CO CỨNG và các PHƯƠNG PHÁP điều TRỊ CO CỨNG CHO TRẺ bại não

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN VĂN TÙNG

CƠ CHẾ TÁC DỤNG VÀ HIỆU QUẢ
ĐIỀU TRỊ CO CỨNG CƠ CỦA ĐỘC TỐ
BOTULINUM NHÓM A

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI – 2018
1


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
========

NGUYỄN VĂN TÙNG

CƠ CHẾ TÁC DỤNG VÀ HIỆU QUẢ
ĐIỀU TRỊ CO CỨNG CƠ CỦA ĐỘC TỐ
BOTULINUM NHÓM A
Người hướng dẫn khoa học: TS. Trần Thanh Tùng

Thuộc đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, hình ảnh MRI

sọ não và hiệu quả điều trị độc tố Botulinum nhóm A kết hợp
phục hồi chức năng ở trẻ bại não thể co cứng
Chuyên ngành : Nhi khoa
Mã số

: 62720135

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI – 2018
2


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

BTA
BTA
CP
CS
CT scans

: Botulinum toxin
: Botulinum toxin type A (Độc tố thần kinh nhóm A)
: Cerebral palsy (Bại não- BN)
: Cộng sự
: Computed tomography scans (Chụp cắt lớp vi tính)

ĐV

: Đơn vị (đv)

GMFCS

: Gross Motor Functional Classification System
(Thang phân loại chức năng vận động thô)
: Modified Ashworth Scale
(Thang điểm Ashworth cải tiến)
: Magnetic Resonance Imaging (Cộng hưởng từ)
: Phục hồi chức năng
: Vận động
: Vật lý trị liệu

MAS
MRI
PHCN
VĐ
VLTL

3


MỤC LỤC

4


DANH MỤC HÌNH

5


6

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bại não (BN) là một nhóm các rối loạn thần kinh trung ương không
đồng nhất ảnh hưởng đến sự kiểm soát vận động, tư thế, giác quan, tâm thần
và hành vi, gây nên do tổn thương não không tiến triển xảy ra vào giai đoạn
trước, trong và sau khi sinh của thai nhi hoặc trẻ nhỏ [1]. BN thể co cứng là
hậu quả của tổn thương tế bào thần kinh vận động trên (tổn thương hệ tháp),
chiếm 72 - 80% trong các thể bại não [2]. Co cứng là đặc điểm lâm sàng đặc
trưng và có ảnh hưởng trực tiếp đến chức năng vận ở trẻ bại não.
Co cứng (Spasticity) là biểu hiện thường gặp của các tổn thương thần
kinh trung ương (hội chứng bó tháp) như: Bại não trẻ em, chấn thương sọ não,
xơ cứng rải rác, chấn thương tủy sống. Hậu quả co cứng cơ ảnh hưởng tới tư
thế và dáng đi, gây cản trở hoạt động và khả năng hòa nhập xã hội của bệnnh
nhân. Ngoài ra, co cứng gây khó khăn cho bệnh nhân thực hiện các hoạt động
chăm sóc thường ngày như ăn uống, mặc quần áo, tắm rửa, vệ sinh cá nhân.
Co cứng còn gây khó chịu hoặc đau và là nguyên nhân chính gây co rút biến
dạng, mất chức năng, tàn tật sau này.
Trong những năm gần đây, Botulinum nhóm A (Botulinum Toxin type A
BTA) được xem như là một chất chống co cứng có hiệu qủa. Việc sử dụng
BTA để điều trị co cứng có ưu điểm như đơn giản, có thể thực hiện cho bệnh
nhân ngoại trú, không gây mất cảm giác da và dị cảm. Tại Việt nam, sản phẩm
Botulinum nhóm A xuất hiện lần đầu từ năm 2002, và đã bắt đầu được sử
dụng trong lĩnh vực thẩm mỹ (xóa nếp nhăn), điều trị co thắt mi mắt. Tuy
nhiên, việc áp dụng Botulinum nhóm A trong điều trị co cứng cho trẻ bại não
vẫn chưa phổ biến ở Việt nam. Vấn đề co cứng thực sự là một khó khăn rất
lớn mà các thầy thuốc Phục hồi chức năng (PHCN), các Kỹ thuật viên và Y tá

6


7

điều dưỡng phải đương đầu trong việc điều trị, chăm sóc và tập luyện phục
hồi cho những bệnh nhân này.
Gần đây, sản phẩm Botulinum nhóm A (biệt dược là Dysport) đó bắt đầu
được sử dụng để điều trị cho bệnh nhân co cứng cơ nặng và cho kết qủa rất
khả quan. Điều này mở ra một hướng mới cho các thày thuốc chuyên ngành
PHCN trong việc xử trí di chứng khó khăn này. Nhiều phương pháp điều trị
nhằm giảm biến dạng co cứng gồm sử dụng các thuốc tiêm tại chỗ nhằm ly
giải thần kinh như Độc tố botulinum nhóm A (Botulinum Toxin Type ABTA), tiêm phenol [3],[4], tiêm baclophen nội tuỷ [5], phẫu thuật như cắt bỏ
thần kinh hoặc cắt dây thần kinh sống có chọn lọc, phẫu thuật chỉnh hình như
nối dài gân gót, chuyển gân… Tuy nhiên, phương pháp tiêm Độc tố
botulinum nhóm A gây dãn cơ gần đây kết hợp với các phương pháp PHCN
được cho là mang lại nhiều hiệu quả cho trẻ bại não và có nhiều ưu điểm hơn
so với các phương pháp khác điều trị co cứng cục bộ cho trẻ em [6]. BTA
giảm số lần can thiệp ngoại khoa, tạo cơ hội phát triển và ngăn ngừa hậu quả
co cứng cơ gây ra. BTA được sử dụng lần đầu tiên trong điều trị bại não vào
năm 1993 [3]. Từ đó đến nay đã có nhiều nghiên cứu cho thấy vai trò quan
trọng, cũng như tính an toàn và hiệu quả của BTA trong điều trị co cứng cơ,
trong đó có điều trị co cứng cơ cho trẻ bại não.
Vì vậy, chúng tôi chúng tôi tiến hành chuyên đề này để với mục tiêu
cung cấp thêm thông tin về “Cơ chế tác dụng và hiệu quả điều trị co cứng
cơ của độc tố Botulinum nhóm A” cho trẻ bại não.

7

8

NỘI DUNG
I. ĐẠI CƯƠNG VỀ ĐỘC TỐ BOTULINUM NHÓM A
1.1. Nguồn gốc, phân loại
Độc tố Botulinum được bác sĩ ngước Đức Justinus Kerner (1786-1862)
phát hiện từ thế kỷ 19. Năm 1817, lần đầu tiên Kerner đã mô tả chính xác và
đầy đủ các triệu chứng lâm sàng ngộ độc thức ăn do Botulinum như: liệt mềm
tứ chi, rối loạn hô hấp, rối loạn nuốt, rối loạn ý thức. Mặc dù khi đó, do ngành
vi sinh vật chưa phát triển, Kerner chưa biết rõ về vi khuẩn học và nguồn gốc
chính xác của độc chất này, nhưng ông cũng là người đầu tiên đưa ra ý tưởng
sử dụng nó và trong việc điều trị [7],[8].

Hình 1.1. Bác sĩ Justinus Kerner (1786 – 1862).
Năm 1870, Bác sĩ Muller (Đức), qua các nghiên cứu sâu hơn, đã đặt tên cho
chất độc xúc xích là Botulinum (trong tiếng Latin, Botulus có nghĩa là “xúc xích”).
Nhờ những thành tựu phát triển của khoa học cuối thế kỷ 19, năm 1895
nhà vi khuẩn học người Bỉ Emile-Pierre van Ermengem là người đầu tiên
phân lập được vi khuẩn Clostridium Botulinum.

8


9

Năm 1944, Edward Schantz đã nuôi cấy được Clostridium Botulinum và
phân lập được độc tố của nó. Năm 1949 nhóm nghiên cứu Burgen đã phát
hiện độc tố Botulinum có tác dụng ngăn chặn dẫn truyền thần kinh-cơ [8].
Độc tố Botulinum là độc tố thần kinh (Neurotoxin) do vi khuẩn yếm khí

Clostridium Botulinum sản xuất ra.
Năm 1910, Leuchs [8],[9] đã thông báo tìm tra loại độc tố thần kinh thứ
hai và hiện nay chúng ta đã biết có bảy nhóm huyết thanh độc tố thần kinh
khác nhau: A, B, C1, C2, D, E và F. Chỉ có loại đốc tố A, B và E có liên quan
đến các trường hợp nhiễm độc Botulinum ở người. Ngoài C. Botulinum,
người ta còn thấy hai loại vi khuẩn Clostridia khác cũng sản xuất ra độc tố
thần kinh, đó là C.barati sản xuất ra độc tố nhóm F và C.butyricum sản xuất ra
nhóm E.
Năm 1973, Alan B. Scott, một Bác sĩ nhãn khoa người Mỹ ở Viện
Smith-Kettlewell (San Franciso), lần đầu tiên thử nghiệm tác dụng phong
bế dẫn truyền thần kinh của độc tố Botulinum nhóm A trên khỉ và từ năm 1980,
ông là người đầu tiên chính thức sử dụng độc tố này để điều trị lác mắt trên người.
Từ gần hai mươi năm nay, độc tố Botulinum đã được sử dụng để điều trị
các chứng loạn trương lực cơ khu trú. Độc tố Botulinum nhóm A được áp dụng
lần đầu tiên ở Hoa Kỳ đề điều trị lác mắt, sau đó là điều trị các bệnh khác như:
co thắt thanh quản, co thắt mí mắt, loạn trương lực cơ cổ, co thắt nửa mặt.
1.2. Cấu trúc độc tố Botulinum
Các độc tố Botulinum bản chất là những Protein có cấu trúc phân tử
tương tự nhau và có trọng lượng phân tử khoảng 140.000 – 170.000 Dalton.
Chúng được tổng hợp dưới dạng các chuỗi polypeptid đơn, có độc lực yếu.
Trong quá trình bài tiết từ vi khuẩn, chúng bị phân cắt và hoạt hóa bởi
các enzym phân hủy protein tạo thành một phân tử chuỗi kép có độc tính
mạnh hơn rất nhiều. Phân tử này gồm một chuỗi nặng (H) có trọng lượng

9


10

phân tử 85.000-105.000 Dalton và một chuỗi nhẹ (L) có trọng lượng phân tử

50.000 – 59.000 Dalton, được nối với nhau bởi một cầu nối disulphid, có gắn
một phân tử Zn [8],[9],[10].

Hình 1.2. Cấu trúc độc tố Botulinum [8].
Không phải tất cả các nhóm độc tố được bài tiết ở dạng chuỗi kép hoạt
động này. Độc tố nhóm E được bài tiết dưới dạng chuỗi đơn, còn độc tố nhóm
B có thể gồm hỗn hợp chuỗi đơn và chuỗi kép.
Các kỹ thuật sinh hóa hiện đại cho phép phân lập tách rời riêng biệt
chuỗi H và chuỗi L để nghiên cứu sâu hơn. Chuỗi nhẹ (L) chính là phần
mang độc tính. Chuỗi nặng (H) giúp cho độc tố đến gắn với các tế bào thần
kinh Cholin.
1.3. Cơ chế tác dụng của độc tố Botulinum
Độc tố tác động ở màng trước khớp thần kinh, thâm nhập vào các túi
chuyên chở và ức chế giảm sự phóng thích Acetylcholin (là một chất trung
gian dẫn truyền thần kinh), do đó làm tê liệt, ngăn cản dẫn truyền thần kinh
qua khớp thần kinh.
10


11

Quá trình tác dụng gồm ba giai đoạn (Hình 1.3, 1.4)
•

Giai đoạn gắn: độc tố được gắn vào các điểm tiếp nhận ở màng trước khớp

•

thần kinh.
Giai đoạn xâm nhập: là giai đoạn độc tố đi qua màng tế bào để vào bên trong

•

các đầu tận thần kinh.
Giai đoạn hoạt động độc tính: gồm nhiều bước để làm ức chế phóng thích
Acetylcholin.

Hình 1.3. Cơ chế tác dụng của độc tố Botulinum [8].
Chú thích: (1) (2) Quá trình xâm nhập chủ động, tạo túi nội bào. (3) (4) độc tố thoát
ra ngoài bào tương. (5) hai chuỗi tách khỏi nhau, trước khi chuỗi nhẹ thực hiện vai
trò độc tính.

11


12

Hình 1.4. Cơ chế tác dụng của độc tố Botulinum [8].
A.

Giai đoạn gắn
Chuỗi nặng (H) có trách nhiệm lựa chọn mục tiêu cho độc tố tới các đầu
tận thần kinh ngoại vi có chứa Cholin. Độc tố gắn một cách chọn lọc với bộ
phận tiếp nhận tại màng trước khớp thần kinh. Phần hoạt động gắn kết là đầu
Carboxyl (COOH) của chuỗi nặng (H). Các nhóm độc tố khách nhau sẽ gắn
với các thụ thể khác nhau.
12


13

B.

Giai đoạn xâm nhập
Sau khi gắn kết với thụ thể trên bề mặt trước khớp thần kinh, độc tố
được vận chuyển tích cực vào bên trong đầu tận thần kinh.
Phức hợp độc tố - thụ thể đi vào trong tế bào, trở thành một túi, gọi là thể
nội bào (endosome). Trước khi nó có thể hoạt động, độc tố phải xuyên qua
màng thể nội bào và thoát vào trong bào tương. Trên màng của thể nội bào có
một bơm proton có tác dụng acid hóa các thành phần bên trong một cách chủ
động. Nồng độ pH thấp này làm biến đổi hình dạng của độc tố và làm bộc lộ
phần kỵ nước trên chuỗi H. Điều này cho phép độc tố tạo nên các kênh trên
các màng lipid thể nội bào và độc tố đi qua đó để vào bào tương.

C.

Giai đoạn độc tính
Chuỗi nhẹ (L) là phần độc tính của độc tố Botulinum. Bình thường, một
điện thế hoạt động xuất hiện ở đầu tận thần kinh sẽ kích thích luồng ion Calci
đi vào bên trong, tiếp theo nó kích thích các túi chứa Acetylcholin giải phóng
ra ngoài bào tương. Độc tố không tác động lên luồng ion Calci đi vào. Nó có
tác dụng phân giải một cách chọn lọc các protein cơ bản gắn kết với màng tế
bào, mà các protein này có vai trò là trung gian gắn các túi khớp thần kinh với
bề mặt màng tế bào, cho phép sự phóng thích xảy ra.
Bên trong một đầu tận thần kinh, có một loạt các protein tương tác với
nhau để gắn kết các túi khớp thần kinh với màng tế bào (là điều kiện cần cho
quá trình phóng thích các chất dẫn truyền thần kinh xảy ra).
Có các Protein chính sau: Syntaxin là một protein luôn gắn chặt với
màng bào tương, SNAP-25 (synaptosomal-associated protein có trọng lượng
phân tử 25kDa) là một protein bào tương gắn thoáng qua với màng tế bào.

Synaptobrevin-2 được gắn với màng của các túi khớp thần kinh (còn có tên là
VAMP-vesicle associated membrane protein).

13


14

Việc các độc tố làm tổn thương các protein này, sẽ gây tắc nghẽn quá
trình gắn kết các túi khớp thần kinh với màng tế bào và làm nghẽn quá trình
phóng thích các Acetylcholin (Ach) vào các khe khớp thần kinh.
Mỗi một loại độc tố khác nhau lại tác động vào các protein khác nhau.
Độc tố nhóm A cắt đứt chọn lọc SNAP-25, độc tố nhóm E cắt không chọn lọc
SNAP-25; độc tố nhóm C tác động lên Syntaxin; còn các độc tố B, D lại tác
động lên VAMP.
1.4. Độc tính và tác dụng phụ
Các nghiên cứu về độc tính của Botulinum nhóm A cho thấy sự khác biệt
có ý nghĩa trong liều độc giữa các loài khác nhau, điều này cho thấy phải rất
thận trọng trong việc ngoại suy từ những số liệu trên động vật sang người.
Scott đã tiêm độc tố Botulinum nhóm A vào trong cơ trên 8 con khỉ và xác
định LD50 (medium letalisdosis- liều gây chết trung bình) là xấp xỉ 39 đơn
vị/kg cân nặng [9],[10]. Herrero và cs [11] chỉ ra rằng LD50 trên khỉ tiêm tĩnh
mạch là 40 đơn vị/kg, giống như liều tiêm bắp của Scott. Scott cũng thấy rằng
liều thấp nhất gây ngộ độc toàn thể là 33 đơn vị/kg, gần với liều gây chết 3842 đơn vị/kg. Sự khác nhau trong liều gây độc giữa các loài có thể chịu ảnh
hưởng bởi vị trí gắn kết của chuỗi nặng trong công thức của độc tố, tĩnh miễn
dịch nội tại đặc hiệu của loài và đặc điểm khuyếch tán.
Liều gây chết ở người chưa biết rõ. Ngoại suy từ các số liệu của Scott và
Herrero đối với người nặng 70kg liều LD50 bên ngoài đường ruột là gần
3.000 đơn vị [11]. Sự ngộ độc do tai nạn quá liều trong điều trị co cứng là
hiếm khi xảy ra, vì nó đòi hỏi phải liều tiêm bắp cao hơn rất nhiều so với liều

điều trị cần thiết.
Tác dụng phụ từ nhẹ đến nặng. Hầu hết các tác dụng phụ chỉ thoáng qua
và xảy ra chủ yếu trong vòng vài tuần đầu sau khi tiêm. Tác dụng phụ tại chỗ
thường gặp nhất trong lâm sàng.
14


15

•

Sự yếu cơ tại chỗ là do tác dụng mong muốn về mặt dược lý học của độc tố

•

Botulinum nhóm A.
Các hội chứng giống cảm cúm, mệt mỏi cũng như đau tại chỗ tiêm cũng được

•

báo cáo. Các tác dụng này thường biến mất dưới hai tuần.
Yếu cơ hệ thống xảy ra trên một số ít bệnh nhân có những rối loạn liên quan
đến chức năng của bản vận động thần kinh cơ từ trước, như bệnh nhược cơ
nặng, bệnh Charcot-Marie-Tooth, xơ cứng cột bên teo cơ…
II. ỨNG DỤNG LÂM SÀNG CỦA TOXIN BOTULINUM NHÓM A
2.1. Điều trị loạn trương lực cơ khu trú
Hiệu quả của Toxin lần đầu tiên được chứng minh qua nghiên cứu năm
1987 về điều trị co giật của mí mắt, sau đó là các loại loạn trương lực cơ khu
trú khác như loạn trương lực cơ cổ, mất thực dụng mí mắt (Lid apraxia), loạn
trương lực miệng hàm, loạn trương lực cơ thanh quản, loạn trương lực chi.

2.1.1. Điều trị loạn trương lực cơ cổ
Rất nhiều nghiên cứu đã chứng minh hiệu quả của BTA trong điều trị
loạn trương lực cơ cổ (Jankovic, Brin, Comella, Tsui, Pullman…) [12]. FDA
Hoa Kỳ đã khuyến cáo dùng BTA điều trị loạn trương lực cơ cổ và co giật mí
mắt từ đầu những năm 90. Hiện tượng co thắt làm đầu của người bệnh
nghiêng sang một bên hay bị kéo ra phía trước hay phía sau. Hai vai có thể
không ngay bằng nhau và có hiện tượng run ở đầu hay cánh tay. Luôn có hiện
tượng đau nhiều, liên tục ở các cơ co thắt. Bệnh thường xảy ra ở lứa tuổi 25
đến 55 tuổi, thường gặp ở phụ nữ và nguyên nhân chưa rõ, đôi khi khởi phát
sau một chấn thương ở vùng cổ hay đầu.
Điều trị bằng thuốc kháng cholinergic và các benzodiazepines chỉ làm
giảm triệu chứng rất ít mà tác dụng phụ lại khó chịu. Điều trị bằng BTA tiêm
tại chỗ các cơ tăng hoạt cho kết quả rất khả quan. Liều lượng BTA để điều trị
loạn trương lực cơ cổ thay đổi theo cá thể như đối với cơ ức đòn chũm
(100đv), gối đầu (200 đv) cơ bậc thang (200 đv), nâng vai (100 đv). Đây là
15


16

đơn vị Dysport của thị trường Châu Âu (500 đv một lọ), còn thị trường Bắc
Mỹ thường dùng Botox (100 đv mỗi lọ). Vài năm gần đây đã có loại Toxin
Botulimum B (biệt dược Myobloc) được dùng cho các bệnh nhân bị giảm
hiệu quả tác dụng với BTA A do sau nhiều lần tiêm có thể sinh ra kháng thể
chống lại BTA A. Về hiệu lực lâm sàng, một số nghiên cứu cho thấy 1 đv
Botox bằng khoảng 3 đv Dysport. Lần đầu tiên nên dùng liều thấp và tiêm ở
nhiều điểm tại cơ bị co thắt (2 – 4 điểm). Lần đầu tiên nên dùng liều thấp và
tiêm ở nhiều điểm tại cơ bị co thắt (2 – 4 điểm). Tác dụng bắt 6 tháng tùy
trường hợp bệnh nhân. Bệnh nhân mới bị loạn trương lực cơ cổ đáp ứng tốt
hơn bệnh nhân đã bị lâu. Thống kê cho thấy khoảng 28% bệnh nhân có các

tác dụng không mong muốn sau khi tiêm như khó nuốt, yếu vai, buồn nôn.
Riêng triệu chứng khó nuốt thường khỏi trong vòng 2 tuần lễ. Việc thăm
khám các cơ co thắt chủ yếu dựa vào quan sát bệnh nhân ở tư thế tự nhiên với
mắt mở và nhắm, khi đứng, đi lại, ngồi và viết chữ, xoay chuyển đầu bệnh
nhân để phát hiện các vị trí bị loạn trương lực, các cơ co thắt, bị đau hay phì đại.
2.1.2. Điều trị co giật mí mắt
Năm 1987, Jankovic đã ghi nhận tỷ lệ cải thiện ở mức độ tốt và trung
bình chứng co giật mí mắt là 94% (thử nghiệm trên 90 bệnh nhân). Hiện nay
BTA là phương pháp được lựa chọn để điều trị co giật mí mắt vô căn và do
thuốc (L- Dopa, thuốc an thần kinh). Đây là kỹ thuật có kết quả cao nhưng
cần thận trọng khi thao tác để tránh hiện tượng sụp mi.
2.1.3. Điều trị loạn trương lực chi
Điều trị loạn trương lực chi và đặc biệt chứng bịnh ‘bàn tay co rút của
văn sĩ’ (writer’s cramps) bằng các phương pháp vật lý trị liệu, phương pháp
dãn cơ, thuốc và phẫu thuật vẫn còn cho kết quả rất khiêm tốn. Hiện có một
số nghiên cứu mở và mù đôi có đối chứng đã ghi nhận tiêm BTA vào các cơ
bàn tay và cẳng tay có chọn lọc đã cho kết quả khả quan để điều trị chứng
16


17

bệnh loạn trương lực cơ khi thực hiện động tác chuyên biệt (task specific
occupationnal dystonia)
Các cơ được tiêm BTA là các cơ gập các ngón nông, gập các ngón ngón
sâu, gập cổ tay quay, gập cổ tay trụ, gập ngón cái dài, duỗi chung ngón cái,
duỗi chung các ngón, duỗi cổ tay quay, duỗi cổ tay trụ, cơ sấp cẳng tay cơ
dép, cơ bụng đôi, cơ chày sau với liều lượng BTA thay đổi từ 100 – 150 đv
cho cơ chi trên đến 200 – 300 đv cho cơ chi dưới. Với sự trợ giúp của điện cơ
hiệu quả tiêm đúng mục tiêu sẽ cao hơn. Loạn trương lực chi là một bệnh lý

điều trị khó khăn và phức tạp. Thí dụ trong chứng ‘bàn tay co rút của văn sĩ’
hay một số rối loạn trương lực chi trên của một số người làm các công việc có
tính chất chuyên biệt và tinh tế như: đánh piano, đánh máy, nhạc công, thể
thao gia… Việc xác định các cơ đòi hỏi sự chính xác cao, điện cơ nhiều kênh
có hiệu quả trong việc xác định cơ. Tuy nhiên, vì các cơ bàn tay thường nhỏ,
nằm ở các lớp nông sâu gần nhau, và trong quá trình loạn trương lực cơ lại có
sự tăng hoạt của cả cơ đối kháng nên việc xác định và chọn lọc cơ mục tiêu để
tiêm BTA rất khó khăn. Thuốc còn có thể khuếch tán vào các cơ lân cận nên
làm yếu cả cơ không bị tăng hoạt. Đây là phương pháp đã chứng tỏ có kết quả
nhưng không cao như điều trị loạn trương lực cơ cổ, trong co giật mí mắt.
Loạn trương lực chi dưới như hiện tượng gập lòng và xoay trong bàn
chân, loạn trương lực ngón chân, loạn trương lực cổ chân. Cũng cải thiện
đáng kể khi tiêm tại chỗ BTA [13].
2.1.4. Điều trị loạn trương lực cơ thanh quản
Nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi đã cho thấy BTA có hiệu quả trong
điều trị loạn trương lực cơ thanh quản. Có 3 kỹ thuật chính được thực hiện ở
các nước phát triển:
(1) Tiêm vào 1 bên cơ thanh âm có hướng dẫn bằng điện cơ.

17


18

(2) Tiêm vào 2 bên có điện cơ k hướng dẫn với liều lượng 1,25 - 4 đv
vào mỗi nếp thanh âm.
(3) Tiêm có hướng dẫn của nội soi thanh quản. Kết quả đã cho thấy tỷ lệ
cải thiện giọng nói là 75 - 95% ở bệnh nhân co thắt dạng khép (Adductor
dysphonia).
Các tác dụng phụ là tiếng nói nhỏ đi, khàn tiếng, khó nuốt chỉ có tính

chất tạm thời. Còn phương pháp tiêm vào cơ nắp phễu sau (cycroarytenoid) có
máy điện cơ hướng dẫn có thể có hiệu quả điều trị loạn trương lực cơ thanh quản
dạng dang (kỹ thuật này có biến chứng nhiều hơn và hiệu quả kém hơn).
2.1.5. Điều trị chứng co thắt nửa mặt
Co thắt nửa mặt là một rối loạn thần kinh có triệu chứng co giật mí mắt
không tự ý và tái phát ở cơ vùng mí mắt, cận sống mũi, vùng miệng, gò má,
cơ da cổ và một số cơ khác chỉ ở một nửa bên mặt. Được xem là một dạng rối
loạn động tác có nguồn gốc ngoại vi và có thể được xếp loại vào nhóm co giật
cơ từng phần (Segmental myoclonus). Chứng bệnh này thường do sự chèn ép
hay kích thích thần kinh mặt bởi một nhánh động mạch tại chỗ hay bất thường
về mạch máu quanh vùng thân não. Vi phẫu thuật giải áp thần kinh mặt cho
kết quả tốt nhưng có các biến chứng là liệt mặt, điếc, đột quỵ và tử vong.
Điều trị bằng cách tiêm BTA vào các cơ vùng mặt bị co thắt cho kết quả rất
tốt và là phương pháp thay thế cho vi phẫu thuật. Tác dụng kéo dài có thể đến
5 tháng mới phải tiêm lại nếu so với các rối loạn về trương lực cơ khác.
2.2. Các rối loạn khác
2.2.1. Rối loạn Tic
Toxin Botulimum cũng đã có hiệu quả trong điều trị một số bệnh lý khác
hiếm gặp như các biểu hiện rối loạn vận động hay phát âm của Tic (thí dụ co
giật mí mắt trong một số bệnh nhân bị Tic) [13].
2.2.2. Tăng tiết mồ hôi khu trú

18


19

Là tình trạng tăng tiết mồ hôi ở lòng bàn tay, lòng bàn chân, nách và trú
vô căn tất nhiên là chưa rõ.
Năm 1997, Naumann lầ đầu thực hiện tiêm BTA cho 1 bệnh nhân bị tăng

tiết mồ hôi khu trú, 30 đv BTA (Botox) được tiêm trong da lòng bàn tay ở 10
điểm khác nhau với liều lượng 3 đv/điểm. Kết quả rất tốt sau 1 tuần, các tuyến
ở tay ngưng xuất tiết mồ hôi. Tác dụng kéo dài từ 3 - 4 tháng. Sau đó có gần
100 trường hợp đã được công bố bởi nhiều tác giả khác nhau (Schinder,
Naver,). Phần lớn nghiên cứu tiêm BTA ở nách, lòng bàn tay chỉ có một trường
hợp ở lưng. Liều lượng thay đổi từ 15 - 50 đv Botox hay 120- 400 đv Dysport.
Bergman ghi nhận hiệu quả làm ngưng tiết mồ hôi kéo dài đến 6 tháng
với liều 15 đv mỗi lòng bàn tay. Shelley khi dùng 100 đv Botox cho mỗi lòng
bàn tay trên 4 bệnh nhân thì thấy hiệu quả kéo dài từ 4 đến 12 tháng. Các tác
dụng phụ hiếm gặp. Những nghiên cứu này đã cho thấy BTA là phương pháp
điều trị an toàn và hiệu quả chứng bệnh tăng tiết mồ hôi khu trú.
Hiện nay, hiệu quả tác dụng có lẽ là 4 tháng hay nhiều hơn. Tuy nhiên
còn cần xác định rõ liều tối ưu và thấp nhất mà có hiệu quả để có thể tránh
các tác dụng phụ (như yếu cơ bàn tay), giảm chi phí điều trị và ngăn ngừa sự
hình thành kháng thể.
2.2.3. Nhức đầu căng thẳng mạn tính
Là tình trạng nhức đầu có tính chất mạn tính hay xảy ra từng đợt mà thời
gian đau nhiều hơn 15 lần/tháng hay hơn 180 ngày/năm. Cơn đau được mô tả
như giải băng ép quanh đầu, ở vùng trán, vùng đỉnh hay vùng chẫm. Nhức
đầu căng thẳng là dạng nhức đầu thường gặp nhất. Có nhiều giả thuyết giải
thích cơ chế của nhức đầu này và tập trung vào các rối loạn ngoại biên, hành
tủy và cả vỏ não. Sự tăng hoạt của các cơ quanh sọ hình như có vai trò quan
trọng, dù rằng sự co thắt kéo dài này có lẻ là hậu quả của cơn đau đầu.

19


20

Các công trình nghiên cứu gần đây (1999 - 2000) của một số tác giả đã

cho thấy tiêm BTA vào các cơ tăng hoạt trong nhức đầu mạn tính căng thẳng
làm giảm cơn đau đáng kể và cải thiện rõ chất lượng cuộc sống của người
bệnh. BTA tác dụng trực tiếp vào các cơ quanh sọ bị tăng hoạt do đó làm dãn
cơ và giảm đau. Có thể còn một cơ chế tác dụng khác của BTA trên đường
hướng tâm, ảnh hưởng lên các thụ thể đau do đó làm giảm cơn đau gián tiếp.
Liều trung bình là 8,5 đv Botox hay 25,5 đv Dysport cho 1 điểm đau.
Porta so sánh 2 nhóm nhức đầu căng thẳng mạn tính điều trị bằng BTA
và Methyl prednisolone và đánh giá kết quả ở ngày 30 và 60 sau điều trị thì
thấy tác dụng của BTA kéo dài hơn một cách có nghĩa thống kê.
2.2.4. Nếp nhăn trên mặt
Điều trị các nếp nhăn ở mặt được thực hiện lần đầu tiên bởi Carruthers
vào năm 1992. Từ đó đến nay, đã có nhiều trung tâm thẩm mỹ, nhãn khoa sử
dụng kỹ thuật này để điều trị nhăn và là phương pháp ít gây ra biến chứng.
BTA điều trị rất có hiệu quả các nếp nhăn vùng gốc mũi, vùng trán và vùng
khóe mắt. Liều lượng dùng để điều trị nhăn tương đối thấp, ví dụ tiêm các nếp
nhăn ở khóe mắt 1 bên chỉ cần dùng 7,5 đv Botox hay 22,5 đv Dysport. Hiệu
quả được ghi nhận từ 2 đến 4 ngày sau khi tiêm và kéo dài trung bình 4 tháng.
Điều trị 2 lần gần nhau quá có nguy cơ tạo kháng thể chống lại BTA.
Tác giả Letessier khuyên nên tiêm mỗi 9 - 12 tháng là hợp lý để duy trì
kết quả được hoàn hảo. Các nếp nhăn bị xóa mờ khi mặt ở tư thế nghỉ dù các
cơ bắt đầu muốn co thắt trở lại.
2.3. Điều trị co cứng cơ ở trẻ bại não
Bại não (BN) là một nhóm các rối loạn thần kinh trung ương không đồng
nhất ảnh hưởng đến sự kiểm soát vận động, tư thế, giác quan, tâm thần và
hành vi, gây nên do tổn thương não không tiến triển xảy ra vào giai đoạn
trước, trong và sau khi sinh của thai nhi hoặc trẻ nhỏ [1]. Bại não là rối loạn

20

21

vận động thường gặp nhất ở trẻ em với tỷ lệ khoảng 2 trên 1000 trường hợp
trẻ sanh còn sống tại Mỹ. BN thể co cứng chiếm 72 - 80% trong các thể bại
não. Một cách phân loại bại não trong thực hành lâm sàng là căn cứ theo 3
hình thái rối loạn vận động: co cứng cơ, múa vờn và thất điều. Dạng co cứng
cơ trong bại não được phân thành 3 nhóm:
(i) Liệt nửa người co cứng: là hình thái thường gặp nhất, trẻ gần như duy
trì được sự độc lập trong sinh hoạt thường ngày nhưng sử dụng một chi không
tốt như chi bên lành.
(ii) Liệt hai chi co cứng: xuất hiện ở hai bên, thường là 2 chân và sau khi
sinh non.
(iii) Liệt tứ chi co cứng: là hình thái nặng nhất của bại não, co cứng cả
tay chân hai bên, cần sự trợ giúp, thường có các rối loạn về chức năng thần
kinh, cảm giác, động kinh.
Bại não thể co cứng là hậu quả của tổn thương tế bào thần kinh vận động
trên (tổn thương hệ tháp), biểu hiện các triệu chứng dương tính và âm tính [2].
Mọi tổn thương hệ thần kinh trung ương kéo theo sau đó là quá trình tái
tổ chức các cấu trúc bị mất liên lạc không hoàn toàn bên dưới. Đó là quá trình
tái tổ chức của các phản xạ khoanh tuỷ điều khiển vận động cơ thể, điều này
làm xuất hiện co cứng. Năm 1980, Lance định nghĩa: “Co cứng là một rối
loạn vận động với sự gia tăng lệ thuộc vận tốc các phản xạ trương lực cơ đặc
trưng bởi tăng phản xạ duỗi và đây là dạng tăng trương lực xảy ra sau tổn
thương nơron vận động trên” [14]. Co cứng gây rối loạn tư thế, cản trở các
vận động còn lại của cơ thể [15]. Co cứng là đặc điểm lâm sàng đặc trưng và
có ảnh hưởng trực tiếp đến chức năng vận động do hậu quả của tổn thương
thần kinh trung ương ở trẻ bại não. Một trong những di chứng hay gặp nhất
của tổn thương thần kinh này là biến dạng co cứng bàn chân ngựa (spastic
equinovarus foot) do co cứng cơ tam đầu ở chi dưới. Co cứng quá mức các cơ
tam đầu làm hạn chế tầm vận động khớp cổ chân và hậu quả làm thay đổi

21


22

dáng đi của người bệnh. Để ngăn ngừa các hậu quả trên cần phải được điều trị
một cách thích hợp biến dạng này.
Toxin Botulimum nhóm A (BTA) đã cho thấy có hiệu quả cao để điều trị
co cứng cơ trong các trường hợp bại não, trong bệnh xơ cứng mảng. Thuốc
tác dụng tại chỗ làm giảm sự co cứng của cơ do đó cơ có thể phát triển bình
thường hơn, chiều dài của cơ tăng hơn nên giảm bớt nguy cơ co thắt, làm
chậm việc phải can thiệp phẫu thuật. Sau khi tiêm BTA cần tiếp tục vật lý trị
liệu hỗ trợ.
2.3.1. Cơ chế điều trị co cứng bằng độc tố Botulinum nhóm A
•

Cơ chế tác dụng
Độc tố Botulinum nhóm A (BTA) làm bất hoạt một cách chọn lọc các

đầu tận thần kinh chứa Cholin bằng cách phong bế sự phóng thích
Acetylcholin. Tác động này có hiệu quả nhất tại các bản thần kinh-cơ, do đó
có tác dụng làm yếu và giảm trương lực các cơ vân. Độc tố Botulinum nhóm
A không gây tổn thương chết các tế bào thần kinh vận động, chỉ gây phong bế
tạm thời dẫn truyền thân kinh - cơ [8].
•

Tại mức độ phân tử
Độc tố Botulinum nhóm A cắt chọn lọc Protein SNAP-25

(synaptosomal-associated protein) ở mức phân tử, là một phần của phức hợp
cần thiết để giải phóng các túi chứa khớp thần kinh khỏi các đầu tận thần kinh
(xem phần trên). Khi độc tố Botulinum nhóm A phá hủy SNAP-25, hiệu quả
rõ ràng nhất lên sự giải phóng các túi khớp thần kinh trong đáp ứng khử cực.
Mặc dù SNAP-25 tập trung ở màng bào tương của các đầu tận thần kinh,
chúng còn thấy ở những vị trí khác trong tế bào. Do đó, về lý thuyết, độc tố
Botulinum nhóm A ngoài việc ngăn cản quá trình giải phóng Acetylcholin có
thể hoạt động trực tiếp qua các cơ chế khác và làm tổn thương các chức năng
khác của tế bào.
22


23

•

Tại chính cơ được tiêm độc tố Botulinum nhóm A
Tiêm trực tiếp độc tố Botulinum nhóm A vào trong cơ co cứng có thể

làm giảm co cứng một cách chọn lọc. Độc tố Botulinum nhóm A được khuếch
tán vào bản thần kinh-cơ và xâm nhập vào các đầu tận thần kinh có chứa
Cholin, độc tố Botulinum nhóm A phân cắt chọn lọc protein SNAP-25 (là một
thành phần cần thiết cho việc phóng thích các túi khớp thần kinh từ các đầu
tận thần kinh). Khi độc tố Botulinum nhóm A phá hủy SNAP-25, sự phóng
thích các Acetylcholin vào khe khớp thần kinh khi có hiện tượng khử cực sẽ
bị giảm đi. Tác dụng này sẽ được truyền theo sợi trục tới các tế bào vận động
ở sừng trước tủy sống cùng bên.
•

Một số con đường tác dụng khác (giả thuyết)

Độc tố Botulinum nhóm A phân tán qua cơ tới các sợi nội thoi, sợi

Gamma ( λ ) ly tâm và các đầu vận động ở trong thoi cơ.
Độc tố Botulinum nhóm A khuếch tán qua cân cơ để tới các cơ lân cận
và lan truyền theo đường máu để tới các cơ ở xa. Tại đó, chúng cũng tìm kếm
tới các tế bào thần kinh chứa Cholin và dẫn truyền lên trên theo con đường sợi trục.
Độc tố Botulinum nhóm A không qua được hàng rào máu - não và sự lan
truyền theo đường máu tới hệ thống thần kinh trung ương hầu như không có.
•

Cơ chế phục hồi dẫn truyền thần kinh sau tiêm BTA
Hiện tương phân tử độc tố bị yếu đi trong tế báo hiện vẫn chưa biết rõ. Sự

phục hồi dẫn truyền thần kinh trở lại qua các khớp thần kinh phụ thuộc vào.
Lượng độc tố bị chuyển hóa và đào thải tại các đầu tận thần kinh.
Số lượng tế bào thay thế các SNAP-25 bị tổn thương.

-

Các phân tử SNAP-25 mới được tổng hợp trong tế bào và được vận
chuyển theo sợi trục tới các đầu tận thần kinh.
Mặc dù sự phóng thích các Acetylcholin bị phong bế, nhưng các đầu tận
thần kinh và các bản thần kinh-cơ không bị thoái hóa. Các đầu tận mới của sợi

23


24

trục thần kinh vận động bắt đầu mọc chồi (sprout) trong vòng hai ngày và tạo

nên các khớp thần kinh mới trong vòng 1 đến 2 tuần, và đạt tối đa sau khoảng
10 tuần. Trên các màng ngoài khớp thần kinh của các sợi cơ bị bất hoạt xuất
hiện các thụ thể mới với Acetycholin. Người ta cho rằng, các chồi sợi trục có
thể tạo nên các bản vận động mới và các sợi cơ có thể được tái phân bố thần
kinh tại những vị trí riêng biệt với nhiều hơn một sợi trục. Cuối cùng các sợi
cơ được phục hồi và không có những thay đổi về mô học.

Hình 1.5. Hồi phục do tái tạo tế bào thần kinh [8]
Nghiên cứu của rất nhiều tác giả đã chỉ ra hiệu quả của tiêm độc tố
Botulinum nhóm A vào trong cơ trong điều trị co cứng. Các tác dụng phụ lớn
chưa được ghi nhận, nếu có chỉ là sự giảm tạm thời và có thể phục hồi của lực
cơ. Hiệu quả tác dụng kéo dài từ 3 đến 6 tháng.
2.3.2. Các nghiên cứu BTA trong điều trị co cứng cơ cho trẻ bại não

24


25

Khi tiêm vào trong một cơ, Clostridium botulinum toxin type A (BTA)
tạo ra tác dụng làm yếu tạm thời cơ chỗ tiêm do đó có tác dụng làm giảm co
cứng [16],[17].
Năm 1993, BTA được dùng lần đầu tiên trong điều trị co cứng cơ ở trẻ
bại não và chấn thương não [3]. Sau khi tiêm BTA làm giảm co cứng, điều
này đã mở ra “cửa sổ điều trị” cho các can thiệp khác, tăng hồi phục các kỹ
năng và khả năng vận động chức năng và phòng ngừa biến dạng co kéo [18].
BTA được cho là có tác dụng làm giảm co cứng cơ của trẻ, làm dãn các
cơ bị co, gia tăng biên độ hoạt động và tạo điều kiện cho cơ kéo dài ra dưới
tác dụng của cơ đối kháng. Những thay đổi này cho phép trẻ học cách kiểm
soát chuyển động tốt hơn và cải thiện chức năng vận động.

2.3.3. Các nghiên cứu về hiệu quả tiêm BTA cho trẻ bại não thể co cứng
Qua hai thập niên, rất nhiều nghiên cứu lâm sàng đánh giá tác dụng
của tiêm BTA lên chức năng vận động của trẻ bại não [19],[20]. Hầu hết
các nghiên cứu cho thấy được hiệu quả rõ ràng của tiêm BTA trong điều trị
co cứng cơ [21],[22],[23].
Các nghiên cứu chứng minh hiệu quả sử dụng BTA với các cơ chi dưới:
Năm 2010 Boyd và Hays [24] đã tổng hợp phân tích 10 nghiên cứu đối chứng
ngẫu nhiên đa trung tâm và tìm thấy hiệu quả của tiêm BTA lên chức năng các
chi dưới và dáng đi.
Koog và Min phân tích 15 nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên: giữa nhóm
tiêm BTA và nhóm chứng dùng giả dược cho thấy tác dụng cải thiện trương
lực cơ, biên độ vận động cổ chân, chức năng vận động thô, tốc độ hình thể
cao hơn ở nhóm tiêm BTA. Tuy nhiên tác dụng lên chức năng vận động thô
chỉ thấy được sau 4 tháng tiêm BTA [25]. Mall và cs nghiên cứu 18 trẻ BN có
co thắt cơ khép cho thấy cải thiện trương lực cơ, tầm vận khớp, thang điểm
GMFCS (Gross Motor Function Measure Classification System) [26].

25