnh và thời gian sống toàn bộ bị giảm đáng
kể. Mối liên quan này cho thấy Her-2/neu đóng vai trò quan trọng trong sinh
bệnh học ung th vú. Ngoài ra ngời ta cũng thấy Her-2/neu là yếu tố dự báo
khả năng đáp ứng với điều trị hoá chất hoặc nội tiết. Việc xét nghiệm Her-
2/neu đã trở thành công việc thờng quy trong chẩn đoán và điều trị ung th
vú. Kỹ thuật FISH là biện pháp xác định khuyếch đại gen chính xác nhất. Kỹ
thuật nhuộm hoá mô miễn dịch sử dụng các kháng thể đơn dòng cũng có giá
trị xác định cao bởi có mối liên quan chặt chẽ giữa FISH dơng tính và nhuộm
bắt màu dơng tính (3+) trên hoá mô miễn dịch. Protein u Her-2/neu (c-
erbB-2)
Thụ thể của yếu tố phát triển biểu bì là một glycoprotein có cấu trúc
giống nh thụ thể của yếu tố phát triển chuyển dạng có mặt trên các tế bào
biểu mô vú bình thờng và các mô khác với một nồng độ thấp. Ngời ta thấy
bộc lộ quá mức Her-2/neu còn gặp trong ở một số loại ung th khác nh phổi,
tiền liệt tuyến, đại trực tràng. Sự bộc lộ quá mức hoặc khuyếch đại quá mức
của Her-2/neu có thể gây tăng sinh tế bào biểu mô. Nhiều nghiên cứu đã đánh
giá ý nghĩa của xét nghiệm hoá mô miễn dịch Her-2/neu. Nghiên cứu của
Vang và CS (2000) về xác định hoá mô miễn dịch Her-2/neu bằng kháng thể
đơn dòng cho thấy trong tất cả các ung th biểu mô, 13% có bằng chứng hoá


5
mô miễn dịch bộc lộ quá mức Her-2/neu. Các u độ cao thờng dơng tính

nhiều hơn. Không có sự bộc lộ Her-2/neu trong các biểu mô lành tính thờng
có trong các lát cắt mô hoặc trong các u biệt hoá cao đợc xét nghiệm.
2.2. Điều trị ung th vú
Nhờ những tiến bộ trong lĩnh vực sinh học phân tử trong nên những năm
gần đây đã có nhiều thay đổi trong điều trị bệnh ung th vú. Trớc đây ngời
ta quan niệm ung th vú là bệnh tại chỗ, tại vùng nên phơng pháp điều trị
đợc áp dụng là điều trị bằng phẫu thuật và tia xạ là chính. Tuy nhiên, tỷ lệ
xuất hiện tái phát, di căn rất cao trong vòng 1-2 năm sau điều trị mặc dù đợc
phát hiện ở giai đoạn sớm. Điều này đã đa ra giả thuyết là xuất hiện các tế
bào vi di căn của ung th vú ngay trong quá trình điều trị. Kết quả nghiên cứu
của sinh học phân tử đã chứng minh giả thuyết trên. Từ đây xuất hiện quan
niệm ung th vú là bệnh toàn thân và cần phải áp dụng các phơng pháp điều
trị hệ thống để bổ sung cho các phơng pháp điều trị tại chỗ. Ba phơng pháp
đợc áp dụng trong điều trị ung th là phẫu thuật, tia xạ và hoá chất, nội tiết.
Có thể nói điều trị ung th vú là sự phối hợp điển hình giữa các phơng pháp
điều trị này.
Trên thực tế lâm sàng, trớc khi quyết định áp dụng phơng pháp điều trị
các thầy thuốc căn cứ vào nhiều yếu tố bao gồm giai đoạn bệnh, thể mô học,
độ mô học, tình trạng thụ thể nội tiết, Her-2/neu, tuổi và một số yếu tố khác.
Giai đoạn bệnh là yếu tố chính quyết định việc lựa chọn phơng pháp điều trị.
2.2 1. Điều trị ung th vú giai đoạn 0
- Ung th thể tiểu thuỳ tại chỗ: Nhìn chung, việc lựa chọn phơng pháp
điều trị dựa vào xem xét các yếu tố nguy cơ ở từng trờng hợp cụ thể. Các
bệnh nhân có thể đ
ợc điều trị phẫu thuật bảo tồn tuyến vú hoặc cắt tuyến vú
toàn bộ kết hợp với xạ trị hậu phẫu và điều trị nội tiết khi thụ thể nội tiết
dơng tính. Trong tơng lai, quyết định lựa chọn điều trị cho các bệnh nhân


6

này có thể sẽ đợc dựa vào kết quả xét nghiệm của các chất chỉ điểm sinh học
để đánh giá khả năng tiến triển và tiên lợng của bệnh nhân ở giai đoạn này.
- Ung th vú thể ống tại chỗ: Phẫu thuật bảo tồn kết hợp với tia xạ hậu
phẫu đợc coi là phơng pháp điều trị chuẩn mực cho ung th vú thể này.
2.2.2. Điều trị ung th vú giai đoạn I
Phơng pháp phẫu thuật đợc áp dụng cho bệnh nhân này là phẫu thuật
bảo tồn hoặc phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên. Xạ trị hậu phẫu đợc
chỉ định tuyệt đối cho các trờng hợp phẫu thuật bảo tồn.
Các trờng hợp cha di căn hạch vùng, việc điều trị bổ trợ bằng hoá chất
đợc cân nhắc dựa trên các yếu tố tuổi, tình trạng thụ thể nội tiết, Her-2/neu.
Liệu pháp nội tiết đợc dùng cho các trờng hợp có thụ thể nội tiết dơng
tính. Phơng pháp điều trị này cũng đợc áp dụng đa dạng từ điều trị nội tiết
bằng phẫu thuật cắt buồng trứng đến tia xạ vào vùng này làm teo buồng trứng
thay cho phẫu thuật đến dùng các thuốc tranh chấp với thụ thể estrogen tại
buồng trứng nh tamoxifen hoặc các tác nhân chặn men aromatase nh
anastrozol, letrozol. Trên thực tế lâm sàng ngời ta có thể kết hợp cả hai
phơng pháp điều trị nội tiết nh cắt buồng trứng kết hợp với uống tamoxifen.
2.2 3. Điều trị ung th vú giai đoạn II
Điều trị ung th vú giai đoạn này về cơ bản đợc áp dụng nh giai đoạn
I. Tuy nhiên ở giai đoạn này tỷ lệ điều trị bằng phơng pháp bảo tồn đợc áp
dụng với tỷ lệ nhỏ hơn.
Theo kết quả của các nghiên cứu trong nớc, có tới trên 80% bệnh nhân
đợc phát hiện UTV ở giai II, III, rất ít các bệnh nhân đ
ợc phát hiện ở giai
đoạn sớm (giai đoạn I), hơn nữa ở giai đoạn I phần lớn bệnh nhân chỉ cần áp
dụng phơng pháp điều trị bằng phẫu thuật và tia xạ, sau đó đợc điều trị nội
tiết nếu thụ thể nội tiết dơng tính. Vai trò của hoá chất ở giai đoạn I còn
nhiều điểm cha đợc thống nhất. Các bệnh nhân còn lại là ở giai đoạn IV khi
ung th đã lan tràn tới những cơ quan ở xa, việc điều trị chỉ mang tính chất

7
nâng đỡ kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân. Chính vì vậy, chúng tôi đã
chọn các bệnh nhân giai đoạn giai đoạn II, III vào nghiên cứu này.
2.3 4. Điều trị ung th vú giai đoạn III
Ung th vú giai đoạn này đợc chia làm 2 loại chính: loại mổ đợc ngay
và không mổ đợc. Đối với các trờng hợp u cha dính sát vào thành ngực,
hạch nách còn di động cha dính vào các tổ chức xung quanh nên tiến hành
phẫu thuật ngay sau đó tiếp tục điều trị bằng hoá chất (phác đồ AC hoặc
CAF), tia xạ diện thành ngực bên có u 50Gy và nội tiết trị liệu đợc áp dụng
đối với các trờng hợp có thụ thể nội tiết dơng tính (tamoxifen 20mg/ngày).
Các trờng hợp không thể tiến hành mổ ngay do u đã dính vào thành ngực,
hạch nách dính nhau và dính vào các tổ chức xung quanh, bệnh nhân đợc
điều trị hoá chất tân bổ trợ phác đồ có anthracyclin (AC hoặc CAF) trớc từ 3-
4 đợt. Nếu bệnh đáp ứng với hoá chất sẽ chuyển bệnh từ giai đoạn không mổ
đợc sang giai đoạn mổ đợc. Bệnh nhân đợc phẫu thuật sau hoá chất tân bổ
trợ và hoá trị liệu đợc bổ sung từ 4-6 đợt sau phẫu thuật. Kết thúc hoá trị liệu
bệnh nhân đợc tia xạ diện vú và hạch. Điều trị nội tiết đợc áp dụng đối với
các trờng hợp có thụ thể nội tiết dơng tính. Trong trờng hợp bệnh không
đáp ứng với hoá chất có thể chuyển sang điều trị tia xạ nhằm giảm kích thớc
và mức độ xâm lấn của u và hạch sau đó tiến hành phẫu thuật và hoá chất bổ
trợ với phác đồ khác so với phác đồ ban đầu. Nội tiết trị liệu thờng dùng là
uống tamoxifen trong 5 năm với các trờng hợp thụ thể nội tiết dơng tính.
2.3 5. Điều trị ung th vú giai đoạn IV
Đối với UTV giai đoạn này, điều trị hệ thống bằng hoá chất, nội tiết đóng
vai trò chủ đạo.
Bệnh nhân giai đoạn này đợc chia làm 2 nhóm chính là nhóm nguy cơ
thấp và nhóm nguy cơ trung bình và cao.
2.3 5.1. Nhóm nguy cơ thấp

8
Nhóm nguy cơ thấp bao gồm các bệnh nhân tái phát di căn sau một
khoảng thời gian dài sau điều trị, có thụ thể nội tiết dơng tính, chỉ có di căn
xơng đơn độc và cha di căn vào nội tạng.
Điều trị bệnh nhân nhóm này nên khởi đầu bằng nội tiết trị liệu. Nếu
bệnh nhân cha đợc điều trị trớc đó bằng tamoxifen thì bắt đầu điều trị
bằng thuốc này. Nếu đã đợc điều trị tamoxifen trớc đó thì nên chuyển sang
điều trị bằng các tác nhân chặn men aromatase nh anastrozol, letrozol, ngoài
ra có thể dùng một số tác nhân khác nh exemestane, fulvestrant, megestrol
acetate
Các trờng hợp kháng với điều trị nội tiết có thể điều trị bằng hoá chất
phác đồ FAC (5-FU, adriamycin, và cyclophosphamid), TAC (Docetaxel,
adriamycin và cyclophophamid), hoặc dùng taxan đơn thuần [19], [66].
2.3.5.2. Nhóm nguy cơ trung bình và cao
Nhóm này bao gồm các trờng hợp tiến triển nhanh, hoặc có di căn vào
nội tạng, hoặc kháng với điều trị hệ thống trớc đó.
Các trờng hợp này đợc u tiên dùng hoá chất. Phác đồ đợc lựa chọn
ban đầu là phác đồ có anthracyclin nh FAC. Các trờng hợp tái phát sau khi
dùng phác đồ này đợc khuyến cáo chuyển sang phác đồ phối hợp taxan và
doxorubicin.
Một số đơn chất cũng có tác dụng đối với UTV di căn. Tuy nhiên liều
dùng thuốc cao hơn so với khi dùng phối hợp. Các tác nhân này bao gồm
vinblastine, mitomycin, thiotepa, capecitabin, vinorelbin, gecitabin, paclitaxel
và docetaxel.
Gần đây, Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã chính
thức cho phép sử dụng kháng thể đơn dòng trastuzumab (herceptin) cho điều
trị UTV di căn có biểu lộ quá mức yếu tố phát triển biểu mô. Qua một số thử
nghiệm lâm sàng cho thấy khi herceptin kết hợp với hoá chất cho tỷ lệ đáp

9
ứng toàn bộ lên tới 45% so với 29% khi dùng hoá chất đơn thuần. Hiện tại, vai
trò của herceptin trong điều trị bổ trợ cũng đang đợc nghiên cứu.
Đối với áp dụng điều trị hoá chất liều cao trong UTV hiện vẫn còn nhiều
tranh cãi. Trong các trờng hợp di căn xơng và có tiêu xơng dùng
biphosphonates có hiệu quả rõ rệt. Thuốc có tác dụng làm giảm đau và tăng
tái tạo xơng. Tuy nhiên, hiệu quả của thuốc trong tăng thời gian sống thêm
cho ngời bệnh hiện vẫn còn cha rõ.
3. Kháng thể n dòng (KTD)
KTĐD là nhng kháng thể, mt thành phn ca h min dch, có c
hiu và tinh khit cao, có kh nng nhn din và gn c hiu vi kháng
nguyên.
KTD uc s dng trong nhiu qui trình chẩn oán nh: nh lng
protein v thu
c trong huyt thanh, phân loi gen t chc v mô, nhn din
nguyên nhân gây nhim trùng, nhn din các yu t hiu trong mô ể theo
dõi quá trình áp ng iều tr trong ung thu máu v các bệnh ung th khác,
nhn din kháng nguyên u v t kháng th, nhn din các t bo c hiu ca
h min dch
K thut KTD to ra kháng thể không nhng có giá tr cao trong chẩn
oán rt nhiu bnh m còn bnh c dùng trong iu tr
, chng li bnh tt
trong ó nhiu bệnh nan y nh ung th. Gía tr v phm vi s dng ca KTD
rt ln nh vy ngy càng hp dn các nh khoa hc trên th gii tp trung
nghiên cu c bit l trong nghiên cu các phng pháp c hiu dựng trong
chn oán v iu tr ung th. Cho đến nay nhiều loại KTĐD đã đựơc sử dụng
rộng rãi trong chẩn đoán và điều trị và chứng tỏ hiệu quả cao. Khả năng điều
trị ung th của KTĐD thông qua một số cơ chế đặc hiệu. KTĐD có thể tác
động trực tiếp lên chơng trình chết của tế bào ung th, thúc đẩy các tế bào

ung th chết theo chơng trình (PCD). KTĐD cũng có thể gắn với các thụ thể
trên bề mặt tế bào ung th làm cho những tế bào này ngừng quá trình tăng


10
sinh. KTĐD gián tiếp hoạt hóa các tế bào khác trong cơ thể nh các tế bào
đơn nhân, đại thực bào giúp các tế bào này nhận biết và tiêu diệt tế bào ung
th. KTĐD còn có thể gắn với bổ thể, hệ thống bổ thể đợc hoạt hóa sẽ hệ
miễn dịch phát hiện và tiêu diệt tế bào ung th.
4. Trastuzumab (Herceptin
đ
) và ung th vú
4.1. Cơ chế tác dụng
Trastuzumab là kháng thể đơn dòng tác động đến các tế bào ung th vú có
bộc lộ quá mức Her-2/neu theo những cơ chế khác nhau:
- Làm giảm bộc lộ Her-2/neu,ức chế quá trình tăng sinh tế bào u ở ngời
có bộc lộ quá mức protein Her-2
- Tăng cờng huy động miễn dịch và cơ chế gây độc tế bào qua trung
gian tế bào phụ thuộc kháng thể (Antibody-Dependent Cell-Mediated
Cytotoxicity, ADCC) chống lại các tế bào có bộc lộ quá mức HER-2
- Làm giảm các yếu tố sinh mạch (rất quan trọng đối với bệnh di căn).
4.2. Chỉ định điều trị Trastuzumab
- Điều trị đơn chất cho các trờng hợp ung th vú di căn có biểu hiện
quá mức Her 2 /neu thất bại sau điều trị hoá chất bớc 1 hoặc 2.
- Điều trị phối hợp hoá chất cho bệnh nhân ung th vú di căn hoặc tái
phát.
4.3. Kết quả một số nghiên cứu trên thế giới về Trastuzumab
Đối với ung th vú di căn cha đợc điều trị, Vogel và cs thấy tỷ lệ đáp ứng
đạt 35% Trong số đáp ứng, 57 % đã đạt đợc thời gian bệnh không tiến triển 1
năm, thời gian sống trung bình 24 tháng. Các tác giả đã sử dụng hai mức liều:

8 mg/kg cho liều nạp tiếp theo 4 mg/kg hàng tuần và 4 mg/kg cho liều nạp và
2 mg/kg hàng tuần. Không có sự khác biệt về đáp ứng giữa hai mức liều [2].
Coblegh và cs đã sử dụng trastuzumab đơn thuần điều trị cho 222 bệnh nhân
ung th vú di căn có Her-2/neu dơng tính đã thất bại điều trị bằng nhiều
thuốc khác nhau cho thấy tỷ lệ đáp ứng đạt 16%, thới gian sống trung bình là


11
13 tháng [1]. Trastuzumab khi sử dụng đơn thuần có thể dung nạp tốt nhng
có độc tính với tim ở 2% bệnh nhân đã đợc điều trị ít hoá chất trớc đó và
khoảng 5% ở bệnh nhân đã đợc điều trị khá nhiều anthracycline hoặc sẵn có
bệnh tim. Độc tính với tim biểu hiện bằng suy tim ứ huyết có thể đáp ứng với
điều trị và hồi phục đợc ở đa số bệnh nhân.
Việc phối hợp trastuzumab với điều trị hoá chất (phác đồ AC ở bệnh nhân
cha điều trị hoặc paclitaxel ở bệnh nhân đã điều trị anthracycline) cho thấy
kết quả cao hơn so với điều trị hoá chất. Tỷ lệ đáp ứng đạt 50% so với 32% ở
nhóm điều trị hoá chất đơn thuần, thời gian ổn định bệnh đạt 7,4 tháng so với
4,6 tháng, thời gian sống trung bình đạt 25,1 tháng so với 20,3 tháng. Độc tính
với tim tăng lên tới 19% khi phối hợp trastuzumab với AC trong khi tỷ lệ này
chỉ có 5% khi phối hợp với paclitaxel [3].
Thời gian sử dụng và liệu trình sử dụng trastuximab vẫn còn là những câu hỏi
cần đợc trả lời. Ngời ta vẫn cha rõ thời gian sử dụng thuốc bao lâu khi
bệnh nhân đã đáp ứng và giữ đợc bệnh ổn định. Thực tế các thầy thuốc vẫn
sử dụng cho tới khi bệnh tiến triển. Cũng có nghiên cứu thấy rằng, sử dụng
trastuzumab với khoảng cách 3 tuần cho kết quả tơng đơng hàng tuần [4].
Trastuzumab đã trở thành thuốc điều tri quan trọng trong ung th vú di căn và
đã đợc Cơ quan Quản lý Thuốc và Thực phẩm (FDA) Hoa kỳ chấp thuận.
Gần đây, các kết quả thử nghiệm cho thấy trastuzumab sử dụng điều trị bổ trợ
sau mổ cho ung th vú giai đoạn sớm có bộc lộ quá mức HER-2 giúp làm
giảm tỷ lệ tái phát, di căn đáng kể. Tuy vậy, hiện nay thuốc cha đợc áp

dụng rộng rãi ngoài các thử nghiệm lâm sàng.







12
3. Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu
3.1. Đối tợng nghiên cứu
3. 1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
- Phụ nữ ung th vú
- Thể mô bệnh học: ung th biểu mô thể xâm lấn
- Có Her-2/neu bộc lộ quá mức (IHC, +++ hoặc FISH +)
- Bệnh tái phát hoặc di căn.
- Bệnh có thể đo đợc và đánh giá đợc (trên lâm sàng và chẩn đoán
hình ảnh).
- Chỉ số toàn trạng theo ECOG: 0-2
- Không mắc các bệnh nội khoa phối hợp khác
- Chức năng tim: Tỷ số tống máu thất trái (left ventricular ejection
fraction-LVEF) 40%.
- Các chỉ số về huyết học, chức năng gan thận trong giới hạn bình
thờng, cho phép điều trị hoá chất.
3.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
- Tất cả bệnh nhân không đạt các tiêu chuẩn trên.
- Bệnh nhân bỏ dở điều trị, không đánh giá đợc sau điều trị.
3.2. Phơng pháp nghiên cứu : Mô tả tiến cứu

3.2.1. Sơ đồ nghiên cứu

13

3.2.2. Tiến hành điều trị
Dùng Trastuzumab kết hợp hoá chất:
Trastuzumab 4 mg/kg truyền tĩnh mạch (liều nạp) trong ngày đầu
Sau đó 1 tuần:
Trastuzumab 2 mg/kg truyền tĩnh mạch hàng tuần trong thời gian điều
trị hoá chất
Bệnh nhân ung th vú đủ tiêu chuẩn
Bệnh nhân
Bệnh nhân ký giấy đồng ý tham gia
nghiên cứu
Trả lời các câu hỏi về CLCS trớc
điều trị (QOL)
Thầy thuốc

Đánh giá tình trạng tổn thơng
trớc điều trị (RECIST)
Ghi nhận chỉ số toàn trạng PS

Trastuzumab 4 mg/kg truyền tĩnh mạch (liều nạp) trong ngày đầu
Sau đó 1 tuần:
- Trastuzumab 2 mg/kg truyền tĩnh mạch hàng tuần trong thời gian điều trị hoá
chất
- Hoá chất: theo phác đồ đợc chỉ định theo tình trạng bệnh
- Thời gian điều trị: Với trastuzumab, điều trị cho tới khi bệnh tiến triển hoặc
các độc tính không thể chấp nhận đợc.
Với hoá chất: điều trị tối đa 6 chu kỳ.

Đánh giá kết quả điều trị, thời gian sống thêm, chất lợng cuộc sống


14
Cỏc bnh nhõn sau khi c chn oỏn di cn xa ó c iu tr ngay
bng hoỏ cht kt hp Herceptin t ban u hoc sau khi tht bi vi mt s
phỏc hoỏ cht mi chuyn sang phỏc hoỏ cht khỏc kt hp Herceptin.
Cỏc hoỏ cht phi hp vi Herceptin cú th l Taxan (Docetaxel,
Paclitaxel) nu trc ú bnh nhõn cha iu tr hoỏ cht ny hoc Vinorelbin
(Navelbin) nu trc
ú bnh nhõn ó iu tr cỏc phỏc cú Doxorubicin/
Epirubicin, Cyclophosphamide, Taxan.
Tt c cỏc bnh nhõn trc khi iu tr u c siờu õm Doppler ỏnh
giỏ chc nng tõm thu tht trỏi v u trong gii hn bỡnh thng. Trong quỏ
trỡnh iu tr cỏc bnh nhõn cng c theo dừi u n mi 8 tun bng siờu
õm.
Liu khi u Herceptin l 4mg/kg tun u sau ú 2mg/kg hng tun
ti khi bnh tin trin. Herceptin c pha trong 250 ml huy
t thanh mn
0,9% truyn trong 30 phỳt n mt gi, i vi ln u truyn thỡ thi gian l
90 phỳt.
Kt qu iu tr c ánh giá theo theo tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng cho khối
u đặc (RECIST):
- Đáp ứng hoàn toàn (ĐƯHT): Biến mất tất cả các tổn thơng.
- Đáp ứng một phần (ĐƯMP): Giảm 30% tổng ĐKLN tất cả các tổn
thơng.
- Bệnh giữ nguyên: Giảm < 30% hoặc tăng < 20% tổng ĐKLN các tổn
thơng.
- Bệnh tiến triển: Tăng > 20% tổng ĐKLN các tổn thơng hoặc xuất hiện
tổn thơng mới.

- Đáp ứng toàn bộ (ĐƯTB) = ĐƯHT + ĐƯMP.


15
4 . KÕT QU¶ vµ bµn luËn
Từ năm 2008 đến 8/2010 tại bệnh viện K có 26 bệnh nhân nữ bị được
điều trị hoá chất kết hợp với Herceptin. Tất cả các bệnh nhân này đều được
xác định có yÕu tè Her-2/neu dương tính (+ + + ) bằng phương pháp nhuộm
hoá mô miễn dịch hoặc FISH.
4.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
Tuổi: 31- 59 tuổi
Vị trí di căn:
Gan 6/27 BN
PhổI 9/27 BN
Não 1/27 BN
Hạch 18/27 BN
ER, PR:
Dương tính 18/27 BN
Âm tính 9/27 BN
CA 15-3:
Tăng 17/27 BN
Bình thường 10/27 BN
Hoá chất sử dụng ban đầu:
Có 19/27 BN
không 8/27 BN
Hoá chất kết hợp Herceptin:
Taxane 18/27 BN
Navelbin 9/27 BN
(BN được điều trị phối hợp Navelbin N1 do giảm bạch cầu hạt độ III, kéo dài nên ngừng hoá chất )

4.2. Kết quả điều trị


16
B
ảng 1: Đáp ứng điều trị hoá chất
Đáp ứng với điều trị Số bệnh nhân Tỷ lệ (%)
Đáp ứng hoàn toàn 7 25,9
Đáp ứng một phần 14 51,9
Bệnh giữ nguyên 4 14,8
Tiến triển 2 7,4
Tổng số 27 100

Trong s 27 bnh nhõn c iu tr Herceptin ti bnh viờn K cú 6
bnh nhõn ỏp ng hon ton sau iu tr phi hp hoỏ cht v Herceptin.
Hin 1 bnh nhõn vn ang c tip tc iu tr.
c bit bnh nhõn Nguyn th Ph 59 tui ỏp ng mt phn ch sau 6
tun iu tr phi hp Navelbin v Herceptin, th trng c ci thi
n rt rừ
rt, cỏc triu chng lõm sng phự, vng da, khú th, hch thng ũn ht hon
ton, cỏc xột nghim sinh hoỏ Bilirubin ton phn tr li bỡnh thng Men
gan GOT, GPT tng nh 1, cỏc tn thng bng chn oỏn hỡnh nh gim
> 50% . (Trc iu tr Bilirubin tng gp hn 30 ln bỡnh thng, GOT,
GPT tng gp 3 ln, M phi th li, Di cn gan a , nhiu hch cung gan
chốn ộp ng m
t ), bnh nhõn ny hin ang iu tr tun th 15.
Tỏm bnh nhõn bnh n nh 30-32 tun, 1 bnh nhõn ó ngng iu tr
vỡ lý do kinh t, 6 bnh nhõn hin vn ang iu tr, th trng rt tt.
Mt bnh nhõn tin trin v t vong sau 2 t iu tr bng Herceptin
v Docetaxel (Taxotere).

4.3. Tỏc dng ph
Cha ghi nhn c tỏc dng ph
no v lõm sng, huyt hc cng nh
tim mch trờn cỏc bnh nhõn ny.


17
5. KÕT LUËN
Trong số 27 bệnh nhân được điều trị Herceptin tại bệnh viên K, tỷ lệ
đáp ứng hoàn toàn là 25,9%, đáp ứng một phần là 51,9%. Bệnh giữ nguyên
14,8% và bệnh tiến triển 7,4%. Hiện tại có 5 bệnh nhân đang tiếp tục điều trị.
Chưa ghi nhận được bệnh nhân nào có tác dụng phụ về lâm sàng, huyết
học cũng như tim mạch.

18
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, et al. Efficacy and safety of
Herceptin
TM
(humanized anti-HER2 antibody) as a single agent in 222 women
with HER2 overexpression who relapsed following chemotherapy for
metastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17:A376.
2. Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al. Efficacy and safety of
trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing
metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002;20:719.
3. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a
monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that
overexpresses HER2. N Engl J Med 2001;344:783.
4. Leyland-Jones B, Gelmon K, Ayoub JP, et al. Pharmacokinetics, safety, and
efficacy of Trastuzumab administered every three weeks in combination with
Paclitaxel. J Clin Oncol 2003;21:3965.
5. Pegram MD, Lipton A, Hayes DF, et al: Phase II study of receptor-
enhanced chemosensitivity using recombinant humanized anti-p185HER2/neu
monoclonal antibody plus cisplatin in patients with HER2/neu-overexpressing
metastatic breast cancer refractory to chemotherapy treatment. J Clin Oncol
16:2659–2671, 1998
6. Baselga J, Tripathy D, Mendelsohn J, et al: Phase II study of weekly
intravenous recombinant humanized anti- p185HER2 monoclonal antibody in

patients with HER2/neu-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol
14:737–744, 1996
7. Carbonell Castellon X, Castaneda-Soto N, Clemens M, et al: Efficacy and
safety of 3-weekly herceptin (H) monotherapy in women with HER2-positive
metastatic breast cancer (MBC): preliminary data from a phase II study. Proc
Am Soc Clin Oncol 20:19a, 2002


19
8. Gelmon K, Arnold A, Verma S, et al: Pharmacokinetics (PK) and safety of
trastuzumab (Herceptin) when administered every three weeks to women with
metastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 20:69a, 2001
9. Wolff AC, Davidson NE: Primary systemic therapy in operable breast
cancer. J Clin Oncol 18:1558-1569,2000.
10. Von Minckwitz G, Costa SD, Elermann W et al: Maximized reduction of
primary breast tumor size using preoperative chemotherapy with doxorubicin
and docetaxel. J Clin Oncol 17:1999-2005,1999.
11. Sledge G, Neuberg D, Bernardo P, et al: Phase III trial of doxorubicin,
paclitaxel and the combination of doxorubicin and paclitaxel as front line
chemotherapy for metastatic breast cancer: An intergroup trial (E1193). J Clin
Oncol 21;588 592,2003.
12. Pritchard KL: Curent and future direction in medical therapy for breast
carcinoma: Endocrine treatment. Cancer 88:3065-3072,2000.
13. Petit T, Borel C,Ghnassia JP, et al: Chemotherapy response of breast
cancer depends on HER-2 status and anthracycline dose intensity in the
neoadjuvant setting. Clin Cancer Res 7:1577-1581,2001.
14. Recht A, Edge SB, Solin LJ, et al: Postmastectomy radiotherapy: Clinical
practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin
Oncol 19:1539-1569,2001.
15. Robson M, Levine D, Federici M, et al: Breast conservation therapy for

invasive breast cancer in Ashkenazi women with BRCA gene founder
mutation. J Natl Cancer Inst 91:2112-2117,1999.
16. Chung MH, Ye W, Guilliano A: Role of sentinel node dissection in the
management of large (>5cm) invasive cancer. Ann Surg Oncol 8:688-
692,2001.


20
17. Fisher B, Anderson S, Bryant J, et al: Twenty-year follow-up of a
randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy
plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med
347:1233-1241,2002.
18. Fisher ER, Dignam J, Tan-Chiu E, et al: Pathologic findings from the
National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) eight-year
update of Protocol B-17. Cancer 86:429-438,1999.
19. Fisher B, Dignam J, Tan-Chiu E, et al: Prognosis and treatment of patient
with breast tumors of 1cm or less and negative axillary lymphonodes. J Natl
Cancer Inst 93:112- 120,2001.
20. Loomer L, Brockshmidt JK, Muss HB, et al: Postoperative follow- up of
patients with early breast cancer. Cancer 67:55-60,1991.

21
Mẫu bệnh án nghiên cứu
Đề tài: Nghiên cứu ứng dụng một số kháng thể đơn
dòng phối hợp trong điều trị ung th

Nhánh Ung th vú


Nhóm:. Số hồ sơ:
I. Hành chính:
1. Họ và tên: Tuổi: .
2. Địa chỉ:

3. Khi cần báo tin
4. Số ĐT:
II. Đặc Điểm từ lần vào viện đầu đến khi vào nghiên
cứu:
1. Ngày vào lần đầu:
2. Xếp giai đoạn vào viện lần đầu:
K vú: T N M Giai đoạn:
3. Thể mô học:
4. Độ mô học: Độ 1 Độ 2 Độ 3
5. Số hạch nách di căn: hạch
6. Tình trạng thụ thể nội tiết:
* ER: Dơng tính Âm tính

* PR Dơng tính Âm tính
7. Tình trạng Her-2/neu:
Bằng nhuộm IHC: Dơng tính Âm tính
Bằng nhuộm FISH: Dơng tính Âm tính
8. Cách điều trị lần đầu:
Cha điều trị PT
Ngày phẫu thuật Patey: //.
PT +TX PT + TX + TAM
PT + TX + HC PT + TX + TAM +HC


22
HC PT + HC
PT +HC +TAM
9. Điều trị hoá chất trớc đây:
Cha điều trị
Điều trị hoá chất bổ trợ
Điều trị hoá chất bổ trợ + sau đó điều trị hoá chất cho di căn
Điều trị hoá chất cho di căn
10. Phác đồ hoá chất bổ trợ:
AC CAF CMF
12. Điều trị di căn:
Cha điều trị di căn lần nào
Điều trị nội tiết
Nếu điều trị, thuốc:
Điều trị hoá chất
Nếu điều trị, liệt kê các phác đồ theo thứ tự (gồm liều mỗi
thuốc:
1.

2.

3.

4.

III. Đánh giá Bilan khi vào nghiên cứu:
1. Các vị trí tái phát di căn: Hình vẽ
Tại chỗ (vẽ tổn thơng, ghi kích thớc)
Nách cùng bên
Th/đòn cùng bên
Th/đòn đối bên
Nách đối bên
Phổi
Gan


23
Xơng
Vị trí khác:
2. CA15-3:
IV. ĐiềU TRị, đánh giá kết quả và theo dõi:
A- Điều trị hoá chất:
1.Ngày bắt đầu điều trị.
2. Phác đồ hoá chất:
3. Thuốc, liều, chu kỳ:.


4. Số đợt:
5. Ngày kết thúc điều trị:.

B. Điều trị nội tiết kèm theo
1.Tamoxifen Có Không
Thời gian điều trị .tháng
2. AI: Có Không
Thời gian điều trị .tháng
C- Điều trị kháng thể đơn dòng trastuzumab:
1. Ngày bắt đầu điều trị.
2. Liều, liệu trình :
3. Số đợt (tuần) :
4. Đánh giá đáp ứng:
Đáp ứng hoàn toàn Đáp ứng một phần
Giữ nguyên Tiến triển
C- Kết quả điều trị :
1. Đáp ứng tối đa sau: đợt hoá chất
đợt kháng thể đơn dòng
2. Ngày của đợt có đáp ứng tối đa: / /.
3. Ngày tiến triển trở lại hoặc tử vong: / /.
4. Ngày có thông tin cuối: / /.
Tình trạng bệnh nhân: .

.
5. CA15-3:


24
Trớc điều trị: .
Sau điều trị: .
Khi tiến triển trở lại: .
D- Độc tính:
Độ độc tính nặng nhất:

a. Hạ bạch cầu:
b. Số lợng bạch cầu hạt:
c. Hemoglobin: .
d. Số lợng tiểu cầu:
e. SGOT:
f. Creatine:
g. Các độc tính khác:




Ngày tháng năm
Ngời vào số liệu