CHẨN đoán và PHÂN LOẠI UNG THƯ PHỔI cập NHẬT

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐINH VIỆT BẮC

CHẨN ĐOÁN VÀ PHÂN LOẠI UNG THƯ PHỔI
CẬP NHẬT

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI - 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
=======

ĐINH VIỆT BẮC

CHẨN ĐOÁN VÀ PHÂN LOẠI UNG THƯ PHỔI
CẬP NHẬT
Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Tạ Văn Tờ

Cho đề tài: Nghiên cứu mô bệnh học ung thư biểu mô phổi theo
phân loại của WHO 2014 và tình trạng đột biến EGFR trong ung thư

biểu mô tuyến phổi

Chuyên ngành : Giải phẫu bệnh và Pháp y
Mã số

: 62720105
CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI - 2018


NHỮNG TỪ VIẾT TẮT
UTP

: Ung thư phổi

MBH

: Mô bệnh học

HMMD

: Hóa mô miễn dịch

UTBMT

: Ung thư biểu mô tuyến

UTBMV

: Ung thư biểu mô vảy

PQ

: Phế quản

UTBM

: Ung thư biểu mô

UTBMTBN

: Ung thư biểu mô tế bào nhỏ

UTBMTBL

: Ung thư biểu mô tế bào lớn

UTBMKTBN

: Ung thư biểu mô không tế bao

TCYTTG

: Tổ chức y tế thế giới (WHO)

TPQ – PN

: Tiểu phế quản phế nang

MỤC LỤC


DANH MỤC BẢNG


DANH MỤC HÌNH


7
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi (UTP) là u ác tính phát sinh từ phế quản, tiểu phế quản
tận, phế nang hoặc từ các tuyến phế quản, là bệnh lý ác tính thường gặp và là
nguyên nhân gây tử vong do ung thư hàng đầu trên thế giới. Hiện nay, bốn
loại ung thư tuyến tiền liệt, vú, phổi và đại trực tràng đã vượt quá 100.000
trường hợp mới mắc mỗi năm tại Hoa Kỳ. Trong số các bệnh ung thư, UTP có
tiên lượng xấu là nguyên nhân gây ra khoảng 159.260 trường hợp tử vong
trong năm 2014 (Siegel, 2014 [1]). Số người Mỹ chết vì UTP mỗi năm nhiều
hơn là chết vì ung thư tuyến tiền liệt, vú và ung thư đại tràng cộng lại [1].
Theo thống kê tại Anh, tỷ lệ mắc UTP năm 2010 chuẩn theo tuổi ở nước Anh
là 55,9/100.000 nam giới và 37,9/100.000 phụ nữ [2]. Kể từ năm 2001, tỷ lệ
mắc bệnh đã giảm 15% đối với nam và tăng 10,8% ở nữ giới [2]. Trong năm
2009 đã có 35.406 trường hợp UTP mới ghi nhận ở Anh và xứ Wales và trong
năm 2010 đã có 29.914 người tử vong do UTP [3]. Trung tâm kiểm toán UTP
quốc gia (NLCA) năm 2010 cho thấy có 32.347 trường hợp mới mắc UTP ở
Anh và xứ Wales, trong đó 19.379 (71,9%) được xác nhận liên quan đến ung
thư biểu mô không tế bào nhỏ (NSCLC) và 5932 trường hợp (18%) là giai
đoạn IIIB hoặc IV [4]. Việt Nam là một trong số các quốc gia có tỷ lệ mắc và
tử vong do UTP ở mức trung bình cao trên thế giới [5]. Tỷ lệ sống thêm của

UTP nói chúng là thấp bởi phần lớn phát hiện ở giai đoạn muộn, khi mà việc
điều trị trở nên ít hiệu quả. Các số liệu nghiên cứu ở Anh cho thấy giai đoạn
2005-2009, tỷ lệ sống thêm 1 năm chuẩn theo tuổi của BN nam UTP là 27%
và ở nữ là 30%, tương tự tỷ lệ sống thêm 5 năm là 7% và 9% tương ứng [6].
Mặc dù UTP đã được biết đến từ rất lâu, song sự biến đổi mô học của
nó vẫn không ngừng diễn tiến với hình thái ngày càng trở nên đa dạng và
phức tạp hơn. Mặc dù có nhiều phương pháp chẩn đoán UTP song chẩn đoán
mô bệnh học vẫn đóng vai trò cực kỳ quan trọng không chỉ là chẩn đoán xác


8
định mà còn có giá trị tiên lượng bệnh, đánh giá khả năng điều trị và điều trị
trúng đích. Đây là lý do giải thích vì sao đã có tới trên 40 phân loại mô bệnh
học UTP khác nhau được công bố trên y văn. Trong số đó, phân loại của
WHO năm 2004 với nhiều ưu điểm nhất định đã được áp dụng rộng rãi tại các
phòng xét nghiệm giải phẫu bệnh trên toàn thế giới. Tuy nhiên, những năm
gần đây, việc áp dụng phân loại này đã bộc lộ một số hạn chế do việc sử dụng
thuật ngữ cũng như tiêu chuẩn định typ mô học hoặc việc phân loại chủ yếu
dựa trên mẫu cắt bỏ sau phẫu thuật mà ít có sự hỗ trợ chẩn đoán lâm sàng,
chẩn đoán hình ảnh và phân tử. Điều này đã đặt ra yêu cầu cần có 1 phân loại
mới dùng để hỗ trợ điều tra, nghiên cứu và chẩn đoán lâm sàng tốt hơn và
phục vụ cho điều trị bệnh hiệu quả hơn, nhất là điều trị nhắm trúng đích. Với
những lý do trên, năm 2014, WHO đã công bố phân loại mô học mới nhất về
UTP với nhiều thay đổi khác biệt và tiến bộ hơn so với các phân loại trước đó.
Do bảng phân loại của WHO mới xuất bản nên hầu như chưa có nghiên cứu
áp dụng phân loại mô bệnh này cho tất cả các typ ung thư biểu mô của phổi
tại Việt Nam.
Với mong muốn áp dụng bảng phân loại mô học mới của WHO xác
định các typ, thứ typ ung thư biểu mô của phổi là lý do để chúng tôi thực hiện
chuyên đề: Chẩn đoán và phân loại ung thư phổi cập nhật.

9
I. MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN MÔ BỆNH HỌC VÀ PHÂN
LOẠI UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN PHỔI
1.1. Chẩn đoán mô bệnh học ung thư phổi
Chẩn đoán mô bệnh học được coi là tiêu chuẩn vàng với giá trị chẩn
đoán xác định, giúp đánh giá tiên lượng mà còn giúp thầy thuốc lựa chọn
phương pháp điều trị thích hợp. Độ chính xác của chẩn đoán mô bệnh học đạt
>95% [30]. Các phương pháp chẩn đoán MBH UTP trên bệnh phẩm sinh thiết
có thể được sử dụng gồm: Sinh thiết trước phẫu thuật (sinh thiết kim xuyên
thành ngực, xuyên phế quản, sinh thiết mở), sinh thiết tức thì và sinh thiết sau
phẫu thuật. Ưu điểm lớn nhất của sinh thiết sau phẫu thuật là người ta có thể
lấy được nhiều vùng của khối u, điều mà tất cả các phương pháp khác không
thể thực hiện được. Mặt khác, sinh thiết sau phẫu thuật hạn chế tối đa khả
năng âm tính giả do lấy mẫu bệnh phẩm không trúng và/hoặc không đủ như
các phương pháp sinh thiết khác, đồng thời nó có khả năng cung cấp bệnh
phẩm không hạn chế cho những trường hợp chẩn đoán khó, phải gửi nhiều
nơi để hội chẩn, cùng lúc dùng nhiều phương pháp đặc biệt khác để chẩn đoán
(hoá mô miễn dịch, siêu cấu trúc, sinh học phân tử...) Tuy nhiên, do chẩn
đoán được thực hiện sau khi đã phẫu thuật nên các nhà lâm sàng không thể sử
dụng kết quả này để lựa chọn phương pháp điều trị ngay từ đầu mà chỉ sử
dụng nó để lên kế hoạch điều trị bổ sung, đánh giá tiên lượng bệnh.
1.2 Phân loại mô bệnh học ung thư phổi
1.2.1 Phân loại mô bệnh học ung thư phổi
Bàn về UTP, Donald L. Morton đã nhận xét rất chính xác rằng: “UTP
đang tăng lên một cách đều đặn và thay đổi nhanh so với một số ung thư
khác”. Cùng với sự thay đổi về hình thái học, sự ra đời của các kỹ thuật hóa
mô miễn dịch (HMMD), sinh học phân tử, nuôi cấy tế bào đã làm thay đổi rất
nhiều cách nhìn nhận của chúng ta về UTP. Đó chính là lý do của nhiều phân

10
loại mô bệnh học (MBH) UTP đã được công bố từ đầu thế kỷ trước đến nay.
Năm 1924, lần đầu tiên trên y văn, Marchesani ở Viện Giải phẫu bệnh
Innsbraok dựa trên nghiên cứu mô học của 26 trường hợp UTP, ông đã đề
nghị một phân loại mô bệnh học UTP với 4 typ sau: Ung thư biểu mô tế bào
đáy, Ung thư biểu mô đa hình, Ung thư biểu mô vảy sừng hoá, Ung thư biểu
mô tuyến tế bào trụ. Bảng phân loại này đã được chấp nhận trong vòng 25
năm [31]. Theo phân loại này, loại UTBMT, dù ở các mức độ biệt hoá khác
nhau, đều dễ hiểu và nhận biết được vì chúng rất giống với biểu mô trụ lót
PQ. Loại UTBMV, khi phát triển đầy đủ cũng dễ chẩn đoán nhầm vì giống
những biến đổi dị sản gặp trong giãn phế quản các hốc ở phổi hay tổn thương
viêm mạn khác. Đặc biệt, các u bất thục sản hay không biệt hoá, một số rất đa
hình và không hề giống với mô gốc nên các nhà giải phẫu bệnh đã đề nghị
hàng loạt tên gọi, đáng chú ý nhất là ung thư biểu mô (UTBM) bất thục sản tế
bào nhỏ. Ở thời kỳ này, ung thư biểu mô tế bào nhỏ (UTBMTBN) vẫn bị
nhầm với sacôm của trung thất sau hoặc xếp vào các typ khác. Tại Anh, năm
1926, qua kết quả nghiên cứu mô bệnh học UTP, Barnard kết luận: “ Cái gọi
là sacôm tế bào lúa mạch của trung thất sau thực chất là một UTBM tuỷ của
PQ” [31]. Trong mô tả và ảnh minh hoạ, ông nhấn mạnh tới các đặc điểm của
các tế bào lúa mạch nhỏ nhưng cũng cho thấy các u này chứa các tế bào “đa
diện” và “hình thoi”, cả 2 loại đó đều to hơn chính tế bào lúa mạch. Barnard
cũng đã mô tả cả sự hình thành “các ống nhỏ được lót bởi các tế bào trụ và
khối” trong typ ung thư này. Cũng năm đó ở Đức, Brandt cũng nêu ý kiến
tương tự về nguồn gốc tế bào nhỏ trong khi Rostoki, Saupe và Schmorl chấp
nhận quan điểm của Riesel đã nêu từ trước là u các tế bào nhỏ của thợ mỏ
Schnecberg là các UTBM thực sự [31]. Tính đa hình của typ UTBM này về
sau đã được xác nhận và thảo luận rộng rãi và theo quan điểm hiện nay đây
chính là typ UTBMTBN tổ hợp. Như vậy, các nghiên cứu đã cho thấy tính

chất không đồng nhất về mô học của các UTP, bên cạnh loại mô học chủ yếu


11
của một khối u thường có các ổ mang loại mô học khác; do đó có thể ở các
tiêu bản khác nhau của cùng một u hay thậm chí trên cùng một tiêu bản có thể
có nhiều hơn một typ mô bệnh và khi tính không thuần nhất là chủ yếu thì
khối u là loại hỗn hợp (composite). Sự xuất hiện của nhiều phân loại cho thấy
tính phong phú về tạo mô học của UTP và đây là vấn đề được rất nhiều người
quan tâm, song nó lại tạo ra sự không thống nhất về danh pháp, định nghĩa,
cách áp dụng trong thực hành và do vậy, hạn chế khả năng hợp tác quốc tế.
Trước thực trạng này; năm 1958, Trung tâm tham khảo (hay quy chiếu) quốc
tế về định nghĩa và phân loại mô học các u phổi của TCYTTG được thành lập
nhằm mục đích thống nhất các typ vi thể của u phổi trên phạm vi toàn cầu.
Nhóm này đã làm việc suốt 10 năm để ra được tập I bộ sách: "Phân loại quốc
tế về mô học các khối u" nhan đề: "Phân loại mô học các u của phổi" xuất bản
ở Geneve năm 1967 [32]. Sau 10 năm áp dụng, để bảng phân loại có tính cập
nhật, TCYTTG đã tổ chức một hội thảo quốc tế về vấn đề này vào 10-1977 ở
Genève để xem xét loại toàn diện những ý kiến đóng góp, phê bình và một
hội đồng biên tập gồm 16 chuyên viên đã được thành lập để làm những việc
cần thiết cho việc tái bản cuốn sách "Phân loại mô học các u phổi" lần thứ 2
(1981), có thay đổi, sửa chữa [33]. Việc định typ có thể gặp khó khăn khi ở
những phần khác nhau của một u lại có mức độ biệt hoá khác nhau, thậm chí
nhiều độ biệt hoá. Theo cách phân loại thường dùng cho các u của các cơ
quan khác thì có thể xác định typ mô học dựa trên các mô biệt hoá cao nhất
được định tính bằng những tính từ đặc trưng cho mức độ biệt hoá của những
phần kém biệt hoá nhất; nói cách khác đấy là một "chia độ" mô học. Mặc dù,
phân loại mới này đã đáp ứng được những đòi hỏi của việc định typ MBH
UTP khi đó, song không phải không có những nghiên cứu phân loại mới. Đầu
thập niên 80, có phân loại của Viện bệnh học Hải quân Hoa Kỳ chia UTP

thành hai nhóm chính: Ung thư biểu mô tế bào nhỏ và ung thư biểu mô không
tế bào nhỏ; phân loại này được đón nhận rộng rãi vì tính ứng dụng trong điều


12
trị của nó. Tiếp theo đó, một số các nghiên cứu của đầu thập niên 90 đã cho
thấy có nhiều biến thể mới, ví dụ: Các u chế nhầy, ung thư tế bào nhẫn, ung
thư đa hình, các u typ tuyến nước bọt... Những typ MBH mới này đã được
nhiều nhà bệnh học tái hiện lại, bổ sung, hoàn chỉnh thêm và là cơ sở cho
phân loại mới của TCYTTG lần thứ 3 (1999) [34]. Phân loại mới này có các
mã hình thái học của phân loại quốc tế các bệnh u (ICD-O) và danh pháp hệ
thống hoá về y học (S’NOMED). Nếu so sánh phân loại lần thứ nhất (1967)
và lần thứ 2 (1981), người ta dễ dàng nhận thấy về cơ bản 2 phân loại này
không khác nhau nhiều song phân loại lần thứ 3 có nhiều thay đổi so với 2
phân loại trước đó, nhiều typ và/hoặc thứ typ mới được thừa nhận và chưa
từng có trong các phân loại trước đó, đặc biệt là typ UTBMT. Từ phân loại
của Marchesani, typ UTBMT, dù ở các mức độ biệt hoá khác nhau, đều dễ
hiểu và nhận biết được vì chúng rất giống với biểu mô trụ lót PQ. Đến phân
loại lần thứ 3 và 4 của WHO (1999 và 2004), UTBMT cũng có nhiều thay
đổi, bên cạnh việc bổ sung typ hỗn hợp và 5 biến thể mới, typ TPQ-PN còn
được chia thành 3 thứ typ: Chế nhầy, không chế nhầy và loại hỗn hợp [35].
Nghiên cứu MBH đóng vai trò ngày càng quan trọng trong cá nhân hóa điều
trị UTP như là kết quả của mối quan hệ đã được công nhận giữa MBH và
phân tử. Tuy nhiên, các UTP nói chung, UTBMT phổi nói riêng vẫn là một
thách thức lớn vì nhiều lý do:
a. Các khối u là rất không đồng nhất từ mọi khía cạnh: bệnh học, phân tử,
lâm sàng, X quang và phẫu thuật. Trong thập kỷ qua đã có rất nhiều tiến bộ đã
diễn ra trong nhiều chuyên ngành liên quan đến UTBMT phổi, đặc biệt là trong
sinh học phân tử đã phát hiện ra những đột biến EGFR là một dấu hiệu cho sự
đáp ứng với chất ức chế tyrosine kinase.

b. Các nghiên cứu về bệnh học và phóng xạ cũng đã cho thấy có sự khác
biệt rất đáng kể về tiên lượng bệnh của các thứ typ UTBMT.


13
c. Theo phân loại của WHO (2004), thứ typ hỗn hợp chiếm tới >60 % các
UTBMT phổi và điều này là không hợp lý về cả điều trị lẫn tiên lượng.
d. Cho đến thời điểm hiện tại, khoảng 70% BN UTP được phát hiện ở giai
đoạn không có chỉ định phẫu thuật nên việc chẩn đoán và điều trị hoàn toàn dựa
vào các mảnh sinh thiết nhỏ, một yêu cầu về bệnh phẩm không có trong các
phân loại trước đó.
Năm 2011, IASLC/ATS/ERS đề xuất một phân loại mô học mới cho
loại UTP xâm lấn nhằm cung cấp các thuật ngữ thống nhất và tiêu chuẩn chẩn
đoán. Phân loại này nhấn mạnh sự tôn trọng đặc biệt cho cả thứ typ mô học
và tính xâm nhập trên các bệnh phẩm cắt bỏ. Thứ typ mô học của UTBMT
phổi phân loại thành năm mẫu nổi trội (Lepidic, chùm nang, nhú, đặc và vi
nhú). Khái niệm mới về ung thư tuyến tại chỗ và loại ung thư xâm lấn tối
thiểu đã được giới thiệu để xác định tình trạng của bệnh nhân được dự kiến sẽ
có tiên lượng rất tốt. Vì những tiến bộ nhanh chóng trong lĩnh vực chẩn đoán,
điều trị UTP nên có một nhu cầu cải tiến trong phân loại các typ mô học theo
tiên lượng không giống với các phân loại trước đó. Đây chính là cơ sở của sự
ra đời phân loại mô học mới của WHO (2014) về UTP [36].
Bảng 1. So sánh các bảng phân loại mô học ung thư phổi của WHO
1967

1981

1999

UTBM

dạng biểu
bì

UTBM vảy

UTBM tế
Biến thể

a. Ung thư tế
bào hình thoi.

bào

vảy

+ Nhú
+ Tế bào sáng
+ Tế bào nhỏ
+ Dạng đáy

UTBMTB
N không
biệt hoá.

UTBM tế bào
nhỏ
+ Typ tế bào lúa
mạch.
+ Tế bào trung
gian.

UTBM tế bào nhỏ
Biến thể
UTBM tế bào nhỏ tổ
hợp

2004

2014

UTBM tế bào vảy

UTBM tế bào vảy

Biến thể

- Sừng hóa

+ Nhú

- Không sừng hóa

+ Tế bào sáng

- Dạng đáy

+ Tế bào nhỏ

- Tiền xâm nhập

+ Dạng đáy

+ UTBMV tại chỗ

UTBM tế bào nhỏ
Biến thể

- UTBM tế bào nhỏ

UTBM tế bào nhỏ tổ
hợp

UTBM tế bào nhỏ tổ
hợp
- UTBMTBLTKNT
Hỗn hợp TBLTKNT
- U cacxinoit : Điển


14

+ Typ tế bào lúa
mạch tổ hợp
Các
tuyến

u

+ U trụ
+ U biểu

mô dạng
biểu
bì
nhầy

hình và
U cacxinoit
điển hình

không

UTBM tuyến

UTBM tuyến

UTBM tuyến

UTBM tuyến

+ Chùm nang

- Chùm nang

- Chùm nang

+ Nhú

- Nhú

- Nhú

- Tổn thương tiền xâm
lấn:

+ Tiểu PQ-PN

- Tiểu PQ-PN

- Tiểu PQ-PN

+ Đặc với sự tạo
chất nhầy

+ Không nhầy

+ Không nhầy

+ Quá sản dạng u
tuyến không điển
hình

+ Nhầy

+ Nhầy

+ UTBMT tại chỗ

+ Hỗn hợp

+ Hỗn hợp

* Không chế nhày

- Đặc với chất nhầy

- Đặc với chất nhầy

* Chế nhầy

- Hỗn hợp

- Hỗn hợp

Biến thể:

Biến thể:

- UTBMT xâm lấn tối
thiểu

+ Tuyến thai biệt hoá rõ

+ Tuyến thai biệt hoá rõ

+ Nhày dạng keo

+ Nhày dạng keo

+ Tuyến nang nhầy

+ Tuyến nang nhầy

+ Tế bào nhẫn

+ Tế bào nhẫn

+ Tế bào sáng

+ Tế bào sáng

+
Loại
khác

+ Không chế nhày
+ Chế nhầy
- UTBMT xâm lấn
+ Lepidic
+ Chùm nang
+ Nhú
+ Vi nhú
+ Đặc
+ UT tuyến nhầy xâm
nhập
Hỗn hợp chế nhầy và
không chế nhày
Biến thể:
- Dạng keo
- Tuyến thai
- Ruột

- UTBM tế
bào lớn

- UTBM
bào lớn

tế

- UTBM tế bào lớn
Biến thể

- UTBM tế bào lớn
Biến thể

+ U đặc với
chất giống
nhầy

+ Tế bào
khổng lồ

+ UTBM thần kinh nội
tiết

+ UTBM thần kinh
nội tiết

+ Tế bào sáng

+ UTBM TKNT tổ hợp

+ UTBM TKNT tổ hợp

+ UTBM Dạng đáy
+ UTBM dạng u
lympho

+ UTBM Dạng đáy

+ U
với
giống
ở
ngoài

đặc
chất
nhầy
bên

+ UTBM
tế bào lớn
+

UTBM

+ UTBM tế bào sáng
+ UTBM tế bào lớn với
phenotyp hình gậy

+UTBM
lympho

dạng

u

+ UTBM tế bào sáng
+ UTBM tế bào lớn
với phenotyp hình gậy

- UTBM tế bào lớn


15

tế bào sáng
- UT tuyến
vảy

UTBM tuyếnvảy

- U hỗn
hợp
và
sacôm
UTBM

UTBM tuyến- vảy

UTBM tuyến- vảy

UTBM tuyến- vảy

UTBM với các phần tử
sacôm hay dạng sacôm,
đa hình

Carcinoma
sacom

- Ung thư biểu mô đa
hình

- UTBM có tế bào hình
thoi và/hoặc tế bào
khổng lồ.

- Sacôm

dạng

- UT đa hình
- UT tế bào hình thoi
- TB khổng lồ

- UTBM đa hình

- Carcinosarcoma

+ UTBM tế bào hình
thoi

- U nguyên bào phổi.

- UTBM tế bào hình
thoi
- UTBM tế bào khổng
lồ
- Carcinosarcoma
- U nguyên bào phổi

+ UTBM tế bào khổng
lồ - Saccom ung thư
biểu mô
- U nguyên bào phổi
Các UTBM không
xếp loại khác
- UTBM giống u
lympho biểu mô
- Ung thư biểu mô
NUT
U
cacxinoit

U cacxinoit

U
cacxinoit

- U cacxinoit điển hình
- U cacxinoit không
điển hình

- U nhú
biểu mô bề
mặt

Ung thư tuyến
phế quản
- Nang dạng
tuyến
- Dạng biểu bì
nhày

UTBM typ tuyến nước bọt
- UTBM dạng biểu bì
nhầy
- UTBM nang dạng
tuyến

- Loại khác

U
cacxinoit
- U cacxinoit điển
hình
- U cacxinoit không
điển hình
UTBM typ tuyến nước

bọt

UTBM typ tuyến nước
bọt

- UTBM dạng biểu bì
nhầy

- UTBM dạng biểu bì
nhầy

- UTBM nang dạng
tuyến

- UTBM nang dạng
tuyến
- UT biểu mô -cơ biểu
mô
- U tuyến đa hình

UTBM
không xếp
loại

Loại khác

UTBM không xếp loại


16

Bảng 2. So sánh các yêu cầu về kỹ thuật mô học và các xét nghiệm khác theo phân
loại của WHO
Phân loại
1967
1981
1999
2004
2014

Yêu cầu Kỹ thuật mô học/xét nghiệm Yêu cầu bệnh phẩm
cận lâm sàng
HE
HE & Mucin
Bệnh phẩm phẫu thuật
HE, Mucin và Hóa mô miễn dịch
HE, Mucin, Hóa mô miễn dịch và gen học
HE, Mucin, Hóa mô miễn dịch, gen học và Bao gồm cả sinh thiết nhỏ
chẩn đoán hình ảnh

1.2.2 Những thay đổi chính trong phân loại UTP 2014
- Typ ung thư biểu mô vảy: Typ này không còn 4 biến thể như phân loại
2004 mà chia thành các thứ typ:
+ Sừng hóa
+ Không sừng hóa
+ Dạng đáy
+ Tổn thương tiền xâm nhập (UTBMV tại chỗ).

Hình 1a. UTBMV Hình 1b. UTBMV dạng đáy. Hình1c. UTBMV sừng hóa HE x
400 [18].

không sừng34 hóa. HE x 400 [18].
HE x 400 [18].

- Typ ung thư biểu mô tuyến: Đây là typ ung thư có những thay đổi triệt
để, quan trọng so với các phân loại trước đó bởi việc định typ có liên quan tới
tiên lượng, sự bộc lộ các đích phân tử giúp điều trị trúng đích cũng như chẩn


17
đoán đòi hỏi có sự kết hợp đa ngành đồng thời phân loại cũng cung cấp các thuật
ngữ thống nhất và các tiêu chuẩn chẩn đoán. Phân loại này nhấn mạnh sự tôn
trọng đặc biệt cho cả thứ typ mô học và tính xâm nhập trên các bệnh phẩm cắt
bỏ. Thứ typ mô học của ung thư tuyến phổi phân loại thành năm mẫu nổi trội
(Lepidic, chùm nang, nhú, đặc và vi nhú). Khái niệm mới về ung thư tuyến tại
chỗ và loại ung thư xâm lấn tối thiểu đã được giới thiệu để xác định tình trạng
của bệnh nhân được dự kiến sẽ có tiên lượng rất tốt. Lý do của sự thay đổi gồm:
+ Những tiến bộ trong y học phân tử đặc hiệu đã mở ra con đường
mới để điều trị và đặc điểm sinh học phân tử của bệnh nhân UTBMT quyết
định điều trị đích.
+ Phân biệt UTBMV với ung thư biểu mô tế bào không nhỏ khác, đặc
biệt là UTBMT vì một số hóa chất chống chỉ định với UTBMV.
+ Tiêu chuẩn chẩn đoán typ tiểu phế quản phế nang không rõ ràng, khó
khả thi và thứ typ chế nhầy hoặc hỗn hợp chế nhầy và không chế nhầy không
có cùng tiên lượng như typ ung thư tiểu phế quản phế nang không chế nhầy.
+ Phân loại 2004 của WHO đã không đưa ra chẩn đoán phân biệt trên
những mảnh sinh thiết nhỏ và gộp vào nhóm "ung thư tế bào không nhỏ". Phân
loại mới hướng dẫn về cách sử dụng bảng kết quả hóa mô miễn dịch để xác định
typ mô học (ví dụ, p63, TTF-1, cytokeratin 5/6) khi đặc điểm của dòng tế bào
không rõ ràng trên sinh thiết nhỏ.
+ Trong phân loại năm 1999 và 2004 của WHO, typ UTBMT hỗn hợp

được sử dụng để chỉ các khối u có từ 2 mẫu mô học trở lên. Về lý thuyết, sự
xuất hiện của typ này so với các phân loại trước đó đã giải quyết được tình trạng
định typ không thông nhất ở các trường hợp có nhiều mẫu mô học song lại xuất
hiện một bất cập khác đó là với những khối UTBMT có kích thước <3cm thường
có một mẫu mô học thuần nhất nhưng với các u có kích thước >3cm thường có


18
nhiều mẫu mô học khác nhau và như vậy, rất nhiều UTBMT tại thời điểm phát
hiện có đường kính >3cm sẽ thuộc typ hỗn hợp và như vậy, typ hỗn hợp sẽ
luôn là một typ chiếm ưu thế.
Vì những lý do trên, sự thay đổi trong phân loại mới gồm:
+ Thứ typ ung thư tuyến xâm lấn được phân loại theo mẫu cấu trúc chủ
yếu của nó trong bệnh phẩm cắt bỏ. Từ khi áp dụng phân loại mới này, một
loạt các báo cáo đã công bố chứng minh rằng phân loại mới này có giá trị tiên
lượng do việc phân loại các loại ung thư không đồng nhất theo mẫu cấu trúc
chủ yếu của khối u.
+ Giới thiệu các khái niệm mới về ung thư tuyến tại chỗ (AIS) và ung
thư tuyến xâm lấn tối thiểu (MIA). AIS và MIA được xác định là ung thư
tuyến đơn độc, kích thước nhỏ (≤3 cm) với mẫu cấu trúc lepidic thuần khiết
hoặc mẫu lepidic chiếm ưu thế với thành phần xâm nhập ≤0.5 cm. Những
bệnh nhân AIS và MIA nếu họ trải qua cắt bỏ hoàn toàn, sẽ có 100% sống
không bệnh [16].
+ Phản ánh được mối tương quan giữa typ mô học UTBMT với bộc lộ
dấu ấn phân tử có thể sử dụng để đánh giá tiên lượng bệnh. Ngày càng có
nhiều nghiên cứu đã chứng minh những tiện ích của việc phân loại UTBMT
mới trong việc xác định tiên lượng và mối tương quan phân tử theo mô hình
chủ yếu của loại UTP xâm lấn trên tất cả các giai đoạn của khối u. Kết quả
chung đã cho thấy tiên lượng thuận lợi nhất cho các loại ung thư lepidic
chiếm ưu thế, thời gian sống thêm trung bình cho thứ typ chùm nang và nhú

chiếm ưu thế và tiên lượng xấu cho loại ung thư đặc và vi nhú chiếm ưu thế.
Yoshizawa và CS nghiên cứu 514 bệnh nhân phương Tây UTBMT phổi ở giai
đoạn I, phân loại mô học theo hệ thống phân loại UTBMT 2014 chia thành độ
thấp (AIS và MIA), trung bình (typ lepidic, chùm nang và nhú) và cao (typ
đặc và vi nhú). Kết quả đã chứng minh giá trị tiên lượng của phân loại mô học


19
này. Độ thấp AIS và MIA có 100% 5 năm sống không bệnh; lepidic, chùm
nang và ưu thế nhú có tương ứng 90%, 84% và 83% với 5 năm sống thêm
không bệnh. Độ cao (đặc và vi nhú chiếm ưu thế) có 70% và 67% với 5 năm
sống không bệnh, tương ứng [37]. Trong phân loại mới này có một số thay
đổi lớn cho việc định typ các UTP trên các mảnh bệnh phẩm sau phẫu thuật
như sau:
a. Thuật ngữ UTBMT tiểu PQ - PN (Bronchioloalveolar carcinoma BAC) không còn được sử dụng và mô hình tăng trưởng của BAC không chế
nhầy được gọi là mô hình lepidic;
b. UTBMT tại chỗ (Adenocarcinoma in situ – AIS) được đề xuất cho
những UTBMT có kích thước nhỏ ≤3 cm, đơn độc với mẫu tăng trưởng
lepidic thuần khiết và không có bằng chứng của sự xâm nhập;
c. UTBMT xâm lấn tối thiểu (Minimally invasive adenocarcinoma MIA) được đề xuất cho những UTBMT có kích thước nhỏ ≤3 cm, đơn độc
với mẫu cấu trúc lepidic chiếm ưu thế và xâm nhập mô đệm ≤0.5 cm;
d. UTBMT xâm lấn được phân loại theo các thứ typ chiếm ưu thế sau khi
thực hiện kiểm tra mô học toàn diện với việc đánh giá theo phương pháp bán định
lượng;
e. UTBMT vi nhú (Micropapillary adenocarcinoma) được thêm vào
như là một thứ typ chính vì ý nghĩa tiên lượng xấu của nó đã được chứng
minh trong nhiều nghiên cứu UTBMT phổi giai đoạn sớm.
f. Các UTBMT tiểu PQ - PN chế nhầy được phân loại là ung thư tuyến
nhầy xâm lấn vì hầu hết các khối u này sẽ có các thành phần xâm lấn, ít biểu
hiện dấu ấn TTF-1, thường xuyên có đột biến KRAS, trên CT phát hiện chủ

yếu là đám đặc, tiên lượng xấu hơn so với loại ung thư có mẫu cấu trúc
lepidic và không chế nhầy chiếm ưu thế, đồng thời chúng không đáp ứng với
các thuốc ức chế tyrosine kinase [38] và


20
g. Về các biến thể, UTBM tế bào sáng và tế bào nhẫn được công nhận
do những thay đổi về hình thái tế bào hơn là một hình thái thứ typ mô học
riêng biệt. Do đó, thuật ngữ UTBM tế bào sáng và tế bào nhẫn không còn
được sử dụng. Đồng thời, UTBMT nang nhầy trước đây được xếp vào nhóm
UTBMT “dạng keo” và UTBMT typ ruột được thêm vào.
+ Về phân độ mô học của UTBMT: Một số tác giả đề nghị chia độ mô
học của UTBMT dựa vào mẫu cấu trúc như sau:
* Grade 1: Lepidic
* Grade 2: Chùm nang và nhú
* Grade 3: Typ đặc, vi nhú và typ nhầy. Với mẫu hỗn hợp, tiêu chí để phân
độ mô học như sau:
* Grade 1: Lepidic 40%, đặc 30%, chùm nang 30%
* Grade 2: Chùm nang 40%, Lepidic 30%, đặc 30%
* Grade 3: Đặc 40%, chùm nang 30%, Lepidic 30%.

Hình 2. UTBMT typ vi nhú. HE x Hình 3. UTBMT. A. Chùm nang; B. Typ nhú;
200 [18].
C.Typ đặc và D. Typ Lepidic [18].

- Typ u thần kinh nội tiết: Typ này bao gồm cả typ UTBM tế bào nhỏ,
UTBM tế bào lớn thần kinh nội tiết và u carcinoid. Cụ thể:
+ UTBM tế bào nhỏ và biến thể UTBM tế bào nhỏ tổ hợp.

21
+ Ung thư biểu mô tế bào lớn thần kinh nội tiết, biến thể hỗn hợp tế bào
lớn thần kinh nội tiết.
+ U cacxinoit bao gồm: U cacxinoit điển hình và u cacxinoit không điển hình.
Thực ra, trong typ này, có thể chia thành 2 nhóm với ý nghĩa tiên lượng khác
nhau: Ung thư thần kinh nội tiết (bao gồm UTBM tế bào nhỏ và biến thể UTBM tế
bào nhỏ tổ hợp và ung thư biểu mô tế bào lớn thần kinh nội tiết, biến thể hỗn hợp tế
bào lớn thần kinh nội tiết), nhóm u thần kinh nội tiết (gồm Diffuse Neuroendocrine
Cell Hyperplasia, Carcinoid Tumorlet và Carcinoid Tumor).

Hình 4. UTBMTBN. HE x 400 [18].

Hình 5. UTBMTBL. HE x 400
[18].

- Typ UTBM tế bào lớn: Theo phân loại mới chỉ còn duy nhất một typ,
không có biến thể giống như các phân loại trước đó.
- Typ UTBM tuyến- vảy được giữ nguyên như các phân loại trước.
- Các typ khác: Ung thư biểu mô đa hình, UTBM tế bào hình thoi,
UTBM tế bào khổng lồ, Carcinosarcoma và u nguyên bào phổi được phân
loại thành từng typ riêng, không nằm trong nhóm carcino dạng sarcoma như
phân loại 2004.
- Các UTBM không xếp loại khác bao gồm: UTBM giống u lympho biểu
mô và ung thư biểu mô NUT (Nuclear protein in testis).
- UTBM dạng typ tuyến nước bọt không có thay đổi so với phân loại trước.


22
1.2.3 Về chẩn đoán xác định trên các mảnh sinh thiết nhỏ
- Những vấn đề của chẩn đoán trên các mảnh sinh thiết nhỏ:

+ Có >70% các trường hợp UTP phát hiện bệnh ở giai đoạn không mổ
được, do vậy việc chẩn đoán bắt buộc dựa vào các mảnh sinh thiết nhỏ (sinh
thiết xuyên phế quản, sinh thiết xuyên thành ngực, sinh thiết qua nội soi) hoặc
các phiến đồ tế bào học.
+ Những trường hợp không phẫu thuật được cần được điều trị đúng,
đánh giá chính xác tiên lượng, có thể điều trị trúng đích nên cần có phân loại
mô học chính xác. Tuy nhiên, việc phân typ mô học dựa chẩn đoán trên các
mảnh sinh thiết nhỏ và/hoặc tế bào học gặp các trở ngại sau:
+ Tỷ lệ phân loại typ mô học chính xác dựa trên hình thái học đơn
thuần là không cao.
+ Độ chính xác phụ thuộc typ u và vị trí nguyên phát song nhiều khi
không thể xác định vị trí nguyên thủy của u.
+ Tính không đồng nhất của mô u.
- Chẩn đoán trên các mảnh sinh thiết nhỏ theo phân loại 2014: Theo
phân loại 2014, việc xác định các typ mô bệnh học trên các mảnh sinh thiết nhỏ
dựa theo tiêu chuẩn:
+ Các tiêu chuẩn chẩn đoán về hình thái thể hiện đầy đủ:
* Có biệt hóa tuyến và/hoặc chất nhầy: UTBM tuyến
* Có cầu nối gian bào và/hoặc cầu sừng: UTBM vảy
+ Các tiêu chuẩn chẩn đoán về hình thái thể hiện không rõ ràng:
Xét nghiệm HMMD:
* UTBM tuyến: TTF1, Napsin (dương tính, có thể thành ổ), cũng
có thể bộc lộ dấu ấn của UTBM vảy.


23
* UTBM vảy: Dương tính lan tỏa với p40, p63, CK 5/6; âm tính với TTF1.
* NSCLC, NOS note: Dương tính với các dấu ấn của
adenosquamous carcinoma (ADSC): TTF1 và p40 bộc lộ lan tỏa trong quần
thể tế bào u.

* TTF1 Dương tính: NSCLC thiên về UTBM tuyến.
* p40 dương tính: NSCLC thiên về UTBM vảy.
* Không thể khẳng định typ: NSCLC, NOS.

Sơ đồ 1. Các bước thực hiện xét nghiệm mô bệnh học trên các mảnh bệnh
phẩm sinh thiết nhỏ


24
1.2.4 Phân loại phân tử UTP
Bởi vì hầu hết các phân typ ung thư tuyến có thể bộc lộ quá mức thụ
thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR), đột biến gen Kirsten sarcoma virus rat
homolog oncogene (KRAS) cũng như xắp xếp lại gen Anaplastic lymphoma
kinase (ALK) tương quan với typ mô bệnh học là yếu tố quan trọng trong việc
dự đoán tiên lượng bệnh và khả năng đáp ứng điều trị trúng đích [39]. Một số
nghiên cứu chỉ ra rằng, tần suất đột biến EGFR cao ở các typ mô học AIS,
MIA, lepidic và nhóm có mẫu cáu trúc nhú chiếm ưu thế (85,7% AIS, 83,3%
MIA, 71,4% lepidic, và 68,5% nhú), tiếp theo là chùm nang (38,4%) và vi
nhú chiếm ưu thế (40,1%), chỉ có 14,3% đột biến ở typ đặc. Một nghiên cứu ở
Hàn Quốc cũng cho thấy có mối tương quan kiểu hình của đột biến gen EGFR
với đột biến KRAS ở các thứ typ UTBMT. Theo đó, tỷ lệ đột biến KRAS
trong typ chùm nang là 23,1%, đặc là 25%; MIA là 8,3% và nhú chỉ có 4,5%,
không thấy đột biến KRAS ở thứ typ lepidic hay AIS trong khi tất cả các ung
thư nhầy xâm lấn đều có đột biến KRAS [40]. Dựa trên nhiều nghiên cứu
khác nhau, một phân loại phân tử UTP đã được giới thiệu. Phân nhóm phân tử
được định nghĩa là những khối u có chứa cùng một bộ phân tử (chủ yếu là di
truyền) khuyết tật và con đường liên quan của nó, ứng với nhóm phân tử là
các loại thuốc tiềm năng có thể ức chế sự phát triển của bệnh dựa trên các xét
nghiệm đã được FDA chấp thuận và thương mại hóa.

25

Bảng 3. Phân loại phân tử ung thư phổi
Subtypes

Mô tả

Đường tín
hiệu

1.1.

Đột biến EGFR
(nhạy cảm)

EGFR

1.2.

Đột biến kháng
bao gồm
T790M

EGFR

1.3

VeriStrat
proteomic

signature

EGFR

2.1

Đột biến Kras

3.1.

EML4-ALK

4.1.

Bộc lộ quá
mức
c- MET

4.2.

Đột biến cMET

5.1.
5.2
6.1
6.2
7.1

Khuyếch
đại/đột biến

PI3CA
Mất đoạn
PTEN/methyl
hóa
Bộc lộ quá
mức VEGFR
Bộc lộ quá
mức Bcl-2
Chuyển đoạn
ROS1

8.1

Thay đổi kiểu
gen

9.1

Thay đổi IGF

Tiềm năng điều trị
thích hợp
TKls & hóa trị

Mức độ
Typ mô học thích đáp ứng
hợp
lâm
sàng
Adenocarcinoma

Cao

Phối hợp egfr/her2 tkI,
chất ức chế c-MET + / thế hệ 1 hoặc thế hệ thứ
2 EGFR TKIs, chất ức
Adenocarcinoma
chế Hsp90, phối hợp
MET/ chất ức chế
VEGFR2, chất ức chế
Chk1

Cao

TKl & bevacizumab

Phối hợp chất ức chế
MAPK & AKT/PI3K,
chất ức chế Hsp90
Chất ức chế ALK, chất
EML4-ALK
ức chế Hsp90
Ức chế c-MET, ức chế
đồng thời
Met/VEGFR2, ức chế
c-MET
ALK/MET, kháng thể
đơn dòng chống cMET
Ức chế c-MET, ức chế
đồn thời Met/VEGFR2,

c- MET
ức chế ALK/MET,
kháng thể đơn dòng
chống c-MET
Kras

Adenocarcinoma

Cao

Adenocarcinoma

Cao

Adenocarcinoma

Cao

Adenocarcinoma,
UT tế bào nhỏ, UT
tế bào vảy

Trung
bình

Adenocarcinoma,
UT tế bào vảy, UT
tế bào lớn, UT tế
bào nhỏ

Thấp

AKT/PI3K

Ức chế PI3K, AKT,
mTOR

Adenocarcinoma

Thấp

AKT/PI3K

Ức chế PI3K, AKT,
mTOR

Adenocarcinoma

Thấp

VEGFR

Ức chế VEGFR

UT tế bào nhỏ

Thấp

P53/BCL

Ức chế BCL

UT tế bào nhỏ

Thấp

ROS-1

Ức chế ROS1

Adenocarcinoma
(1.5%)

Thấp

IGF

Ức chế HDAC, ức chế
thay đổi gen bằng tác
nhân độc tế bào
Kháng thể đơn dòng

Thấp
Adenocarcinoma,

Thấp