Biểu hiện lâm sàng, hình ảnh học của tổn thương thần kinh trong ngộ độc cấp methanol và một số yếu tố liên quan

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Methanol còn gọi là methyl alcohol hay rượu methylic, là một loại cồn
công nghiệp có ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực cuộc sống như: làm dung
môi, nhiên liệu, sản xuất sơn, chất dẻo, chất tẩy rửa, dịch phun kính ô tô…[1].
Methanol là loại cồn có độc tính cao ở người, nên hoàn toàn không được dùng
làm rượu thực phẩm như ethanol.
Ngộ độc Methanol là một vấn đề có tính chất toàn cầu, xuất hiện khắp
nơi trên thế giới. Theo Tổ chức y tế thế giới (WHO) năm 2014 trên toàn cầu
có khoảng 225 triệu lít Methanol được sử dụng mỗi ngày[2]. Trong những
năm gần đây WHO đã thống kê rất nhiều vụ dịch xảy ra ở các nước như
Campuchia, Cộng hòa Séc, Ecuador, Estonia, Ấn Độ, Indonesia, Kenya,
Libya, Norway, Pakistan, Thổ Nhĩ Kì. Các vụ dịch này có từ 20 đến hơn 800
nạn nhân với tỉ lệ tử vong >30%.Vụ dịch ngộ độc Methanol tại Cộng Hòa Séc
năm 2012 có tổng số 121 trường hợp ngộ độc, 20 trường hợp tử vong trước
bệnh viện, 20 trường hợp di chứng về thị lực và thần kinh trung ương, có 21
trường hợp tử vong tại bệnh viện [3].
Ở Việt Nam do tập quán uống rượu tự pha chế, sử dụng rượu không rõ
nguồn gốc, vấn nạn rượu giả cùng với ý thức chủ quan của người tiêu dùng,
sự chưa vào cuộc một cách tích cực của cơ quan chức năng đã dẫn đến tình
trạng ngộ độc rượu đặc biệt là rượu có chứa Methanol ngày càng gia
tăng.Theo Bộ Y tế hàng năm có khoảng trên 1000 ca ngộ độc Methanol và
trên 20 người tử vong.
Theo số liệu Trung tâm chống độcbệnh viện Bạch Mai năm 2015 có 57
ca, 6 tháng đầu năm 2016 có 35 ca ngộ độc Methanol. Nghiên cứu của tác giả
Nguyễn Đàm Chính năm 2013 trên 30 NB ngộ độc cấp Methanol tại Trung
tâm chống độc (TTCĐ) Bệnh viện Bạch Mai (2011- 2013)cho thấy NB ngộ


2

độc chủ yếu nam giới, tỉ lệ tử vong 23,3% [4]. Ở miền Nam, theo một báo cáo
của Trung tâm Y tế thị xã Sa Đéc năm 2009 ngộ độc Methanol tử vong tới
57,1%[5].
Ngộ độc Methanol thường diễn biến nặng, có nguy cơ tử vong cao nếu
không được phát hiện kịp thời và điều trị tích cực. Trong số các bệnh nhân
sống, một tỷ lệ không nhỏ có các di chứng tổn thương thần kinh thị giác, thần
kinh trung ương các mức độ, ảnh hưởng lên chất lượng cuộc sống của bệnh
nhân, gây tàn tật và có thể tử vong muộn về sau. Ngộ độc Methanol cũng có
những đặc điểm riêng biệt về triệu chứng thần kinh, trong đó đáng chú ý là
các tổn thươngtrên thần kinh thị giác và thần kinh trung ương, các tổn thương
đặc thù về hình ảnh học,góp phần cho chẩn đoán sớm, chẩn đoán xác định và
tiên lượng bệnh nhân. Ngoài ra, việc xác định được các yếu tố liên quan đến
tổn thương thần kinh, là một trong các tổn thương cơ quan đích quan trọng,
góp phần cho dự phòng, xử trí sớm nhằm cải thiện kết quả điều trị bệnh.
Ở Việt Nam nghiên cứu về ngộ độc Methanol không nhiều, đặc biệt còn
thiếu nghiên cứu đánh giá về đặc điểm tổn thương thần kinh ở bệnh nhân ngộ
độc cấp Methanol, vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Biểu hiện
lâm sàng, hình ảnh học của tổn thương thần kinh trong ngộ độc cấp
Methanol và một số yếu tố liên quan” với 2 mục tiêu:
1.

Mô tả biểu hiện lâm sàng và hình ảnh học của tổn thương thần kinh ở
bệnh nhân ngộ độc cấp Methanol.

2.

Đánh giá các yếu tố liên quan với tổn thương thần kinh ở bệnh
nhân ngộ độc cấp Methanol.

3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về Methanol và ngộ độc Methanol
Methanol hay còn gọi là methyl alcohol là một loại cồn công nghiệp có
công thức hóa học là CH4O hay CH3OH được người Hi Lạp cổ tình cờ phát
hiện khi thủy phân gỗ, tuy nhiên sản phẩm Methanol lúc đó tồn tại dưới dạng
tạp chất, lẫn với các chất khác. Methanol nguyên chất được tổng hợp lần đầu
tiên bởi Robert Boyle vào năm 1661 bằng cách thủy phân gỗ Hoàng Dương.
Do vậy, ban đầu Methanol còn được gọi là rượu gỗ. Ngày nay, Methanol được
sản xuất trong công nghiệp phổ biến bằng phản ứng hóa học tổng hợp giữa
carbonmonocid (CO), carbondiocid (CO2) và khí hydro (H2). Methanol trong
tự nhiên cũng được sản xuất bởi nhiều loài vi khuẩn kị khí, nhưng sau đó lại
bị oxy hóa theo phản ứng: 2CH3OH + 3O2 2CO2 + 4 H2O.Do đó lượng
Methanol sinh ra do phản ứng lên men của vi khuẩn tự nhiên có số lượng
không đáng kể.
Methanol là rượu có trọng lượng phân tử nhẹ, trọng lượng riêng là 0,81,
điểm sôi là 64,7oC. Ở nhiệt độ phòng, Methanol không màu, dễ bay hơi, có
mùi tương tự với rượu ethanol tuy nhiên có vị ngọt nhẹ so với ethanol.
1.1.1. Dược động học
Hấp thu và phân bố
Methanol hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hóa với nồng độ
đỉnh (Cpeak) trong huyết tương đạt trung bình 30-90 phút sau khi uống. Tuy
nhiên các triệu chứng ngộ độc thường xuất hiện chậm sau khoảng 18- 24 giờ.
Thể tích phân bố của Methanol trong cơ thể là 0,6 - 0,7 L/kg, được coi là
có thể tích phân bố thấp, lượng Methanol hấp thu vào các mô cơ quan sẽ ít
hơn so với Methanol lưu hành trong máu. Thêm nữa Methanol không gắn với

4

protein huyết tương, do đó rất thuận lợi để điều trị bằng các biện pháp lọc
máu ngoài cơ thể trong trường hợp ngộ độc cấp nặng.
Thải trừ:
Methanol được oxyhóa thành formaldehyd nhờ enzym alcohol
dehydrogenase (ADH) sau đó chuyển thành acid formic và chuyển hó a đến
sản phẩm cuối cùng là khí CO2 và nước. Thời gian bán thải tự nhiên của
Methanol trong cơ thể người trung bình từ 8-28 giờ [6]. Nếu lọc máu ngắt
quãng ngoài cơ thể (haemodialysis hay HD), thời gian bán thải của Methanol
rút ngắn xuống 2,8 ± 0,4 giờ [7][8] .
1.1.2. Liều gây độc và nồng độ độc của Methanol
Liều gây độc
Hầu hết các chuyên gia đều thống nhất bắt đầu điều trị giải độc khi
nồng độ Methanol máu từ 20 mg/dL vì đây là nồng độ bắt đầu có tổn thương
thị lực và toan chuyển hóa.
Tính toán theo công thức của dược động học:C= DxF/ Vd
Trong đó:

C:là nồng độ Methanol trong trong máu
D: là lượng Methanol uống
F: là sinh khả dụng (của Methanol 100%)
Vd: là thể tích phân bố (của methanaol là 0,6L/Kg)

Có thể tính toán rằng:nếu uống một thể tích tương đương 0,25 ml/kg
dung dịch Methanol nồng độ 100% về mặt lý thuyết có thể gây ra nồng độ
độc nói trên.
Liều tử vong tối thiểu
Nồng độ Methanol trong máu có thể gây tử vong ở người nếu không

được điều trị tích cực là >40 mg/dL. Với bệnh nhân được dùng antidote và
điều trị đúng cách có thể cứu sống ở nồng độ cao hơn rất nhiều [9][10].


5

Chúng tôi đưa một số tham khảo về liều tử vong tối thiểu dựa trên các
nghiên cứu cũng như báo cáo cận lâm sàng điển hình như sau:
Bennett (1953): nghiên cứu trên 323 bệnh nhân ngộ độc Methanol và
thấy rằng bệnh nhân tử vong với liều Methanol uống thấp nhất là khoảng 15
ml dung dịch Methanol 40% [11].
Girault (1999): Một trường hợp bệnh nhân nữ tiền sử nghiện rượu đã tử
vong sau khi uống 500ml dung dịch lau rửa chứa 20% Methanol, nồng độ
Methanol máu lúc nhập viện là 190 mg/dL [12].
Theo Baset và Budavari (2000): số lượng từ 100-200ml gây tử vong ở
hầu hết người trưởng thành ngộ độc [2].
1.1.3. Chuyển hóa trong cơ thể và cơ chế gây độc của Methanol
Chuyển hóa Methanol trong cơ thể

Sơ đồ 1.1: Chuyển hóa Methanol trong cơ thể
Trong cơ thể người, Methanol được chuyển hóa tại gan thành
formaldehyde nhờ xúc tác của alcohol dehydrogenase viết tắt là ADH. Phản
ứng này cần có mặt của NAD + và sinh ra NADH bằng cách chuyển sang một


6

electron. Formaldehyd chỉ tồn tại trong trong máu trong thời gian rất ngắn,
chưa đến 1 phút và ngay lập tức chuyển hóa thành acid formic nhờ xúc tác
của aldehyd dehydrogenase cùng với sự có mặt của ADH. Sau đó acid formic

được ion hóa chuyển thành format. Format được đào thải qua thận và được
tái hấp thu một phần tại ống lượn gần thông qua cơ chế trao đổi clo và
format. Cả acid formic và format đều là chất độc với thận, format độc với
ty thể. Formandehyd cũng rất độc nhưng chỉ tồn tại trong thời gian rất
ngắn, được nhanh chóng chuyển hóa nên không có ý nghĩa quan trọng
trong ngộ độc Methanol.
Khi NB uống Methanol lẫn cả ethanol hoặc được dùng ethanol, 4 MP thì
thời gian bán thải của Methanol tăng lên.
Một số yếu tố liên quan đến chuyển hóa Methanol

Sơ đồ1.2: Một số yếu tố liên quan đến chuyển hóa Methanol


7

Trong cơ thể, ethanol cũng được chuyển hóa tại gan tương tựMethanol
nhờ ADH và chuyển thành acetaldehyd và nhờ aldehydehydrogenase chuyển
thành acid acetic. Tuy nhiên do tốc độ chuyển hóa của ethanol nhanh hơn tốc
độ chuyển hóa của Methanol gấp 7 lần do đó nếu cùng tồn tại ethanol và
Methanol trong máu, enzym ADH sẽ được ưu tiên sử dụng để chuyển hóa
ethanol trước, do đó kéo dài thời gian bán thải cũng như kéo dài sự có mặt
của chất mẹ là Methanol trong máu. Đây chính là cơ sở của việc dùng ethanol
làm chất giải độc đặc hiệu trong ngộ độc Methanol[6].
Formepizole hay gọi tắt là 4-MP là chất có tác dụng ức chế hoạt động
của enzym ADH do đó ngăn cản việc chuyển hóa Methanol thành
formaldehyd,từ đó ngăn cản việc hình thành acid formic. Không hình thành
sản phẩm độc là acid formic sẽ không gây ra triệu chứng ngộ độc.Tuy nhiên,
4-MP không làm Methanol mất đi trong máu mà chỉ kéo dài sự tồn tại của
Methanol ở dạng không độc, chờ các biện pháp điều trị khác như hồi sức và
lọc máu[14][15].

Cơ chế bệnh sinh ngộ độc Methanol
Acid formic gây toan chuyển hóa
Bản thân Methanol không có độc tính, formaldehyd mặc dù độc với cơ
thể nhưng chỉ tồn tại trong thời gian rất ngắn (chưa đến 1 phút), độc tính của
Methanol chủ yếu do sản phẩm chuyển hóa là acid formic gây ra.
Acid formic có tính chất acid yếu, nhưng vẫn mạnh hơn acid carbonic
(H2CO3). Do vậy khi sinh ra trong cơ thể sẽ gây toan chuyển hóa máu. Ngoài
ra, quá trình chuyển hóa Methanol qua 2 phản ứng đầu tiên đều cần đến
NAD+ sản sinh ra NADH. Sau đó NADH lại tham gia vào phản ứng hóa học
và chuyển pyruvat thành acid lactic trong chu trình Kreb, tạo ra sản phẩm là
acid lactic hay lactat trong máu. Sự có mặt của acid lactic càng làm nghiêm
trọng thêm tình trạng toan hóa máu. Do tình trạng toan trong ngộ độc


8

Methanol là do tăng acid lactic và acid formic nên xếp vào nhóm toan chuyển
hóa tăng khoảng trống anion. Quá trình chuyển hóa cụ thể được mô tả trong biểu
đồ 1.2 ở trên [16]. Khoảng 50% mức độ toan hóa máu là do acid formic trực tiếp
gây ra, còn lại phần lớn là do acid lactic gây ra. Ngoài ra Smith và cộng sự
thấy rằng trong ngộ độc Methanol có thể sinh ra một lượng nhỏ ceton và góp
phần vào gây toan hóa máu[17].
Acid formic có pKa = 3,75 có nghĩa là trong một môi trường pH máu
bình thường acid formic tồn tại ở trạng thái phân ly không thấm sâu được vào
tổ chức đặc biệt khó thấm qua hàng rào máu não. Tuy nhiên trong ngộ độc
Methanol có tình trạng toan chuyển hóa làm giảm pH máu, dẫn đến hiện
tượng đảo chiều phản ứng, acid formic chủ yếu tồn tại ở dạng không phân ly,
có thể dễ dàng ngấm vào mô và mô đích như võng mạc, hàng rào máu não và
ty thể. Kiềm hóa máu bằng natribicarbonat và lọc máu do đó sẽ giữ acid
formic ở dạng phân ly, không ngấm nhiều vào mô đích do đó giảm thiểu tổn

thương theo cơ chế bẫy ion[17].
Acid formic ức chế cytochrom oxydase (hô hấp tế bào)
Acid formic sau khi được sinh ra sẽ đi theo máu ngấm vào mô đích rồi
đi vào trong tế bào. Acid formic có ái tính cao tại vị trí số 6 của phân tử sắt
trong nhân Hem của phân tử cytochrom oxydase, đặc biệt là cytochrom aa3
một enzym có chức năng oxy hóa khử trong chuỗi vận chuyển điện tử và ức
chế hoạt động của enzym này. Kết quả là làm gián đoạn quá trình chuyển hóa
trong hô hấp tế bào, nói cách khác là ức chế hô hấp tế bào và gây độc tế bào
tương tự như trong các trường hợp ngộ độc cyanua (HCN), hydro sulfua
(H2S) và carbon monocid (CO). Tuy nhiên ái lực của acid formic thấp hơn các
chất độc nói trên do đó độc tính cũng thấp hơn [18].
Khi pH máu càng giảm, acid formic càng tồn tại nhiều ở trạng thái
không phân ly và càng có khả năng ngấm vào mô đích. Mặt trong của màng


9

ty thể chỉ cho phép dạng không phân ly di chuyển vào trong do đó trong tình
trạng toan hóa máu sự ức chế diễn ra thuận lợi, càng toan sự ức chế càng
mạnh và dẫn đến quá trình tổn thương tế bào.
Acid formic gây tổn thương thị giác:
Thời kỳ mới bắt đầu nghiên cứu về độc tính của ngộ độc Methanol trên
thị giác, các nhà nghiên cứu cho rằng thủ phạm gây tổn thương thị giác chính
là formaldehyd là dạng chuyển hóa trung gian giữa Methanol và acid formic.
Tuy nhiên các nghiên cứu về sau này đã khẳng định vai trò của acid formic do
formaldehyd chỉ tồn tại trong huyết tương với một thời gian vô cùng ngắn
(dưới 1 phút). Đối với thị thần kinh, acid formic có thể ngấm đến và gây tổn
thương bằng 2 con đường là trực tiếp từ máu có acid formic hoặc ngấm từ
dịch não tủy có acid formic.
Độc tính trên thị giác của acid formic không phải do toan chuyển hóa

mà do độc tính trực tiếp của acid formic lên tế bào thần kinh võng mạc và
đĩa thị giác. Toan chuyển hóa máu tạo điều kiện tồn tại của acid formic chủ
yếu ở dạng không phân ly khiến acid formic di chuyển vào trong và gây độc
bên trong tế bào do đó toan chuyển hóa là yếu tố thuận lợi và làm tổn thương
kéo dài hơn.
* Cơ chế tổn thương thần kinh thị giác do acid formic: do acid
formic ức chế hô hấp tế bào qua việc ức chế hoạt động của cytochrom
oxydase aa3 trong tế bào thần kinh thị giác làm mất chức năng của các ty
thể trong tế bào thị thần kinh và tế bào võng mạc, làm giảm sinh ATP
(Adenosin triphosphat) dẫn đến giảm hoạt động của bơm Na-K-ATPase
trên màng tế bào thần kinh thị giác vốn rất cần đến ATP, dẫn đến giảm hoạt
động dẫn truyền của tế bào thần kinh thị giác. Tế bào thần kinh thị giác bị
ức chế hô hấp dẫn đến thoái hóa myelin.Khi các bao myelin bị tổn thương
và thoái hóa, tế bào thị thần kinh trở nên phù nề và càng chèn ép mạnh vào


10

sợi thần kinh[1]. Song song với quá trình nói trên, acid formic ức chế dòng
vận chuyển tự nhiên của các thành phần như ty thể, lipid, protein từ thân tế
bào thị thần kinh đến sợi trục dẫn đến hiện tượng thiểu dưỡng và phù trong
sợi trục và phù gai thị [1],[8].
Acid formic gây độc trên thần kinh trung ương:
Bằng các biện pháp như chụp cắt lớp vi tính (CT scan), cộng hưởng từ
(MRI) và khám nghiệm tử thi đã phát hiện ra hiện tượng phù não và hoại tử
các hạch nền đặc biệt là nhân bèo sẫm (Putamen).
Cơ chế gây tổn thương của acid formic lên hệ thần kinh trung ương
cũng tương tự đối với thị thần kinh là do hiện tượng ức chế hoạt động
cytochrom oxydase trong ty thể của tế bào thần kinh dẫn đến ức chế hoạt
động của Na-K-ATPase. Có 3 lý do để tổn thương ưu thế tại các hạch nền và

tại nhân bèo sẫm:
+ Tăng cao nồng độ acid formic tại nhân hạch nền do giảm tĩnh mạch dẫn lưu ở

nhân đậu từ nhánh tĩnh mạch Rosenthal.
+ Tưới máu động mạch không phù hợp.
+ Nhu cầu tiêu thụ oxy và glucose cao hơn hẳn khu vực khác. Khi có hiện tượng

ức chế hô hấp tế bào đây sẽ là khu vực chịu ảnh hưởng nặng nề nhất.
Các tổn thương não ghi nhận được ngoài phù não và hoại tử hạch nền là
chảy máu ở nhân bèo sẫm và tổn thương chất trắng dưới vỏ do ngộ độc với cơ
chế tương tự tổn thương thị thần kinh. Tổn thương chất trắng dưới vỏ thường
xảy ra ở những NB đến muộn hoặc điều trị ban đầu không phù hợp.
Biểu hiện lâm sàng về thần kinh có thể là rối loạn ý thức các mức độ từ
ngủ gà, mất định hướng cho đến hôn mê. Các trường hợp nặng có thể co giật
do phù não hoặc tổn thương thần kinh thực thể nói trên. Mức độ nặng trên
lâm sàng tỉ lệ thuận với mức độ toan chuyển hóa và tỉ lệ nghịch với tình trạng
huyết áp của bệnh nhân. Do vậy điều chỉnh sớm toan chuyển hóa bằng dung


11

dịch bicarbonat và lọc máu sớm cũng như kiểm soát huyết động tốt là biện
pháp ngăn ngừa và điều trị thương tổn thần kinh một cách hiệu quả.
1.2. Triệu chứng lâm sàng và hình ảnh học của ngộ độc Methanol
1.2.1. Triệu chứng thần kinh
Biểu hiện lâm sàng ngộ độc Methanol là tổn thương đa cơ quan. Các
triệu chứng nhiễm độc thường xuất hiện trong vòng 30 phút sau uống nhưng
có thể muộn hơn, tùy thuộc số lượng NB uống, có uống cùng ethanol hay
không. Thường có 2 giai đoạn, giai đoạn kín đáo (vài giờ đến 30 giờ đầu) và
giai đoạn biểu hiện ngộ độc rõ tiếp theo.

Tổn thương thị giác:
Do formaldehyd gây độc cho tế bào võng mạc và đĩa thị giác. Tình trạng
toan chuyển hóa làm cho tổn thương tại thị giác nặng hơn.
Tổn thương thị giác có thể bao gồm: nhìn mờ, ám điểm trung tâm, thị
lực hình ống, nhìn đôi và sợ ánh sáng. Hỏi bệnh nhân đôi khi mô tả như hình
ảnh tuyết rơi trước mắt. Khám mắt có thể thấy đồng tử giãn và giảm phản xạ
với ánh sáng, đôi khi thấy rung giật nhãn cầu tuy nhiên triệu chứng này không
phổ biến.
Soi đáy mắt có thể thấy hình ảnh phù nề võng mạc và phù gai thị, xung
huyết đĩa thị cho đến viêm teo thị giác. Có thể thấy xuất huyết võng mạc và
đồng tử cố định.
Dấu hiệu đồng tử giãn cố định cùng với tổn thương thị thần kinh là dấu
hiệu của ngộ độc nặng và tiên lượng xấu [7][16][19]. Tổn thương thị giác có thể
dẫn đến mất thị lực một phần cho đến hoàn toàn và vĩnh viễn [7]. Nghiên cứu
loạt ca bệnh cho thấy tỉ lệ di chứng về thị giác có thể lên tới 25-33%.
Tổn thương thần kinh:
Biểu hiện có thể là rối loạn ý thức từ mức nhẹ như rối loạn tập trung,
sững sờ đến hôn mê, co giật.


12

Rối loạn vận động kiểu ngoại tháp với biểu hiện xoắn vặn, động tác
chậm, cứng, khuôn mặt cứng như mặt nạ.
Co giật có thể xuất hiện trong các trường hợp nặng. Triệu chứng kiểu
parkinson xảy ra ở những người đến muộn.
Các di chứng thần kinh khác có thể gặp như: giảm nhận thức, viêm tủy
cắt ngang, liệt kiểu hành não.
Các biểu hiện lâm sàng khác
Tuần hoàn: biểu hiện ban đầu thường có mạch nhanh, huyết áp

thấp,nặng có thể thấy mạch chậm huyết áp tụt không đáp ứng với vận mạch
và ngừng tuần hoàn. Nhiều trường hợp NB ngừng tuần hoàn tại bệnh viện do
trơ với thuốc vận mạch do toan chuyển hóa nặng. Tuy nhiên cũng có một số
bệnh nhân ngừng tuần hoàn trong khi đang chuyển bệnh nhân đến viện.
Hô hấp: thở yếu, ngừng thở. Thở nhanh sâu nếu có tình trạng toan
chuyển hóa.
Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, đau bụng. Có thể gặp xuất huyết tiêu hóa với
biểu hiện nôn ra máu và/hoặc đi ngoài phân đen và viêm tụy cấp với bụng
chướng và đau, xét nghiệm tăng men tụy như amylase, lipase, tiêu chuẩn vàng
để chẩn đoán là CT scan ổ bụng. Biểu hiện ở tiêu hóa không phản ánh mức độ
nặng của ngộ độc.
Thận – tiết niệu: có thể gặp suy thận với biểu hiện thiểu niệu, vô niệu, phù.
Tiêu cơ vân với myoglobin niệu là một biến chứng hiếm gặp nhưng nếu có là dấu
hiệu nặng của bệnh. Các yếu tố tiên lượng nặng trong ngộ độc Methanol là nhịp
chậm, huyết áp tụt, toan chuyển hóa nặng, co giật, hôn mê kéo dài và thiểu niệu.


13

1.2.2. Hình ảnh học của ngộ độc Methanol
Chụp CT/MRI sọ não
Các tổn thương não thường gặp:
−

Hình thái tổn thương:

+Phù não:

Hình 1.1: CT sọ não của NB ngộ độc Methanol ngày thứ 4
(Nguồn: MR Findings in Methanol Intoxication H. Penney Gaul, Carla J.

Wallace, Roland N. Auer, and T. Chen Fong – AJNR October 1995)
+ Hoại tử:

Hình 1.2 MRI sọ não ở NB ngộ độc Methanol ngày thứ 3
(Nguồn: European Journal of Radiology Extra 61 (2007) 41–44)


14

+Chảy máu

Hình1.3: Chảy máu nhân bèo ngộ độc Methanol ngày thứ 2
(Nguồn: Diffusion Weighted Image (DWI) findings in Methanol Intoxication
Humera Ahsan, Muhammad Akbar, Aamir Hameed Radiology Department,
Aga Khan University Hospital, Karachi.)
−

Vị trí tổn thương: chất trắng dưới vỏ và hạch nền (đặc biệt là nhân bèo sẫm):

Hình 1.4 Tổn thương chất trắng dưới vỏ và bèo sẫm ở NB ngộ độc Methanol
ngày 7
(Nguồn: CT and MR Imaging Findings in Methanol Intoxication
AJNR Am J Neuroradiol 27:452– 454 Feb 2006)
- Tổn thương thần kinh thị giác:


15

Hình 1.5: Tổn thương thần kinh thị giác ở NB ngộ độc Methanol
(Nguồn: MR Findings in Methanol Intoxication H. Penney Gaul, Carla J.

Wallace, Roland N. Auer, and T. Chen Fong – AJNR: 16, October 1995)
Soi đáy mắt: có thể phát hiện dấu hiệu phù gai thị với biểu hiện như:
+ Gai thị xung huyết là dấu hiệu sớm nhất của phù gai: các mao mạch nhỏ trên

bề mặt gai thị bị giãn, ngoằn ngoèo.
+ Giãn tĩnh mạch trung tâm võng mạc, mất nhịp đập tự nhiên của tĩnh mạch.
+ Bờ gai thị mờ, không nhìn thấy lá sàng và lõm gai sinh lý.
+ Xuất huyết nhỏ thành tia trên bề mặt gai thị gần mạch máu trong giai đoạn sớm,

sau đó hợp lại thành hình ảnh dạng ngọn lửa bao quanh gai thị.
+ Xuất tiết cứng có thể khi phù gai thị kéo dài.
+ Giãn rộng điểm mù khi làm thị trường.
+ Ở giai đoạn muộn, không được điều trị sẽ xuất hiện nhìn mờ, co động mạch

võng mạc, bạc màu gai thị, cuối cùng là teo gai thị và mù không hồi phục.


16

Các rối loạn cận lâm sàng khác:
Rối loạn thăng bằng kiềm toan
NB sau uống rượu có biểu hiện toan chuyển hóa tăng khoảng trống
anion và khoảng trống áp lực thẩm thấu trong khi lactat tăng vừa phải nên
nghĩ đến ngộ độc Methanol. Đây là chiến lược có ý nghĩa lâm sàng vì việc lấy
mẫu xét nghiệm đến lúc có kết quả định lượng cần trung bình 6 giờ. Trong
thời gian chờ xét nghiệm cần có thái độ xử trí tích cực.
Tăng khoảng trống áp lực thẩm thấu và khoảng trống anion:
Sự kết hợp thông tin của khoảng trống ALTT và khoảng trống anion rất
có giá trị trong chẩn đoán ngộ độc Methanol[24].
Một số giá trị tham khảo: Theo một nghiên cứu khoảng 50% bệnh nhân

ngộ độc Methanol có HCO3- máu giảm < 18 mEq/L sẽ có nồng độ Methanol máu
>50 mg/dL và acid formic chiếm 42% trong khoảng trống anion tính toán được.
Định lượng acid formic có thể giúp tiên lượng độ nặng của bệnh: nồng độ formic
máu > 50 mg/dL kèm theo pH<7 là yếu tố tiên lượng nặng nguy cơ tử vong cao.
Tuy nhiên ở Việt Nam hiện nay chưa thực hiện được kỹ thuật định lượng nồng độ
acid formic trong máu do vậy chủ yếu dựa vào mức độ pH để tiên lượng bệnh.
Nồng độ Methanol máu
Xét nghiệm định lượng Methanol trong máu toàn phần bằng phương
pháp sắc ký khí. Kết quả về nồng độ có thể giúp chẩn đoán xác định và tiên
lượng mức độ nặng – tổn thương thần kinh của ngộ độc. Tuy nhiên những
trường hợp đến muộn sau vài ngày, khi đã chuyển hóa hết Methanol hoặc sau
khi đã lọc máu ở tuyến trước thì xét nghiệm Methanol thường âm tính, do đó
kết quả xét nghiệm muộn thường ít giá trị.
Thông thường với nồng độ Methanol máu dưới 20 mg/dL sẽ không có
biểu hiện lâm sàng. Tuy nhiên phải căn cứ vào thời gian đến viện, trạng thái
uống kèm ethanol có tình trạng toan chuyển hóa hay không. Nếu bệnh nhân đến


17

muộn kèm theo toan chuyển hóa, dù với nồng độ Methanol dưới 20 mg/dL vẫn
có khả năng gây độc lớn do nồng độ Methanol đó là đã chuyển hóa một phần,
nồng độ Methanol trước khi chuyển hóa có thể cao hơn rất nhiều.
Nhiều tác giả cho rằng khi nồng độ Methanol máu >40 mg/dL có thể
gây tình trạng ngộ độc nặng nguy hiểm đến tính mạng nếu không điều trị,
trong khi một số tác giả khác cho rằng nồng độ gây độc nặng là > 50 mg/dL.
Nếu bệnh nhân ngộ độc Methanol có uống kèm ethanol khi đó do ái
tính của men ADH đối với ethanol cao hơn Methanol nhiều lần do vậy sẽ ưu
tiên chuyển hóa ethanol trước sau đó mới chuyển hóa đến Methanol và sinh ra
sản phẩm độc là acid formic. Do vậy triệu chứng nếu uống kèm ethanol

thường là muộn hơn, nhẹ hơn và có thêm thời gian để áp dụng các biện pháp
đào thải độc chất cũng như các biện pháp hồi sức khác.
1.3. Chẩn đoán ngộ độc cấp Methanol
1.3.1 Chẩn đoán xác định
Tiêu chuẩn chẩn đoán ngộ độc Methanol đang được áp dụng tại Trung
tâm Chống độc khi có 2 tiêu chuẩn sau đây[20]:
− Bệnh sử gần đây có uống rượu hoặc hóa chất nghi ngờ có chứa Methanol.
− Xét nghiệm tìm thấy Methanol trong máu.

1.3.2. Chẩn đoán phân biệt
- Ngộ độc rượu ethanol (uống quá nhiều).
- Nếu tăng khoảng trống áp lực thẩm thấu cần phân biệt tình trạng bệnh
lí có nhiễm toan chuyển hóa tăng khoảng trống anion:
+ Ngộ độc Formaldehyd, Paradehyd.
+ Bệnh thận giai đoạn cuối không lọc máu định kì.
+ Đái tháo đường nhiễm toan ceton.
+ Nhiễm toan ceton ở người nghiện rượu.


18

+ Nhiễm toan lactic.
+ Ngộ độc nhóm Formin.
- Phân biệt với tình trạng bệnh lí tăng khoảng trống anion nhưng không
nhiễm toan chuyển hóa:
+ Ngộ độc Isopropanol.
+ Ngộ độc Diethylether.
+ Sử dụng Manitol.
+ Tăng protein, tăng lipid máu.
1.3.3. Chẩn đoán mức độ ngộ độc

Triệu chứng

Nhẹ

Nặng

pH

≥7,3

<7,3

Tổn thương thị giác

Không

Có

Không

Có

Đe dọa dấu hiệu sinh
tồn

Rối loạn nước điện giải Giải quyết bằng điều trị nội khoa
Nồng độ Methanol máu

<50 mg/dL

Phải lọc máu
≥50 mg/dL

1.3.4. Chẩn đoán biến chứng
- Tổn thương thị giác: nhìn mờ, mất thị lực, phù gai thị, xuất tiết võng mạc.
- Tổn thương não: rối loạn ý thức kéo dài, chụp CT/ MRI não có tổn
thương: xuất huyết não hoặc tổn thương nhân bèo, nhân đuôi...
- Suy thận cấp.
- Một số biến chứng khác: suy hô hấp, tụt HA, nhiễm trùng bệnh viện,
chấn thương do say rượu, hạ đường huyết, tổn thương não do thiếu oxy kéo
dài, hạ đường huyết kéo dài.


19

1.4. Điều trị
Điều trị ngộ độc Methanol tuân theo nguyên tắc điều trị ngộ độc nói
chung. Tuy nhiên tập trung vào 4 biện pháp chính: điều trị hỗ trợ, lọc máu
ngoài cơ thể, ức chế men ADH và điều trị các tình trạng phối hợp.
1.4.1. Điều trị hỗ trợ
- Cần đánh giá và đảm bảo nguyên tắc hồi sức cấp cứu cơ bản bao gồm
đường thở, thông khí cơ học nếu có suy hô hấp cấp và đặt đường truyền tĩnh
mạch để truyền dịch, dùng thuốc.
- Điều trị tích cực nếu xuất hiện hôn mê, co giật.
- Rửa dạ dày trong trường hợp NB đến sớm trong vòng 30 phút sau
uống và chưa có tình trạng rối loạn ý thức.
- Gây nôn, than hoạt tính không có vai trò trong hạn chế hấp thu
Methanol vì Methanol hấp thu rất nhanh sau khi uống, cùng nguy cơ gây sặc
đặc biệt đối với NB có rối loạn ý thức do đó không được chỉ định trong ngộ
độc Methanol.

-Điều trị toan hóa máu: Bắt đầu điều trị bằng bicarbonat với liều 1- 2
mEq/kg khi pH < 7,3 và điều chỉnh theo pH máu, cần lưu ý NB vào viện
không có toan hóa máu không loại trừ được ngộ độc Methanol.
Kiềm hóa máu làm giảm acid formic dạng không phân ly, ngăn ngừa
hấp thu và tác dụng lên thần kinh trung ương.
Kiềm hóa nước tiểu làm tăng thanh thải format.
- Điều trị các tổn thương khác kèm theo như: suy thận, rối loạn điện
giải, hạ đường máu, thiếu oxy não.
Lưu ý các tai biến do quá trình điều trị: quá liều ethanol, viêm phổi sặc,
nhiễm trùng bệnh viện…


20

1.4.2. Các thuốc đối kháng đặc hiệu
Mục tiêu điều trị của các thuốc giải độc đặc hiệu hiện nay là ức chế hoạt
động của men ADH từ đó ngăn cản quá trình chuyển hóa Methanol thành sản
phẩm có độc tính cao. Hai thuốc giải độc được biết đến và sử dụng nhiều nhất
hiện nay là rượu ethanol và formepizole (4-MP).
Bảng 1.1: Chỉ định dùng ethanol và fomepizole trong điều trị ngộ độc
Methanol[26]
Nồng độ Methanol máu > 20mg/dl hoặc
Tiền sử gần đây có uống rượu chứa Methanol và có khoảng trống áp lực
thẩm thấu >10 mOsm/kgH2O hoặc
Tiền sử lâm sàng nghi ngờ ngộ độc Methanol và có ít nhất 2 trong 3 tiêu
chuẩn sau:
+ pH máu động mạch < 7,3.
+ nồng độ HCO3-< 20mmol/l.
+ Khoảng trống thẩm thấu > 10 mOsm/kg H2O
1.4.2.1. Ethanol

Ethanol cũng sử dụng ADH trong chuyển hóa chính bản thân nó tuy
nhiên ái tính của ethanol với men ADH cao hơn ái tính của Methanol với men
ADH gấp 4-7 lần, theo tương quan mol – mol. Do đó một nồng độ ethanol
máu khoảng 100 mg/dL có thể ức chế chuyển hóa của Methanol với nồng độ
300 mg/dL [16]. Với nồng độ Methanol máu cao hơn thì cũng cần một nồng
độ ethanol trong máu cao hơn.
Ưu điểm của việc sử dụng ethanol làm thuốc giải độc là giá thành rẻ,
sẵn có và quen thuộc với thực hành của bác sỹ lâm sàng. Tuy nhiên việc sử
dụng ethanol cũng có một vài nhược điểm như: mất thời gian để chuẩn bị và
pha ethanol đường truyền tĩnh mạch theo nồng độ quy định, việc truyền
ethanol tĩnh mạch có thể nhầm lẫn về liều và tốc độ truyền gây ra các biến
chứng và nhất định phải theo dõi nồng độ ethanol trong máu. Dùng ethanol có


21

thể gây ra một số rối loạn về cảm xúc, hành vi giống người say rượu, nặng
hơn có thể ức chế thần kinh trung ương. Biến chứng sặc phổi tiến triển suy hô
hấp có thể xảy ra nếu bệnh nhân không được chú ý về tư thế và đặt ống nội
khí quản. Ngoài ra phải chú ý các triệu chứng như viêm tĩnh mạch do truyền
ethanol và viêm dạ dày nếu dùng ethanol đường tiêu hóa.
1.4.2.2. Fomepizole (4- methylpyrazole, 4MP)
Formepizole (4-methylpyrazole; 4-MP) là chất ức chế men alcohol
dehydrogenase được sử dụng để điều trị ngộ độc Methanol và ethylen glycol.
4-MP được chỉ định giống ethanol nhưng ưu tiên dùng so với ethanol
vìmặc dù giá thành cao nhưng ít tác dụng phụ, ít tương tác với thuốc khác,
không đòi hỏi phải theo dõi chặt chẽ, dùng được ở trẻ em, phụ nữ có thai, giảm
nhu cầu lọc máu.
1.4.2.3 Acid folic
Acid folic giúp đẩy nhanh quá trình chuyển hóa của acid formic thành

CO2 và nước. Acid folinic là dạng hoạt động của acid folic có tác dụng thúc
đẩy chuyển hóa acid formic mà không cần qua phản ứng giáng hóa nhờ
enzym dihydrofolat redutase như acid folic do đó dùng ngay khi bệnh nhân
vào viện tuy nhiên giá thành cao, chưa có nghiên cứu hiệu quả của acid folic
và acid folinic.
Liều dùng gợi ý là 1mg/kg, hòa loãng với dung dịch glucose truyền tĩnh
mạch trong vòng 30-60 phút, mỗi 4-6 giờ cho đến khi Methanol và format
không còn trong máu [21].


22

1.4.3 Lọc máu
Lọc máu ngắt quãng đóng vai trò quyết định trong điều trị ở những NB
ngộ độc nặng. Khi có tổn thương đa tạng và toan chuyển hóa cần lọc máu
càng sớm càng tốt. Mục đích giảm nhanh chóng format và tính trạng toan hóa
máu cũng như loại bỏ Methanol chưa được chuyển hóa. Mục tiêu lọc máu cho
đến khi hết toan hóa máu và hết sạch Methanol trong máu.
Lọc máu ngắt quãng được ưu tiên sử dụng để đào thải độc chất trong ngộ
độc Methanol với khả năng điều chỉnh toan hóa máu nhanh chóng và rút ngắn
thời gian bán thải của Methanol từ 28 giờ nếu để tự nhiên xuống gần 3 giờ.
Tuy nhiên nhược điểm của lọc máu ngắt quãng là gây tụt huyết áp, vốn là một
triệu chứng thường gặp trong ngộ độc Methanol[8].
Lọc máu liên tục đã được ứng dụng trong lọc Methanol và acid formic
ra khỏi máu. Lọc máu liên tục có ưu điểm là ít ảnh hưởng đến huyết động hơn
so với lọc máu ngắt quãng do đó có thể ứng dụng được ở những bệnh nhân
NĐ Methanol đang có tụt huyết áp. Tuy nhiên nhược điểm của phương pháp
này là thời gian lọc độc chết kéo dài hơn lọc thận ngắt quãng rất nhiều.
Cả lọc máu ngắt quãng và lọc máu liên tục đều có hiệu quả trong việc
cải thiện chức năng thận trong trường hợp có suy thận kèm theo. Tuy nhiên,

lọc máu liên tục mới chỉ được áp dụng trong một số ca bệnh riêng lẻ, chưa có
nghiên cứu có tính chất hệ thống ủng hộ cho CVVH.
Chỉ định lọc máu trong ngộ độc Methanol: Theo phác đồ của Hiệp hội
chống độc lâm sàng Hoa Kỳ (American Academy of Clinical Toxicology) đăng
trên tạp chí J toxicolClin năm 2002 đưa ra chỉ định lọc máu trong ngộ độc
rượu Methanol như sau [1]:
− Toan chuyển hóa nặng (pH<7,25-7,3), không đáp ứng điều trị nội khoa.


23

− Tổn thương thị giác: nhìn mờ, nhìn đôi, khám và soi đáy mắt có tổn

thương do Methanol.
− Suy đồi các dấu hiệu sinh tồn ngay cả khi đã điều trị nội khoa tích cực
− Suy thận
− Rối loạn điện giải không đáp ứng với điều trị nội
− Methanol máu trên 50 mg/dL (chỉ định tương đối)

1.5. Các yếu tố liên quan đến tử vong và tổn thương thần kinh do ngộ độc
Methanol
Ngộ độc Methanol đang là một vấn đề nghiêm trọng đối với sức khỏe
không chỉ ở Việt Nam mà ở cả các nước trên thế gới, tuy nhiên các nghiên
cứu về các yếu tố tiên lượng tử vong trong ngộ độc Methanol còn ít. Chúng
tôi tìm được 1 số nghiên cứu:
Tại Đài Loan, Chen- Yen Lee và cộng sự làm 1 nghiên cứu trong 9 năm
trên 6347 NB ngộ độc cấp nhập viện tại Chang Gung Memorial Hospital có
32 NB ngộ độc Methanol, trong đó 50% NB hạ nhiệt độ, 15,6% tăng HA,
59,4% suy thận, 50% suy hô hấp, suy giảm ý thức (GSC trung bình là
10,5±5,4). Trong nghiên cứu này mức độ rối loạn ý thức, hạ nhiệt độ, suy thận

là những yếu tố liên quan đến tử vong [20].
Một nghiên cứu khác tại Iran của tác giả Hossein Sanaei và cộng sự từ
năm 2003 đến 2010 ở 2 bệnh viện, 95 NB, 72% sống sót, 28% tử vong, đường
máu trung bình là 144mg/dL, đường máu trung bình ở nhóm sống và nhóm tử
vong tương ứng là 140 ± 55 mg/dL và 219 ± 99 mg/dL. Như vậy tăng đường
máu có thể coi là 1 yếu tố tiên lượng trong ngộ độc Methanol[23].


24

Bên cạnh đó chúng tôi còn tìm thấy một số nghiên cứu khác:
Năm
1953

Tác giả
Bennet Jr IL

Số NB
323

1979

Naraqi S, at al

28

1981

Swartz RD, et al

44

1989

Mathieu P, et al

10

1998

Liu JJ, et all

50

2005

Hovda KE, et all

51

2007

Paasma R, et all

111

2007

HassanianMoghaddam H, et al

25

Những yếu tố tiên lượng
Lượng bicarbonat sử dụng thấp
Hôn mê hoặc co giật, và tình
trạng nhiễm toan kéo dài
Hôn mê và nồng độ Methanol
máu tăng cao
> 10h mới được điều trị và nồng
độ format trong máu > 0,5g/L
Hôn mê hoặc co giật, toan chuyển
hóa, pH < 7 và nồng độ Methanol
máu cao
Suy hô hấp, hôn mê, toan chuyển
hóa ( pH <6,9), tăng thông khí
Hôn mê, toan chuyển hóa,
Methanol trong máu cao và tăng
thông khí
pH < 7, hôn mê và đến viện sau
24 giờ xảy ra ngộ độc


25

Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
- Người bệnh được chẩn đoán ngộ độc cấpMethanol điều trị tại Trung
tâm chống độcBệnh viện Bạch Mai theo tiêu chuẩn sau:

+ Bệnh sử có uống rượu hoặc hóa chất nghi ngờ có Methanol.
+ Tìm thấy Methanol trong máu.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
- Ngộ độc phối hợp với chất khác (ngoài ethanol): thuốc ngủ, hóa chất
trừ sâu, diệt cỏ…
- Tiền sử bệnh có di chứng thần kinh trung ương và di chứng thần kinh
thị giác từ trước.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả kết hợp hồi cứu và tiến cứu
2.2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
* Địa điểm nghiên cứu: Trung Tâm Chống Độc bệnh viện Bạch Mai.
* Thời gian nghiên cứu từ tháng 01 năm 2016 đến tháng 08 năm 2018.
2.2.3. Cỡ mẫu: Cỡ mẫu thuận tiện.
2.2.4. Các phương tiện phục vụ nghiên cứu
-

Bệnh án nghiên cứu.
Máy chụp CT Somatom Spirit Siemens, máy chụp MRI Magnetom Avanto
Siemens, máy chụp Xquang tại khoa Chẩn đoán hình ảnh Bệnh viện Bạch Mai.

- Máy khí máu: Khí máu động mạch được lấy tại giường và xét nghiệm tại
trung tâm Chống độc bệnh viện Bạch Mai bằng máy GEM 3000.