ĐÁNH GIÁ kết QUẢ hóa xạ TRỊ ĐỒNG THỜI UNG THƯ PHỔI KHÔNG tế bào NHỎ GIAI đoạn III BẰNG kỹ THUẬT điều BIẾN LIỀU THỂ TÍCH HÌNH CUNG

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

INH CễNG NH

ĐáNH GIá KếT QUả HóA Xạ TRị ĐồNG THờI UNG
THƯ PHổI KHÔNG Tế BàO NHỏ GIAI ĐOạN III
BằNG Kỹ THUậT
ĐIềU BIếN LIềU THể TíCH HìNH CUNG

Chuyờn ngnh : Ung th
Mó s

: 60720149

CNG LUN VN THC S Y HC

Ngi hng dn khoa hc:
TS.BS Vừ Vn Xuõn

H NI - 2019


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

AJCC

: American Joint Committee on Cancer

BN

: Bệnh nhân

CEA

: Carcinoma Embryonic Antigen

CTV

: Clinical Target Volume

CTCAE

: Common Terminology Criteria for Adverse Events

DNA

: Deoxyribonucleic Acid

3D-CRT

: Three Dimensional (3D) Conformal Radiation Therapy

EP

: Etoposide- Cisplatin

ECOG

: Eastern Cooperative Oncology Group

GTV

: Gross Tumor Volume

IMRT

: Intensity-Modulated Radiation Therapy

ICRU

: International Commission on Radiation Units

IGRT

: Image-Guided Radiation Therapy

IGTV

: Internal Gross Tumor Volume

IARC

: International Agency for Research on Cancer

MRI

: Magnetic Resonance Imaging

MLC

: Multileaf Collimator

PET/CT

: Positron Emission Tomography/Computed Tomography

PTV

: Planning Target Volume

RTOG

: Radiation Therapy Oncology Group

RECIST

: Response evaluation criteria in solid tumors

SPECT

: Single Photon Emission Computed Tomography

SCC

: Squamous Cell Carcinoma

UTPKTBN : Ung thư phổi không tế bào nhỏ

UICC

: Union for International Cancer Control

VMAT

: Volumetric modulated arc therapy


MỤC LỤC


DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH


5

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi chiếm tỷ lệ cao trong các bệnh ung thư phổ biến trên thế
giới. theo hiệp hội bệnh phổi Hoa kỳ năm 2018 nước này có khoảng 234.030
ca mắc mới ung thư phổi. Số ca tử vong do ung thư phổi khoảng 154.050
chiếm gần 25% trong tổng số bệnh nhân chết vì bệnh ung thư. Ở Việt Nam,
theo số liệu của IARC 2012, UTP đứng hàng đầu về tỷ lệ mới mắc ở nam giới
(41,1/100000 dân) và thứ 2 ở nữ giới sau ung thư vú (12,2/100000 dân). Ung
thư là nguyên nhân thứ hai gây tử vong ở Việt Nam với khoảng 95.000 ca tử
vong mỗi năm, hàng năm có khoảng 125.000 trường hợp mới mắc ung thư.
Ung thư phổi có hai nhóm giải phẫu bệnh chính là ung thư biểu mô tế
bào nhỏ(chiếm 20%) và ung thư biểu mô không phải tế bào nhỏ (chiếm 80%),

hai nhóm bệnh này có phương pháp và điều trị tiên lượng khác nhau. Đối với
điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn I,II,IIIa phẫu thuật là chủ
yếu, giai đoạn IV vai trò của Hóa trị được ưu tiên. Đối với ung thư phổi giai
đoạn IIIb: phẫu thuật không có chỉ định trong điều trị triệt căn, vai trò của tia
xạ phối hợp với hóa chất đồng thời được đặt lên hàng đầu. Từ xạ trị 2D với
liều xạ 60-66Gy cho kết quả kiểm soát u tại chỗ tại vùng thấp, cho đến nay xạ
trị 3D và nhiều kỹ thuật xạ trị hiện đại đã ra đời như xạ trị điều biến liều
(IMRT), xạ trị định vị thân (SBRT), xạ trị điều biến liều theo thể tích hình
cung (VMAT), xạ trị dưới hướng dẫn hình ảnh (IGRT) và xạ trị 4D đã đem lại
các kết quả cao.
Kỹ thuật xạ trị VMAT mang lại hiệu quả kiểm soát tại chỗ tốt và giảm
độc tính đối với cơ quan lân cận tối đa. Trên thế giới đã có một số tác giả
công bố kết quả áp dụng kỹ thuật này điều trị bệnh ung thư phổi không tế bào


6

nhỏ giai đoạn III phối hợp điều trị đồng thời với Hóa chất, cho kết quả điều trị
rất tốt. Ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào về vấn đề này. Với xu hướng đi
theo và học tập các kỹ thuật xạ trị hiện đại, cùng với sự trang bị máy gia tốc thế
hệ mới của bệnh viện K có thể thực hiện được các kỹ thuật xạ trị kỹ thuật cao
nhằm đem lại hiệu quả điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn III, có áp
dụng phương pháp xạ trị VMAT phổi hợp với hóa chất. Chúng tôi thực hiện đề
tài: “Đánh giá kết quả hóa xạ trị đồng thời ung thư phổi không tế bào nhỏ giai
đoạn III bằng kỹ thuật điều biến liều thể tích hình cung”. Với 2 mục tiêu:
1.

Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung phổi không tế
bào nhỏ giai đoạn III tại bệnh viện K

2.

Đánh giá kết quả hóa xạ trị đồng thời ung phổi không tế bào nhỏ giai
đoạn III bằng kĩ thuật điều biến liều thể tích hình cung (VMAT)


7

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan về bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ
1.1.1. Dịch tễ học
Ung thư phổi (UTP) là nguyên nhân gây tử vong do ung thư hàng đầu
trên phạm vi toàn cầu. Theo thống kê của cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế
(IARC) năm 2012, thế giới có khoảng 1,82 triệu trường hợp UTP mới mắc và
1,56 triệu người chết do UTP, chiếm 19,4% tổng số trường hợp chết do ung
thư. Nam giới có tỷ lệ mới mắc UTP cao nhất là vùng Bắc Mỹ và Châu Âu
đặc biệt là vùng Trung Đông, nữ giới có tỷ lệ mắc cao nhất là vùng Bắc Mỹ,
Đông Á, Bắc Âu và ở một số nước như Trung Quốc, Nhật Bản, Singapore,
Anh Quốc. Tỷ lệ tử vong do UTP ở cả 2 giới là 19,7/100000 dân, nam giới là
30,3/10000 dân (đứng thứ nhất), nữ giới là 11,1/100000 dân (đứng thứ hai sau
ung thư vú) (1).
Theo hiệp hội bệnh phổi Hoa kỳ năm 2018 nước này có khoảng 234.030
ca mắc mới ung thư phổi. Số ca tử vong do ung thư phổi khoảng 154.050
chiếm gần 25% trong tổng số bệnh nhân chết vì bệnh ung thư.
Tại Việt Nam, theo số liệu mới nhất của IARC 2012, UTP đứng hàng
đầu về tỷ lệ mới mắc ở nam giới (41,1/100000 dân) và thứ 2 ở nữ giới sau ung
thư vú (12,2/100000 dân). Tỷ lệ tử vong ở nam là 37,2/100000 dân sau ung
thư gan và cao nhất ở nữ 10,9/100000 dân (1).
1.1.2. Một số yếu tố nguy cơ

1.1.2.1. Hút thuốc lá
Nghiên cứu thống kê dịch tễ cho thấy 86,0% UTP ở nam giới và 46,0% ở
nữ giới có liên quan tới thuốc lá (2). Trong thuốc lá chứa hơn 4000 loại hóa


8

chất, trong đó có khoảng 40 chất gây ung thư. Các chất này làm biến đổi niêm
mạc, biến đổi tế bào dẫn tới ác tính hóa (2,3). Người hút thuốc lá có nguy cơ
mắc UTP cao hơn so với người không hút thuốc lá từ 6 đến 30 lần tùy theo
tuổi bắt đầu hút và số lượng thuốc hút tính theo đơn vị bao/ năm (bao/ năm=
số bao hút mỗi ngày x số năm hút). Hút thuốc lá thụ động làm tăng nguy cơ
UTP lên gấp 1,5 lần so với người không tiếp xúc với khói thuốc. Hút thuốc lá
cũng làm tăng nguy cơ ung thư của các loại tế bào theo những tỷ lệ khác
nhau, ung thư tế bào vảy và tế bào nhỏ tăng gấp 5-20 lần, dạng tuyến và tế
bào lớn tăng gấp 2-5 lần (3,4,5).
1.1.2.2. Yếu tố nguy cơ do nghề nghiệp
Yếu tố nguy cơ do nghề nghiệp phổ biến nhất của UTP là phơi nhiễm
amiăng. Năm 1973, IARC đã đưa ra kết luận amiăng gây UTP, thời gian tiềm
tàng sau khi phơi nhiễm từ 20-40 năm. Ngoài ra, IARC đã xác định một cách
chính thức vai trò gây ra UTP của chloromethyl methyl ete (CMME) và bis
chloromethyl ether (BCME) với giai đoạn tiềm tàng sau khi phơi nhiễm là 21-25
năm; vai trò của chromium với giai đoạn tiềm tàng sau khi phơi nhiễm là 13-30
năm phụ thuộc vào thời gian phơi nhiễm và nồng độ phơi nhiễm. Bên cạnh đó,
nhiễm phóng xạ radon có liên quan đến 10% các trường hợp UTP, nó là nguyên
nhân thứ 2 gây UTP tại Mỹ khoảng 3000-36000 ca UTP hàng năm (3).
1.1.2.3. Yếu tố di truyền
Những biến đổi nhiễm sắc thể không phục hồi được xem là những chỉ
điểm phân tử quan trọng của sự xuất hiện UTP như bất hoạt các gen ức chế u
và hoạt hóa những gen sinh ung thư. Trong UTP, những bất thường về mặt di

truyền thường gặp bao gồm: khuyếch đại gen MYC, đột biến gây bất hoạt gen
MYC, đột biến gây hoạt hóa gen RAS, đột biến gây bất hoạt gen p53, gen p16
và gen RB. Những bất thường này kích thích UTP phát triển và thoát khỏi sự
chết chương trình (apoptosis) (2,8)


9

Ngoài ra, việc người bệnh đã có tiền căn bệnh phổi trước đó như bệnh
phổi tắc nghẽn mạn tính, xơ phổi nguyên phát hoặc lao phổi cũng làm tăng tỷ
lệ phát sinh UTP.
1.1.3. Chẩn đoán ung thư phổi
1.1.3.1. Triệu chứng lâm sàng
a. Giai đoạn sớm
 Bệnh phát triển âm thầm, triệu chứng nghèo nàn hoặc không có triệu
chứng.
 Dấu hiệu gợi ý: Thường là nam giới trên 40 tuổi, nghiện thuốc lá, thuốc
lào, ho khan kéo dài, có thể có đờm lẫn máu, điều trị kháng sinh không có kết quả.
b. Giai đoạn tiến triển
Triệu chứng đa dạng tuỳ theo vị trí u, mức độ lan rộng tổn thương.
Đau ngực, đau dai dẳng, cố định một vị trí.
 Khó thở khi khối u to, chèn ép, bít tắc đường hô hấp.
 Hội chứng trung thất:
+ Chèn ép tĩnh mạch chủ trên: Phù áo khoác, tĩnh mạch cổ nổi to, tuần
hoàn bàng hệ.
+ Chèn ép thực quản: Khó nuốt, nuốt đau.
+ Chèn ép thần kinh quặt ngược trái: Khàn tiếng, giọng đôi
+ Chèn ép thần kinh giao cảm cổ: Khe mắt hẹp, đồng tử co nhỏ, gò má
đỏ bên tổn thương.
+ Chèn ép thần kinh phế vị: hồi hộp, tim đập nhanh.

+ Chèn ép thần kinh hoành: Nấc đau vùng hoành, khó thở.
+ Chèn ép đám rối cánh tay: Đau vai lan mặt trong cánh tay, rối loạn cảm
giác.


10

+ Chèn ép ống ngực chủ: Tràn dưỡng chấp màng phổi.
 Tràn dịch màng tim, rối loạn nhịp tim.
 Tràn dịch màng phổi
 Toàn thân: Mệt mỏi, gầy sút, sốt
 Các dấu hiệu do di căn: Hạch thượng đòn, nốt di căn da thành ngực.
Di căn não:
Hội chứng tăng áp lực nội sọ, liệt thần kinh khu trú. Di căn xương: Đau,
gãy xương bệnh lý. Di căn phổi đối bên, di căn gan: thường không có triệu
chứng lâm sàng.
 Các hội chứng cận ung thư: Thường gặp trong ung thư phổi tế bào
nhỏ. Bao gồm: Ngón tay dùi trống, đái tháo nhạt do khối u bài tiết chất giống
ADH, hội chứng Cushing do khối u bài tiết chất giống ACTH, tăng canxi máu
do khối u bài tiết chất giống PTH, vú to, giọng cao, teo tinh hoàn do khối u
bài tiết chất giống Gonadotropin, hội chứng giả nhược cơ, hội chứng da liễu:
viêm da cơ. Tuy nhiên, các triệu chứng lâm sàng của UTPKTBN thường
không đặc hiệu nên chỉ có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đoán (4,5).
1.1.3.2. Triệu chứng cận lâm sàng
a. Chẩn đoán hình ảnh
 Chụp X quang phổi thẳng và nghiêng: Phát hiện đám mờ, hình ảnh
tràn dịch màng phổi. Giúp xác định vị trí, hình thái, kích thước tổn thương.
Chụp cắt lớp vi tính: Cho phép đánh giá hình ảnh khối u và hạch trung
thất, xác định chính xác vị trị, kích thước và mức độ lan rộng tổn thương ở cả
hai phổi.

 Chụp cộng hưởng từ: Cho thấy những tổn thương < 0,5 cm và nhiều ổ
tổn thương cùng lúc. Chụp cộng hưởng từ có giá trị chẩn đoán cao đặc biệt


11

đánh giá xâm lấn, xác định các di căn xa như gan, tuyến thượng thận.
 Chụp PET/CT: Có giá trị phát hiện sớm tổn thương, đánh giá chính
xác giai đoạn bệnh, theo dõi, đánh giá đáp ứng với điều trị, phát hiện tái phát,
di căn xa, tiên lượng bệnh, sử dụng PET/CT mô phỏng để lập kế hoạch xạ trị.
 Chụp SPECT: Phát hiện di căn xương từ rất sớm so với chụp X quang
xương thông thường để xác định giai đoạn trong UTP chính xác hơn (6,7).
b. Nội soi phế quản
Giúp quan sát trực tiếp tổn thương, xác định vị trí, hình thái tổn thương:
thường gặp thể sùi và chít hẹp phế quản. Qua nội soi tiến hành sinh thiết trực
tiếp tổn thương hoặc xuyên thành phế quản để chẩn đoán mô bệnh học. ngoài
ra còn tiến hành các thủ thuật (6,7):
- Sinh thiết phổi xuyên thành bằng kim nhỏ
- Nội soi trung thất
- Nội soi lồng ngực
c. Xét nghiệm tế bào học
Tìm tế bào ung thư trong đờm, dịch màng phổi, dịch rửa phế quản, cellblock dịch màng phổi. Tế bào hạch thượng đòn nếu có (6,7).
d. Xét nghiệm mô bệnh học
Mô bệnh học là chẩn đoán quyết định, có độ nhạy, độ đặc hiệu cao với
ưu thế có cả tế bào, cấu trúc mô, giúp chẩn đoán chính xác.
Phân loại mô bệnh học: Chia ra 2 nhóm chính là UTBM tế bào nhỏ và
UTBM không tế bào nhỏ. Tuy nhiên, UTBM không tế bào nhỏ gồm các typ sau:
- Ung thư biểu mô vảy
- Ung thư biểu mô tuyến
- Ung thư biểu mô tế bào lớn

- Ung thư biểu mô tuyến vảy
- Ung thư biểu mô tuyến phế quản


12

- Các loại khác
e. Các xét nghiệm khác
 Xét nghiệm chất chỉ điểm u: CEA, Cyfra 21-1, SCC,.. có giá trị gợi ý
chẩn đoán, tiên lượng bệnh và theo dõi điều trị nhưng không đặc hiệu.
 Xét nghiệm sinh học phân tử: EGFR
 Kháng thể đơn dòng: mới được phát triển và sử dụng trong UTP, có
thể có giá trị trong chẩn đoán tế bào học và chẩn đoán phân biệt.
 Các xét nghiệm đánh giá tình trạng toàn thân: Tế bào hạch ngoại vi,
công thức máu, sinh hóa máu.
 Các xét nghiệm thăm dò chức năng: thăm dò chức năng hô hấp, tim
mạch…
1.1.3.3. Chẩn đoán xác định
 Dựa vào các triệu chứng lâm sàng và các thăm dò chẩn đoán hình ảnh
(X quang, CT, nội soi phế quản…).
 Sinh thiết lấy bệnh phẩm xác định có tế bào ác tính là tiêu chuẩn vàng
để chẩn đoán UTP.
1.1.3.4. Chẩn đoán giai đoạn
Hệ thống phân loại giai đoạn TNM theo AJCC 2010 được xây dựng trên
3 tiêu chí: T - u nguyên phát (Primary Tumor), N - hạch vùng (Regional
Lymph Nodes), M - di căn xa (Distant Metastasis).
T: U nguyên phát
T0: Không tìm thấy khối u nguyên phát
Tx: Chưa thấy u nguyên phát, chỉ có chẩn đoán tế bào (+)
Tis: Ung thư tại chỗ

T1: Kích thước lớn nhất của khối u ≤ 3 cm, được bao quanh bởi nhu mô


13

phổi hoặc lá tạng màng phổi, không có bằng chứng về sự xâm lấn vượt quá
đoạn gần của phế quản thuỳ.
T1a: Kích thước lớn nhất ≤ 2 cm
T1b: 2 < kích thước lớn nhất ≤ 3 cm
T2: 3 < kích thước lớn nhất ≤ 7 cm hoặc kích thước bất kỳ nhưng:
+ Xâm lấn phế quản gốc, cách carina ≥ 2 cm
+ Xâm lấn lá tạng màng phổi
+ Gây ra xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn lan đến rốn phổi nhưng
chưa lan toàn bộ phổi
T2a: 3 < kích thước lớn nhất ≤ 5 cm
T2b: 5 < kích thước lớn nhất ≤ 7cm
T3: Kích thước lớn nhất > 7cm hoặc xâm lấn một trong các thành phần
sau: thành ngực (bao gồm cả khối u rãnh liên thuỳ trên); cơ hoành; thần kinh
hoành; màng phổi trung thất; màng ngoài tim hoặc xâm lấn phế quản gốc,
cách carina < 2 cm nhưng chưa tới carina hoặc gây ra xẹp phổi hoặc viêm
phổi do tắc nghẽn trên toàn bộ phổi hoặc có các nốt riêng biệt trên cùng 1
thuỳ phổi.
T4: Khối u kích thước bất kỳ nhưng xâm lấn: trung thất, tim, mạch máu
lớn, khí quản, thần kinh quặt ngược thanh quản, thực quản, thân đốt sống,
carina, các nốt khối u khác ở thuỳ phổi cùng bên.
N: Hạch vùng
N1: Di căn hạch cạnh phế quản và hoặc hạch trong phổi, hạch rốn phối
cùng bên, bao gồm cả sự xâm lấn trực tiếp.
N2: Di căn hạch trung thất cùng bên và hạch dưới carina
N3: Di căn hạch rốn phổi đối bên, hạch trung thất đối bên, hạch cơ bậc

14

thang cùng hoặc đối bên, hạch thượng đòn.


15

M: Di căn xa
M0: Chưa có di căn xa
M1: Có di căn xa
- M1a: U vệ tinh ở thùy phổi đối bên, u màng phổi, tế bào dịch màng
phổi hoặc tế bào dịch màng tim (+)
- M1b: Di căn xa
Xếp giai đoạn
IA

T1, N0, M0

IB

T2a, N0, M0

IIA

T2b, N0, M0
T1, N1, M0
T2a, N1, M0

IIB

T2b, N1, M0
T3, N0, M0

IIIA

T1-2, N2, M0
T3, N1-2, M0
T4,N0-1,M0

IIIB

T1-2-3, N3, M0
T4, N2-3, M0

IV

Bất kỳ T, bất kỳ N, M1

1.1.4. Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ
Điều trị UTPKTBN bao gồm: phẫu thuật, xạ trị, hóa chất và điều trị đích.
Chỉ định điều trị UTPKTBN phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, chức năng hô hấp
và toàn trạng bệnh nhân…


16

1.1.4.1. Phẫu thuật
Phẫu thuật là phương pháp điều trị tốt nhất cho các bệnh nhân có ung thư

ở giai đoạn I,IIa, IIb(T1-2, N0-1), Những bệnh nhân ở giai đoạn này đều là
ứng viên cho phẫu thuật cắt bỏ u và làm hạch đồ trung thất. Ở giai đoạn I cắt
thùy phổi có thể cứu chữa được 60 - 80% số bệnh nhân. Khoảng 20% trong
nhóm này có chống chỉ định điều trị phẫu thuật nhưng nếu chức năng phổi tốt,
bệnh nhân có thể điều trị bằng tia xạ liều cao đơn thuần. Áp dung việc xạ trị
kỹ thuật cao cho giai đoạn bệnh này đang là một hướng đi mới nhằm góp
phần cứu chữa cho các bệnh nhân không phù hợp với phẫu thuật cắt phổi. Ở
giai đoạn IIb (T3,N0), IIIa, các giai đoạn này có thái độ xử trí khác nhau, việc
đánh giá toàn diện bệnh nhân với sự tham gia của các chuyên nghành liên
quan như phẫu thuật, hóa chất, tia xạ được thực hiện: Với giai đoạn IIb
(T3N0) và IIIa (T3 - 4N1) quan điểm điều trị phụ thuộc nhiều vào vị trí u: Ở
thùy trên, thành ngực, gần đường thở hay là trung thất. Có thể điều trị hóa xạ
trị đồng thời triệt căn hoặc hóa xạ trị đồng thời tiền phẫu sau đó xét điều trị
phẫu thuật hoặc điều trị phẫu thuật trước sau đó dựa vào diện cắt va tình trạng
di căn hạch sau phẫu thuật, xét điều trị hóa xạ trị bổ trợ sau. Giai đoạn IIIB
với hạch N3 hoặc u T4 có xâm lấn tim, mạch máu lớn, không mổ được.
Tương tự là các ung thư phổi có tràn dịch màng phổi ác tính hay có các nốt
đối bên M1a hoặc di căn xa M1b thì không mổ được. Tuy nhiên di căn đơn
độc tới não hay thượng thận được cắt bỏ BN có thể sống lâu hơn. Hiện nay
cắt thùy phổi là phẫu thuật chuẩn giúp cắt bỏ hoàn toàn khối u. Nếu u ăn lan
qua rãnh liên thùy thì có thể cắt thùy với cắt phân thùy, cắt hai thùy hoặc cắt
phổi. Gần đây, xuất hiện khuynh hướng cắt phân thùy đối với tổn thương nhỏ,
hạch không di căn ung thư (4,8).


17

1.1.4.2. Hóa trị
Điều trị hóa chất là phương pháp sử dụng các thuốc ức chế sự phát triển,
nhân lên của tế bào ung thư và thải loại chúng ra khỏi cơ thể, thông qua phản

ứng hủy tế bào và độc với tế bào. Hóa chất thường được chỉ định: Giai đoạn
IV, IIIB, IIIA; trường hợp chống chỉ định hoặc bệnh nhân từ chối phẫu thuật,
tia xạ. Trong thực tế, hoá trị có thể tiến hành đơn thuần hoặc kết hợp với phẫu
thuật (hoá trị tiền phẫu, hoá trị hậu phẫu), hoá trị kết hợp với xạ trị (hoá xạ trị
đồng thời, hoá xạ trị xen kẽ). Như vậy hoá trị có thể là điều trị triệt căn, điều
trị bổ trợ (Adjuvant chemotherapy), điều trị tân bổ trợ (Neoadjuvant
chemotherapy) hoặc điều trị triệu chứng (Palliative chemotherapy) khi bệnh
đã ở giai đoạn muộn. Liệu pháp hóa chất thường được sử dụng tốt nhất trong
thể UTPTBN, có khả năng kéo dài thời gian sống cho người
bệnh. Các thử nghiệm lâm sàng đã được tiến hành đã cho thấy vai trò
của điều trị hóa chất giúp cải thiện thời gian sống thêm của bệnh nhân
UTPKTBN. Phác đồ kết hợp dựa trên platinum đã trở thành chuẩn để điều trị
các UTPKTBN tiến triển.
Các hóa chất được sử dụng nhiều nhất là: gemcitabin, docetaxel,
paclitaxel, vinorelbin, pemetrexed…kết hợp với cisplatin hoặc carboplatin.
Tuy nhiên, hóa chất điều trị ung thư cũng gây ra những ảnh hưởng không tốt
cho người bệnh nhất là đối với tủy xương. Ngoài ra khi điều trị kéo dài và liều
cao cũng có thể gây nên tình trạng độc tế bào (6,7).
1.1.4.3. Điều trị đích
Điều trị đích là phương pháp tác động vào các phân tử đích đặc hiệu cần
thiết cho quá trình sinh ung thư và phát triển của tế bào ung thư. Ngày nay
nhiều đích mới đã được phát hiện, đặc biệt là các thuốc có trọng lượng phân


18

tử nhỏ, chất ức chế Tyrosine Kinase của các thụ thể trên bề mặt tế bào nhằm
phá vỡ đường truyền tín hiệu nội bào. Các thuốc nhóm phân tử nhỏ có ưu
điểm là sử dụng đường uống, ít tác dụng không mong muốn hơn hóa chất, đặc
biệt là trên tủy xương nhưng phải dùng hàng ngày, chi phí điều trị cao và chỉ

có hiệu quả trong trường hợp có đột biến nhạy cảm với thuốc. EGFR
(Epidermal Growth Factor Receptor) là một yếu tố phát triển biểu bì bộc lộ
quá mức trong UTP, một số thuốc ức chế EGFR có kết quả rất tốt trên lâm
sàng là erlotinib và gefitinib. Các nghiên cứu cho thấy các TKI này đã làm
tăng tỷ lệ đáp ứng và kéo dài thời gian sống thêm khoảng 3 - 6 tháng, hơn nữa
cải thiện chất lượng cuộc sống cao hơn so với hóa trị đơn thuần. TKI kết hợp
với hóa trị điều trị bước 1 cho UTBM tuyến giai đoạn tiến triển có đột biến
EGFR, hoặc bước 2 sau khi đã kháng với hóa trị bước 1 (9,10).
1.1.4.4. Xạ trị ung thư phổi
Vai trò của xạ trị trong điều trị ung thư phổi được biết đến là một phương
pháp điều trị triệt căn hoặc điều trị bổ trợ tùy thuộc vào từng bệnh nhân và
từng giai đoạn của ung thư, đối với giai đoạn muộn xạ trị còn có vai trò làm
giảm triệu chứng cho người bệnh.
Chỉ định xạ trị khá rộng rãi:
• Ung thư phổi giai đoạn I, IIa (T1-2N0-1) chống chỉ định phẫu thuật.
• Ung thư phổi giai đoạn IIb (T3N0-1) đặc biệt với khối u đỉnh phổi có
hội chứng Pancoast (Thường kết hợp điều trị phẫu thuật và hóa chất).
• Ung thư phổi giai đoạn IIIa-b điều trị kết hợp với hóa chất hoặc tia xạ
đơn thuần.
• Xạ trị hậu phẫu khi có hạch N2 hoặc diện cắt còn tế bào ung thư (R1-2).
• Điều trị triệu chứng: Xạ trị giảm đau, chống chèn ép, cầm máu, xạ trị
trong di căn não.


19

Cùng với sự phát triển của khoa học kỹ thuật, các kỹ thuật xạ trị cũng đã
có nhiều bước tiến vượt bậc. Từ xạ trị 2D với liều xạ 60 - 66Gy cho kết quả
kiểm soát u tại chỗ tại vùng thấp (< 50%) (4) cho đến nay nhiều kỹ thuật xạ trị
hiện đại đã ra đời như xạ trị điều biến liều (IMRT), xạ trị định vị thân (SBRT),

xạ trị điều biến liều theo thể tích hình cung (VMAT), xạ trị dưới hướng dẫn
hình ảnh (IGRT) và xạ trị 4D đã đem lại các kết quả cao cho kiểm soát tại chỗ
và ít độc tính đối với các cơ quan lân cận (11).
Nghiên cứu RTOG 9410 cho thấy rằng điều trị hóa chất phối hợp với tia
xạ cho thời gian sống thêm trung bình từ 13 - 15 tháng và tỷ lệ sống thêm 5
năm là 13 - 16% (11). Đối với ung thư phổi giai đoạn sớm, xạ trị được chỉ
định khi bệnh nhân không thích hợp với phẫu thuật (Chức năng hô hấp kém,
bệnh lý tim mạch) xạ trị với liều 60 - 66Gy đã được RTOG 73 - 11 khuyến
cáo áp dụng, với liều xạ này cho hiệu ứng sinh học tại khối u đạt đến 70,4Gy
tỷ lệ kiểm soát tại chỗ là 30 - 50% trong 3 năm và 13 - 31% trong 5 năm (12).
Đối với ung thư phổi giai đoạn tiến triển tại chỗ không thích hợp cho phẫu
thuật, sử dụng hóa xạ trị đồng thời là một phác đồ chuẩn đang được áp dụng
trên thế giới. Mặc dù xạ trị 3D với liều lượng 60Gy là liều chuẩn được áp
dụng từ nhiều năm nay thế nhưng các tác giả Bradlay (2010), Schild (2006)
cho thấy tỷ lệ thất bại tại chỗ khi áp dụng liều xạ 60Gy có tỷ lệ là 40 - 50%,
nghiên cứu RTOG 9410 thì tỷ lệ thất bại là 34 - 43% (11,13). Để tăng tỷ lệ
kiểm soát tại chỗ, nghiên cứu của trung tâm điều trị ung thư miền đông Hoa
Kỳ đã cho tăng liều chiếu xạ lên 74Gy phối hợp với hóa chất đã cho thấy tỷ lệ
kiểm soát khối u cao hơn và độc tính trong giới hạn có thể chấp nhận được
(13,14). Đối với các bệnh nhân tia xạ đơn thuần liều lượng áp dụng từ 66 đến
74Gy. Tuy nhiên, đi cùng với mức độ kiểm soát khối u tăng lên thì độc tính


20

với các cơ quan lân cận như tim, tủy sống, phổi lành cũng tăng thêm. Do vậy
kỹ thuật xạ trị cần được biến đổi để đạt được mục tiêu kiểm soát tối đa ung
thư và giảm tối đa độc tính với cơ quan nguy cấp. Trên thế giới, hiện nay đang
áp dụng nhiều kỹ thuật xạ trị nhằm phục vụ mục đích trên và đã có nhiều các
nghiên cứu thử nghiệm đánh giá các kỹ thuật này IMRT, VMAT,…

 Quy trình xạ trị được mô tả như sau:
Mô phỏng lập kế hoạch xạ trị: Bệnh nhân được cố định trên bàn điều trị
bằng hệ thống cố định sau đó sẽ được chụp CT mô phỏng. Thích hợp nhất là
có mô phỏng 4D giúp cho ta mô phỏng các thể tích u và chuyển động của
chúng nên được áp dụng cho tất cả các bệnh nhân. Nếu như không có mô
phỏng 4D thì sử dụng mô phỏng chậm nhằm lấy được thể tích u trong cả một
quá trình hô hấp. Nếu như mô phỏng 4D không được thực hiện, thì bệnh nhân
cần được hướng dẫn một số các bài tập để nhằm làm giảm tối đa các sai số
trong quá trình điều trị: bài tập giữ nhịp thở, nhịn thở hoặc thở tự do. Trong
trường hợp các khối u ở vị trí mà lồng ngực di động nhiều bài tập giữ và nhịn
thở được áp dụng và cho các khối u nhỏ hơn 1cm. Tuy nhiên, một kế hoạch
hoàn hảo cần sự thiết lập mối liên hệ bằng hình ảnh mô phỏng dựa trên các dữ
liệu ảnh về hô hấp trong quá trình di động của lồng ngực. Quá trình cài đặt
này được thực hiện hằng tuần, thậm chí là hằng ngày trong kỹ thuật chiếu xạ
với suất liều cao (SBRT). Tại trung tâm ung thư Aderson có sử dụng cố định
thân bằng dụng cụ giá chữ T hoặc túi Vac-Log hai dụng cụ này làm giảm quá
trình sai số giữa các lần điều trị giới hạn là 7mm, ngoài ra sử dụng Cone
Beam CT cũng giúp tăng độ chính xác trong mỗi lần điều trị.
Xác định các thể tích cần tia xạ: theo ICRU 50 (1993) và ICRU62
(1999)các thể tích cần tia xạ đối với ung thư phổi bao gồm:


21

Thể tích u thô (GTV): Được xác định qua các phương tiện chẩn đoán
hình ảnh. Xác định thể tích u thô cần dựa vào phim chụp thì nhu mô cho thấy
sự lan rộng của khối u, khi khối u xâm lấn trung thất thì cần được xác định
dựa trên cửa sổ trung thất. Với các hạch có kích thước trục ngắn trên 1cm có
thể coi là hạch dương tính, các nghiên cứu chỉ ra rằng có khoảng 15% các
hạch này hấp thu FDG trên phim chụp PET-CT. Đối với hạch trong ung thư

phổi thì PET-CT có độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 94% và 86% so với
75% và 66% (13,15,16). Phác đồ xạ trị đối với hạch trong ung thư phổi đã
thay đổi nhiều, không còn xạ trị dự phòng hạch như trước đây mà chỉ xạ trị
vào đúng những hạch di căn. Khi sử dụng PET-CT trong điều trị IMRT ung
thư phổi thì chỉ có 4% thất bại tại chỗ và di căn xa khi chiếu xạ với liều lượng
45 - 70Gy (17). Chính vì vậy, sử dụng hình ảnh của PET-CT trong xác định
khối u thô có vai rất quan trọng, nó giúp xác định chính xác thể tích cần tia,
giảm thiểu tối đa các tổ chức lành đi cùng là với nó là giá trị tiên lượng khi áp
dụng liều lượng xạ trị đối với từng bệnh nhân.
Thể tích bia lâm sàng (CTV): được định nghĩa là thể tích bao gồm thể
tích khối u thô và vùng xung quanh khối u thô mà tế bào ung thư có thể lan
rộng tới. Thể tích này được mở rộng từ khối u thô và phụ thuộc vào loại giải
phẫu bệnh đi kèm. Với ung thư biểu mô tuyến CTV = GTV+8mm, với ung
thư biểu mô vảy CTV = GTV+6mm, các hạch bạch huyết di căn + 8mm.
Thể tích lập kế hoạch (PTV): được xác định dựa vào sự di động của các
cơ quan và phụ thuộc vào cách cố định bệnh nhân: nếu bệnh nhân được cố
định bằng túi Vac-Log hoặc giá chữ T thì cần mở PTV = CTV+7mm đã cho
độ chính xác là 95% qua các ngày điều trị và cần được kiểm tra hằng tuần
bằng PORT phim. Nếu bệnh nhân được sử dụng phim chụp hằng ngày để xác
định độ chính xác trong quá trình điều trị thì PTV = CTV+5mm. Với hệ thống


22

máy xạ trị gia tốc có Cone Beam thì PTV = CTV+3mm. PTV cần đạt > 95%
liều lượng cần thiết để đảm bảo kiểm soát tại chỗ là tối ưu. Tuy nhiên, cần cân
nhắc kỹ ở các bệnh nhân có thể tích phổi kém, bệnh nhân có khối u to nhằm
đảm bảo các cơ quan nguy cấp ít bị ảnh hưởng bởi tia xạ. Đây chính là bài
toán đặt ra mà các kỹ thuật tiên tiến hiện nay có thể đáp ứng được. Theo
ICRU 62 (1999) thể tích xạ trị còn tính cả sự di động của khối u khi chiếu xạ,

điều này đặc biệt quan trọng trong điều trị ung thư phổi vì phổi là một cơ
quan di động với biên độ khá lớn, di động theo chiều trên dưới có thể từ 2,5 –
3 cm. Trong hướng dẫn của ICRU 62 thể tích lập kế hoạch cần bao gồm cả di
động của lồng ngực và của khối u, phụ thuộc vào vị trí u so với lồng ngực mà
ta mở rộng thể tích ITV trong quá trình lập kế hoạch.

Hình 1.1. Các thể tích xạ trị theo hướng dẫn của ICRU 50 và ICRU 62
Trong hai thập kỷ vừa qua, chứng kiến sự tiến bộ của kỹ thuật xạ trị,
xuất hiện các thế hệ máy vi tính có bộ vi xử lý cao, máy gia tốc có collimator
đa lá, và các phương tiện chẩn đoán hình ảnh hiện đại đã làm nên một cuộc
cách mạng trong xạ trị. Năm 1990, sau khi thực hiện thành công ca điều trị
IMRT đầu tiên và sau này là xạ trị VMAT, IGRT đã góp phần điều trị cho
bệnh nhân ở các ca bệnh đòi hỏi độ chính xác cao và ở các bệnh nhân có cơ
quan bệnh nằm gần những vùng nguy cấp quan trọng nhằm tối ưu hóa liều tại
u và giảm liều tại các cơ quan nguy cấp.


23

Bảng 1.1. Liều lượng chịu đựng của cơ quan nguy cấp

Đối với ung thư phổi tế bào không nhỏ, việc kết hợp hóa chất và tia xạ
đồng thời đã là phác đồ tiêu chuẩn được sử dụng trong vòng 20 năm nay.
Cisplatin là một thuốc được dùng thường xuyên trong các phác đồ hóa xạ trị
đồng thời trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ và thuốc này là thuốc
có độc tính lên thực quản. Bên cạnh đó, để kiểm soát được khối u cần đòi hỏi
một liều xạ tương đối cao vào khối u, đi cùng với nó là độc tính đến nhu mô
phổi lành, tình trạng viêm phổi sau tia xạ rất hay gặp ở các bệnh nhân sau xạ

24

trị lồng ngực. Nghiên cứu của đại học Washington trên 99 bệnh nhân được xạ
trị vào lồng ngực liều lượng từ 50 - 70Gy các tác giả thấy rằng, liều xạ trị
càng cao thì tỷ lệ viêm phổi sau xạ trị càng tăng lên, V20 (Phần trăm thể tích
phổi chịu liều 20Gy) càng cao thì tỷ lệ viêm phổi càng tăng: Khi V20 < 22%
không có bệnh nhân nào mắc phải viêm phổi độ 2, khi V20 từ 22 - 31% thì tỷ
lệ viêm phổi là 8%, V20 = 32%; viêm phổi độ 3 đã được ghi nhận, khi V20 >
40% có đến 36% bệnh nhân mắc chứng viêm phổi từ độ 2 đến độ 5 và có thể
ảnh hường đến tính mạng, trong nghiên cứu đó có 3 bệnh nhân tử vong do
viêm phổi do xạ trị (18). Chính vì điều này, việc hạn chế tối đa chiếu xạ vào
nhu mô phổi lành đã được quan tâm nhưng vẫn phải đảm bảo khối u có được
liều lượng là tối đa đủ để kiểm soát được sự phát triển của khối u. Năm 1982
Brahame đã chứng minh được sự phân bố không đều về liều lượng của chùm
tia nhưng đây cũng là bước mở đầu cho những kỹ thuật điều trị xạ trị sau này.
Kỹ thuật IMRT là bước phát triển mở rộng của 3D-CRT, trong đó chúng ta sử
dụng các chùm tia bức xạ với cường độ không đồng đều dựa trên các kỹ thuật
khác nhau được tối ưu hóa bằng hệ thống máy tính. Bước tiến quan trọng thứ
2 của IMRT là lập kế hoạch điều trị nghịch đảo: chọn sự tối ưu hóa liều rồi
mới tính ra các thông số chùm tia. Kết quả của lập kế hoạch điều trị nghịch
đảo (Inverse planning) là sự phân bố dòng photon một cách lý tưởng (Tối đa
liều vào thể tích bia và tối thiểu liều đi qua OAR) cho chùm tia đã chọn với
các hướng chiếu khác nhau. Cho đến năm 1996, tác giả Carol mới đề xuất
một kế hoạch mới và một hệ thống phân phối tên gọi Nomos Mimic như một
giải pháp về mặt lâm sàng cho điều trị xạ trị điều biến liều. Từ năm 1993 có
ba nhà cung cấp về máy gia tốc tuyến tính đã phát triển hệ thống collimator đa
lá có vai trò quan trọng trong sự phát triển của các kỹ thuật như IMRT trong


25

điều trị một số ung thư như đầu cổ, tiền liệt tuyến, sọ não, nền sọ … tuy nhiên
các nghiên cứu chỉ đề cập chủ yếu đến vấn đề vật lý của kỹ thuật này mà chưa
đề cập đến các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng IMRT phổi. Derycke (1997)
so sánh giữa hai kỹ thuật xạ trị mô phỏng 3D (3D-CRT) với xạ trị điều biến
liều (IMRT) về xác suất kiểm soát khối u và xác suất biến chứng của mô lành
thấy rằng với xạ trị IMRT thì xác xuất kiểm soát khối u là lớn hơn và xác suất
biến chứng mô lành là nhỏ.
Đối với xạ trị trong điều trị ung thư phổi rất nhiều khó khăn. Thứ nhất,
bệnh nhân đến viện thường ở giai đoạn muộn, khi bệnh tiến triển tại chỗ, thể
tích u to trong khi nhu mô phổi xung quanh lại nhỏ. Phổi là một cơ quan rất
nhạy cảm đối với tia xạ, chỉ cần một liều xạ nhỏ 10 - 20 Gy đã gây ra biến
chứng viêm phổi, biến chứng này thường xảy ra sau 3 - 6 tuần sau điều trị và
tăng lên khi liều lượng xạ trị tăng lên. Thứ hai, xung quanh phổi là các cơ
quan nguy cấp như tim, thực quản, tủy sống hơn thế nữa phần lớn các hạch di
căn của ung thư phổi nằm tại trung thất nên việc xạ trị cũng sẽ ảnh hưởng đến
các cơ quan này. Thứ ba, phổi là cơ quan di động, khối u trong phổi cũng di
động theo nhịp hô hấp chưa tính đến nhịp đập của tim… Vì vậy, để lập một kế
hoạch xạ trị 3D cho bệnh nhân ung thư phổi chúng ta phải chấp nhận rất nhiều
các biến chứng sau xạ trị vì trường chiếu xạ rộng chiếm phần lớn lồng ngực.
Xạ trị IMRT mang lại các lợi ích cho bệnh nhân bằng việc sử dụng nhiều
trường chiếu ở các góc chiếu khác nhau, lập kế hoạch xạ trị nghịch đảo góp
phần giảm thiểu tổn thương đối với cơ quan lành. Thứ tư, đối với các bệnh
nhân ung thư tái phát (Thường tái phát bệnh là đa ổ, kích thước lớn) hoặc các
bệnh nhân đã được xạ trị lồng ngực trước đó thì IMRT mang đến một lựa
chọn điều trị hơn là điều trị 3D thông thường.
Sau đây là ví dụ hai kế hoạch xạ trị 3D và IMRT: được lập trên bệnh