NGHIÊN cứu một số BIỂU HIỆN lâm SÀNG, xét NGHIỆ LIÊN QUAN đến hội CHỨNG TIÊU KHỐI u gặp TRONG các BỆNH LXM tại VIỆN HUYẾT học TRUYỀN máu TRUNG ƯƠNG

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

BI THU TRANG

NGHIÊN CứU MộT Số BIểU HIệN LÂM SàNG, XéT
NGHIệM
LIÊN QUAN ĐếN HộI CHứNG TIÊU KHốI U GặP
TRONG
CáC BệNH LXM TạI VIệN HUYếT HọC- TRUYềN
MáU
TRUNG ƯƠNG
Chuyờn ngnh : Huyt hc Truyn mỏu
Mó s

: NT 62722501

CNG LUN VN BC S NI TR
Ngi hng dn khoa hc:
PGS. Nguyn H Thanh


HÀ NỘI - 2019

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
LXM

Lơ xê mi

AML (Acute Myelogenous Leukemia)

Lơ xê mi tủy cấp

CML (Chronic Myeloid Leukemia) Lơ xê mi tủy kinh
ALL

(Acute Lymphoblastic Leukemia) LXM Lympho cấp

CLL

(Chronic Lymphocytic leukemia) LXM lympho kinh

AU

Acid Uric

K

Kali

Ca

Calci

P

Phospho

Cre

Creatinin


MỤC LỤC


DANH MỤC BIỂU ĐỒ


5

ĐẶT VẤN ĐỀ
Lơ xê mi là một bệnh ác tính phổ biến ở trẻ em và người lớn, xảy ra khi
có sự thay đổi trong quá trình điều hòa bình thường của tế bào, gây ra sự tăng
sinh không kiểm soát của các tế bào máu nguồn gốc tại tủy xương [7]. 4 loại
LXM hay gặp nhất là LXM cấp dòng tủy, LXM kinh dòng tủy, LXM cấp
dòng lympho, LXM kinh dòng lympho. Trong đó, ở người lớn LXM cấp dòng
tủy gặp đến 80% các trường hợp, trẻ em LXM cấp dòng lympho gặp 80%100%.Tỷ lệ mắc LXM ở Mỹ là 14.1/ 100 000 người và tỷ lệ tử vong là 6,5/
100 000 người mỗi năm [6].
Trong điều trị LXM, hội chứng tiêu khối u là một biến chứng hay gặp,
khoảng 17% ở bệnh nhân LXM cấp [7] và nguy hiểm, nhất là ngày càng xuất
hiện nhiều thuốc điều trị nhắm trúng đích làm tăng nhanh lượng tế bào bị phá
hủy, làm tăng nguy cơ xuất hiện hội chứng tiêu khối u.
Hội chứng tiêu khối u là một bệnh cảnh lâm sàng xảy ra do sự tan vỡ
nhanh chóng các tế bào ác tính trong cơ thể, dẫn đến giải phóng nhanh chóng
các chất nội bào như axit nucleic, protein, phốt pho và kali . TLS thường liên
quan đến việc điều trị tiêu diệt tế bào bằng thuốc, hóa chất hay tia xạ. TLS
cũng có thể xảy ra một cách tự phát trước khi tiến hành điều trị, còn gọi là

TLS tiên phát. Hội chứng tiêu khối u được quan sát phổ biến nhất ở các bệnh
nhân có bệnh lý ác tính về huyết học [4][9][12].
Vì hội chứng tiêu khối u (TLS) là tình trạng đe dọa tính mạng có thể xảy
ra nhanh chóng nhưng có thể phòng ngừa được [2]. Bởi vậy,nhận biết sớm
bệnh nhân có nguy cơ và bắt đầu điều trị TLS là điều cần thiết. Vì vậy, chúng


6

tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu một số biểu hiện lâm sàng, xét nghiệm liên
quan đến hội chứng tiêu khối u gặp trong các bệnh LXM tại Viện Huyết
Học- Truyền máu Trung Ương” với 2 mục tiêu sau:
1

Nghiên cứu đặc điểm LS, xét nghiệm của TLS ở các bệnh nhân LXM.

2.

Nghiên cứu các yếu tố nguy cơ liên quan đến sự xuất hiện TLS ở các
bệnh nhân LXM.


7

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đại cương về Lơ Xê Mi.
1.1.1. Khái niệm về LXM
Bệnh Lơ xê mi là một bệnh ác tính, xảy ra khi có sự thay đổi trong quá
trình điều hòa bình thường của tế bào gây ra sự tăng sinh không kiểm soát của

các tế bào máu nguồn gốc tại tủy xương [7]. Cần phân biệt LXM cấp và mạn
rõ ràng, bởi vì chúng không chỉ khác nhau về tiến triển mà còn có sự khác
biệt sâu sắc về bệnh học như: các đột biến gen, cơ chế bệnh sinh, các yếu tố
tiên lượng và phương thức điều trị.
1.1.2. Đại cương về LXM cấp [9].
LXM cấp là một nhóm bệnh máu ác tính. Đặc trưng của bệnh là sự tăng
sinh một loại tế bào non chưa biệt hóa hoặc biệt hóa rất ít (tế bào blast),
nguồn gốc tại tủy xương.
1.1.2.1. Nguyên nhân sinh bệnh.
Cho đến nay chưa xác định được nguyên nhân gây LXM cấp, tuy nhiên
nhiều yếu tố nguy cơ gây tăng tỷ lệ LXM cấp:
- Tia xạ.
- Hóa chất: nhóm Benzen, các tác nhân alkyl hóa.
- Virus: Virus HTLV1, HTLV2

có thế gây LXM tế bào T ở người.

- Yếu tố di truyền: một số bệnh di truyền làm tăng nguy cơ mắc LXM
cấp: hội chứng Down, hội chứng Bloom, thiếu máu Fanconi, các bệnh thiếu
hụt miễn dịch bẩm sinh.
- LXM cấp thứ phát sau hội chứng rối loạn sinh tủy.
- LXM cấp thứ phát sau dùng thuốc hóa chất: tác nhân alkyl hóa và
topoisomerase- II inhibitor.


8

1.1.2.2. Cơ chế bệnh sinh.
Cơ chế bệnh sinh của LXM cấp được cho là do có sự hoạt hóa các gen
kiểm soát sự sinh sản và biệt hóa tế bào thông qua đột biến gen và NST. Hậu

quả là tăng sinh tế bào blast, bất thường chức năng chết theo chương trình
(apotosis) và suy tủy thứ phát.
1.2.2.3. Chẩn đoán LXM cấp.
- Dựa vào triệu chứng lâm sàng điển hình của bệnh.
- Xét nghiệm tủy đồ hoặc máu ngoại vi thấy tế bào blast ≥ 20% tế
bào có nhân.
1.1.3. Đại cương về LXM kinh dòng tủy.
LXM kinh dòng tủy là một bệnh lý ác tính hệ tạo máu, đặc trưng bởi sự
tăng sinh các tế bào dòng bạch cầu hạt biệt hóa, hậu quả là số lượng bạch cầu
tăng cao ở máu ngoại vi với đủ các tuổi của dòng bạch cầu hạt.
LXM tủy kinh chiếm 5% tổng số các bệnh tạo máu, 20- 25% các
bệnh LXM.
1.1.3.1. Cơ chế bệnh sinh.
Tế bào gốc vạn năng trong LXM tủy kinh có khả năng sinh sản cao và
thời gian sống kéo dài do giảm khả năng chết theo chương trình (apotosis) và
thay đổi đặc tính liên kết với mô đệm của tủy xương dẫn tới tăng giải phóng
tế bào máu ngoại vi.
Nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph) là đột biến hay gặp ở đa số bệnh nhân
LXM tủy mạn (trên 90%). NST Ph là kết quả chuyển đoạn t(9;22)(q34;q11), là
chuyển đoạn trao đổi giữa nhánh dài NST số 9 và NST số 22.
Gen kết hợp bcr- abl được tạo thành do kết quả chuyển đoạn tạo nên
NST Ph. Gen bcr- abl mã hóa tổng hợp protein bất thường P210 có hoạt tính
tyrosine kinase cao, thúc đẩy tăng sinh tế bào thông qua cơ chế phosphoryl
hóa tyrosine ở nhiều phân tử khác nhau trong tế bào.


9

1.1.3.2. Chẩn đoán LXM tủy kinh.
- Các triệu chứng lâm sàng: lách to, thiếu máu, gan to, biểu hiện tắc mạch.

- Máu ngoại vi: số lượng bạch cầu tăng cao và gặp đủ lứa tuổi của dòng
bạch cầu hạt.
- Tủy đồ: có sự tăng sinh dòng bạch cầu hạt có trưởng thành.
- Xét nghiệm NST Ph và/ hoặc gen tổ hợp bcr- abl dương tính.
1.1.4. Đại cương về LXM kinh dòng lympho.
LXM kinh dòng lympho là một bệnh mà đặc trưng là sự tăng sinh, tích
lũy các tế bào lympho trưởng thành ở máu ngoại vi.
1.1.4.1. Cơ chế bệnh sinh.
Những tế bào bất thường trong LXM lympho kinh thường là những tế
bào lympho B trưởng thành với globulin bề mặt là IgM hặc IgD. Những tế
bào này có đời sống kéo dài và mất khả năng chết theo chương trình, do đó
chúng được tích lũy nhiều trong máu, tủy xương, gan, lách và hạch gây ra các
biểu hiện bệnh lý.
1.1.4.2. Chẩn đoán LXM lympho kinh.
Theo tiêu chuẩn cập nhật 2008 của Viện ung thư Quốc gia Hoa Kỳ chẩn
đoán CLL đòi hỏi đồng thời 2 tiêu chuẩn:
- Số lượng tế bào Lympho B trưởng thành, kích thước nhỏ trong máu
ngoại vi tăng trên 5 G/L, tỷ lệ prolymphocyte ≤ 55%.
- Chứng minh được tính chất đơn dòng của lynpho B trong máu ngoại vi bằng
kỹ thuật Flow Cytometry: dương tính mạnh với CD5, CD19, CD23; dương tính
yếu với CD20, CD79b, immunoglobulin bề mặt và kappa hoặc lambda.
1.2. Đại cương về hội chứng tiêu khối u.
1.2.1. Lịch sử nghiên cứu hội chứng tiêu khối u.
1.2.2. Định nghĩa.
TLS là một nhóm các bất thường về chuyển hóa do sự giải phóng nhanh
chóng các chất chuyển hóa nội bào như axit nucleic, protein, phốt pho và kali


10

từ các tế bào ác tính bị ly giải. Quá trình này có khả năng gây tăng axit uric
máu, tăng kali máu, tăng phospho máu, hạ canxi máu và urate máu có thể dẫn
đến suy thận, rối loạn nhịp tim, co giật và thậm chí tử vong [4,9].
Hội chứng tiêu khối u (TLS) xảy ra sau khi bắt đầu điều trị độc tế bào[4]
hoặc ở những bệnh nhân chưa được điều trị độc tế bào (TLS tự phát). TLS tự
phát gặp chủ yếu trong các bệnh ung thư huyết học như LXM hoặc u lympho
(lymphoma) [8].
1.2.3. Yếu tố nguy cơ của TLS [5].
• Tế bào u nhạy cảm với hóa chất
• Kích thước khối u lớn, đường kính > 10 cm, BC > 50 G/l, LDH trước
điều trị > • Tốc độ tăng sinh tế bào ung thư nhanh
2 lần giới hạn trên của chỉ số bình thường, thâm nhiễm nhiều cơ quan,
xâm lấn tủy xương
• Tăng acid uric máu hoặc phosphate trước điều trị (acid uric > 446
micromol/l)
• Có tổn thương thận từ trước.
• Thiểu niệu hoặc nước tiểu bị acid hóa.
• Mất nước, giảm thể tích tuần hoàn, bù dịch không đủ trong quá trình
điều trị.
1.2.4. Triệu chứng hội chứng tiêu khối u [1].
1.2.4.1. Tăng acid uric máu.
Tăng axit uric máu là kết quả của việc giải phóng nhanh và dị hóa các
axit nucleic nội bào . Các nhân purin của acid nucleic được dị hóa thành


11

hypoxanthine, sau đó là xanthine và cuối cùng là axid uric bởi xanthine
oxyase. Sự thanh thải axit uric xảy ra ở thận và trong trường hợp bình thường,
khoảng 500 mg axit uric được bài tiết qua thận mỗi ngày.

Purin

Hypoxanthin

Xanthine

Xanthin
oxidase

Acid Uric
(bài tiết qua nước tiểu)
Urate
Allantoin

oxidase

(bài tiết qua nước tiểu)
Sơ đồ 1.1. Sự thoái hóa Purin. (Từ Goldman et al, 2001).
1.2.4.2. Tăng Kali máu.
Tăng kali máu là kết quả của sự phân giải ban đầu của các tế bào khối u
và sau đó trở nên trầm trọng hơn do sự phát triển của suy thận . Sự gia tăng
nhanh chóng kali huyết thanh có thể dẫn đến rối loạn nhịp tim nghiêm trọng
và đột tử.


12

Tăng kali máu thường không có triệu chứng, phát hiện được khi làm xét
nghiệm thường quy [13].

Tăng kali máu nặng (> 6,5 mmol/l) có thể biểu hiện bằng mệt, liệt, rối
loạn nhịp tim. Mức độ biểu hiện lâm sàng thường không tương ứng với mức
độ tăng kali máu.
Các thay đổi trên điện tim phản ánh mức độ nặng của tăng kali máu và
thay đổi điện tim là nguyên nhân tử vong của tăng kali máu.
- Tăng kali máu nhẹ và trung bình: sóng T cao, nhọn, đối xứng, QT ngắn.
- Tăng kali máu nặng: PR kéo dài, QRS rộng dần, sau đó mất sóng P với
QRS rộng.
- Tăng kali máu rất nặng: sóng hình sin, sau đó xuất hiện rung thất hoặc
vô tâm thu.
Một số bệnh nhân xuất hiện tuần tự các thay đổi trên điện tim, nhưng ở
nhiều bệnh nhân biến đổi trên điện tim thay đổi rất nhanh. Do vậy, tăng kali
máu có thay đổi trên điện tim là một cấp cứu thực sự.
1.2.4.3. Tăng phospho máu.
Tăng phospho máu là kết quả của việc giải phóng nhanh phốt pho nội
bào từ các tế bào ác tính, có thể chứa gấp bốn lần lượng phốt pho hữu cơ và
vô cơ so với các tế bào bình thường .
1.2.4.4. Hạ Calci máu.
Hạ canxi máu do tăng phospho máu và sự kết tủa của ion Calci với
phospho [3].Hạ Calci có máu thể gây rối loạn nhịp tim, đột tử, co giật, kích
thích thần kinh cơ (tetany, dị cảm, co giật cơ, dấu hiệu Trousseau, dấu hiệu
Chvostek, co thắt thanh quản hoặc co thắt phế quản), hạ huyết áp .
Calci photphat có thể kết tủa khắp cơ thể . Khi kết tủa canxi photphat
trong hệ thống dẫn tim, có thể xảy ra nghiêm trọng, có thể gây tử vong, rối
loạn nhịp tim, khi lắng đọng ở ống thận gây suy thận cấp [3].


13

Đôi khi, albumin máu thấp có thể gây hạ calci máu giả tạo, trong trường

hợp hạ albumin, cần xét nghiệm canxi ion hóa để xác định xem có hạ canxi
máu thực sự hay không [3].
1.2.4.5. Suy thận cấp.
Sự phân giải các tế bào ung thư giải phóng DNA, phosphate, kali và
cytokine.
DNA được giải phóng từ các tế bào ly giải được chuyển hóa thành
adenosine và guanosine, cả hai đều được chuyển đổi thành xanthine. Xanthine
sau đó bị oxy hóa bởi xanthine oxyase, dẫn đến việc sản xuất axit uric, được
đào thải qua thận. Hội chứng tiêu khối u có thể gây tổn thương thận cấp tính
do sự kết tủa của axit uric, xanthine và canxi photphat. Ngược lại, tổn thương
thận cấp tính làm tăng nguy cơ hội chứng ly giải khối u bằng cách giảm khả
năng bài tiết axit uric, xanthine, phosphate và kali.
Cytokine gây hạ huyết áp, viêm và tổn thương thận cấp tính.
1.2.4.6. Uraemia.
1.2.5. Chẩn đoán hội chứng tiêu khối u.
Năm 1993,Hande và Garrow đã cố gắng xác định các đặc điểm lâm sàng
và bệnh lý của bệnh nhân có nguy cơ phát triển TLS thông qua phân tích hồi
cứu 102 bệnh nhân với NHL nguy cơ trung gian đến NHL nguy cơ cao.
Tiêu chuẩn chẩn đoán TLS của Hande và Garrow (1993).
TLS xét nghiệm (LTLS)

TLS lâm sàng(CLTS)

≥2 trong số các bất thường chuyển Khi có LTLS kèm theo một trong bất kỳ
hóa sau đây xảy ra trong vòng 4 yếu tố nào sau đây
ngày điều trị:
Tăng 25% acid uric so với ban đầu

Creatinine> 221 µmol /L (2,5 mg / dL)

Tăng 25% K so với ban đầu

Kali> 6 mmol / L
(6 mEq/ L)

Tăng 25% Phosphat so với ban đầu Canxi <1,5 mmol / L


14

(6 mg / dL)
Giảm 25% Ca so với ban đầu

Phát triển rối loạn nhịp tim đe dọa
tính mạng.
Đột tử.

Tuy nhiên, hệ thống phân loại Handrow của Garrow có một số thiếu sót.
Đầu tiên, định nghĩa về LTLS yêu cầu tăng 25% giá trị phòng thí nghiệm cơ
bản và không tính đến những bệnh nhân có giá trị bất thường. Thứ hai, nó đòi
hỏi những thay đổi này xảy ra trong vòng 4 ngày kể từ khi bắt đầu trị liệu.
Điều này có khả năng loại trừ những bệnh nhân có TLS phát triển trong khi
chuẩn bị điều trị hoặc phát triển TLS sau 4 ngày điều trị [7].
- Năm 2004, Cairo & Bisop đưa ra chẩn đoán TLS:
TLS xét nghiệm (LTLS)

TLS lâm sàng(CLTS)

≥2 trong số các bất thường chuyển Khi có LTLS kèm theo một trong
hóa sau đây xảy ra đồng thời trong bất kỳ yếu tố nào sau đây

vòng 3 ngày trước và tối đa 7 ngày
sau khi bắt đầu điều trị:
Acid uric ≥ 476 µmol / L hoặc tăng Mức độ creatinine tăng cao (≥1,5
25% so với ban đầu.
ULN cho bệnh nhân> 12 tuổi hoặc
điều chỉnh theo độ tuổi**)
Kali ≥6,0 mmol / L hoặc tăng 25% so Co giật
với ban đầu
Phos pho ≥2,1 mmol / L (trẻ em) . ≥ Rối loạn nhịp tim
1,45 mmol / L (người lớn) hoặc tăng
25% so với ban đầu
Canxi ≤ 1,75 mmol / L hoặc giảm Tử vong
25% so với ban đầu
ULN: upper limit of normal.
** Nếu không được xác định rõ bởi một tổ chức, mức độ tăng creatinine
tuổi / giới tính có thể được xác định là: 1-12 tuổi, cả nam và nữ, 61, 6 μmol /


15

l; 12 -16 tuổi, cả nam và nữ: 88 µmol / l; ≥16 tuổi, nữ: 105, 6 µmol / l; ≥16
tuổi, nam: 114, 4 µmol /l.
- Năm 2011, Howard đã đưa ra hướng dẫn chẩn đoán:
Bất thường chuyển hóa
trong máu

LTLS

CTLS

Tăng acid uric

Axit uric> 8,0 mg / dl
(475,8 μmol / lít) ở người
lớn hoặc trên giới hạn
trên của phạm vi bình
thường đối với tuổi ở trẻ
em

Tăng phospho

Phospho > 4,5 mg / dl
(1,5 mmol / lít) ở người
lớn hoặc> 6,5 mg / dl (2,1
mmol / lít) ở trẻ em

Tăng kali

Kali> 6.0 mmol / lít

Rối loạn nhịp tim hoặc tử
vong đột ngột có thể hoặc
chắc chắn gây ra bởi tăng
kali máu

Hạ calci

Canxi hiệu chỉnh <7,0 mg
/ dl (1,75 mmol / lít) hoặc
canxi ion hóa <1,12 (0,3

mmol / lít)

Rối loạn nhịp tim, tử vong
đột ngột, co giật, kích
thích thần kinh cơ (tetany,
dị cảm, co giật cơ, co thắt
carpopedal, dấu hiệu
Trousseau,
dấu
hiệu
Chvostek, co thắt thanh
quản hoặc co thắt phế
quản)

* Trong hội chứng ly giải khối u trong phòng thí nghiệm, hai hoặc nhiều
bất thường về chuyển hóa phải xuất hiện trong cùng khoảng thời gian 24 giờ
trong vòng 3 ngày trước khi bắt đầu điều trị hoặc tối đa 7 ngày sau đó. Hội
chứng ly giải khối u lâm sàng đòi hỏi sự hiện diện của hội chứng ly giải khối
u trong phòng thí nghiệm cộng với mức độ creatinine tăng, co giật, rối loạn
nhịp tim hoặc tử vong.


16

Mức canxi được điều chỉnh tính bằng mg/dl = mức canxi đo được tính
bằng mg/ dl + 0,8 × (4 - albumin tính bằng g/ dl).
Tổn thương thận cấp tính được định nghĩa là sự gia tăng mức độ
creatinine ít nhất 0,3 mg/ dl (26,5 μmol/ l) hoặc thời gian thiểu niệu kéo dài 6
giờ trở lên. Theo định nghĩa, nếu có tổn thương thận cấp tính, bệnh nhân có
hội chứng ly giải khối u lâm sàng.

1.2.6. Điều trị hội chứng tiêu khối u.
1.2.6.1. Điều trị dự phòng suy thận cấp.
Truyền dịch: Tất cả các bệnh nhân có nguy cơ mắc hội chứng ly giải khối
u nên được truyền nước qua tĩnh mạch để cải thiện nhanh chóng tưới máu thận
và lọc cầu thận và để giảm thiểu nhiễm toan (nhiễm toan sẽ làm giảm pH nước
tiểu và thúc đẩy sự kết tủa của tinh thể axit uric) và thiểu niệu [3].
Truyền dịch 2,5- 3 l mỗi mét vuông da, từ 24 giờ trước hóa trị liệu và
duy trì đến 72 giờ sau hóa trị, lượng nước tiểu mục tiêu ít nhất là 2 ml mỗi kg
mỗi giờ [3].
Để đạt được mục tiêu lượng nước tiểu, đôi khi cần dùng thêm lợi tiểu,
thuốc được khuyến cáo là thuốc lợi tiểu quai furosemide uống40- 80mg/ ngày.
Trong một nghiên cứu liên quan đến mô hình chuột mắc bệnh thận niệu với
nồng độ axit uric huyết thanh tăng cao do truyền tĩnh mạch liên tục với liều
cao axit uric, lượng nước tiểu cao do điều trị bằng furosemide liều cao hoặc
bệnh đái tháo nhạt bẩm sinh (trong nhóm chuột chỉnh sửa gen này) bảo vệ
thận tốt như nhau, trong khi acet-azolamide (lợi tiểu nhẹ) và bicarbonate chỉ
bảo vệ thận ở mức độ vừa phải [3].
Giảm nồng độ axit uric: với việc sử dụng allopurinol và đặc biệt với
việc sử dụng rasburicase, có thể bảo tồn hoặc cải thiện chức năng thận và làm
giảm nồng độ phốt pho huyết thanh như một tác dụng có lợi thứ hai.


17

- Với allopurinol: mặc dù allopurinol ngăn chặn sự hình thành axit uric,
axit uric hiện có vẫn phải được bài tiết. Nồng độ axit uric có thể mất 2 ngày
hoặc hơn để giảm, trong khoảng thời gian đó vẫn có nguy cơ xảy ra suy thận
cấp. Hơn nữa, mặc dù điều trị bằng allopurinol, xanthine có thể tích lũy, dẫn
đến bệnh thận xanthine [3].
- Rasburicase: bằng cách ngăn chặn sự tích lũy xanthine và bằng cách

phá vỡ trực tiếp axit uric, rasburicase có hiệu quả hơn allopurinol để phòng
ngừa và điều trị hội chứng ly giải khối u.
Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên về việc sử dụng allopurinol so với
rasburicase cho những bệnh nhân có nguy cơ mắc hội chứng ly giải khối u,
nồng độ phospho trung bình đạt đỉnh ở mức 7,1 mg / dl (2,3 mmol/ lít) trong
nhóm rasburicase (và có nghĩa là nồng độ axit uric giảm 86%, đến 1 mg/ dl
(59,5 μmol / lít) sau 4 giờ so với 10,3 mg/dl (3,3 mmol/ lít) trong nhóm
allopurinol (và có nghĩa là nồng độ axit uric giảm 12%, còn 5,7 mg/ dl (339,0
μmol /lít) sau 48 giờ) . Mức độ creatinine huyết thanh được cải thiện (giảm)
31% trong nhóm rasburicase nhưng xấu đi (tăng) 12% trong nhóm
allopurinol.
Pui và cộng sự ghi nhận không có sự gia tăng nồng độ phốt pho và giảm
nồng độ creatinine trong số 131 bệnh nhân có nguy cơ cao mắc hội chứng ly
giải khối u và được điều trị bằng rasburicase.
Cuối cùng, trong một nghiên cứu đa trung tâm liên quan đến bệnh nhân
nhi mắc ALL tế bào B trưởng thành (Burkitt) giai đoạn tiến triển, trong đó tất
cả các bệnh nhân được điều trị giống hệt nhau bằng hóa trị và hydrat hóa tích
cực, hội chứng tiêu khối u xảy ra ở 9% trong số 98 bệnh nhân ở Pháp (đã
được điều trị rasburicase) so với 26% trong số 101 bệnh nhân ở Hoa Kỳ (đã
được điều trị allopurinol) (p = 0,002) . Cần phải lọc máu chỉ trong 3% bệnh
nhân Pháp nhưng 15% bệnh nhân ở Hoa Kỳ (p = 0,004).


18

Liều rasburica theo khuyến cáo FDA là 0.2mg/ kg/ ngày, không quá 5
ngày. Rasburicase được khuyến cáo là điều trị đầu tay cho bệnh nhân có nguy
cơ cao mắc CLTS. Do các cân nhắc về chi phí và các nghiên cứu dược lý đang
chờ xử lý, không có sự đồng thuận nào về việc sử dụng rasburicase ở những
bệnh nhân có nguy cơ trung gian mắc hội chứng ly giải khối u; Một số người

đã ủng hộ việc sử dụng một liều nhỏ rasburicase ở những bệnh nhân này.
Bệnh nhân có nguy cơ thấp thường có thể được điều trị bằng truyền dịch có
hoặc không có allopurinol, nhưng cần được theo dõi hàng ngày về các dấu
hiệu của TLS [3].
Kiềm hóa nước tiểu:
Kiềm hóa nước tiểu làm tăng độ hòa tan axit uric nhưng làm giảm độ hòa
tan canxi photphat . Do khó điều trị tăng phospho máu hơn so với tăng acid
uric máu, nên tránh kiềm hóa nước tiểu ở bệnh nhân mắc hội chứng ly giải
khối u, đặc biệt là khi có rasburicase.
Liệu kiềm hóa nước tiểu có ngăn ngừa hoặc giảm nguy cơ tổn thương
thận cấp ở bệnh nhân không tiếp cận với rasburicase hay không chưa biết,
nhưng mô hình động vật của bệnh thận urate gợi ý không có lợi ích gì. Nếu sử
dụng kiềm hóa, nên ngưng sử dụng khi có tăng phospho máu.
1.2.6.2. Điều trị tăng kali máu.
1.2.6.3. Điều trị hạ Calci máu.
- Kiểm soát nồng độ phốt pho huyết thanh có thể ngăn ngừa hạ canxi máu.
- Hạ canxi máu có triệu chứng nên được điều trị bằng canxi ở liều thấp
nhất cần thiết để giảm triệu chứng, vì việc sử dụng canxi quá mức làm tăng
sản phẩm canxi phosphat canxi và tốc độ kết tinh canxi photphat, đặc biệt nếu
sản phẩm lớn hơn 60 mg2/dl.
- Hạ canxi máu không triệu chứng không cần điều trị.
1.2.6.4. Điều trị tăng phospho máu.


19

- Dùng chất kết dính phosphate.
- Lọc máu.
1.2.7. Theo dõi bệnh nhân TLS.
- Lượng nước tiểu là yếu tố chính để theo dõi ở những bệnh nhân có

nguy cơ mắc TLS và ở những người mắc TLS.
- Bệnh nhân có nguy cơ cao cũng cần được chăm sóc điều dưỡng tích
cực với theo dõi tim liên tục và điện giải đồ, creatinine và axit uric cứ sau 4
đến 6 giờ sau khi bắt đầu điều trị.
- Những người có nguy cơ trung gian theo dõi các chỉ số xét nghiệm mỗi
8 đến 12 giờ.
- Những người có nguy cơ thấp theo dõi các chỉ số xét nghiệm hàng ngày.


20

** Sơ đồ phân tầng nguy cơ, điều trị và theo dõi TLS [4].
≤ 1 giá trị bất thường ≥ 2 giá trị bất thường
K, P, Ca, Cre, AU, lượng nước tiểu

Không TLS
Đánh giá khối u

Nhỏ, khu trú

Kích thước
trung bình

Đánh giá tiềm
năng tiêu khối u


21

CHƯƠNG 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu.
- Tất cả bệnh nhân LXM được chẩn đoán LXM lần đầu và điều trị tại
khoa Điều trị hóa chất , Viện Huyết học và Truyền máu Trung Ương trong
thời gian từ t7/ 2019- t7/ 2020
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn lựa bệnh nhân.
- BN được chẩn đoán theo tiêu chuẩn WHO 2016 .
- Phân loại LXM tủy cấp theo FAB sửa đổi.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân.
Các bệnh nhân LXM đã được chẩn đoán từ trước.
2.2. Thời gian thực hiện nghiên cứu.
Từ tháng 6/ 2019 đến T8/ 2020.
2.3. Địa điểm nghiên cứu.
Khoa điều trị hóa chất, Viện Huyết Học- Truyền máu Trung Ương.
2.4. Vật liệu nghiên cứu.
2.4.1. Bệnh phẩm.
•

Lấy 2 ml máu tĩnh mạch cho vào 1 ống nghiệm nhựa có ẵn chất chống đông
Natri Citrat 3.2% để lấy huyết tương làm các xét nghiệm ure, creatinin,
phosphate, kali, calci, acid uric, LDH.

•

Lấy 2ml máu tĩnh mạch cho vào ống nghiệm nhựa có sẵn chất chóng đông
EDTA khô để đếm số lượng bạch cầu.
2.4.2. Phương tiện, dụng cụ nghiên cứu.
- Máy ghi điện tâm đồ.
2.5. Phương pháp nghiên cứu.
2.5.1. Thiết kế nghiên cứu.

- Mục tiêu 1: mô tả tiến cứu.
- Mục tiêu 2: nghiên cứu ngang phân tích.


22

2.5.2. Cỡ mẫu
2.5.3. Cách chọn mẫu.
- Chọn mẫu thuận tiện.
2.5.4. Các kỹ thuật áp dụng trong nghiên cứu.
2.5.5. Quy trình nghiên cứu.
•

Thời điểm vào viện bệnh nhân được thăm khám lâm sàng, được chỉ định các
xét nghiệm cận lâm sàng sau để chẩn đoán bệnh và thể bệnh:
- Với bệnh nhân vào viện lần đầu: làm xét nghiệm huyết tủy đồ.
Nhận định dòng tế bào ác tính dự trên hình thái tế bào học tiêu chuẩn
FAB bổ sung.
- Xét nghiệm phân loại miễn dịch khi đủ tiêu chuẩn chẩn đoán LXM cấp.
Bệnh nhân được chỉ định bộ xét nghiệm phân loại miễn dịch cơ bản bao
gồm 12 marker (theo Hướng dẫn vè chỉ định xét nghiệm trong điều trị bệnh
máu tại Viện Huyết Học- Truyền máu Trung Ương 2012): CD 34, HLA- DR,
CD13, CD33, CD15, CD117, CD2, CD3, CD19, CD20, CD22, CD45.
- Khi có kết quả tủy đồ, phân loại miễn dịch nghi ngờ dòng tủy, bệnh
nhân sẽ được tiếp tục chỉ định các marker sau.
Dòng tủy: MPO.
Dòng Mono: CD14, CD64.
Dòng hồng cầu: CD71.
Dòng mẫu tiểu cầu: CD41, CD61.

•

Tất cả đối tượng nghiên cứu lúc vào viện :
- Khám, đánh giá chỉ số ECOG.
- Các xét nghiệm (máu)sau:
Số lượng bạch cầu.
LDH.
Creatinin.


23

Ure, calci, kali, phospho.
•

Trong quá trình nằm viện bệnh nhân được theo dõi:
Các chỉ số: WBC, LDH, Creatinin, Ure, Calci, Kali, Phospho máu mỗi
1- 3 ngày .
Làm điện tâm đồ nếu Kali máu >6 mmol/l hoặc Calci máu < 1,75 mmol/l.
* Sơ đồ nghiên cứu:
2.5.6. Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng tiêu khối u.
- BN được chẩn đoán LTLS và CLTS theo nghiên cứu Howard và cộng
sự 2011.
* Chẩn đoán LTLS: ≥2 trong số các bất thường chuyển hóa sau đây xảy
ra đồng thời trong vòng 3 ngày trước và tối đa 7 ngày sau khi bắt đầu điều trị:
+ Axit uric> 8,0 mg / dl (475,8 μmol / lít) ở người lớn hoặc trên giới
hạn trên của phạm vi bình thường đối với tuổi ở trẻ em.
+ Phospho > 4,5 mg / dl (1,5 mmol / lít) ở người lớn hoặc> 6,5 mg / dl
(2,1 mmol / lít) ở trẻ em.
+ Kali> 6.0 mmol / lít.

+ Canxi hiệu chỉnh <7,0 mg / dl (1,75 mmol / lít) hoặc canxi ion hóa
<1,12 mg/dl (0,3 mmol / lít).
Mức canxi được điều chỉnh (mg/ dl) = canxi đo được + 0,8 × (4 –
albumin). (albumin tính bằng g/l).
* Hội chứng ly giải khối u lâm sàng đòi hỏi sự hiện diện của hội chứng
ly giải khối u trong phòng thí nghiệm kèm theo ít nhất một trong các triệu
chứng sau:
+ Tổn thương thận cấp tính: tăng mức độ creatinine ít nhất 0,3 mg/ dl
(26,5 μmol/ lít) hoặc thời gian thiểu niệu kéo dài từ 6 giờ trở lên.
+ Co giật.
+ Rối loạn nhịp tim.
+ Tử vong.


24

2.5.7. Các yếu tố nguy cơ hội chứng tiêu khối u.
• Tế bào u nhạy cảm với hóa chất
• Kích thước khối u lớn, đường kính > 10 cm, BC > 50 G/l, LDH trước
điều trị > 2 lần giới hạn trên của chỉ số bình thường, thâm nhiễm nhiều cơ
quan, xâm lấn tủy xương.
• Tốc độ tăng sinh tế bào ung thư nhanh
• Tăng acid uric máu hoặc phosphate trước điều trị (acid uric > 446
micromol/l)
• Có tổn thương thận từ trước.
• Thiểu niệu hoặc nước tiểu bị acid hóa.
• Mất nước, giảm thể tích tuần hoàn, bù dịch không đủ trong quá trình
điều trị.
2.5.8. Các thông số thu thập trong nghiên cứu.
1. Đặc điểm lâm sàng:

•

Tuổi.

•

Giới.

•

Thể bệnh.

•

Bất thường điện tim do tăng K hoặc hạ Natri máu.

•

Co giật.

•

Đột tử
2. Xét nghiệm (lúc vào viện và 1-3 ngày trong quá trình nằm viện).

•

Số lượng bạch cầu.

•

LDH.

•

Creatinin.


25

•

Ure, calci, kali, phospho.
3. Các yếu tố liên quan đến sự xuất hiện TLS.

•

Tuổi.

•

Giới.

•

Chỉ số ECOG.

•

Thể bệnh.

•

Số lượng bạch cầu (lúc vào viện).

•

LDH (lúc vào viện).

•

Creatinin (lúc vào viện).

•

Tình trạng suy thận từ trước.

•

Điều trị dự phòng hội chứng tiêu khối u (có/ không).

•

Phương pháp điều trị: điều trị triệu chứng/ điều trị hóa chất.
2.5.9. Kỹ thuật thu thập số liệu.
Khám, đánh giá, theo dõi triệu chứng lâm sàng kết hợp phân tích kết
quả xét nghiệm.
Thu thập thông tin vào bệnh án nghiên cứu.
2.5.10. Sai số nghiên cứu.
- Sai số chọn.

- Sai số đo lường: do máy móc, hóa chất làm xét nghiệm.
2.5.11. Quản lý và phân tích số liệu.
Quản lý và phân tích số liệu bằng phần mềm SPSS 16.0
- Tỷ lệ %, kiểm định , giá trị trung bình để đánh giá các biến số.
- Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0.05.
- Tính tỷ suất chênh để, khoảng tin cậy (95% CI) để xác định các yếu tố
nguy cơ đối với sự phát triển của TLS.
2.6. Đạo đức trong nghiên cứu.