Nghiên cứu chẩn đoán và điều trị DIC ở bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tuỷ tại Viện Huyết học – truyền máu Trung ương

Bộ giáo dục và đào tạO bộ y tế
Trờng đại học y hà nội
===***===




Hoàng thị yến



Nghiên cứu chẩn đoán và điều trị
dic ở bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tuỷ
Tại viện huyết học truyền máu Trung ơng


Chuyên ngành: Huyết học Truyền máu
Mã số: 60.72.25



luận văn thạc sĩ y học



Ngời hớng dẫn khoa học:

PGS.Ts. Phạm quang vinh






hà nội- 2008





Bộ giáo dục và đào tạo bộ y tế

Trờng đại học y hà nội
===***===




Hoàng thị yến



Nghiên cứu chẩn đoán và điều trị
dic ở bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tuỷ
Tại viện huyết học truyền máu Trung ơng

luận văn thạc sĩ y học











hà nội- 2008


Lời cảm ơn

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin đợc bày tỏ lời cảm ơn chân
thành tới:
Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Bộ môn Huyết học - Truyền máu
Trờng Đại học Y Hà Nội,
Ban lnh đạo Viện Huyết học Truyền máu Trung ơng, Tập thể cán bộ,
nhân viên Viện Huyết học Truyền máu Trung ơng.
Ban lnh đạo Bệnh viện Tim Hà Nội, khoa Xét nghiệm Bệnh viện Tim Hà
Nội đ tạo điều kiện thuận lợi cho Tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.

Tôi xin chân trọng cảm ơn PGS.TS. Phạm Quang Vinh, Chủ nhiệm Bộ môn
Huyết học - Truyền máu Trờng Đại học Y Hà Nội, Phó viện trởng Viện Huyết học-
Truyền máu Trung ơng, Trởng khoa Huyết học Truyền máu Bệnh viện Bạch mai,
ngời Thầy trực tiếp hớng dẫn Tôi, luôn hết lòng dạy bảo, hớng dẫn, động viên và
tạo mọi điều kiện thuận lợi cho Tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài.
Tôi xin chân trọng cảm ơn PGS.TS. Nguyễn Anh Trí, Viện trởng viện Huyết
học-Truyền máu Trung ơng, Phó Chủ nhiệm Bộ môn Huyết học-Truyền máu
Trờng Đại học Y Hà nội ngời Thầy đ cho Tôi những kiến thức quý báu và tạo
điều kiện thuận lợi cho Tôi trong suốt quá trình học tập và tiến hành làm đề tài tại
Viện.
Tôi xin bày tỏ sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc tới GS.TSKH. Đỗ Trung
Phấn, ngời Thầy luôn tâm huyết với nghề, với các thế hệ học viên, đ động viên,
góp ý và giúp đỡ Tôi rất nhiều trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và thực hiện
đề tài.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Trần Thị Cẩm Vinh, TS.
Nguyễn Thị Nữ, TS. Nguyễn Hà Thanh cùng các Thầy Cô giáo trong Bộ môn
Huyết học- Truyền máu Trờng Đại học Y Hà Nội đ giúp đỡ và có nhiều góp ý
quý báu trong nghiên cứu cũng nh hoàn thiện bản luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn tới khoa Lâm sàng các bệnh máu, phòng xét
nghiệm Đông máu, phòng xét nghiệm Tế bào, phòng Tài chính kế toán, phòng Kế
hoạch tổng hợp Viện Huyết học Truyền máu Trung ơng đ tạo mọi điều kiện
thuận lợi để tôi thực hiện luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các bệnh nhân và ngời nhà bệnh nhân vì nhờ có
sự hợp tác của họ mà Tôi có thể thực hiện công trình nghiên cứu này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các bạn lớp Cao học khoá 15, các bạn Nội trú
chuyên ngành Huyết học- Truyền máu, Trờng Đại học Y Hà Nội về sự gắn bó chia
sẻ với Tôi những khó khăn vất vả và những thành công trong học tập, nghiên cứu.
Tôi vô cùng biết ơn những ngời thân trong gia đình, bạn bè, đồng nghiệp đ
động viên và giúp đỡ Tôi rất nhiều trong quá trình hoàn thành luận văn tốt nghiệp.

Hà Nội, tháng 11 năm 2008


Hoàng Thị Yến








Những chữ viết tắt trong luận văn



a (Activated) : Hoạt hóa
ALL (Acute Lymphocytic Leukemia) : Lơxêmi cấp dòng lympho
AML (Acute Myelogenous Leukemia: ) : Lơxêmi cấp dòng tủy
APTT (Ativated partial thromboplastin time):Thời gian thromboplastin từng
phần hoạt hóa
ATRA : All Trans Retinoid Acid
BC : Bạch cầu
ĐCM : Đông cầm máu
ĐMNMRR : Đông máu nội mạch rải rác.
ĐT : Điều trị
FAB ( French- American- British)
HMWK (Hight molecular weight kininogen): Kininogen phân tử lợng cao
HC : Hồng cầu
HTTĐL : Huyết tơng tơi đông lạnh

IL : Interleukin
KHC : Khối hồng cầu
KTC : Khối tiểu cầu
n : Số lợng bệnh nhân
PL : Phospholipid
PT (Prothombin time) : Thời gian prothombin
PTA (Plasma- thromboplastin antecedent) : Tiền chất thromboplastin
huyết tơng.
SLBC : Số lợng bạch cầu



SLTC : Sè l−îng tiÓu cÇu
TC : TiÓu cÇu
TF (Tissue factor) : YÕu tè tæ chøc
t- PA (Tissue plasminogen activator) : ChÊt ho¹t hãa plasminogen
tæ chøc
TB :Trung b×nh
RL§-CM :Rèi lo¹n ®«ng- cÇm m¸u

XH : XuÊt huyÕt





1

Đặt vấn đề

Lơxêmi cấp là một nhóm bệnh máu đặc trng bởi sự tăng sinh ác tính,
tích lũy trong tủy xơng và ở máu ngoại vi của loại tế bào non không biệt hóa
hoặc ít biệt hóa, do đó trong công thức bạch cầu có khoảng trống bạch cầu và
những tế bào này sẽ dần dần thay thế và ức chế quá trình trởng thành của các
dòng tế bào bình thờng trong tủy xơng.
Tại Việt Nam, bệnh lơxêmi cấp chiếm tỷ lệ khá cao. Theo Bạch Quốc
Tuyên và cs. [32], bệnh lơxêmi cấp chiếm 21% tổng số các bệnh máu tại khoa
Lâm sàng các bệnh máu bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 1979-1984. Thời kỳ
1997-1999, theo Trần Thị Minh Hơng và cs, tại Viện Huyết học Truyền
máu, bệnh lơxêmi cấp là bệnh gặp nhiều nhất trong số các bệnh về máu với tỷ
lệ 38,5%[13]. Theo nghiên cứu của Đỗ Trung Phấn và cs. [21], tỷ lệ này là
32,9% cũng đứng hàng đầu trong các bệnh máu tại khoa Lâm sàng các bệnh
máu, Viện Huyết học- Truyền máu trung ơng. Nghiên cứu của Nguyễn Công
Khanh và cs.[10] cho thấy tỷ lệ bệnh lơxêmi cấp ở trẻ em là 42% các bệnh
ung th trẻ em vào điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ơng và là bệnh phổ biến
nhất trong các bệnh ác tính ở trẻ em.
Qua các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ mắc bệnh ở ngời Việt Nam là 1,76-
2,1 ngời/100.000 dân [1], [32] tùy từng địa phơng và thấp hơn so với Mỹ là
3- 5 ngời [9].
Chính sự tăng sinh và tích lũy trong tủy xơng của loại tế bào non ác
tính dẫn đến sự lấn át các dòng tế bào máu bình thờng, đồng thời sự phân
hủy của các tế bào ác tính đ tạo nên các triệu chứng lâm sàng đa dạng nh
thiếu máu, xuất huyết, nhiễm khuẩn.v.v Trong đó, biến chứng xuất huyết nói
riêng, rối loạn đông máu nói chung và đặc biệt là ĐMNMRR thờng xuất
hiện đột ngột, diễn biến trầm trọng và rất nhanh. Đây là nguyên nhân thờng
gặp nhất, đe dọa tính mạng và gây tử vong cho bệnh nhân [8], [24], [46].


2

Ngày nay, nhờ sự phát triển mạnh mẽ của ngành Huyết học-Truyền máu và
các loại thuốc điều trị mà bệnh lơxêmi cấp nói riêng, bệnh ung th nói chung
đ có thể đợc điều trị, bệnh nhân đợc kéo dài thời gian sống hoặc khỏi hoàn
toàn, tuy nhiên ĐMNMRR vẫn luôn là vấn đề nan giải và chiếm tỷ lệ cao
trong số các biến chứng dẫn đến sự thất bại trong điều trị, do vậy rối loạn
đông máu nói chung và ĐMNMRR nói riêng cần phải đợc chẩn đoán sớm và
điều trị kịp thời.
ĐMNMRR ở những bệnh nhân bệnh máu ác tính cũng nh bệnh lơxêmi
cấp cũng đ đợc một số tác giả trong nớc [11], [14], [16], [18], [19], [25] và
ngoài nớc đề cập [38], [45], [55], [61], [70], [73], nhng cha có tác giả nào
tập trung đi sâu vào nghiên cứu để đa ra các yếu tố có giá trị trong phác đồ
chẩn đoán và đánh giá hiệu quả điều trị DIC ở bệnh nhân lơxêmi cấp dòng
tủy. Để các bác sỹ lâm sàng điều trị bệnh máu dễ dàng hơn trong chỉ định xét
nghiệm, điều trị ĐMNMRR, chúng tôi tiến hành đề tài nhằm mục tiêu sau:

1. Nghiên cứu một số yếu tố có giá trị trong chẩn đoán DIC ở bệnh
nhân lơxêmi cấp dòng tủy.
2. Nghiên cứu kết quả điều trị và một số yếu tố liên quan tới kết quả
điều trị DIC ở bệnh nhân AML tại Viện HH-TMTW.









3

Chơng 1
Tổng quan

1.1. bệnh lơxêmi cấp dòng tủy
Năm 1827 bệnh AML đợc ghi nhận lần đầu tiên bởi Velpeau, đến năm
1845 Bennett đặt tên cho bệnh lơxêmi cấp là Lecocythema (tăng bạch cầu).
Sau đó, Virchow gọi bệnh này là bệnh white blood (máu trắng), và cuối cùng
chính ông đặt cho bệnh này một cái tên mà đến bây giờ vẫn đang đợc sử
dụng, đó là Leukemia (tiếng hy lạp nghĩa là máu trắng). Nhiều nghiên cứu cho
rằng các nguyên nhân có thể là nguyên nhân từ bên trong cơ thể (di truyền,
bẩm sinh) hoặc do môi trờng bên ngoài tác động vào (hóa chất, tia xạ,
điện từ trờng, tia cực tím, virut )[12], [41], [63] gây biến loạn nhiễm sắc
thể kiểu mất đoạn hoặc chuyển đoạn làm tổn hại đến sự điều hòa tăng sinh
tế bào.
AML là một bệnh lý clone ác tính của tổ chức sinh máu, đợc đặc trng
bởi sự tăng sinh của các tế bào blast bất thờng, chủ yếu ở trong tủy và việc
sản sinh ra các tế bào máu bình thờng bị h hại.
1.1.1. Phân loại bệnh lơxêmi cấp dòng tủy:
Năm 1986, các nhà Huyết học Pháp- Mỹ- Anh đ thống nhất cách phân
loại bệnh lơxêmi cấp dòng tủy, còn gọi là phân loại theo FAB (French-
American- British) thành 7 thể, ký hiệu từ M1- M7. Năm 1994, A. V.
Hoffrand và J. E. Pettit đ đa ra bảng tiêu chuẩn đ chỉnh lý đầy đủ gồm 8
thể ký hiệu từ M0 đến M7 [53]:
- M0: lơxêmi cấp dòng tủy, biệt hóa tối thiểu.
- M1: lơxêmi cấp dòng tủy tế bào cha trởng thành.
- M2: lơxêmi cấp dòng tủy có tế bào trởng thành.
- M3: lơxêmi cấp tiền tủy bào
- M4: lơxêmi cấp dòng tủy và dòng mono, M4 có tăng bạch cầu a acid

4

- M5: lơxêmi cấp dòng mono
- M6: lơxêmi cấp dòng hồng cầu
- M7: lơxêmi cấp dòng mẫu TC
Hiện nay, để xác định thể bệnh của AML, ngời ta thờng căn cứ vào 3
tiêu chuẩn sau:
- Các tiêu chuẩn về hình thái (qua nhuộm Giemsa và hóa học tế bào).
- Sự có mặt của thể Auer trong nguyên sinh chất các tế bào lơxêmi.
- Các đặc điểm về marker bề mặt bằng cách sử dụng các kháng thể đơn dòng.
Với các tiêu chuẩn cụ thể, phân loại của FAB tỏ ra có giá trị trong việc
quyết định phơng hớng điều trị. Tuy nhiên, phân loại này cũng còn có một
số hạn chế: ngời phân loại phải có kinh nghiệm; khó phân biệt giữa tế bào
dòng hạt và tế bào dòng mono; khó phân biệt thể tủy biệt hóa tối thiểu với các
dạng đặc biệt của thể lympho. Chính vì vậy, cần phải áp dụng thêm phân loại
lơxêmi cấp theo phơng pháp miễn dịch.
Ngoài ra, còn có phơng pháp tế bào di truyền và sinh học phân tử.
Phơng pháp này nhằm phân tích nhiễm sắc thể bất thờng có liên quan đến
thể bệnh và kết quả điều trị.
ở Việt Nam, từ những năm 1980, Bạch Quốc Tuyên [30] đ ứng dụng
phơng pháp nhuộm hóa tế bào và phân loại lơxêmi cấp theo FAB.
Nguyễn Công Khanh và cs. [10] sử dụng phơng pháp phân loại theo
FAB trên 321 bệnh nhi bị lơxêmi cấp (1981- 1985) thấy dòng lympho chiếm
65%, trong đó chủ yếu là L1, dòng tủy chiếm 35% trong đó quá nửa là M2.
Kết quả nghiên cứu của Nguyễn Thị Minh An và cs. [1] ở 473 bệnh
nhân lơxêmi cấp ngời lớn tại Viện Huyết học và Truyền máu cho thấy bệnh
gặp nhiều ở ngời trẻ tuổi và lơxêmi cấp thể tủy chiếm tỷ lệ cao.
ở nớc ta, phơng pháp phân loại miễn dịch cũng đợc áp dụng từ năm
1975 [19]. Đỗ Trung Phấn và cs. [20] đ ứng dụng phân loại phối hợp giữa

hình thái, hóa tế bào và miễn dịch cho 260 bệnh nhân lơxêmi cấp ngời lớn


5

thấy rằng: lơxêmi cấp dòng tủy chiếm 64,3% (có 33,3% thể M2), lơxêmi cấp
dòng lympho chiếm 24,7% (thể L2 chiếm tới 76,9%). Ngoài ra, còn có các thể
lơxêmi cấp tế bào NK (0,5%), lơxêmi cấp thể lai (bi- phenotyp) (7,2%) và
lơxêmi tế bào gốc (3,3%).
Hiện nay, ở nớc ta, phơng pháp tế bào di truyền cũng bắt đầu đợc
ứng dụng ở các trung tâm lớn.
1.1.2. Điều trị bệnh lơxêmi cấp dòng tủy:
Điều trị AML chia làm 2 giai đoạn: [6] [57], [62], [68].
Giai đoạn tấn công: Vấn đề quan trọng nhất là đạt đợc lui bệnh hoàn toàn
theo tiêu chuẩn của Viện Ung bớu Quốc gia Mỹ (1990):
. Tế bào non ác tính tủy xơng <5%.
. Máu ngoại vi không có tế bào non, số lợng TC >100G/L và số lợng
BC hạt trung tính >1G/L [7] [34].
Hiện nay trên thế giới cũng nh trong nớc thờng sử dụng một số phác
đồ trong điều trị tấn công nh sau:
- Cytarabine (ara-C) và anthracyclin là các thuốc nền tảng trong phác
đồ điều trị tấn côngAML hiện nay[68].
Phác đồ phối hợp 2 thuốc trên thờng dùng hiện nay trong điều trị tấn
công AML là phác đồ 3-7: gồm Daunorubicine 45mg/m
2
/ngày, truyền tĩnh
mạch ngày 1-3, phối hợp với cytarabine 100-200 mg/m
2
/ngày, truyền tĩnh
mạch ngày 1-7.

Thờng xuyên theo dõi bệnh nhân bằng các xét nghiệm công thức máu
ngoại vi 2-3 lần/tuần để phục vụ cho đánh giá quá trình điều trị. Sau 4 tuần xét
nghiệm nếu vẫn thấy tế bào non tồn tại hoặc tái phát trong tủy xơng thì phải
điều trị lại phác đồ 3-7 hoặc phác đồ 2-5 (Daunorubicine 45mg/m
2
/ngày x
2 ngày và Cytarabine 100-200mg/m
2
/ngày x 5 ngày)


6

Tỷ lệ lui bệnh của phác đồ này ở ngời lớn đạt trung bình 65-75%,
trong đó 2/3 bệnh nhân đạt lui bệnh sau điều trị đợt 1 và 1/3 phải điều trị đợt
hai [59], [68].
Một số tác giả dùng Cytarabine liều cao điều trị trong 3 ngày tiếp theo
của một đợt điều trị theo phác đồ 3-7 đạt tỷ lệ lui bệnh khá cao (89%) [68].
Có nghiên cứu thấy phối hợp Topotecan và Etoposide ở những bệnh nhân
AML kháng điều trị hoặc tái phát thì tỷ lệ lui bệnh đạt 60% [40].
Điều trị lơxêmi cấp tiền tủy bào(M3): Trớc đây điều trị tấn công bao
gồm thuốc nhóm Anthracycline và Cytarabine. M3 rất nhậy với Anthracycline
do có các marker kháng thuốc thấp hơn các nhóm AML khác.
Ngày nay ATRA (all trans retioicacid) đợc chứng minh là giữ một vai
trò quan trọng trong điều trị tấn công (M3). Vài nghiên cứu cho thấy khi
ATRA phối hợp với Anthracyclin cho kết quả rất tốt, sự phối hợp này cho kết
quả lui bệnh >80% [42], tuy nhiên, tỷ lệ tử vong trong điều trị tấn công còn
khoảng 10% và tỷ lệ kháng thuốc ATRA mắc phải dẫn đến tái phát khoảng
20- 30% nhng tỷ lệ RLĐM giảm đáng kể.
Giai đoạn điều trị sau lui bệnh : Nhằm dự phòng tái phát[59], [68].

* Hoá trị liệu: Có 3 phơng pháp
- Điều trị duy trì: gây ức chế tủy xơng ít hơn hóa trị liệu tấn công.
- Điều trị củng cố: nhắc lại liều hoá trị liệu tấn công.
- Điều trị tăng cờng: dùng liều hoá chất cao hơn liều tấn công.
Phác đồ điều trị thờng dùng hiện nay là Cytarabin đơn thuần hoặc phối
hợp với Daunorubicin 1 lần/tháng, dùng từ 6 tháng đến 1 năm, thời gian lui
bệnh đạt 1- 1,5 năm, 20- 30% bệnh nhân lui bệnh trên 3 năm.
* Ghép tủy đồng loài: Tiến hành khi có ngời cho tủy phù hợp nhóm HLA.
* Ghép tủy tự thân: Tiến hành khi không có ngời cho tủy phù hợp HLA.


7

Điều trị hỗ trợ:
* Yếu tố kích thích phát triển và biệt hóa dòng BC (GM- CSF và G- CSF):
GM- CSF và G- CSF đợc sử dụng nhằm làm giảm tỷ lệ nhiễm khuẩn
sau hóa trị liệu hoặc tăng tính nhạy cảm của tế bào non với hóa trị liệu.
* Điều trị và dự phòng nhiễm khuẩn:
Trong trờng hợp giảm BC hạt trung tính có nhiễm khuẩn, cần thăm dò,
phát hiện các ổ nhiễm khuẩn. Đồng thời sử dụng kháng sinh phổ rộng để bao
phủ cả vi khuẩn Gram dơng và Gram âm. Chỉ định kháng sinh chống nấm
cho những bệnh nhân sốt quá 7 ngày không rõ nguyên nhân. Chỉ định truyền
khối BC trung tính khi SLBC trung tính giảm dới 0,5 G/l.
* Điều trị các trờng hợp số lợng bạch cầu tăng cao:
Khi SLBC trong máu ngoại vi tăng cao 100 G/l, bệnh nhân có nguy cơ
bị XH hoặc nhồi máu ở các vi mạch, đặc biệt là ở mạch phổi và no, tiến hành
truyền dịch để tăng thể tích tuần hoàn. Có thể dùng hydroxyurea đờng uống
40- 50mg/kg/lần x 2 lần/ngày.
* Các điều trị hỗ trợ khác:
Chỉ định allopurinol và truyền natribicarbonate để kiềm hóa nớc tiểu khi

có tăng acid uric. Điều chỉnh các rối loạn nớc, điện giải. Chế độ ăn đảm bảo vệ
sinh và cung cấp đầy đủ dinh dỡng. Hớng dẫn bệnh nhân vệ sinh răng, miệng.
Mặc dù việc chẩn đoán, điều trị bệnh lơxêmi cấp đ có nhiều tiến bộ.
Nhng do điều kiện kinh tế, phơng tiện chẩn đoán và điều trị còn thiếu nên
hiệu quả điều trị bệnh còn rất thấp. Theo Nguyễn Thị Minh An và cs. [1],
trong giai đoạn 1982- 1987 số bệnh nhân lơxêmi cấp sống sót 1,5- 2 năm rất
thấp (0,22- 1,34%).
Từ những năm 1990 trở lại đây, kết quả điều trị đ có những bớc tiến
lớn, lơxêmi cấp dòng tủy có tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn khá cao 42,5% ở bệnh
nhân ngời lớn và 58,6% với bệnh nhân trẻ em [29].


8

Theo Đỗ Trung Phấn và cs. [21] những bệnh nhân lơxêmi cấp thể M3
điều trị bằng ATRA có tới 62% bệnh nhân lui bệnh hoàn toàn sau 40,5 ngày
và 5% số bệnh nhân ổn định trong 15 tháng.
1.2. Sinh lý đông- cầm máu
Đông- cầm máu là quá trình sinh lý rất phức tạp, là sự đan xen và tiếp
nối của hàng loạt các phản ứng sinh vật, sinh hóa và vật lý. Cầm máu và đông
máu liên quan chặt chẽ với nhau, theo quan niệm hiện nay, hai hiện tợng này
cùng nằm trong một quá trình và mục đích cuối cùng là tạo ra cục máu đông
bịt kín chỗ mạch tổn thơng để làm ngừng chảy máu [27], [33], [49].
Từ năm 1731, Petit cho rằng máu ngừng chảy là do tác dụng của cục
máu đông. Khác với Petit, Morand (1736) lại quan niệm rằng: cầm máu là do
sự biến đổi chức năng của chính bản thân mạch máu, bởi phản xạ co mạch.
Sau hơn 100 năm nghiên cứu với nhiều công trình khác nhau, các nhà
khoa học cho rằng cầm máu có thể đợc xem nh một đặc tính của chính
mạch máu, cục máu đông không phải là yếu tố chủ yếu có tác dụng cầm máu.
Mạch máu có thể co đến mức làm bít hẳn lòng mạch và không cho máu thoát

ra ngoài và trong cơ chế cầm máu còn có vai trò của tiểu cầu [27], [49].
Theo quan điểm của các nhà khoa học hiện nay: tham gia vào quá trình
cầm máu có 3 loại yếu tố: yếu tố ngoại mạch, yếu tố mạch và yếu tố nội mạch
[27], [33].
Cùng với những nghiên cứu về cầm máu, từ thế kỷ XVII đ có nhiều
công trình nghiên cứu về quá trình đông máu, trong đó đáng chú ý là thuyết
của một số tác giả sau: Hammerster(1877) phát hiện ra vai trò của thrombin,
Schmidt (1895) đề xuất học thuyết enzym về quá trình đông máu.
Trên cơ sở học thuyết này, ở nửa đầu của thế kỷ XX các tác giả khác đ
phát triển và đa ra học thuyết hoàn chỉnh về cơ chế đông máu với 3 giai đoạn :
giai đoạn tạo prothrombinase, giai đoạn tạo thrombin và giai đoạn tạo fibrin.
Về cơ bản quá trình ĐCM đợc chia làm 3 giai đoạn:[3], [15], [33].


9

1.2.1. Giai đoạn cầm máu ban đầu
Khi thành mạch bị tổn thơng, ngay lập tức xảy ra quá trình cầm máu ban
đầu. Đó là một quá trình rất phức tạp, bao gồm các yếu tố: yếu tố co mạch, yếu
tố thành mạch và các yếu tố tiểu cầu [3], [27], [56], (sơ đồ 1.1).
1.2.1.1.Các giai đoạn của cầm máu ban đầu:[5], [27], [56].
- Các hoạt động xảy ra ở thời kỳ đầu tiên của quá trình cầm máu:
+ Hiện tợng co mạch: xảy ra do tác dụng của 2 cơ chế: thần kinh và
thể dịch [3], [56].
Kết quả là mạch máu co lại, khẩu kính của mạch máu đợc thu nhỏ làm
cho dòng chảy của máu đợc giảm xuống, giảm bớt lợng máu chảy ra khỏi lòng
mạch. Đồng thời tạo điều kiện để hình thành nút tiểu cầu và cục máu đông.
+ TC dính vào các thành phần dới nội mạc: khi thành mạch bị tổn
thơng, lớp tế bào nội mạc bị phá vỡ làm bộc lộ các sợi collagen, màng nền, vi
sợi, chất chun là điều kiện cơ bản cho hiện tợng dính và ngng tập TC xảy ra.

+ Hoạt hóa quá trình đông máu: ngay từ khi thành mạch vừa bị tổn
thơng, quá trình đông máu lập tức đợc khởi động theo hai con đờng: nội
sinh và ngoại sinh.
- Thời kỳ mở rộng của quá trình cầm máu:
Chủ yếu do việc phóng thích ra các yếu tố của tiểu cầu dẫn đến việc dính
và ngng tập tiểu cầu đợc nhiều hơn.
Thời kỳ mở rộng quá trình cầm máu đợc thực hiện thông qua vai trò
của thromboxan A2, vai trò của ADP và vai trò của thrombin.
1.2.1.2. Hoàn chỉnh nút cầm máu ban đầu:
Nút cầm máu đ đợc tạo ra, nhng còn nhỏ và cha bền vững, về sau
do hiện tợng ngng tập TC càng tăng lên nên nút TC to lên, đồng thời nhờ có
hiện tợng co cục máu nên nút TC mới trở nên chắc và ổn định hơn, nhờ đó
máu có thể ngừng chảy, đối với các vết thơng lớn hơn, nút TC tạm thời bịt
kín chỗ tổn thơng, sự cầm máu đợc thực hiện nhờ quá trình tiếp theo- quá
trình đông máu [3], [5], [27].




10
Sơ đồ 1.1. Cơ chế cầm máu [27]

Tổn thơng thành mạch

Bộc lộ
các thành phần dới

nội mạc (collagen, WWF)

Giải phóng
Thromboplastin
Tổ chức

Phản xạ
Thần kinh

Dính, ngng tập TC

(khởi đầu)

Hoạt hóa
XII

Tế bào

nội mạc

Phóng thích

các yếu tố tiểu cầu

Angiotensin

II

Serotonin

Yếu tố 3 TC

Thromboxan A2,

ADP

Co mạch

đông máu

Dính, ngng tập

Tiểu cầu (mở rộng)

Thrombin

Lu lợng dòng
máu bị giảm

Đinh cầm máu ban đầu

Fibrinogen

Đinh cầm máu
(to và ổn định)

Fibrin; XIIIa



11
1.2.2. Đông máu huyết tơng:
1.2.2.1. Các yếu tố đông máu:
Trớc đây, ngời ta cho rằng có 12 protein trong huyết tơng
tham gia vào quá trình đông máu và đợc Uỷ ban danh pháp quốc tế (1954)
đặt tên bằng các chữ số Lam. Nhng về sau đ có sự thay đổi, một số yếu tố
đ bị bỏ đi (nh các yếu tố III, IV, VI) vì không tơng ứng với một protein
riêng biệt nào, nhng lại có một số yếu tố khác đợc phát hiện thêm (nh
prekallikrein, HMWK).
1.2.2.2. Giai đoạn đông máu:
- Con đờng đông máu nội sinh:
+ Giai đoạn tiếp xúc: đây là bớc khởi đầu của con đờng đông máu
nội sinh. Thác đông máu thực sự đợc hoạt hóa khi có sự cố định của các yếu
tố XII, XI, kallikrein, HMWK vào bề mặt tích điện âm.
Phản ứng đầu tiên trong hệ thống nội sinh là sự tiêu protein của yếu tố
XII, tiếp đó XIIa sẽ xúc tác sự tiêu protein để chuyển prekallikrein thành
kallikrein nhờ vai trò trung gian của HMWK. Kallikrein tạo ra lại xúc tác để
chuyển XII thành XIIa nhiều hơn [27], [49], [56] (sơ đồ 1.2).
Đồng thời XIIa lại xúc tác chuyển yếu tố XI thành XIa. Dới tác dụng

của XIa và sự có mặt của ion calci, yếu tố IX sẽ đợc chuyển thành IXa. Yếu
tố IXa lại cùng với đồng yếu tố VIII hoạt hóa với sự có mặt của ion canci và
phospholipids (yếu tố 3 TC) sẽ xúc tác cho sự chuyển yếu tố X thành Xa. Đến
giai đoạn này, còn có sự tham gia hợp lực của con đờng đông máu ngoại sinh.
+ Giai đoạn hoạt hóa prothrombin:
Sự hoạt hóa prothrombin (yếu tố II) thành thrombin (IIa) đợc thực hiện
nhờ phức hợp prothrombinase (gồm Xa, Va, ion canci và phospholipid).
Thrombin có vai trò quan trọng thúc đẩy hoạt động diễn tiến mở rộng của quá
trình đông máu: tác động lên việc chuyển XI thành XIa, VIII thành VIIIa và V
thành Va.


12
- Con đờng đông máu ngoại sinh: hoạt động khi máu tiếp xúc với yếu tố
tổ chức (tissue factor= TF)
+ Phức hợp yếu tố tổ chức - yếu tố VIIa: do TF có ái tính cao với yếu tố
VII, nên khi có tổn thơng thành mạch, với sự có mặt của ion canci thì TF và
yếu tố VII kết hợp với nhau, nhờ đó mà yếu tố VII đợc hoạt hóa thành VIIa.
+ Hoạt hóa yếu tố X và IX: phức hợp TF- VIIa có thể xúc tác để hoạt
hóa đợc cả yếu tố X và yếu tố IX.

Chú thích: - PL: phospholipid (yếu tố 3 TC).
- TF: yếu tố tổ chức.
- HMKW: kininogen trọng lợng phân tử cao.
Sơ đồ 1.2. Cơ chế đông máu (theo M. A. Laffan và A. E. Bradshaw; Practical
haematology, 8
th
edition, 1994).

13
Yếu tố IXa với sự hiện diện của phospholipid (PL) và ion canci sẽ tạo hợp
với VIIIa để tạo nên một phức hợp đẳng phân. Phức hợp này sẽ hoạt hóa X
thành Xa. Đến đây phức hợp Xa- Va với sự có mặt của ion canci và PL sẽ hoạt
hóa II thành IIa (thrombin) [53].
- Sự tạo thành fibrin:
+ Thrombin đợc tạo ra (qua con đờng ngoại sinh và nội sinh) là một
enzym để chuyển fibrinogen thành fibrin.
+ Cũng dới sự tác động của thrombin, yếu tố XIII đợc hoạt hóa để tạo
thành XIIIa, sự hoạt hóa này đợc tăng cờng khi có ion canci.
Yếu tố XIIIa làm cho fibrin polymer(hòa tan) trở thành fibrinogen
không hòa tan qua việc tạo các liên kết đồng hóa trị giữa các fibrin monomer
đứng kề nhau và còn tạo ra mối liên kết không hồi phục với các protein khác
nữa (fibronectin, 2 antiplasmin ) nhờ đó mà cục máu đông vững chắc hơn.
Đến đây cục máu đông hình thành, bít chỗ thành mạch tổn thơng, hoàn thành
một chức năng của quá trình cầm máu (sơ đồ 1.3).

Sơ đồ 1.3. Sự tạo thành fibrin.


14
1.2.3. Tiêu fibrin
1.2.3.1. Hoạt hóa plasminogen thành plasmin
Bình thờng trong máu lu thông không có plasmin, chỉ có
plasminogen, các chất hoạt hoá plasminogen(pro-urokinase, t-PA ) thì không
hoạt động hoặc hoạt động rất ít vì không có fibrin.
Khi fibrin của cục đông xuất hiện lập tức xảy ra hiện tợng kích hoạt
plasminogen. Tất cả các chất hoạt hoá plasminogen (t- PA, urokinase,
streptokinase ) đều thực hiện việc hoạt hóa theo một cơ chế là cắt cấu trúc

phân tử của plasminogen qua mối liên kết giữa arginin(aa số 561) và valin(aa
số 562) để thành 2 chuỗi: A(chuỗi nặng) và B(chuỗi nhẹ), 2 chuỗi A và B
đợc nối với nhau bởi cầu nối disulfua .
Trong các chất hoạt hóa plasminogen thì t- PA có vai trò quan trọng, nó
phát huy tác dụng sớm nhất và mạnh nhất, hiệu lực hoạt hóa tăng lên rất nhiều
khi có mặt của fibrin.
1.2.3.2. Tác dụng của plasmin lên quá trình tiêu fibrin: [15], [53], [56].

Sơ đồ 1.4. Quá trình tiêu fibrin.


15
1.3. đông máu nội mạch rải rác(Disseminated Intravascular
Coagulation:dic):
Năm 1955 Ratnoff và cs đ có những mô tả về bệnh cảnh của DIC, gần
đây bệnh sinh của DIC đợc làm sáng tỏ nhiều hơn, thuận lợi cho việc phát
triển các xét nghiệm để chẩn đoán chính xác và điều trị.
DIC không phải là một bệnh lý hoặc một triệu chứng mà là một hội
chứng thứ phát sau một bệnh lý tiềm ẩn, hội chứng này đợc đặc trng bởi sự
hoạt hóa đông máu nội mạch có tính hệ thống, kết quả tạo ra và lắng đọng
fibrin lan rộng trong tuần hoàn. Các nghiên cứu lâm sàng và thực nghiệm đ
chứng tỏ DIC có liên quan đến bệnh sinh rối loạn chức năng vi mạch và góp
phần vào suy đa nội tạng. Sự hoạt hóa đông máu tiếp diễn ồ ạt dẫn đến tiêu
thụ tiểu cầu và các yếu tố đông máu từ đó gây chảy máu. Do vậy, bệnh nhân
bị DIC có thể biểu hiện đồng thời vấn đề huyết khối và xuất huyết làm phức
tạp cho việc điều trị. Theo Hiệp hội quốc tế về huyết khối và cầm máu(ISTH) :
DIC là một hội chứng mắc phải đặc trng bởi sự hoạt hóa đông máu nội mạch
do mất tính khu trú bắt nguồn từ nhiều nguyên nhân khác nhau.
1.3.1. Sinh lý bệnh DIC:
Bình thờng trong cơ thể hệ thống cầm máu, đông máu và tiêu fibrin ở

trong một trạng thái cân bằng động giữa toàn bộ các enzym tiêu protein, các
đồng yếu tố enzym và các chất ức chế. DIC chỉ xảy ra khi có sự tác động của
các yếu tố bệnh nguyên và tạo ra thrombin và plasmin với số lợng lớn, với
một phạm vi lan tỏa. Diễn biến của DIC có thể chia ra làm 3 giai đoạn:
Giai đoạn tạo ra thrombin: đợc khởi động từ một, hai hoặc cả ba con đờng
do yếu tố tổ chức, do hoạt hóa monocyt hoặc do tổn thơng tế bào nội mạc.
Tất cả các con đờng đó đều đa đến một kết quả chung là: tạo ra thrombin,
đây là quá trình bệnh lý xảy ra dới tác động của những nguyên nhân bệnh lý.
Giai đoạn ĐMNMRR: Đây là trung tâm của toàn bộ quá trình, dới hiệu lực
mạnh mẽ của thrombin, fibrin bệnh lý đợc hình thành ngay trong lòng
mạch, tạo ra cục đông nhỏ, theo dòng máu đi khắp cơ thể và gây ra các hậu
quả tiếp theo: nghẽn mạch huyết khối, tiêu fibrin, tiêu thụ quá nhiều TC và
các yếu tố đông máu.


16
Sơ đồ 1.5. Bệnh sinh của DIC [27]

các yếu tố bệnh nguyên

Tổn thơng tế
bào nội mạc
Tổ chức

Tiêu fibrin
thứ phát

Đông máu rải rác

Nghẽn mạch
huyết khối

Tạo thrombin

Yếu tố bệnh nguyên
đặc biệt

Monocyt

Bít tắc mạch máu

Tiêu thụ quá
nhiều TC và yếu
tố đông máu

FDPs

IL-1
TNF
BCTT

Con đờng
nội sinh
Cơ chế kiểm
soát bị suy yếu

Con đờng
ngoại sinh
Yếu tố
tổ chức

ức chế đông máu và
chức năng TC
Tan máu trong

các mao mạch

Thiếu máu
tổ chức

Thiếu máu

Chảy máu

Suy yếu hệ thống
đông- cầm máu
Suy nội tạng



17
Hậu quả của DIC:
- Chảy máu: là hậu quả lớn nhất của DIC, mức độ từ nhẹ đến nặng.
- Thiếu máu tổ chức: do mạch máu bị bít tắc, hậu quả nặng nề có dẫn đến
suy tạng.
- Tan máu trong lòng mạch: do hiện tợng nghẽn mạch làm bít tắc mạch
máu, tan máu vừa là hậu quả của DIC vừa là nguyên nhân làm cho DIC
phát triển.
- Thiếu máu: do chảy máu và tan máu.
1.3.2. Chẩn đoán DIC ở bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tủy:
* Theo tiêu chuẩn của Viện Huyết học Truyền máu Trung ơng (2005):
Trên bệnh nhân AML có các triệu chứng và hội chứng sau:[27]
Lâm sàng: có thể có các dấu hiệu, triệu chứng
- Xuất huyết
- Shock, hoại tử đầu chi, rối loạn chức năng đa cơ quan (gan, thận, phổi)

Cận lâm sàng: Chẩn đoán xác định DIC khi có
- Giảm số lợng tiểu cầu
- Kèm theo có rối loạn tối thiểu 3 trong số các xét nghiệm sau:
+ Tỷ lệ phức hệ prothrombin: Giảm
+ Thời gian APTT: Kéo dài
+ Thời gian thrombin: Kéo dài
+ Fibrinogen: Giảm
+ D-dimer: Tăng
+ Nghiệm pháp rợu: Dơng tính
*Để Chẩn đoán và đánh giá mức độ DIC: Hulka và cs đ áp dụng bảng điểm
dựa trên kết quả của 5 xét nghiệm đông máu là số lợng TC, PT, APTT,
fibrinogen, D-dimer [53].




18
Bảng 1.1. Thang điểm ĐMNMRR theo Hulka và cs (DIC score)
Điểm
DIC
TC
(G/l)
PT
(giây)
APTT
(giây)
Fibrinogen

(g/l)
D-dimer

(ng/ml)
0 >150 <14 30-40 >2 <500
1 101-150 14-15
25-30
hoặc 40- 45

1,51-2 501-1000
2 51-100 15-18
24
Hoặc 46-60

1,5 1000-2000

3 50 >18 61 1 >2000

Đánh giá kết quả: mỗi khi chỉ số cho từ 0-3 điểm tuỳ thuộc vào mức độ
biến đổi, điểm ĐMNMRR đợc tính tổng cộng của từng điểm riêng rẽ theo
bảng trên, tổng số cả 5 xét nghiệm tối đa là 15 điểm.
- Nếu tổng số : 0 điểm là bình thờng.
<5 điểm là không có hội chứng ĐMNMRR.
5 điểm : cho phép chẩn đoán có hội chứng ĐMNMRR
Trong đó: 5-10 điểm : hội chứng ĐMNMRR mức độ nhẹ.
>10 điểm : hội chứng ĐMNMRR mức độ nặng
1.3.3. Điều trị DIC ở bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tủy:
Điều trị DIC ở bệnh nhân AML phải phối hợp chặt chẽ giữa điều trị bệnh
nguyên là bệnh AML và điều trị triệu chứng(điều trị thay thế và điều trị
heparin) theo cơ chế bệnh sinh của DIC.
1.3.3.1. Điều trị đặc hiệu bệnh AML: nhằm diệt BC non, từ đó giảm sự hoạt
hoá đông máu do các yếu tố tiền đông máu đợc giải phóng từ các BC non.
( trình bày ở 1.1.2)

1.3.3.2. Điều trị thay thế:
Các loại chế phẩm máu: HTTĐL, tủa lạnh, KHC, KTC.


19
1.3.3.3. Liệu pháp Heparin:
Mục đích là ngăn chặn sự lan rộng của huyết khối
Chỉ định khi :
- D-dimer: Tăng
- Nghiệm pháp rợu: Dơng tính
- Khi DIC đ xảy ra

6 giờ.
Thuốc: Sử dụng Heparin trọng lợng phân tử thấp (Fraxiparine).
Liều 50-100 UI /kg/12 giờ, tiêm dới da 2 lần/24 giờ.
Ngừng điều trị khi:
- Nghiệm pháp rợu âm tính trở lại
- D- dimer trở về bình thờng
- Số lợng tiểu cầu tăng trở lại.
1.4. Tình hình nghiên cứu rlđ-cm ở bệnh nhân AML.
1.4.1. Trên thế giới
Các RLĐ-CM là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu
trong các bệnh máu ác tính đặc biệt là trong bệnh lơxêmi cấp. Ba rối loạn
chính là xuất huyết, DIC và tắc mạch, DIC hay gặp nhất và phát hiện ở 75%
số bệnh nhân ung th nói chung. Biểu hiện lâm sàng thờng diễn biến cấp
tính, hiếm khi biểu hiện muộn hay bán cấp [44],[71], [74].
Năm 1984, Vernant phân tích 94 bệnh nhân AML và 100 bệnh nhân
ALL thấy rằng hội chứng XH ở giai đoạn trớc điều trị gặp ở AML nhiều hơn
ở ALL (45% và 20%) và tỷ lệ DIC ở AML cũng cao hơn (25% và 6%) [8].
Tỷ lệ xuất huyết trong nghiên cứu của Sletnes K. E. và cs. [69] là 42,2%.

DIC là biến chứng nặng nề nhất đe doạ tính mạng bệnh nhân. DIC có
thể gặp ở cả AML và ALL nhng nhiều nhất là ở bệnh nhân AML thể M3
(chiếm tới 70%) tiếp đến là lơxêmi cấp dòng mono [8], [37], [47], [60], [64].
Nguyên nhân do các yếu tố tiền đông máu nh : TF, protease hoạt hóa yếu tố