NGHIÊN cứu đặc điểm của hội CHỨNG THÂM NHIỄM ở một số THỂ lơ xê MI cấp NGƯỜI lớn tại VIỆN HUYẾT học TRUYỀN máu TRUNG ƯƠNG

B GIO DC V O TO
TRNG I HC Y H NI

B Y T

-----***-----

NGUYN HONG H

Nghiên cứu đặc điểm của hội chứng
thâm nhiễm ở một số thể Lơ xê mi cấp ngời
lớn
tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ơng
Chuyờn ngnh : Huyt hc - Truyn mỏu
Mó s

: CK.62722501

CNG LUN VN CHUYấN KHOA II

Ngi hng dn khoa hc:
PGS.TS. Nguyn H Thanh

H NI 2019


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

BCHTT

: Bạch cầu hạt trung tính

BN

: Bệnh nhân

HC

: Hồng cầu

LXM

: Lơ xê mi

NST

: Nhiễm sắc thể

SLBC

: Số lượng bạch cầu

SLTC

: Số lượng tiểu cầu

AML bệnh lơ xê mi cấp dòng tủy
ALL

Bệnh LXM cấp dòng lympho

CNS

hệ thống thần kinh trung ương

CSF

dịch não tủy

CT

Chụp cắt lớp vi tính

MRI

chụp cộng hưởng từ

TNTKTW Thâm nhiễm thần kinh trung ương


MỤC LỤC


DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ


5

ĐẶT VẤN ĐỀ

Lơ xê mi (LXM) cấp là một nhóm bệnh máu ác tính. Bệnh đặc trưng
bởi sự tăng sinh của các tế bào non ác tính chưa biệt hóa hoặc biệt hóa rất ít,
có nguồn gốc từ tủy xương. Những tế bào này sẽ dần thay thế cũng như ức
chế quá trình trưởng thành và phát triển của các dòng tế bào bình thường
trong tủy xương. Đặc biệt sự tăng sinh, tích lũy các tế bào non ác tính này lan
tràn vào máu ngoại vi, thâm nhiễm vào các cơ quan dẫn đến tăng thể tích các
cơ quan như gan, lách, hạch to, phì đại lợi, thâm nhiễm da, thâm nhiễm thần
kinh trung ương, thâm nhiễm phổi, đau xương … [1],[2],[3].
Ngoài các triệu chứng thường gặp ở LXM cấp như thiếu máu, xuất
huyết hay nhiễm trùng thì hội chứng thâm nhiễm cũng được xem là biến
chứng thường gặp và để lại hậu quả nặng nề. Ở những bệnh nhân có hội
chứng thâm nhiễm có nguy cơ cao hơn, đáp ứng với điều trị kém hơn, nguy
cơ tái phát cao hơn [4],[5].
Hiện nay, ở Việt Nam chưa có nhiều các nghiên cứu về đặc điểm cũng như
vai trò của hội chứng thâm nhiễm với điều trị. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên
cứu đề tài “Nghiên cứu đặc điểm của hội chứng thâm nhiễm ở một số thể Lơ
xê mi cấp người lớn tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương” với hai
mục tiêu sau:
1.

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của hội chứng thâm
nhiễm ở một số thể lơ xê mi cấp.

2.

Nghiên cứu kết quả điều trị thâm nhiễm thần kinh trung ương ở
bệnh nhân lơ xê mi cấp.


6

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Bệnh Lơ xê mi cấp
1.1.1. Lịch sử phát hiện
Bệnh nhân LXM được thông báo đầu tiên vào năm 1827 bởi một bác sĩ
người Pháp Velpeau. Đến năm 1845, J.H. Bennett mô tả những bệnh nhân tử
vong có lách to, máu có thay đổi về màu sắc và tăng độ quánh máu. Ông đã
đặt tên cho bệnh này là leucocythemia (tăng bạch cầu).
Năm 1856, nhà sinh lý bệnh người Đức Rudolf Virchow đã dùng kính
hiển vi quang học để soi tiêu bản máu của bệnh nhân và ông đã thấy bạch cầu
ở những bệnh nhân này tăng rất cao còn triệu chứng lâm sàng giống như
Velpeau và Bennett mô tả. Virchow gọi bệnh này là “leukemia” (theo tiếng
Hy Lạp là bệnh máu trắng), nhưng ông vẫn chưa hiểu nguyên nhân tại sao
bạch cầu lại tăng cao.
Năm 1877, Paul Ehrlich đã tìm ra phương pháp nhuộm tiêu bản và mô tả
sự khác biệt giữa tế bào bạch cầu bình thường và bất thường.
Năm 1889, Wilhelm Ebstein đã dùng thuật ngữ "acute leukemia" chỉ
bệnh tiến triển nhanh, tử vong sớm. Phân biệt với bệnh bạch cầu diễn biến dai
dẳng mà sau này là lơ xê mi kinh.
Năm 1879, Mosler đã đưa ra xét nghiệm tủy. Năm 1900, Naegeli gọi tế
bào myeloblast là tế bào ác tính trong bệnh LXM cấp và chia bệnh bạch cầu
cấp thành dòng tủy và dòng lympho.


7

Năm 1976, FAB đưa ra phân loại LXM cấp dựa vào hình thái và hóa
học tế bào.

Năm 2008, giải mã được bộ gen gây bệnh LXM cấp dòng tủy và WHO
đã đưa ra phân loại mới.
Năm 2016, là phiên bản cải tiến và bổ sung thêm so với năm 2008.
1.1.2 Nguyên nhân LXM cấp.
Hiện nay, nguyên nhân của LXM cấp chưa được xác định một cách
chính xác, có nhiều yếu tố được đề cập đến.
- Yếu tố di truyền: Có rất nhiều thông báo về tình trạng mắc bệnh LXM
cấp ở các thành viên trong một gia đình. Khả năng mắc bệnh tăng gấp 3 lần ở
những đứa con có bố hoặc mẹ mắc bệnh LXM cấp.Tỷ lệ mắc bệnh LXM cấp
trong nhóm các bệnh di truyền như Down, Klinefelter, Fanconi... cao hơn so
với nhóm không có các bệnh di truyền. Những biến loạn gen làm cho NST trở
nên kém bền vững và dễ dẫn đến những biến loạn thứ phát [1], [2], [6].
- Yếu tố môi trường: Sự tiếp xúc với tia xạ ion hóa và một số chất hóa
học như benzen, thuốc trừ sâu, thuốc điều trị ung thư cũng là yếu tố nguy cơ
gây LXM cấp.
- Virus: hiện nay đã có những bằng chứng về sự liên quan gián tiếp giữa
virus Epstein – Barr và LXM cấp L3 hoặc u lympho Burkitt [2], [6].
- LXM cấp thứ phát sau MDS, MPN, sau dùng thuốc hóa chất ( tác nhân
alkyl hóa và topoisomerase-II inhibitors).
1.1.3. Cơ chế bệnh sinh của LXM cấp
Hiện nay cơ chế bệnh sinh của LXM cấp dòng tủy vẫn chưa được biết rõ.
Tuy nhiên đa số các tác giả đều nhận định rằng có sự hoạt hóa các gen kiểm
soát sự sinh sản và biệt hóa các tế bào thông qua đột biến gen và nhiễm sắc
thể (NST). Hậu quả làm tăng sinh tế bào non ác tính, bất thường chức năng
chết theo chương trình [7]. Theo nghiên cứu của tác giả Phạm Quang Vinh, tỷ


8

lệ có bất thường NST ở bệnh nhân LXM cấp là 60,9% [8]; theo các tác giả

nước ngoài, tỷ lệ này chiếm khoảng 70%.
1.1.4 Lâm sàng và xét nghiệm của LXM cấp
1.1.4.1 Triệu chứng lâm sàng
Triệu chứng bệnh của LXM cấp là không đặc hiệu. Có rất nhiều triệu
chứng, tuy nhiên chúng được tập hợp thành 3 hội chứng chính:
Hội chứng thiếu máu: xảy ra nhanh, nặng dần bệnh nhân (BN) thường có
biểu hiện da xanh, mệt mỏi, nhịp tim nhanh. Tình trạng thiếu máu không cân
xứng với tình trạng thiếu máu. Theo nghiên cứu của tác giả Đỗ Trung Phấn
gặp 97,3% các trường hợp bệnh nhân LXM có thiếu máu [1].
Hội chứng xuất huyết: rất hay gặp, chiếm khoảng 50%, có thể lên tới
72%, trong đó chủ yếu là xuất huyết dưới da, niêm mạc, nặng hơn có thể xuất
huyết nội tạng, đặc biệt thể M3 do rối loạn đông máu rải rác lòng mạch.
Hội chứng nhiễm trùng: sốt thường nhiễm trùng thứ phát do giảm bạch
cầu hạt hoặc sốt do tế bào ung thư gây nên. Có thể gặp nhiễm trùng ở đường
hô hấp trên, miệng họng, phổi... nặng hơn có thể nhiễm trùng huyết, viêm
phổi, viêm màng não, thường gặp khi số lượng bạch cầu hạt trung tính
(BCHTT) giảm nặng hoặc sau khi hóa trị liệu [9]. Theo tác giả JF Bishop
(1996) khi nghiên cứu 156 BN gặp 48% BN có biểu hiện nhiễm trùng [10].
Ngoài ra còn có hội chứng thâm nhiễm: Gan to, lách to, hạch to, phì đại
lợi, tổn thương da (13%) hoặc tổn thương thần kinh như liệt mặt, liệt mi mắt,
tăng áp lực nội sọ (đau đầu, buồn nôn, tê đầu chi..). Đau xương cũng có thể
gặp ở LXM cấp dòng tủy khoảng <20% bệnh nhân. 50% bệnh nhân giảm cân
khi mắc bệnh. Hạch to cũng có thể gặp ở thể M4, M5 nhưng không phổ biến
bằng LXM cấp dòng lympho [11][12][13].
1.1.4.2. Triệu chứng cận lâm sàng
a. Huyết đồ
Đa số giảm 3 dòng tế bào máu.


9

Thiếu máu là triệu chứng thường xuyên gặp ở bệnh nhân LXM cấp dòng
tủy, thường gặp thiếu máu bình sắc, hồng cầu (HC) kích thước bình thường.
Nguyên nhân có thể do sinh hồng cầu bị tổn thương và lấn át.
Số lượng bạch cầu (SLBC) tăng, giảm hoặc có thể bình thường, xuất
hiện bạch cầu non ra máu ngoại vi (90% bệnh nhân). SLBC có thể từ 1G/l đến
200G/l, có đến 25 – 45% các trường hợp có bạch cầu dưới 5G/l, 20% trên
100G/l và khoảng 5% BN không có tế bào non ra máu ngoại vi[14][15][16].
Số lượng tiểu cầu (SLTC) giảm, 30 % các trường hợp có tiểu cầu <
25G/l. Tiểu cầu rối loạn về hình thái và chức năng[14].
b. Tủy đồ
Tủy đồ là xét nghiệm để quyết định chần đoán. Thường số lượng tế bảo
tủy xương tăng rất cao, chủ yếu là các tế bào non ác tính.
Theo tiêu chuẩn năm 1976 của FAB: chẩn đoán LXM cấp khi tế bào non
ác tính ≥30% tổng số tế bào có nhân trong tủy.
Hiện nay trên thế giới và Việt Nam đều áp dụng theo tiêu chuẩn của
WHO năm 2001: Tỷ lệ tế bào non ác tính chiếm ≥20% tổng số tế bào có nhân
trong tủy được chẩn đoán xác định LXM cấp [17][18].
c. Hóa học tế bào
Dựa vào các đặc điểm rối loạn chuyển hóa đặc trưng cho từng dòng tế
bào, người ta đã áp dụng phương pháp nhuộm hóa học tế bào tủy xương, giúp
cho phép phân loại LXM cấp. Các phương pháp nhuộm bao gồm:
Peroxydase, Myeloperoxydase (MPO), Periodic acid – Schiff (PAS), soudan
đen, esterase không đặc hiệu và esterase đặc hiệu. LXM cấp dòng tủy khi
nhuộm hóa học tế bào tùy theo thể bệnh sẽ có các mức độ dương tính từ nhẹ
đến mạnh với MPO, Peroxydase và Soudan đen, âm tính khi nhuộm PAS[2]
[17][19].
d. Di truyền tế bào

10

Bất thường NST rất hay gặp trong bệnh LXM cấp dòng tủy như: chuyển
đoạn 15 và 17 đặc trưng trong thể M3, t (8;21) thường gặp ở thể M2, đảo
đoạn NST 16 trong M4eo...Theo WHO 2008, còn có thể gặp các biến đổi
NST như t(6;9)(p23;q34), t(1;22)(p13;q13)....Một số bất thường NST hay gặp
ở LXM cấp dòng lympho như chuyển đoạn giữa NST số 9 và 22, thường NST
t(4;11), t(1;19), t(12;21), t(11;19)… [2][7][20].
e. Miễn dịch tế bào
Là phương pháp sử dụng kháng thể đơn dòng để phát hiện những dấu ấn
trên bề mặt tế bào sử dụng bằng máy đếm tế bào dòng chảy (Flow
Cytometry). Phương pháp này rất có giá trị trong phân loại LXM cấp. Như
vậy, LXM cấp dòng tủy sẽ dương tính với các kháng nguyên CD33 và CD13,
CD34, CD15, LXM cấp dòng mono sẽ dương tính với CD14, CD64...LXM
cấp dòng lympho tế bào B dương tính với CD 19, CD22, CD79a, hay LXM
cấp dòng lympho tế bào T sẽ có dương tính với CD 2,CD3, CD 4, CD5, CD7,
CD8. Nói chung, mỗi thể bệnh khác nhau của LXM cấp dòng tủy sẽ mang
dấu ấn miễn dịch khác nhau[14][21][22].
f. Các xét nghiệm khác
Các xét nghiệm đông cầm máu có thể có những rối loạn đông máu như
DIC (10-30%), thường gặp trong LXM cấp thể M3, tiêu sợi huyết hoặc đơn
thuần là giảm tỷ lệ prothrombin, giảm protein C, antithrombine III. Theo JF
Bishop(1996) nghiên cứu trên 149 BN gặp 23% BN có hội chứng DIC[10].
Sinh hóa máu: Tăng acid uric (50%), LDH tăng cao .
1.1.5 Chẩn đoán và phân loại LXM cấp
Chẩn đoán LXM cấp: dựa vào chọc hút tủy xương, quan sát hình thái khi
nhuộm Giêmsa và hóa học tế bào. Chẩn đoán xác định khi tế bào non ác tính
chiếm ít nhất 20% trong tổng số các tế bào có nhân trong tủy[17][18].

11

Phân loại LXM cấp: Trong LXM cấp có nhiều thể bệnh khác nhau, phân
loại dựa vào các đặc điểm hình thái học, hóa học tế bào, các dấu ấn miễn dịch
trên bề mặt tế bào, các biến đổi về mặt di truyền và gen.

a. Phân loại theo FAB (1976)
Theo FAB, LXM cấp dòng tủy được chia làm 8 thể bệnh từ M0 đến M7,
LXM cấp dòng lympho được chia thành 3 thể bệnh từ L1 đến L3, trong đó
mỗi thể bệnh lại mang những đặc điểm khác nhau [18][21].
Bảng 1.1 Phân loại LXM cấp dòng tủy theo phân loại FAB có bổ sung

Thể LXM

Tỷ lệ

cấp

%

Hóa học tế bào
Hình thái

Pero/
Sudan

M0 - LXM

Tế bào non chưa

cấp tế bào tủy

biệt hoá không có

chưa biệt hóa, 2-3 hạt đặc hiệu
hoặc biệt hóa

<3%
(±)

PAS

Miễn dịch

Di
truyền

Esterase
KĐH

(-)

(-)

(-)

(-)

(-)

(-)

(-)

(-)

CD13,33,3
4

rất ít (<3%)
M1 - LXM

Hạt đặc hiệu, thể

cấp nguyên

Auer xuất hiện trên

tủy bào biệt

20

một số ít tế bào non

hoá ít

3-10%
(+)

CD13,33,

HLA-DR

(<10%)
M2 - LXM

Hạt đặc hiệu, thể

cấp nguyên

25- Auer có trên

tủy bào biệt

30

hóa < 30%
M3 - LXM
cấp tiền tủy

khoảng 30% tế bào
non

8-15 Tiền tuỷ bào tăng
hạt đặc hiệu và thể

2030%
(+)
(+++)

CD13,33,

R

HLA-DR

(8;21)

CD13,15,3 T(15;17
3

)


12

Thể LXM

Tỷ lệ

cấp

%

Hóa học tế bào
Hình thái

Pero/
Sudan

PAS

Miễn dịch

Di
truyền

Esterase
KĐH

Auer
Biến thể: tiền tuỷ
bào ít hạt đặc hiệu,

bào

hoặc hạt nhỏ phải
quan sát bằng kính
hiển vị điện tử
Tập hợp của dòng
tuỷ và mônô. Tỷ lệ
nguyên bào mônô
M4 - LXM
cấp tủy mônô

2025

(+) ức

và tiền mônô chiếm
>20%.

(+/-)

(-)

Biến thể: M4Eo:

chế bởi
sodium
fluoride

tăng các tế bào bất

CD11b, 13,
1415, 33,
HLA-DR

thường thuộc dòng
BC ưa axit.
M5a: nguyên bào
mônô kém biệt hoá
M5 - LXM
cấp dòng
mônô

M5b: nguyên bào
20- mônô biệt hoá
25

Các tế bào thuộc

(+) ức
(-)

(-)

dòng mônô chiếm

chế bởi
sodium
fluoride

CD11b, 13,
1415, 33
HLA-DR

>80% các tế bào
M6- LXM cấp
dòng
hồng cầu

5

trong tuỷ.
Các tế bào thuộc
dòng HC chiếm
>50%
Nguyên tuỷ bào >
30% TB thuộc

(+/-)

(+)

(-)

CD33,
HLA-DR

M4Eo:
inv(16)


13

Thể LXM

Tỷ lệ

cấp

%

Hóa học tế bào
Hình thái

Pero/
Sudan

M7 - LXM

PAS

(-)

(-)

Di
truyền

Esterase
KĐH

dòng hạt
Nguyên mẫu TC >

cấp dòng mẫu 1-2 30%

Miễn dịch

(-)

CD33,41,6

TC

1

b. Phân loại LXM cấp theo WHO năm 2001, 2008, 2016
Trong bảng phân loại LXM cấp dòng tủy theo WHO năm 2001chủ yếu

bổ sung thêm các đặc điểm về di truyền tế bào và gen so với phân loại của
FAB [21],[23].
Trong WHO (2001), tiêu chuẩn để chẩn đoán xác định LXM cấp được
giảm xuống, chỉ cần tế bào Blast chiếm ≥ 20% tổng số tế bào có nhân trong
tủy được chẩn đoán xác định LXM cấp so với tiêu chuẩn ≥30% của FAB
(1976). Việc áp dụng tiêu chuẩn này giúp chẩn đoán sớm bệnh và có những
hướng điều trị kịp thời.
Theo WHO (2008) có nhiều thể bệnh LXM cấp dòng tủy có những rối loạn
về di truyền, bất thường về gen, từ đó giúp cho việc tiên lượng bệnh nhân, có
những phác đồ điều trị phù hợp với từng cá thể, từng kiểu đột biến [17].
Như đã nói ở trên, phân loại theo WHO 2016 là sự cải tiến của phân loại
2008, tập trung vào bất thường về biến đổi gen có điều trị nhắm đích.
1.2. Đặc điểm hội chứng thâm nhiễm của LXM cấp
1.2.1. Cơ chế bệnh sinh
Nguồn gốc của sự thâm nhiễm tổ chức của tế bào lơ xê mi chính là khả
năng xuyên mạch và lan tràn vào các cơ quan khác nhau. Để có được khả


14

năng này, tế bào lơ xê mi bộc lộ những receptor gắn đặc hiệu với màng tế bào
nội mạc mạch. Một trong số đó là CXCR4, bộc lộ chủ yếu trên màng tế bào
blast dòng lympho hoặc mono [23],[24].
Ở các tế bào lymphoblast tế bào T có sự tăng mạnh các receptor CCR7 làm
tăng sự thâm nhập các tế bào này vào các cơ quan hệ hạch bạch huyết [25].
1.2.2. Đặc điểm lâm sàng
LXM cấp là bệnh đặc trưng với sự tăng sinh cũng như tích tụ các tế bào
non ác tính trong tủy xương và trong máu ngoại vi. Những tế bào non ác tính
này gây nên tình trạng suy tủy xương với các triệu chứng như thiếu máu,
giảm bạch cầu trung tính (sốt, nhiễm trùng …), giảm tiểu cầu ( xuất huyết

dưới da tự nhiên, chảy máu răng lợi, rong kinh…) và đặc biệt là thâm nhiễm
vào các cơ quan như gan, lách, hạch bạch huyết, màng não, não, da, đau
xương, viêm tinh hoàn …[20],[26].
Phì đại lợi và thâm nhiễm lợi, thâm nhiễm da và thâm nhiễm vào hệ thần
kinh trung ương là đặc trưng của LXM cấp dòng tủy-mono và LXM cấp dòng
mono [20].
Hình ảnh minh họa Fig 17.2, trang 200 của H.brand
1.2.3. Điều trị hội chứng thâm nhiễm LXM cấp
Hội chứng thâm nhiễm của LXM cấp là hậu quả của bệnh chính LXM
cấp. Để điều trị hội chứng thâm nhiễm đạt hiệu quả cao, cần điều trị tích cực
bệnh chính là LXM cấp. Điều trị LXM cấp đó là hóa trị liệu theo thể bệnh,
điều trị nhắm đích, điều trị bổ trợ.
Điều trị LXM cấp dòng tủy với các phác đồ như: 3+7, ADE, HIDAC…
Điều trị LXM cấp dòng lympho với các phác đồ như: LALA,
HyperCVAD course A, HyperCVAD course A...
1.3.Hội chứng thâm nhiễm thần kinh trung ương


15

Trong lơ xê mi cấp dòng lympho (ALL), các thử nghiệm lâm sàng đã tạo ra tỷ
lệ đáp ứng được cải thiện rõ rệt, được kiểm soát tốt hơn ở nhóm tuổi trưởng
thành thì sự xuất hiện của thâm nhiễm thần kinh trung ương (CNS) đã trở
thành một hạn chế, thậm chí có ảnh hưởng lớn đối với việc lựa chọn phương
pháp điều trị lâu dài và là nguyên nhân chính gây tử vong. CNS có thể được
xuất hiện ngay từ khi chẩn đoán ban đầu hoặc tái phát. Khoảng 5% người
trưởng thành có sự xuất hiên của CNS khi bắt đầu chẩn đoán [27]. Tỷ lệ xuất
hiện của CNS khi tái phát là khá thay đổi. Theo Surapaneni và cộng sự, 7%
bệnh nhân ALL tái phát bị thâm nhiễm thần kinh trung ương. Trái lại, trong
nghiên cứu LALA của Pháp, tỷ lệ tái phát bị thâm nhiễm TKTW lên đến 15%

[28], [29]. Mặc dù những số liệu này có thể ở mức thấp, nhưng có nhiều khả
năng các bác sĩ chưa điều tra, tầm soát một cách có hệ thống sự xuất hiện của
CNS, vì vậy việc phân tích dịch não tủy và điều trị dự phòng CNS nên là bắt
buộc trong mỗi phác đồ điều trị. Tiên lượng của bệnh nhân trưởng thành bị tái
phát CNS rất kém với thời gian sống trung bình sáu tháng và thời gian sống
sau 5 năm dự kiến bằng không [30].
Còn trong lơ xê mi cấp dòng tủy (AML), tỷ lệ và sự ảnh hưởng của thâm
nhiễm thần kinh trung ương đến kết quả điều trị ở bệnh nhân trưởng thành là
chưa được xác định rõ ràng, nhưng nó ít phổ biến hơn so với ALL ở cả người
lớn và trẻ em [31], chỉ có một vài nghiên cứu được công bố với kết quả còn
gây tranh cãi. Việc đánh giá thường quy không được khuyến cáo cho bệnh
nhân không có triệu chứng. Trên lâm sàng TNTKTW trong quá trình điều trị
cũng không phổ biến, có lẽ liên quan đến việc sử dụng cytarabine liều cao
trong quá trình điều trị duy trì.
1.3.1.Các yếu tố nguy cơ
Trong ALL, một số yếu tố rủi ro có liên quan đến TNTKTW.
•

Tuổi


16

•

Nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph)

•

mức độ lactate dehydrogenase (LDH)

•

số lượng bạch cầu (WBC)

Trong AML [31], [32], [33]
•

Thành phần monocytic nổi bật (ví dụ thể M5, M4)

•

LXM cấp thể tiền tủy bào tái phát

•

Một số kết quả phân tử / tế bào học nhất định (ví dụ, nhân đôi song

song FLT3 ; AML với inv (16) hoặc bất thường nhiễm sắc thể 11; các đột biến
phức tạp)
•

Biểu hiện của phân tử bám dính CD56 trên bề mặt tế bào bạch cầu

•

Tăng bạch cầu (50.000 / μl)

•

Tăng lactadehydrogenase (LDH)

1.3.2.Triệu chứng lâm sàng
Biểu hiện lâm sàng có thể khác nhau, tùy thuộc vào vị trí và số lượng thâm
nhiễm. Bệnh nhân có các triệu chứng sau đây nên được đánh giá thêm về khả
năng liên quan đến TNTKTW:
•

Triệu chứng của tăng áp lực nội sọ (đau đầu liên tục, buộn nôn, nôn, rối

loạn tri giác).
•

Liệt thần kinh khu trú (phổ biến nhất là dây thần kinh sọ III, V, VI hoặc

VII). Với AML, hình ảnh cộng hưởng từ (MRI) có thể hữu ích trong trường
hợp này.
•

Triệu chứng của chèn ép tủy sống (đau lưng, yếu cơ, dị cảm, rối loạn

chức năng bàng quang, rối loạn nhu động ruột…)
•

Rối loạn tầm thần, giảm trí nhớ, sa sút trí tuệ, cơn mất ý thức…

Việc giải thích chính xác về biểu hiện lâm sàng của thâm nhiễm thần kinh
trung ương luôn là một thách thức. Trên thực tế, các triệu chứng và dấu hiệu
thần kinh có thể tinh tế, mơ hồ, và đôi khi được quy cho các nguyên nhân

17

khác, liên quan trực tiếp hoặc gián tiếp đến bệnh, như tăng bạch cầu, bệnh não
chuyển hóa (metabolic encephalopathy), bệnh lý thần kinh liên quan đến điều
trị, nhiễm trùng cơ hội.... Ở một số bệnh nhân, sự xuất hiện của TNTKTW có
thể hoàn toàn không có triệu chứng và chỉ được phát hiện bằng phương pháp
chọc dò tủy sống thông thường [34].
1.3.3.Cận lâm sàng
Bên cạnh việc đánh giá lâm sàng các dấu hiệu và triệu chứng thần kinh, ba kỹ
thuật độc lập được sử dụng để chẩn đoán thâm nhiễm thần kinh trung ương ở
bệnh lơ xê mi cấp: thăm dò hệ thần kinh (CNS neuroradiology), tế bào học
dịch não tủy và kiểm tra tế bào học dòng chảy.
a.

Các thăm dò hệ tần kinh trung ương

Chụp cộng hưởng từ (MRI) cho phép xác định các bất thường, chẳng hạn như
bệnh não chất trắng, teo não, xuất huyết cũ hoặc nhồi máu cũ, do điều trị
nhưng không phải do bệnh. MRI cột sống cũng được chỉ định nếu có lo ngại
về chèn ép tủy sống. Chụp cắt lớp vi tính (CT) của não có thể được sử dụng
để đánh giá các dấu hiệu đột quỵ, khối u, xuất huyết hoặc nhiễm trùng. Một
tập hợp bệnh nhân có các triệu chứng liên quan đến tăng áp lực nội sọ cũng
phải được chụp CT đầu trước khi chọc dò tủy sống.
b.

Tế bào học dịch não tủy

Bệnh nhân nên được xem xét cho chọc dò tủy sống (LP) bao gồm những
người có triệu chứng gợi ý CNS hoặc biểu hiện liên quan đến mắt (ví dụ mắt

lồi) và các bệnh nhân có nguy cơ cao (vì dụ như trong APL tái phát). Ở những
bệnh nhân mắc APL, LP nên được hoãn lại cho đến khi điều chỉnh rối loạn
đông máu. Trong ALL, việc chọc dò tủy sống là bắt buộc trong các phác đồ
điều trị, việc này có ảnh ương rất lớn đến lựa chọn khác đồ, theo dõi và tiên
lượng bệnh.


18

Sự hiện diện của các tế bào bạch cầu non ác tính (blats) trong dịch não tủy là
chẩn đoán vàng cho sự TNTKTW. Tăng số lượng tế bào blats >5 tế bào/µL,
hình thái tế bào được quan sắt dưới kính hiển vi bằng phương pháp nhuộm
với Giemsa (phương pháp tế bào học thông thường – Conventional cytology
(CC)). Phương pháp này có độ đặc hiệu > 95%, tuy nhiên, nó có độ nhạy
tương đối thấp (<50%) và do đó thường là âm tính giả. CC có độ nhạy thấp là
do nhiều trường hợp số lượng các tế bào ác tính trong CSF thấp dưới ngưỡng
có thể quan sát và sự tương đồng về hình thái có thể gây khó khăn trong việc
phân biệt lành tính với các tế bào ác tính. Vì tỷ lệ phát hiện thấp, trong một số
trường hợp, chọc dò tủy sống có thể được lặp lại tới ba lần.
Bên cạnh đó, bệnh nhân có thể có sự bất thường khác liên quan đến xét
nghiệm dịch não tủy bao gồm tăng áp lực nội sọ ( >200 mm H20), tăng
protein ( > 50 g/l) và giảm nồng độ glucose.
1.3.4.Dự phòng
Do sự xâm nhập hạn chế của các loại thuốc qua hàng rào máu não vào dịch
não tủy và nhu mô não, sự tích lũy không đủ nồng độ của các loại thuốc
thường được sử dụng để điều trị ALL đã giải thích tại sao, trong trường hợp
không điều trị dự phòng đầy đủ, tái phát tại vị trí này được quan sát thấy ở
khoảng 30% bệnh nhân trưởng thành [14]. Điều trị dự phòng TNTKTW ở
ALL phụ thuộc vào việc kết hợp hóa trị liệu toàn thân, hóa tri nội sọ và xa trị.
a.

Hóa trị liệu toàn thân [35], [36], [37].

Vai trò dự phòng của hóa trị liệu toàn thân phụ thuộc hoàn toàn vào các yếu tố
như khả năng thuốc vượt qua hàng rào máu não, khả năng phân phối đồng đều
trong nhu mô và thời gian tồn tại. Khả năng của cytarabine liều cao (ARAC)
và metotrexate (MTX) thâm nhập vào BBB làm cho chúng trở thành tác nhân
phù hợp để điều trị dự phòng CNS ở ALL. MTX là tác nhân hóa trị liệu được
sử dụng rộng rãi nhất, nhưng phải dùng liều cao để đạt được nồng độ thuốc


19

điều trị trong TNTKTW. Việc tiêm tĩnh mạch bolus làm tăng hiệu quả việc
cung cấp MTX cho não so với truyền tĩnh mạch chậm. Với việc sử dụng dụ
phòng canxi folate, liều cao MTX toàn thân (5 - 8 g/m2) có thể được quản lý
một cách an toàn và mức độ trị liệu có thể đạt được mặc dù khả năng thâm
nhập dịch não tủy của nó hạn chế. Cytarabine liều cao cũng đã được sử dụng
thành công trong điều trị dự phòng CNS. Vì thời gian bán hủy ARAC trong
CSF lớn hơn 8 lần so với huyết tương, nồng độ độc tế bào kéo dài có thể đạt
được với liều 3g/m 2 mỗi 12 giờ. Cortes và cộng sự. đã chứng minh hiệu quả
của việc kết hợp cả liều cao của cả MTX và ARAC với thuốc bổ sung IT
ARAC, để ngăn ngừa tái phát CNS ở bệnh nhân trưởng thành mắc ALL. Mặc
dù MTX và ARAC được xác định là thuốc hiệu quả nhất trong điều trị dự
phòng TNTKTW, nhưng không có chuẩn mực nào đạt được về liều tối ưu và
số chu kỳ mà chúng nên được sử dụng. Các phương pháp tiếp cận hiện nay
ủng hộ việc sử dụng liều MTX cao hơn (2,5 - 3 g/m2) và ARAC thấp hơn
(2g/m2). Corticoid cũng được sử dụng rộng rãi. Nồng độ Dexamethasone có
thể đạt mức CSF cao hơn và thời gian bán hủy dài hơn so với prednisolon,
việc bổ sung dexamethasone liều cao vào điều trị toàn thân giúp giảm tỷ lệ tái

phát CNS xuống 2% [38], [39]. L-asparaginase toàn thân có thể dẫn đến sự
giảm nồng độ L-asparagine – một chất hóa học cần cho sự sống của các tế
bào- trong cơ thể và kéo theo sự giảm nồng độ ở dịch não tủy [40]. Vì vậy Lasparaginase cũng là một thuốc có tác dụng dự phong TNTKTƯ. Kinh
nghiệm về việc sử dụng hóa trị liệu toàn thân chỉ ra rằng, khi dùng đơn độc nó
không đủ để điều trị dự phòng TNTKTW. Điều này chủ yếu là do những khó
khăn trong việc duy trì nồng độ thuốc kéo dài trong khi lại có nhiều tác dụng
phụ đáng chú ý (nhiễm độc thần kinh, viêm niêm mạc, tiêu chảy, sốt, rối loạn
chức năng gan) liên quan đến việc sử dụng MTX liều cao và / hoặc ARAC.


20

Trong AML, TNTKTW là một biến chứng hiếm găp, hóa trị liệu toàn
thân xâm nhập vào hệ thần kinh trung ương có thể đóng vai trò là phương
pháp điều trị bổ trợ cho hóa trị nội sọ. Điều trị kết hợp HD Ara-C, IT MTX và
chiếu xạ sọ được dung nạp tốt và dường như là một liệu pháp hiệu quả cho
TNTKTW. Trong quá trình điều trị AML, TNTKTW cũng không phổ biến, có
lẽ liên quan đến việc sử dụng cytarabine liều cao trong quá trình điều trị duy
trì.
b.

Hóa trị nội sọ (IT)

IT là phương pháp ưa thích để điều trị dự phòng CNS. Các liệu pháp IT
thường được sử dụng bao gồm tiêm MTX, ARAC và ARAC liposome. MTX
luôn được coi là vượt trội so với ARAC vì nó tồn tại lâu hơn trong CSF và
thâm nhập sâu hơn vào màng não và nhu mô não. Nó có thể được dùng một
mình hoặc kết hợp với ARAC và corticosteroid. Người ta cho rằng sự kết hợp
giữa MTX với ARAC có thể có tác dụng hiệp đồng, gia tăng tác dụng phụ,
corticosteroid là tác nhân làm giảm viêm màng nhện liên quan đến việc giảm

tác dụng phụ khi phối hợp 2 thuốc MTX / ARAC. Vì vậy corticosteroid
thường được dùng kèm với MTX và ARAC [41].
Methotrexate tiêm tủy sống được dùng với liều cố định là 15 mg (12 mg nếu
được dùng thông qua Ommaya), ban đầu 2-3 lần mỗi tuần. Một loạt các triệu
chứng thần kinh có thể là kết quả của liệu pháp MTX nội sọ. Chúng bao gồm
viêm màng não vô khuẩn, bệnh não chất trắng và bệnh lý tủy sống ngang
(Transverse myelopathy).
Cytarabine, thuốc có thời gian bán hủy dưới bốn giờ trong dịch não tủy và
được loại bỏ hoàn toàn trong vòng một đến hai ngày. Ngược lại, cytarabine
liposome lại có thể duy trì nồng độ trị liệu của cytarabine trong dịch não tủy
tối đa 28 ngày. Liều cytarabine được dùng là 50 mg/liều (40 mg nếu dùng qua
Ommaya), ban đầu hai đến ba lần mỗi tuần. Nếu dùng cytarabine liposome ,


21

liều thông thường là 50 mg mỗi hai tuần, nó đã khẳng định tính an toàn và
hiệu quả [42].
c.

Xạ trị

1.4. Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước.
1.4.1. Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam
LXM cấp là nhóm bệnh thường gặp nhất trong các bệnh ác tính của cơ
quan tạo máu. Năm 1974 đã có những nghiên cứu đầu tiên về LX cấp. Các
nghiên cứu của Bạch Quốc Tuyên, Nguyễn thị Minh An từ năm 1974- 1990
cho thấy tỉ lệ mắc LXM cấp ngày càng tăng. Thời kỳ 1997 – 1999, theo Trần
Thị Minh Hương, Đỗ Trung Phấn, bệnh LXM cấp là bệnh gặp nhiều nhất tại
viện Huyết học – Truyền máu TW, chiếm 38,5% các bệnh máu ác tính, trong

đó LXM cấp dòng tủy (AML) chiếm 54,6% [43]. Cùng với khoảng thời gian
này, Trần Thị Liên, Nguyễn Công Khanh, Nguyễn Thị Minh An đã đề cập đến
những bất thường NST liên quan đến LXC cấp [44]. Nghiên cứu bất thường
NST giúp chúng ta hiểu thêm cơ chế của bệnh LXM cấp, qua đó giúp cho
chẩn đoán, điều trị, tiên lượng bệnh. Biến đổi NST gặp cả ở LXM cấp dòng
tủy và dòng lympho nhưng mỗi nhóm lại có tỉ lệ và loại biến đổi khác nhau.
Nghiên cứu của Phạm Quang Vinh, Đỗ Trung Phấn, Phạm Thị Thái thấy
LXM cấp dòng tủy thường có thiểu bội, bất thường chuyển đoạn t(8;21),
t(15;17) còn LXM cấp dòng lympho thường có đa bội, có NST Ph [45].
Năm 1996 là thời kỳ phát triển nghiên cứu phân loại miễn dịch trong
LXM cấp và có kết luận phân loại CD giúp phân loại chính xác và điều trị
đúng hướng.
Năm 2006 kỹ thuật FISH, PCR đã có những công trình nghiên cứu biến
đổi gen ở LXM cấp. Năm 2007 Nguyễn Thiên Lữ, Phạm Quang Vinh đã đưa
ra kết quả nghiên cứu đầu tiên về biến đổi gen BCR/ABL trên bệnh nhân


22

CML bằng kỹ thuật PCR [46]. Đến nay các qui trình PCR phát hiện gen đặc
trưng của bệnh LXM cấp đã được xây dựng. Vũ Minh Phương, Phạm Quang
Vinh, Bạch Khánh Hòa sử dụng kỹ thuật sinh học phân tử để phát hiện gen ở
bệnh LXM cấp dòng tủy thấy 33 bệnh nhân LXM cấp thể M3 có 76% bệnh nhân
có biến đổi gen PML/RARα, trong bệnh nhân có PML/RARα chỉ có 31% bệnh
nhân có t(15;17), trong 110 bệnh nhân LXM cấp dòng tủy có 22(20%) bệnh
nhân có biến đổi gen LXM cấp dòng tủy/ETO và 6.4% có biến đổi gen
CBFβ/MYH11 [47].
Năm 2006 Nguyễn Anh Trí và Nguyễn Quang Tùng đã bắt đầu đề nghị
phân loại LXM cấp theo WHO 2001 [48].
Từ năm 2002 Bạch Quốc Khánh và Đỗ Trung Phấn đã xây dựng phác đồ

điều trị bệnh LXM cấp và bắt đầu nghiên cứu sử dụng ATRA vào điều trị
LAM3 . Đến năm 2006 đã có công trình đánh giá hiệu quả điều trị LXM cấp
thể M3 bằng phác đồ phối hợp với ATRA [49],[50].
Năm 1997 Trần Văn Bé đã áp dụng kỹ thuật ghép tế bào gốc cho bệnh
nhân LXM cấp. Năm 2013, Nguyễn Thị Nhung báo cáo kết quả sớm ghép tế
bào gốc tạo máu đồng loại điều trị LXM cấp dòng tủy tại viện Huyết học Truyền máu Trung ương. Năm 2004 Huỳnh Văn Mẫn và Nguyễn Tấn Bỉnh đã
có báo cáo kết quả tốt trong điều trị hóa chất cho bệnh nhân LXM cấp[51].
Và có rất nhiều về ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại, nhiều đề tài về
đột biến gen- tiên lượng bệnh cũng như điều trị, nhiều đề tài về thuốc điều trị
nhắm đích trong LXM cấp. Tuy nhiên, nghiên cứu về hội chứng thâm nhiễm
LXM cấp còn rất ít.
1.4.2. Tình hình nghiên cứu ở nước ngoài
Năm 2007, Gallipoli P đã mô tả sự phì đại lợi gặp nhiều ở LXM cấp
dòng tủy-mono và LXM cấp dòng mono (thể M4 và M5 theo phân loại của


23

FAB), thể lên đến 40% và đấy là do sự thâm nhiễm bạch cầu non ác tính [52].
Fernandes KS năm 2018 đã khẳng định, phì đại lợi là dấu hiệu đầu tiên của
LXM cấp [53].


24

Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
•

-

Nhóm bệnh
Bệnh nhân được chẩn đoán xác định lơ xê mi cấp
Có hội chứng thâm nhiễm, được theo dõi điều trị tại viện Huyết học Truyền

-

máu TW
Tự nguyện tham gia nghiên cứu
2.1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán lơ xê mi cấp
2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ

-

Bệnh nhân không tự nguyện tham gia nghiên cứu
Bệnh nhân không chấp nhận điều trị hoặc tử vong tại thời điểm chẩn đoán.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
Mô tả cắt ngang
2.3. Sơ đồ nghiên cứu ( kèm theo).
2.4. Thời gian và địa điểm nghiên cứu

-

Thời gian: Từ 1/2019 – 1/2020
Địa điểm: viện Huyết học- Truyền Máu Trung Ương
2.5. Mẫu và cách chọn mẫu
Mẫu ngẫu nhiên thuận tiện
2.6. Biến số, chỉ số
Bảng 2.1. Các biến số nghiên cứu

Đặc
điểm
chun
g
Mục

STT

Biến số

Loại biến

1
2

Tuổi
Giới

Định lượng
Nhị phân

3

Địa phương

4

Thâm nhiễm da

Nhị phân

Kỹ thuât
thu thập

Công cụ thu
thập

Hỏi bệnh

Bệnh án nghiên
cứu

Khám

-Bảng kiểm


25

10
11
12

Thâm nhiễm
phổi
Gan to
Hạch to
Lách to
Thâm nhiễm thần

kinh trung ương
Thâm nhiễm lợi
Đau xương
Dòng tế bào

Định tính

13

Số lượng BC

Định lượng

5
6
7
8
tiêu 1

9

khám lâm sàng
-Xét nghiệm tế
bào
lâm sàng
- Chẩn đoán
hình ảnh (XQ
phổi, CLVT
lồng ngực)
- Chọc dịch não

PLMD tủy làm xét
nghiệm tế bào
Xét
nghiệm tế học
bào

2.7. Kỹ thuật và công cụ
2.7.1. Hỏi bệnh và khám lâm sàng
-

Hỏi bệnh và khám lâm sàng tại thời điểm bệnh nhân nhập viện để thu thập

-

thông tin về tuổi, giới, quê quán
Khám lâm sàng tại thời điểm vào viện và hằng ngày để thu thập các thông tin về
tình trạng lâm sàng: thâm nhiễm da, phổi, lợi, gan, lách, hạch, xương
2.7.2. Xét nghiệm tế bào học

-

Mục đích: đếm số lượng tế bào Bạch Cầu, hình thái học tế bào tủy xương,

-

chẩn đoán thể bệnh.
Kỹ thuật: Thực hiện theo quy trình chuẩn tại khoa Tế bào- tổ chức học, viện
Huyết học Truyền máu Trung ương.
2.7.3. Xét nghiệm phân loại miễn dịch

-

Mục đích: Xác định dòng tế bào lơ xê mi từ đó phân chia nhóm bệnh nhân

-

theo loại tế bào
Kỹ thuật: Thực hiện theo quy trình chuẩn tại khoa Miễn dịch, viện Huyết học
Truyền máu Trung ương.
2.8. Quản lý, phân tích số liệu

-

Nhập, quản lý và phân tích số liệu bằng phần mềm SPSS 20.0