MỘT số TIẾN bộ TRONG điều TRỊ BỆNH đa u tủy XƯƠNG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HÀN VIẾT TRUNG

MỘT SỐ TIẾN BỘ TRONG ĐIỀU TRỊ
BỆNH ĐA U TỦY XƯƠNG

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI – 2018
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ


TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
==========

HÀN VIẾT TRUNG

MỘT SỐ TIẾN BỘ TRONG ĐIỀU TRỊ
BỆNH ĐA U TỦY XƯƠNG
Người hướng dẫn khoa học:

Cho đề tài: “Nnghiên cứu đặc điểm và giá trị của
các yếu tố tiên lượng tới kết quả của một số phác đồ điều trị
đa u tủy xương từ 2015 – 2018”

Chuyên nghành : Huyết học và truyền máu
Mã số

: 62720151

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI – 2018

CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG CHUYÊN ĐỀ


CAR-T

: Chimeric Antigen Receptor T-cell

ĐUTX

: Đa u tuỷ xương

FDA

: Food and Drug Adminitration

FISH

: Fluorescent insitu hybridization (Kỹ thuật lai huỳnh quang tại chỗ).

IMDs

: Immunomandatory (Thuốc ức chế - điều hòa miễn dịch).

IL

: Interleukin

IMWG

: International Myeloma Working Group

KRd

: Phác đồ Carfilzomib / Lenalidomide / Dexamethasone

MGUS

: Bệnh tăng đơn dòng gammaglobumin không điển hình

MPT

: Phác đồ Melphalan – Thalidomide – Dexamethason

NK

: Nature Killer (Tế bào diệt tự nhiên)

OS

: Overal Survival (Tỷ lệ sống thêm toàn bộ)

PFS

: progression-free survival (Tỷ lệ sống sót không bệnh)

PR

: Partical Remission (Đáp ứng một phần)

PI

: Proteasome Inhibitor (Thuốc ức chế Proteasome)

SLAMF7 : Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family member 7
SMM

: Smoldering multiple myeloma (ĐUTX thể tiềm tàng)

TD

: Phác đồ Thalidomide – Dexamethason

VAD

: Phác đồ Vincristine – Adiramicin – Dexamethason

VCD

: Phác đồ Velcade – Cyclophosphamide – Dexamethason

VGPR

: Very good partical remission (Đáp ứng một phần rất tốt)

VRd

: Phác đồ Velcade –Lenalidomide – Dexamethason

VTD

: Phác đồ Velcade – Thalidomide – Dexamethason


MỤC LỤC


5

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đa u tuỷ xương (ĐUTX, Kahler) là một bệnh lý tạo máu ác tính, đặc
trưng bởi sự tăng sinh các tương bào ác tính dẫn tới tăng sản xuất các
paraprotein trong máu và/hoặc trong nước tiểu gây tổn thương các cơ quan
khác. Bệnh chiếm khoảng 10% bệnh lý ung thư hệ tạo máu nói riêng và là
nguyên nhân gây tử vong khoảng 2% trong các bệnh lý ung thư nói chung.
Sự tăng sinh tương bào ác tính ảnh hưởng đến quá trình phát triển bình
thường của các dòng tế bào máu như hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu. Khi
bệnh tăng globumin đơn dòng tiến triển bằng các tổn thương cơ quan đích
như: suy thận, thiếu máu, tổn thương xương hay tăng calci, bệnh được chẩn
đoán là Đa u tủy xương, một số trường hợp triệu trứng điển hình, một số
trường hợp triệu chứng tổn thương cơ quan đích không điển hình dược gọi là
đa u tủy xương thể tiềm tàng.

Mức độ biểu hiện của bệnh ĐUTX rất rộng, từ không có triệu chứng
đến những triệu chứng rầm rộ như xuất huyết, nhiễm trùng hay suy
thận….Các chỉ số tiên lượng quan trọng với bệnh là đột biến gen, nhiễm sắc
thể, chỉ số Albumin, B2-Microglobumin,…
Cùng với quá trình phát hiện ra bệnh, phân loại bệnh, nhiều phương
thức điều trị cũng được đưa ra, khởi đầu từ những năm thập thiên 1950 bằng
corticoid và Melphalan cho đến nay trên thế giới bên cạnh các phác đồ kinh
điển như VAD, MPT, Thal-Dex… đã có rất nhiều phác đồ điều trị ĐUTX
khác nhau như ghép tế bào gốc, Bortezomid, VCD …. Các thuốc điều hòa
miễn dịch như thalidomide, lenalidomide, pomalidomide, các chất ức chế
proteasome (Bortezomid), Ixazomib (Ninlaro) – Carfilzomib (Kyprolis) các
kháng thể đơn dòng như Anti CD38: Daratuzumab – Isatuximab; Anti
SLAMF7 (CS1): Elotuzumab (Empilicil); Anti CD40: Dacetuzumab; Anti
IL6: Siltuximab...bằng các cơ chế khác nhau hay phối hợp với các phác đồ cổ


6

điển đã cải thiện tỷ lệ đáp ứng và giảm tỷ lệ tái phát sớm của bệnh. Ghép tế
bào gốc tự thân được điều kiện hóa bởi melphalan cải thiện đáng kể tỷ lệ sống
trên 10 năm lên tới khoảng 60% ở nhóm bệnh nhân tiên lượng tốt đã mở ra hy
vọng điều trị được bệnh này.
Những phương pháp điều trị kể trên cùng với các thuốc hỗ trợ điều trị
và giảm nhẹ các biến chứng ngày càng được áp dụng rộng rãi làm chất lượng
cuộc sống của bệnh nhân ngày càng được cải thiện, đồng thời thời gian sống
thêm không bệnh và thời gian sống thêm ngày càng cao, mặc dù cho đến nay
có nhiều phác đồ điều trị ĐUTX và cải thiện rất đáng kể triệu chứng và biến
chứng, tuy nhiên bệnh hiện nay vẫn khó điều trị khỏi.
Những tiến bộ trong chẩn đoán sớm và phân loại tiên lượng bệnh sớm
đã góp phần rất đáng kể trong việc lựa chọn phác đồ điều trị hợp lý, trên cơ sở

đó nâng cao tỷ lệ đáp ứng, thời gian sống thêm và cải thiện chất lượng sống
của người bệnh. Vì lý do đó và làm sơ sở cho luận án tiến sĩ “ Nnghiên cứu

đặc điểm và giá trị của các yếu tố tiên lượng tới kết quả của một số
phác đồ điều trị đa u tủy xương từ 2015 – 2018 ” tôi tiến hành viết
chuyên đề “Một số tiến bộ trong điều trị bệnh đa u tủy xương” với những nội
dung chính sau:
1. Thuốc và các phác đồ điều trị Đa u tủy xương
2.

Định hướng phát triển thuốc mới trong tương lai


7

1. Lịch sử điều trị bệnh Đa u tủy xương
Cùng với quá trình lịch sử phát triển của các phương tiện chẩn đoán
cũng như tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh, các nhà khoa học đã tìm ra nhiều loại
thuốc có hiệu quả đối với bệnh ĐUTX:

Hình 1. Lịch sử Chẩn đoán và điều trị Đa u tủy xương
Ca bệnh đầu tiên được mô tả vào năm 1844, cùng với thời gian, các
phương tiện chẩn đoán hiện đại đã giúp cho các nhà khoa học dần củng cố
tiêu chuẩn chẩn đoán và phân nhóm giai đoạn, các yếu tố nguy cơ liên quan
đến bệnh, đồng thời các thuốc và phương pháp điều trị cũng được tìm ra [1].
Cổ điển và phát huy tác dụng nhất định còn đến ngày nay trong suốt 50 năm
qua là melphalan, thuốc được phát hiện và đưa vào sử dụng từ năm 1962,
phác đồ phối hợp melphalan hay điều trị điều kiện hóa bằng melphalan trước
khi ghép tủy xương đã mang lại triển vọng rõ rệt cho những bệnh nhân ĐUTX
có mức tiên lượng tốt/trung bình [2],[3],[4].

8

Thập niên 80 và 90 là thời kỳ của ghép tế bào gốc tạo máu tự thân trong
bệnh ĐUTX, sau nhiều nghiên cứu, cho đến ngày nay các nhà khoa học và
các nghiên cứu lớn trên thế giới đều ghi nhận phác đồ hoá chất liều cao và
ghép tế bào gốc tự thân trở thành phác đồ điều trị chuẩn cho phép loại trừ cao
nhất các tế bào ung thư hạn chế tối đa tỷ lệ tái phát ở những bệnh nhân có chỉ
định ghép tế bào gốc [2],[3].
Ngày nay, điều trị ĐUTX đã có nhiều thay đổi. Cuối thập niên 90 và
những năm đầu của thế kỷ 21, sự ra đời của những thuốc điều trị ĐUTX thế
hệ mới thuộc nhóm tác động cơ chế miễn dịch như Thalidomide (1999),
Lenamidomide (2002), Pomalidomide (2013) hay các thế hệ thuốc ức chế
Boterzomide (2003) Carfizomib (2012) Ixazomib (2013) hay các kháng thể
đơn dòng (Daratumumab, Elotuzumab)... đã làm thay đổi một số chỉ định về
điều trị bệnh nhân ĐUTX, việc nghiên cứu những thuốc mới chứng minh hiệu
quả rõ rệt về tỷ lệ lui bệnh cũng như khả năng tái phát [5],[6].
Nhiều nghiên cứu đa trung tâm khi sử dụng các thuốc độc lập hoặc phối
hợp các thuốc, đặc biệt là kinh nghiệm triển khai điều trị những bệnh nhân tái
phát, kháng thuốc có nhiều tiến bộ, Tuy nhiên, Ở Việt Nam, do điều kiện kinh
tế còn nhiều khó khăn, sự quan tâm chi trả của bảo hiểm y tế và điều kiện tiếp
cận của bệnh nhân đối với thuốc mới còn nhiều hạn chế, dẫn đến việc lựa
chọn các thuốc, phác đồ điều trị cho bệnh nhân tái phát và kháng thuốc còn
nhiều khó khăn.

2. Các thuốc điều trị đa u tủy xương
2.1. Những thuốc kinh điển điều trị đa u tủy xương
2.1.1. Corticosteroid: Prednisone, Dexamethasone

9

Corticoid giúp ổn định màng lysosomal và ức chế sản xuất lymphocyte
và kháng thể. Corticoid liều cao gây chết tế bào theo chương trình. Corticoid
thấm qua được các màng tế bào và gắn với thụ thể tương bào đặc hiệu tạo
thành các phức hợp, các phức hợp này sau đó đi vào nhân tế bào gắn vào
AND và kích thích sự vận chuyển ARN thông tin và tổng hợp protein của các
enzym khác nhau.
2.1.2. Alkeran (Melphalan)
Melphalan là một chất alkylating và một dẫn xuất của mechlorethamine
ức chế sự phân bào bằng cách ức chế tổng hợp ADN. Melphalan là thuốc
dùng để điều kiện hóa tốt nhất trong ghép tế bào gốc tạo máu, thuốc cần tránh
dùng trước ghép đối với bệnh nhân do giảm tế bào gốc tủy xương.
2.1.3. Doxorubicin (Adriamycin, Rubex)
Doxorubicin là hóa chất ức chế men topoisomerase II và tạo ra các gốc
tự do, tác động lên pha S của quá trình phân bào, gắn vào ADN làm ức chế
các enzym cần thiết cho quá trình sao chép và phiên mã ADN, gây gián đoạn
mạnh chu kỳ phát triển của tế bào.
2.1.4. Doxorubicin liposomal (Doxil)
Doxorubicin liposomal là một công thức pegylated bảo vệ liposome, và
do đó làm tăng thời gian tuần hoàn máu. Thuốc ức chế men topoisomerase II
và tạo ra các gốc tự do, có thể gây phá hủy DNA; hai sự kiện này lần lượt có
thể ức chế sự phát triển của các tế bào ung thư. Ngoài ra thuốc ít có độc tính
trên tim mạch và giảm nguy cơ ảnh hưởng tim mạch do tích lũy liều dùng.

2.1.5. Vincristine (Oncovin)
Vincristine ức chế sự phân bào tế bào bằng cách ức chế chức năng của
ống nội bào, gắn với các vi ống, và tổng hợp các protein trục trong pha S, làm

10

tế bào ngừng phân chia ở giai đoạn S, Vincristine liều cao còn ức chế tổng
hợp acid nucleic và protein.
2.1.6 Cyclophosphamide (Endoxan)
Cyclophosphamide là một tác nhân alkyl hóa, cơ chế hoạt động của các
chất chuyển hóa có liên quan đến tổng hợp chuỗi DNA bằng cách tác động lên
pha G2 và pha S, thuốc có tác dụng nhăn cản sự sao chép và phiên mã AND.
Cyclophosphamide ức chế chung quá trình phân chia của các tế bào đang tăng
sinh trên cơ sở đó thuốc cản trở sự phát triển, nhân lên của các tế bào ung thư.
2.2. Các thuốc đặc hiệu điều trị bệnh đa u tủy xương

Các thuốc điều trị đặc hiệu là những phát minh vượt bậc trong điều trị
Đa u tủy xương, các thuốc mới nhắm đích hoặc điều trị đặc hiệu giúp cải
thiện một cách rõ rệt hiệu quả điều trị cũng như thời gian ổn định bệnh, thời
gian sống thêm không bệnh hay thời gian sống thêm toàn bộ [6].
2.2.1. Nhóm thuốc điều hòa miễn dịch [7],[8],[9]
Nhóm thuốc gồm có 3 thế hệ Thalidomide, Lenalidomide và
Pomalidomide


11

2.2.1.1 Thalidomide (Thalomid)
Thalidomide là một tác nhân điều hòa miễn dịch, ức chế sản xuất yếu tố
hoại tử khối u (TNF), ngoài đặc tính chống sinh mạch, thalidomide còn có
khả năng thích nghi miễn dịch, kháng viêm, gây độc tế bào trực tiếp.
Thalidomid có tác dụng rất tốt khi dùng phối hợp với các thuốc khác như
phác đồ TD, VTD hoặc điều trị duy trì sau khi kết thúc giai đoạn tấn công.

Tác dụng phụ của Thalidomide là dị tật thai và biến chứng thần kinh ngoại vi
(đau mỏi, rát bỏng các đầu chi ….)
2.2.1.2. Lenalidomide (Revlimid)
Lenalidomide là thế hệ tiếp theo của thuốc điều hòa ức chế miễn dịch
trong đa u tủy xương, Lenalidomide có ba hoạt động chính: tác dụng chống
khối u trực tiếp, ức chế sự hình thành mạch và miễn dịch. Trong cơ thể,
lenalidomide gây ra chết theo chương trình của tế bào đa u tủy xương trực
tiếp và gián tiếp bằng cách chống tăng sinh mạch và hoạt động điều hòa miễn
dịch. Lenalidomide có hiệu quả trong các phác đồ phối hợp. Lenalidomide có
tác dụng mạnh hơn đáng kể và giảm tác dụng thần kinh ngoại vi so với
Thalidomide. Lenalidomide tương tác với ubiquitin E3 ligase cereblon và
nhắm mục tiêu enzym này để làm suy giảm các yếu tố phiên mã Ikaros IKZF1
và IKZF3.


12

2.2.1.3. Pomalidomide
Pomalidomide ức chế trực tiếp sự hình thành mạch và sự tăng trưởng tế
bào đa u tủy xương.Tác dụng kép này là trung tâm của hoạt động của tế bào
Plasmo ác tính, chứ không phải là các đường dẫn khác như ức chế TNF alpha.
Pomalidomide làm tăng interferon gamma, IL-2 và IL-10 cũng như giảm IL6. Từ 2013 FDA chấp thuận Pomalidomide cho điều trị đa u tủy xương tiến
triển. Pomalidomide điều hòa các hệ thống miễn dịch phá hủy và ức chế sự
phát triển các tế bào ung thư, thuốc sử dụng cho những bệnh nhân đã điều trị
bằng 02 phác đồ trước đó, kể cả lenalidomide và bortezomib và những bệnh
nhân không đáp ứng, bệnh tiến triển.
2.2.2 Thuốc ức chế Proteasome [10],[11],[12],[13],[14],[15],[16],[17]
2.2.2.1. Bortezomib (Velcade)
Bortezomib gắn với vị trí xúc tác của proteasome 26S với ái lực và độ
đặc hiệu cao. Trong các tế bào bình thường, proteasome quy định sự biểu hiện

và chức năng của protein bằng sự thoái hoá các protein và cũng làm sạch tế
bào các protein bất thường hoặc bị tổn thương, sự ức chế proteasome có thể
ngăn ngừa sự xuống cấp của các yếu tố tiền thân của tế bào chết theo chương
trình, do đó kích hoạt tế bào chết theo chương trình. Bortezomib gây ra sự
thay đổi nhanh chóng và đột ngột ở mức độ các peptide nội bào được tạo ra
bởi proteasome.
Bortezomib là chất ức chế proteasome được FDA chấp thuận 2003.
Con đường proteasome là một phức hợp enzyme hiện diện trong tất cả các tế
bào, kiểm soát chu kỳ tế bào và quá trình tế bào và duy trì sự cân bằng nội
môi tế bào. Bortezomib ngày nay được chỉ định là thuốc điều trị đầu tay cho
bệnh nhân đa u tủy, do tỷ lệ đáp ứng cao và hiệu quả lui bệnh kéo dài trên


13

nhiều nghiên cứu. Tác dụng phụ hay gặp là các dấu hiện bệnh lý thần kinh
ngoại biên. Đường tiêm dưới da thay vì tiêm tĩnh mạch nhanh làm giảm tỷ lệ
bệnh lý thần kinh ngoại biên.

2.2.2.2. Carfilzomib (Kyprolis)
Carfizomib là thuốc ức chế proteasome thế hệ sau của bortezomib,
được FDA phê duyệt vào 2012 để sử dụng cho bệnh nhân có ít nhất hai liệu
pháp trước đó, bao gồm bortezomib và điều trị miễn dịch (như lenalidomide)
và bệnh tiến triển trong vòng 2 tháng. Carfilzomib ức chế không thể đảo
ngược và hoạt tính giống chymotrypsin của proteasome 20S, một enzyme làm
giảm các protein di động bất thường. Sự ức chế proteolysis qua trung gian
proteasome dẫn đến sự hình thành các protein gây ra sự bắt giữ chu kỳ tế bào,
gây chết tế bào theo chương trình và ức chế sự phát triển khối u. Carfizomib
được chỉ định là đơn liệu pháp, kết hợp với dexamethason, hoặc kết hợp với
lenalidomide và dexamethasone.

14

2.2.2.3. Ixazomib (Ninlaro)
Ixazomib (Ninlaro) là thuốc thế hệ tiếp theo của là chất ức chế
proteasome. được FDA chấp thuận 2015, là chất ức chế proteasome hồi phục.
Ixazomib chọn lọc và đảo ngược ức chế protein tiểu đơn vị protein beta 5
(PSMB5).Cơ chế tương tự như bortezomib, có thời gian bán hủy kéo dài hơn
rất nhiều, so với protein beta 5 (PSMB5) Proteasome subunits beta type-1 và
type-2 chỉ ức chế ở nồng độ cao. PSMB5 là một phần của phức hợp
proteasome 20S và có hoạt động enzyme tương tự như chymotrypsin, gây ra
hiện tượng tế bào chết theo chương trình. Ixazomib được chỉ định kết hợp với
lenalidomide và dexamethasone cho những bệnh nhân có ít nhất 1 liệu pháp
điều trị trước đó. Tác dụng phụ thường gặp nhất là tiêu chảy, táo bón, giảm
tiểu cầu, bệnh lý thần kinh ngoại biên, buồn nôn, và đau lưng.


15

2.2.3. Các thuốc kháng thể đơn dòng [18],[19],[20],[21]

Năm 1975 Georger Koler và Cesar Milstein lần đầu tiền đưa ra nghiên
cứu kháng thể đơn dòng điều trị bệnh nhân ung thư giúp các nhà khoa học trên
nhận được giải Nobel 1984. Năm 1986 kháng thể đơn dòng đầu tiên mAbs
(muromonal – CD3 OKT3) được chấp thuận bởi FDA, năm 1997 sản phẩm đầu
tiên trong điều trị ung thư được chấp thuận là Rituximab. Từ khi kháng thể đơn
dòng điều trị đầu tiên được đưa ra, có nhiều kháng thể đơn dòng được nghiên
cứu nhằm nhắm điều trị đúng đích những tổn thương của bệnh, kháng thể đơn
dòng giúp việc điều trị hiệu quả hơn và hạn chế, giảm thiểu các tác dụng phụ

không mong muốn của thuốc.
Kháng thể đơn dòng đầu tiên được phê duyệt điều trị cho bệnh nhân đa u
tủy xương là Daratumumab (Anti CD38). Hiện nay có nhiều kháng thể đơn dòng
đang được nghiên cứu và phát triển để điều trị cho bệnh nhân đa u tủy xương,
trong đó ngoài Daratumumab và Elotuzumab được FDA phê duyệt, còn có:
Anti CD38: Isatuximab [22], MOR202


16

Anti CD40: Dacetuzumab, Lucatumumab (hiệu quả chưa cao trên các thử
nghiệm lâm sàng) [23],[24].
Anti CD74: Milatuzumab, dùng đơn độc chưa mang lại hiệu quả [25],
[26].
Anti CXCR4: Ulocuplimab: có khả quan khi phối hợp cùng bortezomib,
lenalidomide và dexamethason [27],[28].
[29],[30],[31]: Siltuximab: Dùng đơn đọc chưa mang lại hiệu quả, phối
hợp với Bortezomib và dexamethason thấy có hiệu quả ban đầu .
Anti BAAF: Tabalumumab: phối hợp cùng Bortezomib và dexamethason
có hiệu quả (46% đáp ứng trong đó 4% đáp ứng lui bệnh hoàn toàn).

2.2.3.1.Daratumumab (Darzalex)
Daratumumab là một kháng thể đơn dòng IgG1k chống lại CD38 [32],
[33],[34]. Daratumumab gắn kết với ái lực cao với phân tử CD38, Tương bào ác
tính có CD38 biểu hiện quá mức Daratumumab gắn với CD38, làm tế bào bị
chết theo chương trình thông qua các tế bào độc tính kháng thể hoặc tế bào.
Daratumumab được chỉ định cho những bệnh nhân đã được điều trị ít
nhất 3 phác đồ trước đó không hiệu quả, bao gồm một chất ức chế proteasome
(PI) và một (IMiD), hoặc là những người kháng PI và ImiD [32], [33], [34],
[35].

17


18

2.2.3.2. Elotuzumab (Empliciti)
IgG1 humanized IgG1 kháng thể đặc biệt nhắm mục tiêu vào SLAMF7
(báo hiệu bạch huyết bào kích hoạt thành viên 7) protein. SLAMF7 được biểu
hiện trên tế bào tủy bào và các tế bào diệt tự nhiên, tạo điều kiện thuận lợi cho
sự tương tác với các tế bào diệt tự nhiên để trung gian phá hủy tương bào ác
tính thông qua các tế bào độc tính kháng thể. Thuốc được chỉ định kết hợp với
lenalidomide và dexamethasone cho bệnh nhân được điều trị trước đó kháng
thuốc hoặc dai dẳng [35],[36],[37].
Elotuzumab là một kháng thể đơn dòng IgG1 được nhân bản hóa – gắn
đặc hiệu với protein SLAMF7 (Thế hệ 7 của phân tử hoạt hóa dòng lympho
phát tín hiệu – Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family member
7). SLAMF7 được biểu hiện trên các tế bào đa u tủy xương và các tế bào diệt
tự nhiên (NK), các tế bào plasma, và ở mức độ thấp hơn ở các phân nhóm tế
bào miễn dịch đặc hiệu của các tế bào đã được biệt hóa trong dòng sinh máu.
Elotuzumab hoạt hóa trực tiếp các tế bào NK thông qua cả con đường
SLAMF7 và các thụ thể Fc. Elotuzomab cũng nhắm tới đích SLAMF7 trên tế
bào và tạo điều kiện tương tác với các tế bào NK để trung gian tiêu diệt các tế
bào u tủy xương thông qua độc gây khả năng gây độc tế bào phụ thuộc kháng
thể (ADCC-antibody dependent cellular cytotoxicity). Thuốc được chỉ định
phối hợp với lenalidomide và dexamethason cho điều trị bệnh nhân đã điều trị
với 1 đến 3 liệu pháp trước đó.

19

Các tác dụng phụ thường gặp là mệt mỏi, tiêu chảy, sốt, táo bón, thần
kinh ngoại biên như mỏi hoặc tê bì bàn tay, bàn, nhiễm khuẩn vùng họng và
mũi, hô hấp trên, giảm cảm giác ngon miệng và viêm phổi.
2.2.4. Các liệu pháp điều trị khác
2.2.4.1 Panobinostat (Farydak)
Panobinostat (Farydak) là một axit hydroxamic và hoạt động như một
chất ức chế histamine deacetylase không chọn lọc (chất ức chế pan-HDAC).
Panobinostat ức chế enzyme deacetylase histone, một cơ chế dẫn đến sự chết
theo chương trình của tế bào ác tính thông qua nhiều con đường. Panobinostat
được FDA phê duyệt vào năm 2015 để sử dụng cho bệnh nhân đa u tủy
xương. HDAC xúc tác cho việc loại bỏ các nhóm acetyl khỏi dư lượng lysine
của histones và một số protein nonhistone. Sự ức chế hoạt động HDAc làm
tăng quá trình acetyl hóa các protein histone và sự thay đổi biểu sinh gây ra sự
thư giãn của chất nhiễm sắc, dẫn đến sự hoạt hóa phiên mã. Thuốc được chỉ
định kết hợp với bortezomib và examethasone để điều trị những bệnh nhân đã
nhận được ít nhất 2 phác đồ trước đó, bao gồm bortezomib và một chất điều


20

hòa miễn dịch IMDs [38],[39],[40].
2.2.4.2. CAR-T
Năm 2017, FDA thông qua liệu pháp điều trị ung thư là tế bào CART.CAR-T được viết tắt từ Chimeric Antigen Receptor T-cell, dịch là tế bào
lympho T chứa thụ thể kháng nguyên dạng khảm. CAR-T thuộc nhóm liệu
pháp miễn dịch phối hợp với kháng thể đơn dòng [41],[42]. Liệu pháp miễn
dịch (bao gồm CAR-T) dựa vào hệ miễn dịch để chống lại ung thư bằng cách
nâng cao khả năng phát hiện và diệt trừ tế bào ung thư của những tế bào hệ
miễn dịch. Phương pháp CAR-T là phương pháp trang bị công cụ đặc biệt

(CAR) cho tế bào T để nhận biết và xử lý tế bào ung thư chính xác hơn. Khi
vào cơ thể, CAR-T sẽ “rà soát” các tế bào bình thường và bất thường để nhận
diện và tiêu diệt các tế bào bất thường [41].
Quá trình sản xuất CAR-T như sau: Tế bào lympho T được lấy từ bệnh
nhân bằng phương pháp gạn tách tế bào. Sau đó những tế bào T này được
chèn gen nhận biết tế bào ung thư bằng các kỹ thuật sinh học phân tử, gen này
tái lập trình tế bào lympho T để sản xuất thụ thể kháng nguyên dạng khảm
(CAR) trên bề mặt. Từ đó, những tế bào này có tên là tế bào lympho T chứa
thụ thể kháng nguyên dạng khảm, hay CAR-T.Tế bào CAR-T được nhân lên
trong phòng thí nghiệm, rồi gửi lại cho bệnh viện hay cơ sở điều trị của bệnh
nhân. Bệnh nhân được điều trị hoá chất để diệt trừ một số bạch cầu và giúp cơ
thể tiếp nhận CAR-T.Sau đó tế bào CAR-T được truyền vào máu của bệnh
nhân.Sau khi vào cơ thể, tế bào này đã được lập trình để nhận biết và tiêu diệt
những tế bào ung thư có kháng nguyên tương ứng trên bề mặt. Tế bào CAR-T
có thể tồn tại trong cơ thể một thời gian dài sau thời điểm được truyền vào
máu, nên chúng có thể bảo vệ cơ thể khỏi tái phát ung thư. Vì vậy phương
pháp này hứa hẹn có thể điều trị khỏi ung thư trong thời gian dài.


21


22

2.2.5. Các thuốc chống loãng xương, tiêu xương
Bisphosphonates ức chế quá trình phá hủy, tổn thương xương thông qua
hoạt động trên tế bào hủy cốt bào.
2.2.5.1. Pamidronate (Aredia): Pamidronate ức chế sự thoái hóa xương, ngoài
ra thuốc hồi phục xương do ức chế sự hoạt hóa hủy cốt bào.
2.2.5.2. Axit Zoledronic (Zometa): Axit Zoledronic ức chế quá trình tiêu hủy

xương mạnh hơn rất nhiều so với Pamidronate, Axid Zoledronic hồi phục
xương, có thể do tác động lên các tế bào hủy cốt bào hoặc tiền thân của tế bào
hủy cốt bào. Thuốc rất có hiệu quả trong điều trị tăng calci huyết của bệnh ác
tính. Thuộc nhóm bisphosphonat có hiệu lực cao, tác dụng chủ yếu trên
xương.
2.2.6.3. Kháng thể đơn dòng Denosumab (Xgeva): Káng thể đơn dòng nhắm
đến RANKL được sử dụng để ngăn ngừa quá trình loãng xương từ hủy cốt
bào, liên kết với RANKL và ức chế sự liên kết với thụ thể RANK, do đó ngăn
ngừa sự hình thành hủy cốt bào, dẫn đến giảm thoái hóa xương, đột xương và
tăng khối lượng xương trong loãng xương. Denosumab được FDA phê duyệt
tháng 1 năm 2018.
2.2.6. Điều trị hỗ trợ khác
Là biện pháp không thể thiếu bên cạnh việc điều trị đặc hiệu.
+ Tia xạ: nếu đau không thể kiểm soát, hoặc chèn ép tuỷ sống (10-30 Gy)
+ Phẫu thuật
+ Nếu tăng canxi máu: lợi niệu, biphosphonates
+ Tăng độ nhớt máu: gạn huyết tương
+ Thiếu máu: erythropoietin
+ Điều trị nhiễm khuẩn
+ Điều trị suy thận
+ Chăm sóc: vệ sinh cá nhân, môi trường, hỗ trợ tâm lý.
3.Điều trị Đa u tủy xương
3.1. Bệnh nhân MGUS và Đa u tủy xương thể tiềm tàng (SMM):
Bệnh nhân chẩn đoán MGUS và bệnh SMM chỉ cần theo dõi mà không


23

cần điều trị đặc hiệu vì có thể phải mất nhiều tháng đến nhiều năm tiến triển
bệnh. Nguy cơ chuyển đổi thành Đa u tủy xương kéo dài và cần được theo dõi

sát tình trạng bệnh sau mỗi chu kỳ 3-6 tháng để đánh giá quá trình diễn biến..
Một nghiên cứu ngẫu nhiên pha III của nhóm PETHEMA đã điều trị
phác đồ LD ở 125 bệnh nhân SMM có nguy cơ cao tiến triển thành đa u tuy
xương, thời gian theo dõi trung bình 3 năm (khoảng 27-57 tháng), điều trị
bằng LD đã làm trì hoãn thời gian bệnh tiến triển đến bệnh có triệu chứng so
với không điều trị .
3.2 Điều trị bệnh nhân Đa u tủy xương
Bước đầu tiên trong việc tiếp cận một bệnh nhân xương là chẩn đoán
xác định và phân chia giai đoạn. Những bệnh chẩn đoán Đa u tủy xương có
triệu chứng lâm sàng nếu không được điều trị sẽ chết trong vòng khoảng 6
tháng. Bệnh nhân cần được đánh giá trước điều trị, các xét nghiệm cụ thể
được thực hiện để phân tầng nguy cơ và xác định điều kiện cho việc hướng
đến ghép tế bào tạo máu tự thân.
Sau khi bệnh nhân được chẩn đoán xác định và phân tầng nguy cơ, tất
cả các bệnh nhân cần phải được đánh giá để xác định điều kiện ghép tế bào
tạo máu tự thân. Khi so sánh với hóa trị đơn độc, hóa trị liệu tăng cường theo
sau là ghép tế bào gốc tự thân giúp kéo dài cả thời gian sống thêm không bệnh
và thời gian sống thêm chung ở những bệnh nhân không được điều trị ghép tế
bào gốc trước đó trước đó. Những bệnh nhân đủ điều kiện ghép tế bào gốc tự
thân cần điều trị 2-4 đợt hóa chất, sau đó đánh giá tình trạng lui bệnh và thu
hoạch tế bào gốc chuẩn bị cho ghép, hóa trị ban đầu được điều trị nhằm đạt
hiệu quả lui bệnh tối đa và thu hoạch đủ tế bào gốc. Bệnh nhân sau khi được
điều trị phác đồ điều kiện hóa bằng hóa chất liều cao sẽ được truyền tế bào
gốc và theo dõi sau hồi phục, sau đó tùy yếu tố nguy cơ, bệnh nhân sẽ được
điều trị củng cố và duy trì sau ghép tế bào gốc nhằm đảm bảo lui bệnh tối đa


24

và kéo dài thời gian bệnh tái phát, tiến triển.

Đối với bệnh nhân không đủ điều kiện ghép tế bào gốc sẽ được điều trị
các phác đồ LD hoặc phác đồ có bortezomib cho đến khi bệnh tiến triển hoặc
độc tính của thuốc, điều trị bortezomib sẽ kéo dài khoảng 12 đến 18 tháng và
sau đó đánh giá đáp ứng, nếu bệnh nhân có đáp ứng tốt sẽ quan sát cho đến
khi tiến triển.
3.2.1 Điều trị theo phân tầng nguy cơ bất thường Gen – Nhiễm sắc thể

3.2. Bệnh nhân phù hợp điều kiện ghép tế bào gốc.
Ghép tế bào gốc tự thân được thực hiện sau khi bệnh nhân được chẩn
đoán và điều trị đạt lui bệnh một phần hoặc tái phát, được coi là tiêu chuẩn
điều trị cho bệnh nhân trẻ tuổi (dưới 70 tuổi) và mới được chẩn đoán. Mặc dù
hóa chất phối hợp và ghép tế bào gốc tự thân đều không điều trị triệt để bệnh,
bệnh vẫn không thể chữa khỏi nhưng tỷ lệ bệnh nhân sống không bệnh kéo
dài và thời gian sống thêm có ý nghĩa tăng thêm đáng kể ở những bệnh nhân
ghép tế bào gốc tự thân so với điều trị bằng hóa trị liệu thông thường. Những


25

bệnh nhân đủ tiêu chuẩn điều trị theo hướng ghép tế bào gốc tạo máu cần hạn
chế các thuốc nhóm Alkylating (melphalan) do thuốc có nguy cơ làm giảm tế
bào gốc tạo máu.
3.2.1. Các phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu:
Những bệnh nhân có đủ điều kiện ghép tế bào gốc tự thân hoặc đồng
loài, sau khi được điều trị bằng hóa chất phối hợp sẽ được thu hoạch tế bào
gốc, bệnh nhân được ghép tế bào gốc theo các cách như sau:
● Hoá trị liệu liều cao theo sau một hoặc hai lần ghép tế bào gốc tự thân.
● Tiếp tục điều trị đồ cho đến khi bệnh nhân có dấu hiệu tái phát sẽ ghép tế
bào gốc.
● Hoá trị liệu liều cao theo sau là ghép tế bào gốc đồng loài.

Cho đến nay, hóa chất phối hợp được tiếp theo bởi ghép tế bào gốc tự
thân sớm là liệu pháp mang lại hiệu quả rõ rệt nhất, giúp bệnh nhân có đáp
ứng lui bệnh kéo dài, trì hoãn thời gian tái phát bệnh và kéo dài thời gian sống
thêm cũng như cải thiện chất lượng cuộc sống, bên cạnh đó tỷ lệ tử vong liên
quan đến ghép tế bào gốc tự thân trong bệnh là rất thấp. Ghép tế bào gốc đồng
loài giúp bệnh nhân có cơ hội điều trị hoàn toàn bệnh, tuy nhiên tỷ lệ bệnh
nhân trẻ tuổi đáp ứng đủ các điều kiện của ghép và những nguy cơ tử vong do
nhiễm trùng, mảnh ghép chống chủ khá cao nên việc áp dụng ghép tế bào gốc
đồng loài trong bệnh còn nhiều hạn chế.
Ghép tự thân 2 lần trong đa u tủy xương: Về lý thuyết, ghép tế bào gốc
tự thân 2 lần có thể được coi là phương pháp tốt hơn đối với bệnh nhân, tuy
nhiên, hầu hết bệnh nhân có yếu tố tiên lượng về gen và nhiễm sắc thể ở
nhóm tiên tượng tiêu chuẩn hoặc trung bình ghép tế bào gốc tự thân 2 lần
chưa chứng minh được hiệu quả vượt trội, Ghép tế bào gốc tự thân 2 lần được
áp dụng có hiệu quả hơn ở nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao bất thường nhiễm
sắc thể - Gen và nhóm bệnh nhân tái phát sớm hoặc đáp ứng kém trong vòng