Nghiên cứu một số biểu hiện lâm sàng, xét nghiệm liên quan đến hội chứng tiêu khối u gặp trong các bệnh LXM tại viện huyết học truyền máu trung ương

1

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ.
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU.
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ LƠ XÊ MI.
1.1.1. Khái niệm về lơ xê mi.
1.1.2. Đại cương về LXM cấp.
1.1.2.1. Nguyên nhân sinh bệnh.
1.1.2.2. Cơ chế bệnh sinh.
1.2.2.3. Chẩn đoán LXM cấp.
1.1.3. Đại cương về LXM tủy kinh.
1.1.3.1. Cơ chế bệnh sinh.
1.1.3.2. Chẩn đoán LXM tủy kinh.
1.1.4. Đại cương về LXM lympho kinh.
1.1.4.1. Cơ chế bệnh sinh.
1.1.4.2. Chẩn đoán LXM lympho kinh.
1.2. ĐẠI CƯƠNG VỀ HỘI CHỨNG TIÊU KHỐI U.
1.2.1. Lịch sử nghiên cứu hội chứng tiêu khối u.
1.2.2. Định nghĩa.
1.2.3. Yếu tố nguy cơ của TLS
1.2.4. Triệu chứng hội chứng tiêu khối u.
1.2.5. Chẩn đoán hội chứng tiêu khối u.


2

1.2.6. Điều trị hội chứng tiêu khối u.
1.2.6.1. Điều trị dự phòng suy thận cấp.
1.2.6.2. Điều trị tăng kali máu.
1.2.6.3. Điều trị hạ Calci máu.

1.2.6.4. Điều trị tăng phospho máu.
1.2.7. Theo dõi bệnh nhân TLS
CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu.
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn lựa bệnh nhân.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân.
2.2.. Thời gian thực hiện nghiên cứu.
2.3. Địa điểm nghiên cứu.
2.4.Vật liệu nghiên cứu.
2.4.1. Bệnh phẩm.
2.4.2. Phương tiện dụng cụ nghiên cứu.
2.5. Phương pháp nghiên cứu.
2.5.1. Thiết kế nghiên cứu.
2.5.2. Cỡ mẫu
2.5.3. Cách chọn mẫu.
2.5.4. Các kỹ thuật áp dụng trong nghiên cứu.
2.5.5. Quy trình nghiên cứu.
2.5.6. Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng tiêu khối u.


3

2.5.7. Các thông số thu thập trong nghiên cứu.
2.5.8. Kỹ thuật thu thập số liệu.
2.5.9. Sai số nghiên cứu.
2.5.10. Quản lý và phân tích số liệu.
2.6. Đạo đức trong nghiên cứu.
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu.
3.1.1. Đặc điểm về giới.

3.1.2. Đặc điểm về tuổi.
3.1.3. Đặc điểm về thể bệnh.
3.2. Các biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm của TLS ở đối tượng nghiên cứu.
3.2.1. Tỷ lệ mắc TLS của đối tượng nghiên cứu.
3.2.2. Các biểu hiện xét nghiệm của bệnh nhân mắc TLS.
3.2.3. Các biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân mắc TLS.
3.3. Xác định các yếu tố nguy cơ liên quan đến sự xuất hiện TLS.
3.3.1. Liên quan của TLS với tuổi, giới.
3.3.2. Liên quan của TLS và thể bệnh.
3.3.3. Liên quan TLS với điều trị dự phòng tiêu khối u.
3.3.4. Liên quan TLS với điều trị hóa chất.
3.3.5. Sự liên quan của TLS với các chỉ số ban đầu lúc vào viện.
KẾT LUẬN.
KIẾN NGHỊ.
TÀI LIỆU THAM KHẢO.


4

DANH MỤC BẢNG.
Bảng 3.1.Tỷ lệ mắc và ngày xuất hiện TLS.
Bảng 3.2. Liên quan của TLS với tuổi, giới.
Bảng 3.3. Liên quan của TLS với thể bệnh.
Bảng 3.4. Liên quan của TLS với điều trị dự phòng tiêu khối u.
Bảng 3.5. Liên quan của TLS với điều trị hóa chất.
Bảng 3.6. Liên quan của TLS với các chỉ số ban đầu lúc vào viện.

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ.
Biểu đồ 3.1. Đặc điểm về giới của đối tượng nghiên cứu.
Biểu đồ 3.2. Đặc điểm về tuổi của đối tượng nghiên cứu.

Biểu đồ 3.3. Đặc điểm về thể bệnh của đối tượng nghiên cứu.
Biểu đồ 3.4.Tỷ lệ mắc TLS của đối tượng nghiên cứu
Biểu đồ 3.5. Các biểu hiện xét nghiệm của TLS ở bệnh nhân LXM.
Biểu dồ 3.6. Các biểu hiện lâm sàng ở bệnh nhân CTLS.


5

ĐẶT VẤN ĐỀ
Lơ xê mi là một bệnh ác tính phổ biến ở trẻ em và người lớn, xảy ra khi có sự
thay đổi trong quá trình điều hòa bình thường của tế bào, gây ra sự tăng sinh không
kiểm soát của các tế bào máu nguồn gốc tại tủy xương [7]. 4 loại LXM hay gặp
nhất là LXM cấp dòng tủy, LXM kinh dòng tủy, LXM cấp dòng lympho, LXM
kinh dòng lympho. Trong đó, ở người lớn LXM cấp dòng tủy gặp đến 80% các
trường hợp, trẻ em LXM cấp dòng lympho gặp 80%- 100%.Tỷ lệ mắc LXM ở Mỹ
là 14.1/ 100 000 người và tỷ lệ tử vong là 6,5/ 100 000 người mỗi năm[6].
Trong điều trị LXM, hội chứng tiêu khối u là một biến chứng hay gặp, khoảng 17%
ở bệnh nhân LXM cấp [7] và nguy hiểm, nhất là ngày càng xuất hiện nhiều thuốc
điều trị nhắm trúng đích làm tăng nhanh lượng tế bào bị phá hủy, làm tăng nguy cơ
xuất hiện hội chứng tiêu khối u.
Hội chứng tiêu khối u là một bệnh cảnh lâm sàng xảy ra do sự tan vỡ nhanh chóng
các tế bào ác tính trong cơ thể, dẫn đến giải phóng nhanh chóng các chất nội bào
như axit nucleic, protein, phốt pho và kali . TLS thường liên quan đến việc điều trị
tiêu diệt tế bào bằng thuốc, hóa chất hay tia xạ. TLS cũng có thể xảy ra một cách tự
phát trước khi tiến hành điều trị, còn gọi là TLS tiên phát. Hội chứng tiêu khối u
được quan sát phổ biến nhất ở các bệnh nhân có bệnh lý ác tính về huyết học [4][9]
[12].
Vì hội chứng tiêu khối u (TLS) là tình trạng đe dọa tính mạng có thể xảy ra nhanh
chóng nhưng có thể phòng ngừa được [2]. Bởi vậy,nhận biết sớm bệnh nhân có
nguy cơ và bắt đầu điều trị TLS là điều cần thiết. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài

“ Nghiên cứu một số biểu hiện lâm sàng, xét nghiệm liên quan đến hội chứng
tiêu khối u gặp trong các bệnh LXM tại Viện Huyết Học- Truyền máu Trung
Ương” với 2 mục tiêu sau:


6

1.Nghiên cứu đặc điểm LS, xét nghiệm của TLS ở các bệnh nhân LXM.
2.Nghiên cứu các yếu tố nguy cơ liên quan đến sự xuất hiện TLS ở các bệnh
nhân LXM.

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ LƠ XÊ MI.
1.1.1. Khái niệm về LXM .
Bệnh Lơ xê mi là một bệnh ác tính, xảy ra khi có sự thay đổi trong quá trình điều
hòa bình thường của tế bào gây ra sự tăng sinh không kiểm soát của các tế bào máu
nguồn gốc tại tủy xương [7]. Cần phân biệt LXM cấp và mạn rõ ràng, bởi vì chúng
không chỉ khác nhau về tiến triển mà còn có sự khác biệt sâu sắc về bệnh học như:
các đột biến gen, cơ chế bệnh sinh, các yếu tố tiên lượng và phương thức điều trị1.
1.1.2. Đại cương về LXM cấp [9].
LXM cấp là một nhóm bệnh máu ác tính. Đặc trưng của bệnh là sự tăng sinh một
loại tế bào non chưa biệt hóa hoặc biệt hóa rất ít (tế bào blast), nguồn gốc tại tủy
xương.
1.1.2.1. Nguyên nhân sinh bệnh.
Cho đến nay chưa xác định được nguyên nhân gây LXM cấp, tuy nhiên nhiều yếu
tố nguy cơ gây tăng tỷ lệ LXM cấp:
- Tia xạ.
1

7

- Hóa chất: nhóm Benzen, các tác nhân alkyl hóa.
- Virus: Virus HTLV1, HTLV2 có thế gây LXM tế bào T ở người.
- Yếu tố di truyền: một số bệnh di truyền làm tăng nguy cơ mắc LXM cấp: hội
chứng Down, hội chứng Bloom, thiếu máu Fanconi, các bệnh thiếu hụt miễn dịch
bẩm sinh.
- LXM cấp thứ phát sau hội chứng rối loạn sinh tủy.
- LXM cấp thứ phát sau dùng thuốc hóa chất: tác nhân alkyl hóa và topoisomeraseII inhibitor.
1.1.2.2. Cơ chế bệnh sinh.
Cơ chế bệnh sinh của LXM cấp được cho là do có sự hoạt hóa các gen kiểm soát
sự sinh sản và biệt hóa tế bào thông qua đột biến gen và NST. Hậu quả là tăng sinh
tế bào blast, bất thường chức năng chết theo chương trình ( apotosis) và suy tủy thứ
phát.
1.2.2.3. Chẩn đoán LXM cấp.
- Dựa vào triệu chứng lâm sàng điển hình của bệnh.
- Xét nghiệm tủy đồ hoặc máu ngoại vi thấy tế bào blast ≥ 20% tế bào có nhân.
1.1.3. Đại cương về LXM kinh dòng tủy.
LXM kinh dòng tủy là một bệnh lý ác tính hệ tạo máu, đặc trưng bởi sự tăng sinh
các tế bào dòng bạch cầu hạt biệt hóa, hậu quả là số lượng bạch cầu tăng cao ở máu
ngoại vi với đủ các tuổi của dòng bạch cầu hạt.
LXM tủy kinh chiếm 5% tổng số các bệnh tạo máu, 20- 25% các bệnh LXM.
1.1.3.1. Cơ chế bệnh sinh.
Tế bào gốc vạn năng trong LXM tủy kinh có khả năng sinh sản cao và thời gian
sống kéo dài do giảm khả năng chết theo chương trình ( apotosis) và thay đổi đặc
tính liên kết với mô đệm của tủy xương dẫn tới tăng giải phóng tế bào máu ngoại
vi.

8

Nhiễm sắc thể Philadelphia ( NST Ph) là đột biến hay gặp ở đa số bệnh nhân LXM
tủy mạn ( trên 90%). NST Ph là kết quả chuyển đoạn t( 9;22)(q34;q11), là chuyển
đoạn trao đổi giữa nhánh dài NST số 9 và NST số 22.
Gen kết hợp bcr- abl được tạo thành do kết quả chuyển đoạn tạo nên NST Ph. Gen
bcr- abl mã hóa tổng hợp protein bất thường P210 có hoạt tính tyrosine kinase cao,
thúc đẩy tăng sinh tế bào thông qua cơ chế phosphoryl hóa tyrosine ở nhiều phân
tử khác nhau trong tế bào.
1.1.3.2. Chẩn đoán LXM tủy kinh.
- Các triệu chứng lâm sàng: lách to, thiếu máu, gan to, biểu hiện tắc mạch.
- Máu ngoại vi: số lượng bạch cầu tăng cao và gặp đủ lứa tuổi của dòng bạch cầu
hạt.
- Tủy đồ: có sự tăng sinh dòng bạch cầu hạt có trưởng thành.
- Xét nghiệm NST Ph và/ hoặc gen tổ hợp bcr- abl dương tính.
1.1.4. Đại cương về LXM kinh dòng lympho.
LXM kinh dòng lympho là một bệnh mà đặc trưng là sự tăng sinh, tích lũy các tế
bào lympho trưởng thành ở máu ngoại vi.
1.1.4.1. Cơ chế bệnh sinh.
Những tế bào bất thường trong LXM lympho kinh thường là những tế bào lympho
B trưởng thành với globulin bề mặt là IgM hặc IgD. Những tế bào này có đời sống
kéo dài và mất khả năng chết theo chương trình, do đó chúng được tích lũy nhiều
trong máu, tủy xương, gan, lách và hạch gây ra các biểu hiện bệnh lý.
1.1.4.2. Chẩn đoán LXM lympho kinh.
Theo tiêu chuẩn cập nhật 2008 của Viện ung thư Quốc gia Hoa Kỳ chẩn đoán CLL
đòi hỏi đồng thời 2 tiêu chuẩn:
- Số lượng tế bào Lympho B trưởng thành, kích thước nhỏ trong máu ngoại vi tăng
trên 5 G/L, tỷ lệ prolymphocyte ≤ 55%.

9

- Chứng minh được tính chất đơn dòng của lynpho B trong máu ngoại vi bằng kỹ
thuật Flow Cytometry: dương tính mạnh với CD5, CD19, CD23; dương tính yếu
với CD20, CD79b, immunoglobulin bề mặt và kappa hoặc lambda.
1.2. ĐẠI CƯƠNG VỀ HỘI CHỨNG TIÊU KHỐI U.
1.2.1. Lịch sử nghiên cứu hội chứng tiêu khối u.
1.2.2. Định nghĩa.
TLS là một nhóm các bất thường về chuyển hóa do sự giải phóng nhanh chóng
các chất chuyển hóa nội bào như axit nucleic, protein, phốt pho và kali từ các tế
bào ác tính bị ly giải. Quá trình này có khả năng gây tăng axit uric máu, tăng kali
máu, tăng phospho máu, hạ canxi máu và urate máu có thể dẫn đến suy thận, rối
loạn nhịp tim, co giật và thậm chí tử vong [4,9].
Hội chứng tiêu khối u (TLS) xảy ra sau khi bắt đầu điều trị độc tế bào[4] hoặc ở
những bệnh nhân chưa được điều trị độc tế bào ( TLS tự phát). TLS tự phát gặp
chủ yếu trong các bệnh ung thư huyết học như LXM hoặc u lympho ( lymphoma)
[8].
1.2.3. Yếu tố nguy cơ của TLS [5].
• Tế bào u nhạy cảm với hóa chất
• Kích thước khối u lớn, đường kính > 10 cm, BC > 50 G/l, LDH trước điều trị >
• Tốc độ tăng sinh tế bào ung thư nhanh
2 lần giới hạn trên của chỉ số bình thường, thâm nhiễm nhiều cơ quan, xâm lấn tủy
xương
• Tăng acid uric máu hoặc phosphate trước điều trị (acid uric > 446 micromol/l)
• Có tổn thương thận từ trước.
• Thiểu niệu hoặc nước tiểu bị acid hóa.
• Mất nước, giảm thể tích tuần hoàn, bù dịch không đủ trong quá trình điều trị.
1.2.4. Triệu chứng hội chứng tiêu khối u [1].
1.2.4.1. Tăng acid uric máu.
Tăng axit uric máu là kết quả của việc giải phóng nhanh và dị hóa các axit nucleic

nội bào . Các nhân purin của acid nucleic được dị hóa thành hypoxanthine, sau đó
là xanthine và cuối cùng là axid uric bởi xanthine oxyase. Sự thanh thải axit uric


10

xảy ra ở thận và trong trường hợp bình thường, khoảng 500 mg axit uric được bài
tiết qua thận mỗi ngày.

Purin

Hypoxanthin
nhthine

Xanthine

Xanthin oxidase

Acid Uric
(bài tiết qua nước tiểu)
Urate oxidase

Allantoin
(bài tiết qua nước tiểu)


11

Sơ đồ 1.1. Sự thoái hóa Purin. (Từ Goldman et al, 2001).

1.2.4.2. Tăng Kali máu.
Tăng kali máu là kết quả của sự phân giải ban đầu của các tế bào khối u và sau
đó trở nên trầm trọng hơn do sự phát triển của suy thận . Sự gia tăng nhanh chóng
kali huyết thanh có thể dẫn đến rối loạn nhịp tim nghiêm trọng và đột tử.
Tăng kali máu thường không có triệu chứng, phát hiện được khi làm xét nghiệm
thường quy [13].
Tăng kali máu nặng ( > 6,5 mmol/l) có thể biểu hiện bằng mệt, liệt, rối loạn
nhịp tim. Mức độ biểu hiện lâm sàng thường không tương ứng với mức độ tăng
kali máu.
Các thay đổi trên điện tim phản ánh mức độ nặng của tăng kali máu và thay đổi
điện tim là nguyên nhân tử vong của tăng kali máu.
- Tăng kali máu nhẹ và trung bình: sóng T cao, nhọn, đối xứng, QT ngắn.
- Tăng kali máu nặng: PR kéo dài, QRS rộng dần, sau đó mất sóng P với QRS
rộng.
- Tăng kali máu rất nặng: sóng hình sin, sau đó xuất hiện rung thất hoặc vô tâm
thu.
Một số bệnh nhân xuất hiện tuần tự các thay đổi trên điện tim, nhưng ở nhiều bệnh
nhân biến đổi trên điện tim thay đổi rất nhanh. Do vậy, tăng kali máu có thay đổi
trên điện tim là một cấp cứu thực sự.

1.2.4.3. Tăng phospho máu.


12

Tăng phospho máu là kết quả của việc giải phóng nhanh phốt pho nội bào từ các
tế bào ác tính, có thể chứa gấp bốn lần lượng phốt pho hữu cơ và vô cơ so với các
tế bào bình thường .
1.2.4.4. Hạ Calci máu.
Hạ canxi máu do tăng phospho máu và sự kết tủa của ion Calci với phospho

[3].Hạ Calci có máu thể gây rối loạn nhịp tim, đột tử, co giật, kích thích thần kinh
cơ (tetany, dị cảm, co giật cơ, dấu hiệu Trousseau, dấu hiệu Chvostek, co thắt thanh
quản hoặc co thắt phế quản), hạ huyết áp .
Calci photphat có thể kết tủa khắp cơ thể . Khi kết tủa canxi photphat trong hệ
thống dẫn tim, có thể xảy ra nghiêm trọng, có thể gây tử vong, rối loạn nhịp tim,
khi lắng đọng ở ống thận gây suy thận cấp [3].
Đôi khi, albumin máu thấp có thể gây hạ calci máu giả tạo, trong trường hợp hạ
albumin, cần xét nghiệm canxi ion hóa để xác định xem có hạ canxi máu thực sự
hay không [3].
1.2.4.5. Suy thận cấp.
Sự phân giải các tế bào ung thư giải phóng DNA, phosphate, kali và cytokine.
DNA được giải phóng từ các tế bào ly giải được chuyển hóa thành adenosine
và guanosine, cả hai đều được chuyển đổi thành xanthine. Xanthine sau đó bị oxy
hóa bởi xanthine oxyase, dẫn đến việc sản xuất axit uric, được đào thải qua thận.
Hội chứng tiêu khối u có thể gây tổn thương thận cấp tính do sự kết tủa của axit
uric, xanthine và canxi photphat ở ống thận[ New…. 2019]. Ngược lại, tổn thương
thận cấp tính làm tăng nguy cơ hội chứng ly giải khối u bằng cách giảm khả năng
bài tiết axit uric, xanthine, phosphate và kali.
Cytokine gây hạ huyết áp, viêm và tổn thương thận cấp tính.
1.2.4.6. Uraemia.
1.2.5. Chẩn đoán hội chứng tiêu khối u.


13

Năm 1993,Hande và Garrow đã cố gắng xác định các đặc điểm lâm sàng và
bệnh lý của bệnh nhân có nguy cơ phát triển TLS thông qua phân tích hồi cứu 102
bệnh nhân với NHL nguy cơ trung gian đến NHL nguy cơ cao.
Tiêu chuẩn chẩn đoán TLS của Hande và Garrow (1993).
TLS xét nghiệm (LTLS)

≥2 trong số các bất thường chuyển hóa
sau đây xảy ra trong vòng 4 ngày điều
trị:
Tăng 25% acid uric so với ban đầu

TLS lâm sàng(CLTS)
Khi có LTLS kèm theo một trong bất kỳ
yếu tố nào sau đây

Tăng 25% K so với ban đầu

Kali> 6 mmol / L
(6 mEq/ L)
Canxi <1,5 mmol / L
(6 mg / dL)
Phát triển rối loạn nhịp tim đe dọa tính
mạng.
Đột tử.

Tăng 25% Phosphat so với ban đầu
Giảm 25% Ca so với ban đầu

Creatinine> 221 µmol /L (2,5 mg / dL)

Tuy nhiên, hệ thống phân loại Handrow của Garrow có một số thiếu sót. Đầu tiên,
định nghĩa về LTLS yêu cầu tăng 25% giá trị phòng thí nghiệm cơ bản và không
tính đến những bệnh nhân có giá trị bất thường. Thứ hai, nó đòi hỏi những thay đổi
này xảy ra trong vòng 4 ngày kể từ khi bắt đầu trị liệu. Điều này có khả năng loại
trừ những bệnh nhân có TLS phát triển trong khi chuẩn bị điều trị hoặc phát triển
TLS sau 4 ngày điều trị [7].

- Năm 2004, Cairo & Bisop đưa ra chẩn đoán TLS:
TLS xét nghiệm (LTLS)
≥2 trong số các bất thường chuyển hóa
sau đây xảy ra đồng thời trong vòng 3
ngày trước và tối đa 7 ngày sau khi bắt

TLS lâm sàng(CLTS)
Khi có LTLS kèm theo một trong bất kỳ
yếu tố nào sau đây


14

đầu điều trị:
Acid uric ≥ 476 µmol / L hoặc tăng 25% Mức độ creatinine tăng cao (≥1,5 ULN
so với ban đầu.
cho bệnh nhân> 12 tuổi hoặc điều chỉnh
theo độ tuổi**)
Kali ≥6,0 mmol / L hoặc tăng 25% so
với ban đầu
Phos pho ≥2,1 mmol / L (trẻ em) . ≥
1,45 mmol / L (người lớn) hoặc tăng
25% so với ban đầu
Canxi ≤ 1,75 mmol / L hoặc giảm 25%
so với ban đầu
ULN: upper limit of normal.

Co giật
Rối loạn nhịp tim

Tử vong

** Nếu không được xác định rõ bởi một tổ chức, mức độ tăng creatinine tuổi / giới
tính có thể được xác định là: 1-12 tuổi, cả nam và nữ, 61, 6 μmol / l; 12 -16 tuổi, cả
nam và nữ: 88 µmol / l; ≥16 tuổi, nữ: 105, 6 µmol / l; ≥16 tuổi, nam: 114, 4 µmol
/l.
- Năm 2011, Howard đã đưa ra hướng dẫn chẩn đoán:
Bất thường chuyển hóa
trong máu
Tăng acid uric

Tăng phospho

Tăng kali

Hạ calci

LTLS

CTLS

Axit uric> 8,0 mg / dl
(475,8 μmol / lít) ở người
lớn hoặc trên giới hạn trên
của phạm vi bình thường
đối với tuổi ở trẻ em
Phospho > 4,5 mg / dl
(1,5 mmol / lít) ở người
lớn hoặc> 6,5 mg / dl (2,1
mmol / lít) ở trẻ em

Kali> 6.0 mmol / lít
Rối loạn nhịp tim hoặc tử
vong đột ngột có thể hoặc
chắc chắn gây ra bởi tăng
kali máu
Canxi hiệu chỉnh <7,0 mg Rối loạn nhịp tim, tử vong
/ dl (1,75 mmol / lít) hoặc đột ngột, co giật, kích


15

canxi ion hóa <1,12 (0,3
mmol / lít)

thích thần kinh cơ (tetany,
dị cảm, co giật cơ, co thắt
carpopedal, dấu hiệu
Trousseau, dấu hiệu
Chvostek, co thắt thanh
quản hoặc co thắt phế
quản)
* Trong hội chứng ly giải khối u trong phòng thí nghiệm, hai hoặc nhiều bất
thường về chuyển hóa phải xuất hiện trong cùng khoảng thời gian 24 giờ trong
vòng 3 ngày trước khi bắt đầu điều trị hoặc tối đa 7 ngày sau đó. Hội chứng ly giải
khối u lâm sàng đòi hỏi sự hiện diện của hội chứng ly giải khối u trong phòng thí
nghiệm cộng với mức độ creatinine tăng, co giật, rối loạn nhịp tim hoặc tử vong.
Mức canxi được điều chỉnh tính bằng mg/dl = mức canxi đo được tính bằng mg/ dl
+ 0,8 × (4 - albumin tính bằng g/ dl).
Tổn thương thận cấp tính được định nghĩa là sự gia tăng mức độ creatinine ít nhất
0,3 mg/ dl (26,5 μmol/ l) hoặc thời gian thiểu niệu kéo dài 6 giờ trở lên. Theo định

nghĩa, nếu có tổn thương thận cấp tính, bệnh nhân có hội chứng ly giải khối u lâm
sàng.
1.2.6. Điều trị hội chứng tiêu khối u.
1.2.6.1. Điều trị dự phòng suy thận cấp.
Truyền dịch: Tất cả các bệnh nhân có nguy cơ mắc hội chứng ly giải khối u
nên được truyền nước qua tĩnh mạch để cải thiện nhanh chóng tưới máu thận và lọc
cầu thận và để giảm thiểu nhiễm toan ( nhiễm toan sẽ làm giảm pH nước tiểu và
thúc đẩy sự kết tủa của tinh thể axit uric) và thiểu niệu [3].
Truyền dịch 2,5- 3 l mỗi mét vuông da, từ 24 giờ trước hóa trị liệu và duy trì
đến 72 giờ sau hóa trị, lượng nước tiểu mục tiêu ít nhất là 2 ml mỗi kg mỗi giờ [3].
Để đạt được mục tiêu lượng nước tiểu, đôi khi cần dùng thêm lợi tiểu, thuốc
được khuyến cáo là thuốc lợi tiểu quai furosemide uống40- 80mg/ ngày. Trong
một nghiên cứu liên quan đến mô hình chuột mắc bệnh thận niệu với nồng độ axit
uric huyết thanh tăng cao do truyền tĩnh mạch liên tục với liều cao axit uric, lượng
nước tiểu cao do điều trị bằng furosemide liều cao hoặc bệnh đái tháo nhạt bẩm


16

sinh (trong nhóm chuột chỉnh sửa gen này) bảo vệ thận tốt như nhau, trong khi
acet-azolamide (lợi tiểu nhẹ) và bicarbonate chỉ bảo vệ thận ở mức độ vừa phải [3].
Giảm nồng độ axit uric: với việc sử dụng allopurinol và đặc biệt với việc sử
dụng rasburicase, có thể bảo tồn hoặc cải thiện chức năng thận và làm giảm nồng
độ phốt pho huyết thanh như một tác dụng có lợi thứ hai.
- Với allopurinol: mặc dù allopurinol ngăn chặn sự hình thành axit uric, axit uric
hiện có vẫn phải được bài tiết. Nồng độ axit uric có thể mất 2 ngày hoặc hơn để
giảm, trong khoảng thời gian đó vẫn có nguy cơ xảy ra suy thận cấp. Hơn nữa, mặc
dù điều trị bằng allopurinol, xanthine có thể tích lũy, dẫn đến bệnh thận xanthine
[3].
- Rasburicase: bằng cách ngăn chặn sự tích lũy xanthine và bằng cách phá vỡ trực

tiếp axit uric, rasburicase có hiệu quả hơn allopurinol để phòng ngừa và điều trị hội
chứng ly giải khối u.
Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên về việc sử dụng allopurinol so với rasburicase
cho những bệnh nhân có nguy cơ mắc hội chứng ly giải khối u, nồng độ phospho
trung bình đạt đỉnh ở mức 7,1 mg / dl (2,3 mmol/ lít) trong nhóm rasburicase (và
có nghĩa là nồng độ axit uric giảm 86%, đến 1 mg/ dl (59,5 μmol / lít) sau 4 giờ so
với 10,3 mg/dl (3,3 mmol/ lít) trong nhóm allopurinol (và có nghĩa là nồng độ axit
uric giảm 12%, còn 5,7 mg/ dl (339,0 μmol /lít) sau 48 giờ) . Mức độ creatinine
huyết thanh được cải thiện (giảm) 31% trong nhóm rasburicase nhưng xấu đi (tăng)
12% trong nhóm allopurinol.
Pui và cộng sự ghi nhận không có sự gia tăng nồng độ phốt pho và giảm nồng độ
creatinine trong số 131 bệnh nhân có nguy cơ cao mắc hội chứng ly giải khối u và
được điều trị bằng rasburicase.
Cuối cùng, trong một nghiên cứu đa trung tâm liên quan đến bệnh nhân nhi mắc
ALL tế bào B trưởng thành ( Burkitt ) giai đoạn tiến triển, trong đó tất cả các bệnh
nhân được điều trị giống hệt nhau bằng hóa trị và hydrat hóa tích cực, hội chứng
tiêu khối u xảy ra ở 9% trong số 98 bệnh nhân ở Pháp (đã được điều trị
rasburicase) so với 26% trong số 101 bệnh nhân ở Hoa Kỳ (đã được điều trị
allopurinol) (p = 0,002) . Cần phải lọc máu chỉ trong 3% bệnh nhân Pháp nhưng
15% bệnh nhân ở Hoa Kỳ (p = 0,004).


17

Liều rasburica theo khuyến cáo FDA là 0.2mg/ kg/ ngày, không quá 5 ngày.
Rasburicase được khuyến cáo là điều trị đầu tay cho bệnh nhân có nguy cơ cao
mắc CLTS. Do các cân nhắc về chi phí và các nghiên cứu dược lý đang chờ xử lý,
không có sự đồng thuận nào về việc sử dụng rasburicase ở những bệnh nhân có
nguy cơ trung gian mắc hội chứng ly giải khối u; Một số người đã ủng hộ việc sử
dụng một liều nhỏ rasburicase ở những bệnh nhân này. Bệnh nhân có nguy cơ thấp

thường có thể được điều trị bằng truyền dịch có hoặc không có allopurinol, nhưng
cần được theo dõi hàng ngày về các dấu hiệu của TLS [3].
Kiềm hóa nước tiểu:
Kiềm hóa nước tiểu làm tăng độ hòa tan axit uric nhưng làm giảm độ hòa tan canxi
photphat . Do khó điều trị tăng phospho máu hơn so với tăng acid uric máu, nên
tránh kiềm hóa nước tiểu ở bệnh nhân mắc hội chứng ly giải khối u, đặc biệt là khi
có rasburicase.
Liệu kiềm hóa nước tiểu có ngăn ngừa hoặc giảm nguy cơ tổn thương thận cấp ở
bệnh nhân không tiếp cận với rasburicase hay không chưa biết, nhưng mô hình
động vật của bệnh thận urate gợi ý không có lợi ích gì. Nếu sử dụng kiềm hóa, nên
ngưng sử dụng khi có tăng phospho máu.
1.2.6.2. Điều trị tăng kali máu.
1.2.6.3. Điều trị hạ Calci máu.
- Kiểm soát nồng độ phốt pho huyết thanh có thể ngăn ngừa hạ canxi máu.
- Hạ canxi máu có triệu chứng nên được điều trị bằng canxi ở liều thấp nhất cần
thiết để giảm triệu chứng, vì việc sử dụng canxi quá mức làm tăng sản phẩm canxi
phosphat canxi và tốc độ kết tinh canxi photphat, đặc biệt nếu sản phẩm lớn hơn 60
mg2/dl.
- Hạ canxi máu không triệu chứng không cần điều trị.
1.2.6.4. Điều trị tăng phospho máu.
- Dùng chất kết dính phosphate.
- Lọc máu.


18

1.2.7. Theo dõi bệnh nhân TLS.
- Lượng nước tiểu là yếu tố chính để theo dõi ở những bệnh nhân có nguy cơ mắc
TLS và ở những người mắc TLS.
- Bệnh nhân có nguy cơ cao cũng cần được chăm sóc điều dưỡng tích cực với theo

dõi tim liên tục và điện giải đồ, creatinine và axit uric cứ sau 4 đến 6 giờ sau khi
bắt đầu điều trị.
- Những người có nguy cơ trung gian theo dõi các chỉ số xét nghiệm mỗi 8 đến 12
giờ.
- Những người có nguy cơ thấp theo dõi các chỉ số xét nghiệm hàng ngày.


19

** Sơ đồ phân tầng nguy cơ, điều trị và theo dõi TLS [4].

K,P ,Ca, Cre, A.U, lượng nước tiểu
≤ 1 giá trị bất thường

≥ 2 giá trị

Không CĐ TLS

LTLS
≥2
giá trị bất thường,
không triệu chứng LS

Đánh giá khối u

CTLS
Tổn thương thận cấp
Triệu chứng hạ Ca

Nhỏ, khu

trú

Kích thước
trung bình

Đánh giá tiềm năng
khối u

Rối loạn nhịp tim
tiêu

U kích thước lớn
U Bulky, xâm lấnThấp
cơ quan
tủy xương

Trung bình hoặc không
đánh giá được

có
không
Thấp

Không nguy cơ TLS
- Không cần truyền
dịch
- Không theo dõi
monitoring

Trung bình hoặc không đánh

giá được

Nguy cơ thấp CTLS:
- Truyền dịch
- Alolopurinol
- TD xét nghiệm hàng
ngày

∆ xác định CTLS:
-Truyền dịch
-Rasbucase

Cao

Nguy cơ trung bình
CTLS:
- Truyền dịch

-TD điện tim
Nguy cơ cao CTLS: Cao

-Alopurinol hoặc
Raburicase
- TD mornitoring
- TD XN mỗi 8 -12 h

Rabincase

Truyền dich

-Đơn vị chăm sóc chuyên
sâu
CĐ xác định CTLS:

-TD xét nghiệm mỗi 6h

Điện tim

- Truyền dịch.

TD XN mỗi 6 – 8h

- Rasburicase
- Điện tim.
- Đơn vị chăm sóc
chuyên sâu.
- TD XN mỗi 6- 8h.


20

CHƯƠNG II
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu.
- Tất cả bệnh nhân LXM được chẩn đoán LXM lần đầu và điều trị tại khoa Điều
trị hóa chất , Viện Huyết học và Truyền máu Trung Ương trong thời gian từ t7/
2019- t7/ 2020
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn lựa bệnh nhân.
- BN được chẩn đoán LXM cấp theo tiêu chuẩn WHO 2016 .
- Phân loại LXM cấp theo FAB sửa đổi.

- BN chưa điều trị triệu chứng hoặc hóa chất trước đó.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân.
Các bệnh nhân LXM đã được điều trị từ trước.
2.2.. Thời gian thực hiện nghiên cứu.
Từ tháng 6/ 2019 đến T8/ 2020.
2.3. Địa điểm nghiên cứu.
Khoa điều trị hóa chất, Viện Huyết Học- Truyền máu Trung Ương.
2.4.Vật liệu nghiên cứu.


21

2.4.1. Bệnh phẩm.
 Lấy 2 ml máu tĩnh mạch cho vào 1 ống nghiệm nhựa có sẵn chất chống
đông Natri Citrat 3.2% để lấy huyết tương làm các xét nghiệm ure,
creatinin, phosphate, kali, calci, acid uric, LDH.
 Lấy 2ml máu tĩnh mạch cho vào ống nghiệm nhựa có sẵn chất chóng đông
EDTA khô để đếm số lượng bạch cầu.
2.4.2. Phương tiện, dụng cụ nghiên cứu.
- Máy ghi điện tâm đồ.
2.5. Phương pháp nghiên cứu.
2.5.1. Thiết kế nghiên cứu.
- Mục tiêu 1: mô tả tiến cứu.
- Mục tiêu 2: nghiên cứu ngang phân tích.
2.5.2. Cỡ mẫu
2.5.3. Cách chọn mẫu.
- Chọn mẫu thuận tiện.
2.5.4. Các kỹ thuật áp dụng trong nghiên cứu.
2.5.5. Quy trình nghiên cứu.
 Thời điểm vào viện bệnh nhân được thăm khám lâm sàng, được chỉ định các

xét nghiệm cận lâm sàng sau để chẩn đoán bệnh và thể bệnh:
- Làm xét nghiệm huyết tủy đồ.
Nhận định dòng tế bào ác tính dự trên hình thái tế bào học tiêu chuẩn FAB
bổ sung.
- Xét nghiệm phân loại miễn dịch khi đủ tiêu chuẩn chẩn đoán LXM cấp.
Bệnh nhân được chỉ định bộ xét nghiệm phân loại miễn dịch cơ bản bao gồm
12 marker ( theo Hướng dẫn vè chỉ định xét nghiệm trong điều trị bệnh máu
tại Viện Huyết Học- Truyền máu Trung Ương 2012): CD 34, HLA- DR,
CD13, CD33, CD15, CD117, CD2, CD3, CD19, CD20, CD22, CD45.


22

- Khi có kết quả tủy đồ, phân loại miễn dịch nghi ngờ dòng tủy, bệnh nhân
sẽ được tiếp tục chỉ định các marker sau.
Dòng tủy: MPO.
Dòng Mono: CD14, CD64.
Dòng hồng cầu: CD71.
Dòng mẫu tiểu cầu: CD41, CD61.
 Tất cả đối tượng nghiên cứu lúc vào viện :
- Khám, đánh giá chỉ số ECOG.
- Các xét nghiệm (máu)sau:
Số lượng bạch cầu.
LDH.
Creatinin.
Ure, calci, kali, phospho.
 Trong quá trình nằm viện bệnh nhân được theo dõi:
Các chỉ số: WBC, LDH, Creatinin, Ure, Calci, Kali, Phospho máu mỗi 1- 3
ngày .
Làm điện tâm đồ nếu Kali máu >6 mmol/l hoặc Calci máu < 1,75 mmol/l.

*Sơ đồ nghiên cứu:
BN vào viện


23

Huyết tủy đồ,
Phân
loại MD. Xét nghiệm
CTM,SHM
CĐ LXM
Thể bệnh

Hồi cứu lại kết quả XN ban
đầu

Không TLS

TLS

Mục tiêu 1: Nghiên cứu
đặc điểm lâm sàng, xét
nghiệm TLS ở các BN LXM
cấp

Không điều trị hóa
chất

Điều trị hóa chất

Mục tiêu 2: Nghiên cứu
các yếu tố nguy cơ liên
quan đến sự xuất hiện TLS
Không TLS

TLS

TLS

Không TLS

2.5.6. Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng tiêu khối u.
- BN được chẩn đoán LTLS và CLTS theo nghiên cứu Howard và cộng sự 2011.


24

* Chẩn đoán LTLS: ≥2 trong số các bất thường chuyển hóa sau đây xảy ra đồng
thời trong vòng 3 ngày trước và tối đa 7 ngày sau khi bắt đầu điều trị:
+ Axit uric> 8,0 mg / dl (475,8 μmol / lít) ở người lớn hoặc trên giới hạn trên của
phạm vi bình thường đối với tuổi ở trẻ em.
+ Phospho > 4,5 mg / dl (1,5 mmol / lít) ở người lớn hoặc> 6,5 mg / dl (2,1 mmol /
lít) ở trẻ em.
+ Kali> 6.0 mmol / lít.
+ Canxi hiệu chỉnh <7,0 mg / dl (1,75 mmol / lít) hoặc canxi ion hóa <1,12 mg/dl
(0,3 mmol / lít).
Mức canxi được điều chỉnh ( mg/ dl) = canxi đo được + 0,8 × (4 – albumin).
( albumin tính bằng g/l).
* Hội chứng ly giải khối u lâm sàng đòi hỏi sự hiện diện của hội chứng ly giải khối

u trong phòng thí nghiệm kèm theo ít nhất một trong các triệu chứng sau:
+ Tổn thương thận cấp tính: tăng mức độ creatinine ít nhất 0,3 mg/ dl (26,5 μmol/
lít) hoặc thời gian thiểu niệu kéo dài từ 6 giờ trở lên.
+ Co giật.
+ Rối loạn nhịp tim.
+ Tử vong.
2.5.7. Các yếu tố nguy cơ hội chứng tiêu khối u.
• Tế bào u nhạy cảm với hóa chất
• Kích thước khối u lớn, đường kính > 10 cm, BC > 50 G/l, LDH trước điều trị >
2 lần giới hạn trên của chỉ số bình thường, thâm nhiễm nhiều cơ quan, xâm lấn tủy
xương.
• Tốc độ tăng sinh tế bào ung thư nhanh
•
•
•
•

Tăng acid uric máu hoặc phosphate trước điều trị (acid uric > 446 micromol/l)
Có tổn thương thận từ trước.
Thiểu niệu hoặc nước tiểu bị acid hóa.
Mất nước, giảm thể tích tuần hoàn, bù dịch không đủ trong quá trình điều trị.


25

2.5.6. Các thông số thu thập trong nghiên cứu.
1. Đặc điểm lâm sàng:








Tuổi.
Giới.
Thể bệnh.
Bất thường điện tim do tăng K hoặc hạ Natri máu.
Co giật.
Đột tử

2. Xét nghiệm ( lúc vào viện và 1-3 ngày trong quá trình nằm viện).





Số lượng bạch cầu.
LDH.
Creatinin.
Ure, calci, kali, phospho.

3. Các yếu tố liên quan đến sự xuất hiện TLS.












Tuổi.
Giới.
Chỉ số ECOG.
Thể bệnh.
Số lượng bạch cầu ( lúc vào viện).
LDH ( lúc vào viện).
Creatinin (lúc vào viện).
Tình trạng suy thận từ trước.
Điều trị dự phòng hội chứng tiêu khối u ( có/ không).
Phương pháp điều trị: điều trị triệu chứng/ điều trị hóa chất.

2.5.7. Kỹ thuật thu thập số liệu.