XÁC ĐỊNH đột BIẾN GEN SMN1 và số LƯỢNG bản COPY GEN SMN2 BẰNG kỹ THUẬT MLPA TRÊN BỆNH NHÂN và các THÀNH VIÊN GIA ĐÌNH BỆNH THOÁI hóa cơ tủy

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

NGUYấN THI THANH NGN

XáC ĐịNH ĐộT BIếN GEN SMN1 Và
Số LƯợNG BảN COPY GEN SMN2 BằNG Kỹ THUậT
MLPA
TRÊN BệNH NHÂN Và CáC THàNH VIÊN GIA
ĐìNH
BệNH THOáI HóA CƠ TủY
Chuyờn ngnh : Xột nghim Y hc
Mó s

: 8720601

CNG LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
PGS.TS.TRN VN KHNH


HÀ NỘI - 2019
CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Viết tắt

Giải thích

BN

Bệnh nhân

NST

Nhiễm sắc thê

THCT

Thoái hóa cơ tủy

SMA

Spinal Muscular Atrophy

MLPA

Multiplex Ligation- dependent Pobe Amplification

CK

Creatinine kinase

SMN

telomeric survial motor neuron

NAIP

neoronal apotosis inhibitory protein

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...........................................................................................................1
CHƯƠNG 1...............................................................................................................3
TỔNG QUAN TÀI LIỆU..........................................................................................3
1.1.Những hiêu biết về bệnh SMA........................................................................3
1.1.1.Lịch sử nghiên cứu bệnh..........................................................................3
1.1.2.Đặc điêm lâm sàng bệnh nhân SMA........................................................4
1.1.3.Đặc điêm cận lâm sàng bệnh nhân SMA..................................................7
1.1.4.Chẩn đoán phân biệt SMA.......................................................................8
1.1.5.Đặc điêm về tần số mắc bệnh SMA.........................................................9
1.1.6.Di truyền học và ý nghĩa xác định phả hệ bệnh SMA..............................9
1.1.7.Nguyên tắc phòng và điều trị bệnh SMA...............................................10
1.2.SMA dưới góc độ bệnh học phân tử..............................................................14
1.2.1.Các gene liên quan SMA........................................................................14
1.2.2. Các dạng đột biến cấu trúc gen SMN....................................................17
1.3.Kỹ thuật MLPA phát hiện đột biến gen SMN1..............................................18
1.4.Tình hình nghiên cứu bệnh SMA ở Việt Nam................................................19
CHƯƠNG 2.............................................................................................................20
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.............................................20
2.1. Đối tượng nghiên cứu...................................................................................20
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn mẫu:...........................................................................20
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ:...............................................................................20
2.2. Địa điêm nghiên cứu.....................................................................................20
2.3. Thời gian nghiên cứu....................................................................................20
2.4. Phương pháp nghiên cứu..............................................................................20
2.4.1 Thiết kế nghiên cứu................................................................................21
2.4.2. Cỡ mẫu và kỹ thuật chọn mẫu...............................................................21
2.5.Sơ đồ nghiên cứu:..........................................................................................21

2.6. Công cụ và kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu.............................................21
2.6.1 Vật liệu sử dụng trong nghiên cứu.........................................................21
2.6.2. Kỹ thuật xét nghiệm sử dụng trong nghiên cứu.....................................23
2.7. Đạo đức nghiên cứu......................................................................................30
CHƯƠNG 3............................................................................................................. 32
DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................................32
3.1 Kết quả tách chiết DNA.................................................................................32


3.2. Kết quả phân tích các gia đình bệnh nhân thoái hóa cơ tủy..........................32
3.2.1. Kết quả của gia đình bệnh nhân số 1:....................................................32
3.2.2 . Kết quả của gia đình bệnh nhân số 2....................................................32
3.2.3. Kết quả của gia đình bệnh nhân số 3.....................................................32
3.2.4. Kết quả của gia đình bệnh nhân số 4.....................................................32
3.2.5. Kết quả của gia đình bệnh nhân số 5.....................................................32
3.2.6. Kết quả của gia đình bệnh nhân số 6.....................................................33
3.2.7. Kết quả của gia đình bệnh nhân số 7.....................................................33
3.2.8. Kết quả của gia đình bệnh nhân số 8.....................................................33
3.2.9. Kết quả của gia đình bệnh nhân số 9.....................................................33
3.2.10. Kết quả của gia đình bệnh nhân số 10.................................................33
3.3. Kết quả tỷ lệ phát hiện người lành mang gen bệnh.......................................33
3.3.1. Tỷ lệ phát hiện người lành mang gen bệnh của các thành viên trong gia
đình bệnh nhân thoái hóa cơ tủy...........................................................33
3.3.2. kết quả phân tích phả hệ các gia đình bệnh nhân nghiên cứu................34
CHƯƠNG 4............................................................................................................. 35
DỰ KIẾN BÀN LUẬN...........................................................................................35
DỰ KIẾN KẾT LUẬN............................................................................................36
DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ...........................................................................................36
TÀI LIỆU THAM KHẢO.........................................................................................1

DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1. Tên, kích thước và vị trí của các sản phẩm PCR trong Kit MLPA phát hiện
SMN1, SMN2 bệnh THCT......................................................................................27
Bảng 3.1. Kết quả đo nồng độ và độ tinh sạch của các mẫu DNA sau tách chiết từ
máu ngoại vi của bệnh nhân và nhóm chứng...........................................................32
Bảng 3.2. Tỷ lệ người lành mang gen bệnh ở nhóm bố mẹ bệnh nhân....................33
Bảng 3.3. Tỷ lệ người lành mang gen bệnh ở nhóm các anh chị bệnh nhân...........33
Bảng 3.4. Tỷ lệ các thành viên gia đình có và không mang gen đột biến................34


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Teo cơ tủy sống (Spinal muscular atrophy). Tàn phế nặng, cơ yếu. Bệnh
nhân không kiêm soát được đầu................................................................................7
Hình 1.2: Mô hình điện cơ đồ....................................................................................8
Hình 1.3.Sơ đồ di truyền khi cả ba mẹ đều là người mang gen bệnh.......................11
Hình 1.4: Sơ đồ khác biệt SMN1, SMN2................................................................13
Hình 1.5: Nối hai phân tử mRNA mã hóa SMN (Trans-splicing)............................14
15
Hình 1.6: Các gen SMN, NAIP liên quan đến SMA................................................15
Hình 2.1. Sơ đồ nghiên cứu.....................................................................................21
Hình 2.2. Các giai đoạn của kỹ thuật MLPA...........................................................25
Hình 2.3. Mẫu chứng nam bình thường...................................................................28
Hình 2.4. Kết quả MLPA người lành mang gen (1*SMN1, 2*SMN2)....................28
Hình 2.5: Kết quả MLPA bệnh nhân 3*SMN1, 1*SMN2........................................28
Hình 2.6: Kết quả MLPA bệnh nhân nữ 4*SMN1, 0*SMN2...................................29


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Thoái hóa cơ tủy (Spinal muscular atrophy: SMA) là một rối loạn thoái hóa
thần kinh, tự phát, đặc trưng bởi yếu cơ tiến triên. SMA được mô tả đầu tiên được
mô tả bởi Werding vào năm 1893 và sau đó là Hoffman vào năm 1890.
Đây là một trong những bệnh lý thần kinh cơ do di truyền. SMA được coi là
bệnh thoái hóa tự phát phổ biến thứ hai ở trẻ em . Tần số mắc bệnh cũng khá cao
ước tính khoảng 1/6000 ÷ 1/10000 trẻ sinh sống và với tần suất người lành mang
gene đột biến 1/38÷ 1/50 ,,. Bệnh SMA gây thoái hóa tuần tiến tế bào thần kinh
sừng trước tủy sống dẫn đến suy yếu và thoái hóa đối xứng gốc chi, trương lực cơ
giảm, phản xạ gân xương giảm hoặc mất, lưỡi rung, biến dạng lồng ngực và cứng
khớp. Đây là một đột biến di truyền lặn nằm trên nhiễm sắc thê thường, cả cha và
mẹ đều là người mang gen bệnh thì khi đó khả năng con sinh ra bị bệnh là 25%.
Dựa vào mức độ nặng nhẹ của bệnh trên lâm sàng và tuổi xuất hiện SMA được chia
làm 3 thê ,. Thê I được gọi là bệnh Werdnig- Hoffman, là thê nặng nhất. Bệnh nhân
mắc thê I không thê ngồi hoặc nâng đầu được. Bệnh nhân thê II có thê ngồi, bệnh
nhân thê III có thê tự đứng một mình hoặc đi lại nhưng đôi khi mất khả năng đi lại
vào tuổi thiếu niên, hoặc thậm chí vào tuổi trưởng thành. Trong đó thê I và thê II là
thê bệnh chiếm ¾ trường hợp, bệnh nhân tử vong trong năm đầu tiên hoặc muộn
hơn ở lứa tuổi đi học do biến chứng viêm phổi và suy hô hấp. Thê III là thê nhẹ,
bệnh xuất hiện muộn hơn, bệnh tiến triên chậm và bệnh nhân có thê sống đến tuổi
trưởng thành .
Gen SMN quy định tổng hợp protein SMN biêu hiện chủ yếu ở các tế bào thần
kinh vận động tủy sống (spinal motor neuron). Gen SMN có hai bản sao rất giống
nhau là SMN1 và SMN2. Cả hai gen SMN1 và SMN2 đều tổng hợp ra protein
tương ứng, tuy nhiên do sự khác nhau ở một vài nucleotid nên SMN1 tổng hợp
được protein có chức năng, trong khi protein do gen SMN2 tổng hợp có chức năng
rất hạn chế. Các tác giả khẳng định đột biến gen SMN1 là nguyên nhân chinh gây
nên bệnh SMA. Theo nhiều nghiên cứu 94-99% bệnh nhân SMA là do đột biến mất

2

đoạn exon 7; 8 của gen SMN1, 3-6% là do đột biến điêm . Đột biến xóa đoạn là đột
biến dễ xác định, trong khi đó đột biến điêm khó xác định hơn nhiều do các đột biến
này không có tính tập trung vào một số vị trí đặc hiệu mà nằm rải rác khắp chiều dài
của gen.
Trong cộng đồng, với tỷ lệ người lành mang gen đột biến cao 1/38÷ 1/50, tần số
mắc bệnh cũng rất cao 1/6000 ÷ 1/10000, bệnh với các dấu hiệu nguy hiêm, tỷ lệ tử
vong cao, đê lại di chứng nặng nề. Do vậy bệnh thực sự không chi là một vấn đề lớn
đối với bản thân người bệnh mà còn là gánh nặng của gia đình và xã hội. Mặc du
SMA nguy hiêm như vậy nhưng hiện nay vẫn chưa có phương pháp điều trị đặc
hiệu, phần lớn chi điều trị triệu chứng nên hầu hết bệnh nhân tử vong sớm. Do vậy
cần phải chẩn đoán sớm đột biến gen SMN1 ở bệnh nhân, từ đó tiến hành phát hiện
người lành mang gen bệnh (bố, mẹ, anh chị em,…) đê quản lý và hạn chế sự lan
truyền gen bệnh trong cộng đồng. Bên cạnh đó, cần tiến hành chẩn đoán trước sinh
nhằm phát hiện các thai nhi mắc bệnh đê có hướng xử tri kịp thời, hạn chế được tổn
thương cho gia đình và xã hội.
Hiện nay ở Việt Nam, một số tác giả đã sử dụng kỹ thuật PCR và enzyme cắt
giới hạn đê chẩn đoán bệnh thoái hóa cơ tủy, tuy nhiên phương pháp này chi phát
hiện được các bệnh nhân bị đột biến mất đoạn SMN1 đồng hợp tử mà không phát
hiện được kiêu gen dị hợp tử, do vậy đã bỏ sót tổn thương . Hiện nay, Multiplex
Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) là phương pháp được ưu tiên chọn
lựa trong chẩn đoán đột biến mất đoạn ngắn, lặp đoạn cũng như phát hiện kiêu gen
dị hợp tử với độ chinh xác cao và cho kết quả nhanh chóng . Xuất phát từ thực tiễn
đó chúng tôi tiến hành đề tài với hai mục tiêu:
1. Xác định đột biến gen SMN1 bằng kỹ thuật MLPA trên bệnh nhân và các
thành viên gia đình mắc bệnh thoái hóa cơ tủy
2. Xác định số bản copy của gen SMN2 bằng kỹ thuật MLPA trên bệnh nhân
các thành viên gia đình bệnh nhân mắc bệnh thoái hóa cơ tủy

3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Những hiểu biết về bệnh SMA
1.1.1. Lịch sử nghiên cứu bệnh
Từ năm 1891 Guido Werdnig là một nhà thần kinh học người AUStralia, lần
đầu tiên mô tả đặc điềm lâm sàng bệnh thoái hóa cơ tủy của hai anh em bi bệnh ở
tuổi bú mẹ.
Cho đến năm 1893 Johan Hoffmann một nhà thần kinh học người Đức, cũng
mô tả biêu hiện lâm sàng của 4 bệnh nhân trong hai gia đình bi bệnh thoái hóa cơ tủy
Sau đó nhiều năm, Brandt (1949) nghiên cứu trên 112 bệnh nhân thuộc 70
gia đình và đưa ra kết luận đây là bệnh di truyền lặn NST thường . Sau nghiên cứu này,
nhiều công trình nghiên cứu được công bố sau đó cũng cho kêt luận tương tự
Kugelberg và Welander (1956) đã mô tả đặc điêm của 12 bệnh nhân mắc
bệnh thoái hóa cơ tủy thê III có độ tuổi từ 2 đễn 17 đều có khả năng đi lại được ít
nhất 8-9 năm sau khi triệu chứng đẩu tiên xuất hiện .
Dựa trên triệu chứng lâm sàng, Fried và Emery (1971) đã đưa ra thê bệnh
trung gian hay còn gọi là thoái hóa cơ tủy thê II, nhóm bệnh nhân thuộc thê này đặc
điêm trung gian giữa bệnh thoái hóa cơ tủy thê I và thê III.
Nhờ sự tiến bộ không ngừng của ngành di truyền học phân tử, vào năm 1990
bệnh thoái hóa cơ tủy đã được nghiên cứu và đã xác định vung gen gây bệnh nằm
trên cánh dài NSTsổ 5 vung 5q11.2 … 5q 13.3 . Hội nghị quốc tế về bệnh thoái hóa
cơ tủy diễn ra vào thảng 6 năm 1992 tại Bonn (Đức) đã đưa ra tiêu chuẩn lâm sàng
chẩn đoán bệnh SMA .Năm 1995, việc phát hiện đột biến mất đoạn ở vị tri cánh dài
NST số 5 tiếp được khẳng định bởi Lefebvre . Các nghiên cứu cho thấy có hai gen
chính liên quan đến bệnh thoái hóa cơ tủy là gen SMN1 (telomeric survial motor
neuron) và NAIP (neoronal apotosis inhibitory protein), trong đó gen SMN1 là
nguyên nhân chính của bệnh, 94-99% bệnh nhân SMA là do đột biến mất đoạn

exon 7; 8 của gen SMN1, 3-6% là do đột biến điêm
Năm 1999, tại hội nghị quốc tế lần thứ 59 của trung tâm thân kinh cơ Châu
Âu (ENMC: Euro Neuromuscular Centrer) tiếp tục bổ xung tiêu chuẩn chẩn đoán
bệnh thoái hóa cơ tủy .


4

1.1.2. Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân SMA
1.1.2.1 Đặc điểm chung và phân loại
Bệnh thoái hóa cơ tủy có biêu hiện triệu chứng lâm sàng Rất đặc trưng do
tổn thương tế bào thần kinh sừng trước tủy sống, làm cho trẻ có biêu hiện nhược cơ
sớm, không phát triên vận động, teo cơ và bệnh tiến triên nặng Dần, mất khả năng
vận động, suy hô hấp và tử vong do mắc các bệnh nhiễm trung như viêm phổi. tuy vậy,
bệnh này cũng dễ chẩn đoán nhầm với các bệnh lý về cơ ơ do các nguyên nhân khác
nhau. ngay bản thân bệnh thoái hóa cơ tủy, triệu chứng lâm sàng cũng khác nhau giữa
các thê lâm sàng do nguyên nhân gây bệnh khác nhau: đột biến gen khác nhau, loại đột
biến khác nhau cũng gây ra kiêu hình(phenotype) khác nhau trên lâm sàng.
Bệnh SMA là một bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thê thường nên bệnh có
tinh chất gia đình, tỷ lệ tỷ lệ bệnh giữa trẻ trai và trẻ gái hàng ngang nhau. theo công
bố của Nguyễn Ngọc Cảnh năm 2005 thì ti lệ Nam trên nữ là 1 /1,5. đi là một
nghiên cứu Trong vòng 2 năm từ 2004 đ 2006 với số lượng 75 bệnh nhân tại qua
nội tiết chuyên hóa di truyền, bệnh viện Nhi Trung Ương. nghiên cứu của
AHM.Lai(2005) tỷ lệ bệnh nhân SMA Nam thiên nữ là 1/1,3 .
Dựa vào mức độ nặng trên lâm sàng và tuổi biêu hiện mà người ta chia
thành hóa cơ tủy thành 3 thê:

Type I
Type II

Phân loại Spinal Muscular Atrophy (SMA)
Phân loại cổ điển
Bệnh Werdnig-Hoffman cấp tính khới phát < 6 tháng
Bệnh Werdnig-Hoffman mạn tính khởi phát 6-24 tháng
Bệnh Kugelberg-Welander khởi phát > 24 tháng
Phân loại hiện nay
Nặng - không thê ngồi, thường tử vong ở tuổi nhũ nhi
Trung bình - chẩn đoán ở tuổi nhũ nhi, không thê ngồi, tử vong khi

Type III

được 20-30 tuổi
Nhẹ - chẩn đoán sau 2 tuổi, đi ít, thường ngừng đi trước khi bước

Type I
Type II
Type III

vào tuổi thiếu niên
1.1.2.2 Thoái hóa cơ tủy thể I
Là thê bị nặng nhất chiếm 25% các thê bệnh trên lâm sàng còn được gọi là
bệnh Werdnig - Hofmann. theo báo cáo của Nguyễn Ngọc Khánh công bố 2005 thì


5

thê 1 chiếm 28,6% bệnh nhân thoái hóa cơ thê trong 2 năm 2002 đến 2004 tại bệnh
viện viện Nhi Trung Ương.
Bệnh thường xuất hiện ngay lúc mới sinh hoặc trong vòng 6 tháng đầu sau
khi sinh với các triệu chứng khóc bé, trẻ khó bú, khó nuốt, thở yếu, trẻ hoàn toàn

không có cử động ảnh tự phát ngoại trừ vài cử động nhẹ của bàn tay, bàn chân. các
ngón tay có thê có tự động run rất nhẹ. Do nhược cơ nặng nên hai chi dưới của trẻ
luôn trong tư thế giống như chân ếch, các cơ liên sườn yếu khiến trẻ phải thở gắng
sức bằng cơ hoành đưa đến suy hô hấp. Ngoài ra trẻ còn có biêu hiện khác như lồng
ngực bị lõm. Tuy nhiên trẻ không có rối loạn cơ tròn, không có rối loạn cảm giác.
Bệnh tiến triên nhanh dẫn đến nhực cơ toàn thân biêu hiện:
- Giảm trương lực cơ
- Giảm vận động : cổ không nâng được đầu ,trẻ không lẫy, không bò và không

đứng được dẫn đến không đi được theo tuổi
- Mất phản xạ gân xương
- Rung lưỡi
- Biến dạng lồng ngực kết hợp với bội nhiễm viêm phổi làm cho trẻ thường tử

vong trước hai tuổi, tỉ lệ tử vong chiếm 2/3 số bệnh nhân ở thế này
- Do ăn kém trẻ thường bị suy dinh dưỡng, viêm phổi do bị sặc, bội nhiễm vì

nắm lâu dẫn đến suy hô hấp. Đây là các biến chứng thường gặp của SMA thê I
SMA thê I chiếm tỉ lệ cao nhất trong ba thê thoái hóa cơ tủy nhưng do trẻ bị
mắc bệnh thê này thường tử vong sớm nên thực tế lâm sàng người ta hay gặp các
thê II và III nhiều hơn
1.1.2.3 Thoái hóa cơ tủy thể II
Chiếm 50% các thê bệnh cũng theo nghiên cứu của Nguyễn Ngọc Khánh
2005 thì SMA thê II chiếm 40,5% . Bệnh xuất hiện muộn hơn, ngoài giai đoạn sơ
sinh, thường là 6-12 tháng hoặc giai đoạn bú mẹ, trẻ có thê bú được, nuốt được.
Đến 3 tháng tuổi trẻ vẫn lẫy được, 6 tháng tuổi thì ngồi được nhưng sau đó
thường không tự đứng và không đi được. Triệu chứng nhược cơ từ từ làm cho trẻ
chậm biết đi, sau đó không đi lại được. Thường kèm theo triệu chứng teo cơ.
- Phản xạ gân xương giảm hoặc mất
- Trương lực cơ giảm nhẹ

6

- Trẻ nói giọng mũi
- Khi nhược cơ nặng tre nuốt nghẹn, nhai khó do nhược cơ nhai, cơ nuốt
- Rung lưỡi
- Trẻ có thê sống đến tuổi đi học, một số ít bệnh nhân có thê sống đến tuổi
30,40 . Trong trường hợp trợ giúp tốt trẻ có thê vẫn đến trường vì trí tuệ trẻ không
bị ảnh hưởng
1.1.2.4 Thoái hóa cơ tủy thể III
Thoái hóa cơ tủy thê III hay còn gọi là hội chứng Kugelberg-Welander là thê
nhẹ nhất của bệnh, chiếm khoảng 25% các thê bệnh thường gặp trên lâm sàng .
Theo nghiên cứu của Nguyễn Ngọc Khánh (2005) bệnh SMA thê III chiếm tới
30,9% .
Đối với thê bệnh này khi còn ở tuổi bú mẹ trẻ phát triên hoàn toàn bình
thường . Sau hai tuổi có thê bắt đầu xuất hiện với các triệu chứng yếu cơ và kê từ đó
bệnh tiến triên từ từ:
- Có trẻ chậm biết đi hoặc trẻ biết đi rồi nhưng dần dần trẻ đi lại khó khăn hơn
- Bệnh biêu hiện rõ ở tuổi thiếu niên hoặc đầu tuổi thanh niên
- Trương lực cơ giảm
- Phản xạ gân xương giảm
- 25% bệnh nhân có giả phì đại nhiều hơn là teo cơ nên trên lâm sàng dễ chẩn
đoán nhầm với bệnh loạn dưỡng cơ như Duchenne
- Co cứng cơ là điêm đặc trưng của thê bệnh này
- Teo cơ làm cho trẻ có biêu hiện gầy ở các cơ Delta, cơ nhị đầu , cơ tứ đầu
đui, cơ thắt lưng khiến trẻ có dáng đi như vịt, ưỡn thắt lưng, ưỡn bụng, cong ngực
khớp gối với mặt lồi ra sau.
- Trí tuệ bệnh nhân vẫn phát triên bình thường. Trẻ vẫn theo học được. Một số
bệnh nhân bệnh xuất hiện muộn, tiến triên chậm và nhẹ nên có thê sống đến tuổi

trưởng thành thậm trí đến 50 tuổi
1.1.2.5 Thoái hóa cơ tủy thể 0
Là thê bệnh nặng nhất, trẻ bị bệnh từ lúc còn trong bào thai nên gây ra thai
chết lưu. Thê này chỉ chiếm khoảng 1% trong các thê bệnh nhưng trên lâm sàng
thường không găp mà chỉ gặp những trường hợp khai thác có tiền sử gia đình đã hi
sinh con bị bệnh và chẩn đoán trước sinh xác định được mà thôi.


7

Hình 1.1: Teo cơ tủy sống (Spinal muscular atrophy). Tàn phế nặng, cơ yếu.
Bệnh nhân không kiểm soát được đầu
1.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân SMA
1.1.3.1 Xét nghiệm đo hoạt độ Creatine kinase (CK)
Enzyme creatine kinase phosphokinase (CPK) được K. Lohman phát hiện vào
năm 1934. Tại mô cơ vân, enzym này tập trung chủ yếu ở màng sợ cơ. Vai trò của
CK tham gia xúc tác cho việc tạo năng lượng giúp cho quá trình co cơ, duỗi co và
chuyên hóa các chất trong tế bào cơ.

Ở bệnh nhân SMA có CK tăng nhẹ hoặc không tăng (khoảng 50% có trường
hợp có ck tăng gấp 5 lần) bởi vì tổn thương co trong bệnh SMA với các bệnh lý do
tổn thương tại cơ khác như Duchenne Ck tăng rất cao. Nghiên cứu Nguyễn Ngọc
Khánh (2005) xét nghiệm hoạt độ CK bình thường ở 30 bệnh nhân chiếm 76,(%
hoạt độ CK tăng gấp 2 lần ở 9 bệnh nhân chiếm 23,1% .
1.1.3.2 Điện cơ đô
Hình ảnh bất thường trên bản ghi điện cơ ở bệnh nhân SMA


8

+ Ở trạng thái nghỉ có hiện tượng điện thế tự phát kiêu sóng nhọn dương và co
giật sợi cơ
+ Ở trạng thái co cơ: điện thế điện thế của đơn vị vận động, tăng biên độ và đa pha
+ Ở trạng thái co cơ tối đa: điện thế của đơn vị vận động giảm kết hợp với
giao thoa không hoàn toàn với các nhịp sóng điện của đơn vị vân động
Điện cơ không có dấu hiệu đặc trưng của bệnh thoái hóa cơ tủy. Làm xét
nghiệm điện cơ chỉ khẳng định được đây là bệnh tổn thương cơ nguyên nhân do
thần kinh không phải nguyên nhân do tổn hại tế bào. Do vậy, giúp các bác sỹ lâm
sàng loại trừ được nhóm bệnh loạn dưỡng cơ.

Hình 1.2: Mô hình điện cơ đô
Xét nghiệm xác định hoạt độ CK và điện cơ đồ được xem như là xét nghiệm
sàng lọc trước khi bệnh nhân được phân tích gen SMN1. Hoạt độ CK trong giới hạn
bình thường chiếm 77% hoặc tăng nhẹ dưới 2 lần chiếm 23%. Điện cơ đồ gặp 37/39
bệnh nhân chiếm 94,9%, có biêu hiện hình ảnh tổn thương cơ có nguồn gốc thần
kinh .
1.1.4. Chẩn đoán phân biệt SMA
- Tuỳ theo các thê lâm sàng:


9

+ Thoái hóa cơ tủy typ I cần chẩn đoán phân biệt với các nguyên nhân khác gây
giảm trương lực cơ toàn thân như: bại não, bệnh mất trương lực cơ bẩm sinh, hội
chứng Prader – Willi, nhược cơ bẩm sinh và các bệnh thần kinh – cơ bẩm sinh khác.
+ Thoái hóa cơ tủy typ II và III: chẩn đoán phân biệt với các bệnh khác gây
teo và yếu các cơ gốc chi như: loạn dưỡng cơ Duchenne, bệnh lý cơ do thiếu hụt
chuyên hóa bẩm sinh.
- Cần khai thác kỹ tiền sử gia đình, thăm khám lâm sàng đầy đủ, làm các xét
nghiệm như: CK huyết thanh, điện cơ đồ, phân tích gen đê chẩn đoán phân biệt.

1.1.5. Đặc điểm về tần số mắc bệnh SMA
Thoái hóa cơ tủy là một bệnh di truyền, do đột biến gen lặn nằm trên NST số 5.
Đây là một trong những bệnh lý thần kinh cơ di truyền hay gặp nhất chỉ đứng sau
loạn dưỡng cơ Duchenne với tần số mắc bệnh cũng khá cao ước tính khoảng
1/6.000 ÷ 1/10.000 trẻ sinh sống và với tần suất người lành mang gene đột biến
1/38÷ 1/50 ,. Theo một số tác giả khác như Mostaccilo ở Ý tỷ lệ bệnh này cao hơn
7,8/10.000 trẻ sống . Ở Hungary tỷ lệ bệnh là 1:10.000 trẻ sống (Creizel,1991).
Năm 2007, theo Harvey.B.Sarnat thì tần suất này là 10-15/ 100.000 trẻ sống.
1.1.6. Di truyền học và ý nghĩa xác định phả hệ bệnh SMA
Thoái hóa cơ tủy là bệnh di truyền lặn đồng hợp từ nhiễm sắc thê số 5 nên có
thê gặp ở cả nam và nữ. Người bố và mẹ mang gen tuy không biêu hiện nhưng se
truyền gen bệnh cho con. Khi người con nhận một allele bệnh từ mẹ và một allele
bệnh từ bố thì se biêu hiện bệnh. Trong trường hợp cả bố và mẹ mang gen bệnh thì
khả năng con bị bệnh là 25%, con bình thường là 25% và 50% con mang gen bệnh.
Trong trường hợp bố hoặc mẹ lành , kết hôn với một người mang gen bệnh thì thỉ lệ
con lành và con mang gen bệnh là 50%
Genotype và Phenotype
Cha

Me

Aa
AA

Aa
Aa

Tần số con với các genotype khác nhau
Aa

AA
aa
Người lành
Người lành
Người bệnh
mang gen bệnh
25%
25%
50%
50%
0
50%


10

Aa
aa
aa

aa
AA
aa

0
0
0

50%
0

100%

50%
100%
0

Khoảng 3-5 %người mang gen có kiêu gen “2+0” tức là có hai bản sao gen
SMN1 trên cung 1NST, còn nhiễm sắc thê còn lại không có bản sao gen SMN1
nào . Đây là trường hợp đặc biệt và hiện tại không thê phát hiện bởi các phương
pháp định lượng gen .
Xác định phả hệ liên quan đến bệnh SMA nhằm tìm ra nguồn gốc lây truyền
gen bệnh. Tuy nhiên, trong trường hợp các gia đình không có tiền sử mắc bệnh thì có
thê là do đột biến mới phát sinh trong quá trình tọa giao tử (de novo mutation). Tuy
nhiên các cặp cha mẹ này vẫn cần xét nghiệm gen đê xác định chính xác xem họ có
phải là người lành mang gen bệnh hay không đê có tư vấn di truyền thích hợp .
1.1.7. Nguyên tắc phòng và điều trị bệnh SMA
1.1.1.1. Phòng bệnh
a, Tư vấn di truyền:
Nguyên nhân gây tử vong chính trong thời kỳ sơ sinh đó chính là các bệnh lý di
truyền chiếm một tỉ lệ khá cao trong đó có bệnh thoái hóa cơ tủy. Trong trường hợp
cả bố và mẹ mang gen bệnh ở trạng thái dị hợp tử có kiêu hình hoàn toàn bình
thường, thì khả năng con bị bệnh là 25%, con bình thường là 25% và 50% con
mang gen bệnh. SMA hiện nay vẫn đang là một thách thức trong vấn đề điều trị


11

Hình 1.3.Sơ đô di truyền khi cả ba mẹ đều là người mang gen bệnh

b, Chẩn đoán người lành mang gen bệnh:

Người mang gen bệnh về lâm sàng là đối tượng khó phát hiện do hoàn toàn
bình thường về kiêu hình. Hiện nay có rất nhiều phương pháp xác định người mang
gen thông qua các kỹ thuật sinh học phân tử. Các nhà lâm sàng se khảo sát được cá
thê đó, gia đình (bố, mẹ, anh, chị, em...) có mang gen bệnh hay không. Từ đó, người
ta có những tư vấn tiền hôn nhân tránh nguy cơ SMA cho các thế hệ tiếp theo. Nếu
sàng lọc người mang gen bệnh tốt , tư vấn tiền hôn nhân tốt se làm giảm đáng kê tần
số gây bệnh ở cộng đồng.
c, Chẩn đoán trước sinh :
Hiện nay chưa có phương pháp điều trị bệnh SMA đặc hiệu, 100% bệnh nhân tử
vong. Bởi vậy, xác định người mẹ mang gen bệnh, chẩn đoán trước sinh đóng vai
trò hết sức quan trọng, là cơ sở đưa ra lời khuyên di truyền làm giảm tỉ lệ mắc bệnh.
Chẩn đoán trước sinh cần lấy mẫu được tế bào và DNA có nguồn gốc thai nhi. Sau
đó dựa vào các xét nghiệm di truyền đê chẩn đoán xác định thai bị bệnh lý di


12

truyền. Các xét nghiệm này có thê phân tích ở mức độ tế bào (phân tích NST), ở
mức độ phân tử (ADN, RNA) hoặc kết hợp cả hai (kỹ thuật FISH).
1.1.1.2. Điều tri
Vấn đề điều trị SMA đang gặp rất nhiều khó khăn. Lí do là SMA hiện chưa có
phương thức điều trị đặc hiệu nào, chủ yếu chỉ dừng lại ở điều trị triệu chứng mang
tính hỗ trợ. Dưới đây là một số phương pháp điều trị hỗ trợ tuy theo thê bệnh:
- Thoái hóa cơ tủy typ I
+ Các

biện pháp điều trị phục hồi chức năng nhằm phòng co rút cơ, cứng

khớp…
+ Chăm

+ Điều
+ Hô

sóc, đảm bảo cung cấp dinh dưỡng đầy đủ.

trị kháng sinh khi có bội nhiễm.

hấp hỗ trợ khi có suy hô hấp nặng, không dung các thuốc an thần, giãn cơ

gây giảm trương lực cơ…
- Thoái hóa cơ tủy typ II và III
Các biện pháp điều trị hỗ trợ giống thoái hóa cơ tủy typ I, nhưng đặc biệt chú ý
phục hồi chức năng phòng co rút cơ và cong vẹo cột sống.
Trong tương lai gần thì liệu pháp gen se được áp dụng đê điều trị cho những
bệnh nhân SMA. Hiện nay, các nhà khoa học đang nỗ lực nghiên cứu nhằm tìm ra
liệu pháp gen phu hợp đê điều trị bệnh. Quá trình phiên mã và dịch mã hình thành
nên protein SMN, gồm hai gen SMN1, SMN2 đảm nhiệm. Trong đó, SMN2 chủ
yếu sản xuất ra một protein không hoàn thiện vì thiếu hụt Exon7 (chiếm 85%) và
chỉ rất ít lượng protein hoàn chỉnh được tổng hợp, gen SMN1 thì sản xuất ra một
protein hoàn chỉnh với đầy đủ các chức năng. Các nhà khoa học đang nghiên cứu
tác động vào cơ chế hoàn thiện mRNA exon7 của gen SMN2 đê làm gen này cũng
tổng hợp được protein hoàn chỉnh giống như gen SMN1.


13

Hình 1.4: Sơ đô khác biệt SMN1, SMN2
Hiện nay các nhà khoa học còn thực hiện tác động vào exon 7 của gen SMN2
như thiết kế antisense oligonucleotid có thê ngăn chặn quá trình ức chế exon 7 và
tăng cường hoàn thiện exon này (Hua và cộng sự 2010).

Dựa vào cơ chế hoàn thiện của phân tử mRNA, các nhà khoa học cũng nghiên
cứu đê cắt nối hai phân tử mRNA thành một phân tử mRNA thành một phân tử
hoành chỉnh (Trans-splicing)


14

Hình 1.5: Nối hai phân tử mRNA mã hóa SMN (Trans-splicing)
Các Trans -splicing RNA (tsRNA HA ) liên kết với nội sinh SMN pre-mRNA
(exon 6 đến 8)
1.2. SMA dưới góc độ bệnh học phân tư
1.2.1. Các gene liên quan SMA
Người ta phát hiện ra 4 gen liên quan đến bệnh thoái hóa cơ tủy, mỗi gen gồm
hai bản sao có trình tự tương đối giống nhau: Suvival Motor Neuron (SMN1,
SMN2), Neuroral Apotosis Inhibitory Potein Gene (NAIP và ΨNAIP); Basal
Transciption Factor Subunit p44( p44t và p44c), H4F5c và H4F5T
Tuy nhiên qua nhiều nghiên cứu cho thấy có đột biến gen SMN mới thực sự gây ra
bệnh thoái hóa cơ tủy
Gen SMN có hai bản sao rất giống nhau SMN1 và SMN2, nằm ở vị trí 5q13.
Mỗi bản sao dài 27kb, gồm 9 exon (exon 1, 2a, 2b, 3-8). Gen SMN mã hóa 1,7kb
tương ứng với 294 amino acid. SMN2 chỉ khác với SMN1 bởi 5 nucleotid khác
nhau: một vung ở intron 6, một ở exon 7, hai ở intron 7 và một ở exon 8
Vung mã hóa SMN1 và SMN2 tương đối giống nhau ngoại trừ exon 7 và exon
8. Chính sự khác biệt này nên tổng hợp thành các protein khác nhau: SMN1 tổng
hợp nên protein với đầy đủ chức năng trong khi SMN2 chỉ tổng hợp nên một


15

protein kém chức năng do thiếu hụt exon 7. Người ta chứng minh rằng đột biến C

chuyên thành T ở vung exon 7 đã làm ảnh hưởng đến quá trình hoàn thiện mRNA
và gây xóa đoạn exon này. Vung gen mã hóa exon 7 đóng vai trò rất quan trọng với
chức năng của protein SMN vì nó có khả năng liên kết với một protein tương đồng
khác (protein neutron specific profilin II...) Chính vì vậy mà đột biến exon 7 làm
giảm khả năng tương tác của protein SMN với các protein khác trong quá trình sinh
học. Protein SMN biêu hiện chủ yếu ở tế bào thần kinh vận động tủy sống (spinnal
motor neutron). Ở bệnh nhân thê I, protein SMN giảm đáng kê, khi đó protein này
giảm ít hơn ở bệnh nhân thê II, thê III. ,

Hình 1.6: Các gen SMN, NAIP liên quan đến SMA
Tuy hai gen SMNl và SMN2 có trình tự khá giống nhau nhưng chi đột biến ở
gen SMN1 mới gây bệnh thoái hóa cơ tủy. Khoảng 94% bệnh nhân thoái hóa cơ tủy
có đột biến xóa đoạn exon 7, exon 8 và khoảng 5-6% có đột biến trên gen SMN1.
Tuy đột biến điêm chiếm tỷ lệ thấp nhưng qua nhiều nghiên cứu đã cho thấy hầu
hết các đột biến này không tập trung vào một số vị trí đặc hiệu mà nằm rải rác khắp
chiều dài của gen. Đây là một trong những trở ngại rất lớn cho các nhà khoa học khi
họ phân tích các dạng đột biến này. Đối với gen SMN2, bằng phương phảp PCR
định lượng, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra hầu hết bệnh nhân thoái hóa cơ tủy
thê I chi mang 2 bản sao của gen SMN2 trong khi đó bệnh ’nhân thê II, thê III mang
tới 3-4 bản sao của gen SMN2. Chính vì vậy mà các nhà khoa học cho rằng đột biến
xoá đoạn thực sự exon 7, exon 8 của gen SMN1 gây nên bệnh nhân thế 1. Trong khi


16

đó ở bệnh nhân thế 2, thê 3, exon 7, exon 8 của gen SMN1 bị mất đi là do quá trình
chuyên ngược gen (gen conversion) từ SMN1 sang SMN2
Gen NAIP gồm 17 exon, đột biến xoá đoạn exon 5 của gen NAIP được phát
hiện nhiều hơn ở bệnh nhân thế I (khoảng 67%) so với bệnh nhân thê II, III(khoảng
43%). Câu hỏi đặt ra: Vậy khi một bệnh nhân bị đột biến gen NAIP có gây nên thê

nặng hay không? Một số nghiên cứu đã cho thấy rằng không có sự khác nhau về lứa
tuổi biếu hiện hay thời gian sống của bệnh nhân thoái hóa cơ tuy cho du gen NAIP
có bị đột biến hay vẫn đuợc duy trì. Vì vậy người ta cho rằng gen NAIP chỉ làm ảnh
hưởng đến mức độ nặng nhẹ của bệnh. Tuy nhiên, cho đến nay cơ chế này vẫn chưa
được làm sáng tỏ.
Protein SMN được tìm thấy ở khắp cơ thê, với hàm lượng cao ở tế bào
neuron vận động tủy sống. Protein SMN rất quan trọng trong việc duy trì một loại tế
bào thần kinh đặc biệt gọi là neuron vận động (motor neuron) có trong sừng trước
tủy sống. Khi hàm lượng protein này tạo thành không đủ do đột biến xảy ra trên gen
SMN1 se gây bệnh SMA. Những người đột biến mất gen SMNl có mức độ protein
SMN rất thấp. Tuy nhiên, có sự tương quan trực tiếp giữa số lượng bản sao gen
SMN2 và mức độ biêu hiện của SMN protein. Số lượng bản sao SMN2 càng nhiều
thì lượng protein SMN được sản xuất cũng nhiều hơn và bệnh cũng nhẹ hơn . Năm
1996, người ta phát hiện protein SMN có khả năng gắn với heterogencous nuclear
ribonucleoproteins (hnRNPs) và trú ngụ trong các cấu trúc dạng dấu chấm trong
nhân tế bào HeLa. Những cấu trúc này thường cũng được tìm thấy với các thê cuộn
(coiled bodies) và được gọi là gem (Gemini of coiled bodies)
Thê cuộn (coiled bodies hay còn gọi là cajal bodies) có rất nhiều trong các
nhân tố tham gia vào quá trình phiên mã và các quá trình hình thành nhiều loại
RNA người ta kết luận rằng protein SMN giữ vai trò quan trọng trong quá trình tạo
RNA. Các nghiên cứu của các phòng thí nghiệm Dreyfuss và Fischer đã đưa ra
rằng protein SMN tồn tại trong tế bào dưới dạng một thành phần của phức hợp lớn
bao gồm ít nhất 6 protein tương tác với nhau được gọi là là gemin 2-7.Phức hợp này
được công nhận là có chức năng như là là assemblysome giúp tăng cường tương tác


17

giữa protein gắn kết RNA (RNA binding protein) với trình tự đích của chúng. phức hợp
này được cho là mang lại cho các RNA có đặc tính chuyên biệt của snRNAvà cho phép

chúng kết hợp với các protein thích hợp trong quá trình hình thành mạch snRNP. sau
khi phân tử Protein SMN gắn với snNP trong tế bào chất chúng se đi vào trong nhân,
tại đó chúng tách rời khỏi phức hợp protein SMN và tập trung trong cuộn
Sự thay đổi đổi một nucleotide trên exon 7 của gen SMN làm thay đổi sự
ghép nối exon 7 trên gen SMN2 Cartegnl Và Krainer (2002) đưa ra bằng chứng
rằng sự khác nhau về trình tự nucleotid tại vị trí tăng cường quá trình ghép nối
(exonic splicing enhancer- ESE) ở exon 7 se làm cho các nhân tố ghép nối ASF/SFZ
của gen SMN1 bám gắn với exon 7 hìệu quả hơn so với ASF/SF2 của gen SMN2,
dẫn đến sự bỏ qua exon 7 của gen SMN2 và làm cho chỉ 10% sản phẩm phiên mã
của gen SMN2 có kích thước đầy đủ
1.2.2. Các dạng đột biến cấu trúc gen SMN
Chúng ta đều biết, gen SMN1 là gen chịu trách nhiệm chính trong vìệc tạo
thành protein SMN hoàn chỉnh. Vì vậy, đột biến trên gen SMN1 gây sự thiếu hụt
lượng protein SMN được tạo thành, đây được xem là nguyên nhân gây bệnh thoái
hóa cơ tủy. Đột biến trên gen SMN1 có nhiều dạng, bao gồm các đột biến lớn và các
đột biến nhỏ, có thế được phân loại như sau:
1.2.2.1. Đột biến lớn (đột biến mẩt đoạn và đột biến chuyến đoạn)
Đột biến lớn (đột biến mất đoạn và đột biến chuyến đoạn) ở dạng đồng hợp
tử nguyên nhân chủ yếu gây bệnh THCT Khoảng 94% bệnh nhân mắc THCT thiếu
cả hai bản sao exon 7 của gen SMN1. Mất gen SMN1 có thê xảy ra do mất đoạn
điên hình là mắt đoạn lớn bao gồm toàn bộ gen, hoặc mất đoạn exon 7 hoặc mất
đồng thời exon 7 và exon 8 hoặc do chuyên đổi thành gen SMN2. Hahnen vả cộng
sự (1996) phát hiện ra rằng phần lớn gen chuyên đổi từ SMN1 thành SMN2 mang
trình tự của gen SMN2, ngoại trừ exon 8 là mang trình tự của gen SMN1. Sự sai
khác nhỏ trong các gen SMN2 Cũng đã được mô tả, bao gồm exon 7, ,intron 6 của
gen SMN2 đặt cạnh intron 7 và exon 8 của gen SMN1 exon 7 của gen SMN2 xếp
cạnh intron 6, exon 8 của gen SMN1và gen SMN2 mang hẩu hêt trình tự của gen


18

SMN1. Ngoại trừ, trình tự exon 8 của gen SMN2 (người mang gen lai này là người
không mắc bệnh). Các giả thuyết giải thích cho việc hình thành gen lai gồm tái tổ
hợp không đều, mất đoạn bên trong nhiễm sắc thê (intraChromosomal deletion) và
hoán chuyên gen.
1.2.2.2. Đột biến nho
Một số ít trường hợp mắc bệnh SMA là do đột biến dị hỢP từ kết hợp nghĩa
là một bản sao gen SMN1 trên một nhiễm sắc thê bị mất đoạn exon 7, còn bản sao
trên gen SMN1 trên nhiễm sắc thê còn lại bị đột biến nhỏ. Khoảng 6% bệnh nhân
SMA không bị mất đồng thời hai bản sao gen SMN1. Ở những bệnh nhân này có
những đột biến nhỏ (suthe hoặc non-deletion mutations) trên gen SMN1, trong đó tỉ
lệ cao nhất ở bệnh nhân type III và thấp nhất ở bệnh nhân thê I. Các nhà nghiên cứu
đã tìm thấy khoảng 40 đột biến nhỏ trên gen SMN1, trong đó các đột biến nhỏ xảy
ra thường xuyên nhất trên exon 6 và exon 3. Hai đột biến có tần số cao nhất là nhất
là đột biến chuyên nghĩa (missense) Y272C(815A->G , và đột biến dịch khung
813ins/dup 11(768-778dup TGCTATGCTT)
1.2.2.3. Đột biến mới
Đột biến mới có thê xảy ra trong quá trình giảm phân tạọ giao tử. Gen SMN1
có tỷ lệ đột biến mới cao do đó tần số dị hợp tử mang gen SMN1 cao trong quần
thê. Tỷ lệ đột biến mới xảy ra trong quá trình tạo giao tử của người cha là 2,11x10 4
có tần số cao hơn của mẹ là 4,15 x105.
Có 3 nguyên nhân gây đột biến mới
+ Trao đổi chéo không đều giữa các NST tương đồng
+ Mất đoạn bên trong NST
+ Hoán vị gen
1.3. Kỹ thuật MLPA phát hiện đột biến gen SMN1
MPLA (multiplex ligation- dependent probe amplification) là kỹ thuật được sử
dụng nhiều đê phát hiện được đột biến xóa đoạn, lặp đoạn và phát hiện người lành
mang gen bệnh trong các bệnh lý di truyền . MPLA là kỹ thuật cho phép phát hiện

19

các tổn thương gen một cách chính xác và nhanh chóng. Ưu điêm của phương pháp
này là thực hiện thời gian ngắn (2-3 ngày), cần thê tích nhỏ, thao tác đơn giản và
cho phép phân tích cung lúc nhiều mẫu. Trong bệnh thoái hóa cơ tỷ người ta thường
sử dụng kỹ thuật này đê phát hiện người lành mang gen bệnh
1.4. Tình hình nghiên cứu bệnh SMA ở Việt Nam
Y học hiện đại ngày càng phát triên, chúng ta với cách mạng công nghệ lần
thứ 4 trong đó có lĩnh vực công nghệ sinh học đã dần làm rõ cấu trúc phân tử cảu
bệnh SMA. Tuy nhiên ở Việt Nam vẫn còn những hạn chế nhất định khi cỡ mẫu của
các nghiên cứu vẫn còn khá nhỏ. Năm 2002, Trần Vân Khánh và cộng sự đã có 1
nghiên cứu phối hợp với đại học Kobe Nhật Bản phát hiện đột biến gen SMA trên
bệnh nhân Việt Nam nhưng số lượng bệnh nhân cũng rất hạn chế [20] .
Lê Minh năm 2003 với đề tài: Bệnh teo cơ tủy sống type III “Nhận xét về hai
trường hợp và điêm lại y văn” đã nhận xét nhận xét về 3 trường hợp thoái hóa cơ
tủy thê III [17] . Các tác giả đã mô tả đặc điêm lâm sàng, hình ảnh cơ và cây phả hệ
của hai trường hợp chị em ruột bị SMA thê III.
Năm 2005 Nguyễn Ngọc Khánh với nghiên cứu đặc điêm lâm sàng và xét
nghiệm trong chẩn đoán bệnh thoái hóa cơ tủy [18] .
Ở Việt Nam cũng có nhiều nghiên cứu về mô hình bệnh tật di truyền như
nghiên cứu tại bệnh viện Nhi trung ương trong 10 năm SMA chiếm 2,99% của hệ
thống da cơ xương sụn (Phan Lương Quyết 2005)
Đến năm 2011, Lê Thị Hương Lan, Trần Vân Khánh, Nguyễn Thị Hà, Tạ
Thành Văn thực hiện đề tài “Xác định đột biến xóa đoạn gen SMN1 gây bệnh thoái
hóa cơ tủy” đã làm rõ hơn vai trò của gen SMN1 đối với SMA, từ đó là nền tảng
cho việc sàng lọc và chẩn đoán SMA tại Việt Nam [32] .
Những năm gần đây thì các nhà khoa học không những quan tâm đến gen
SMN1 và còn quan tâm đến nhiều gen khác có liên quan đến SMA