Phân tích chi phí hiệu quả của ticagrelor và clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

ĐẶNG THANH CHÚC

PHÂN TÍCH CHI PHÍ - HIỆU QUẢ CỦA
TICAGRELOR VÀ CLOPIDOGREL
TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG
MẠCH VÀNH CẤP

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

HÀ NỘI - 2019


BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

ĐẶNG THANH CHÚC
MÃ SINH VIÊN: 1401074

PHÂN TÍCH CHI PHÍ - HIỆU QUẢ CỦA
TICAGRELOR VÀ CLOPIDOGREL
TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG
MẠCH VÀNH CẤP

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

Ngƣời hƣớng dẫn:
ThS. Phạm Nữ Hạnh Vân
Nơi thực hiện:

Bộ môn Quản lí và Kinh tế dƣợc

HÀ NỘI - 2019


LỜI CẢM ƠN
5 năm học, có lẽ là quá ngắn với hành trình của cuộc đời, nhưng cũng đủ dài
để lưu giữ biết bao kỉ niệm đẹp và đáng nhớ của thời sinh viên dưới mái trường Đại
học Dược Hà Nội. Ngày bảo vệ khóa luận tốt nghiệp sắp tới, cũng là ngày kết thúc 5
năm học đầy ý nghĩa và mở ra cuộc hành trình mới hấp dẫn nhưng cũng đầy cam go,
tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc và chân thành đến những người đã giúp đỡ tôi trong
quãng thời gian sinh viên và đặc biệt là trong quá trình thực hiện khóa luận này:
Người đầu tiên và quan trọng nhất mà tôi muốn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đó
là ThS. Phạm Nữ Hạnh Vân, người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, tận tình chỉ bảo và
tạo mọi điều kiện giúp đỡ để tôi hoàn thành khóa luận. Tôi cảm thấy thực sự may mắn
khi được là học trò của cô. Cô không chỉ cho tôi lời khuyên, sự định hướng nghiên cứu
mà cô còn dạy tôi rất nhiều bài học trong cuộc sống.
Tôi cũng xin được cảm ơn ThS. Nguyễn Phƣơng Anh, Viện Tim mạch Quốc
gia, Bệnh viện Bạch Mai, người đã tận tình cho tôi lời khuyên, sự giải thích rõ ràng về
những vấn đề khó khăn mà tôi gặp phải trong quá trình thực hiện khóa luận.
Tiếp theo, tôi xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô giáo của trƣờng Đại học Dƣợc
Hà Nội, những người thầy với niềm yêu nghề và sự tận tâm, luôn giúp đỡ chúng tôi
trên bước đường trưởng thành, để đến ngày hôm nay, tôi tự hào là một sinh viên
trường Đại học Dược Hà Nội.
Cuối cùng, khóa luận này sẽ không thể hoàn thành nếu không có sự hỗ trợ,
động viên từ bạn bè và gia đình tôi, đặc biệt là bố mẹ, em gái - những người luôn luôn
ở bên động viên và yêu thương tôi. Tôi xin gửi tới những người thân yêu của tôi sự biết
ơn sâu sắc từ tận trái tim mình.
Do thời gian thực hiện khóa luận còn hạn chế nên không tránh khỏi những
thiếu sót, tôi xin chân thành cảm ơn những góp ý quý báu của thầy cô và các bạn.

Hà Nội, ngày 20 tháng 05 năm 2019

Đặng Thanh Chúc


MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................................................1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN............................................................................................. 2
1.1.

Một số vấn đề liên quan đến hội chứng mạch vành cấp ............................ 2

1.1.1. Khái niệm ....................................................................................................2
1.1.2. Dịch tễ của hội chứng mạch vành cấp .........................................................2
1.1.3. Điều trị hội chứng mạch vành cấp ............................................................... 2
1.2.

Liệu pháp chống kết tập tiểu cầu kép ..........................................................4

1.2.1. Vai trò trong điều trị hội chứng mạch vành cấp ..........................................4
1.2.2. Các thuốc được lựa chọn trong liệu pháp chống kết tập tiểu cầu kép .........4
1.3.

Phƣơng pháp mô hình hóa trong đánh giá chi phí-hiệu quả ....................5

1.3.1. Vai trò ..........................................................................................................6
1.3.2. Các loại mô hình ra quyết định ...................................................................6
1.3.3. Các bước tiến hành ......................................................................................7
1.4.

Tổng quan hệ thống về chi phí-hiệu quả của ticagrelor so với clopidogrel

trong điều trị hội chứng mạch vành cấp .................................................................7
1.4.1. Đặc điểm các nghiên cứu ............................................................................9
1.4.2. Đặc điểm các mô hình ...............................................................................12
1.4.3. Chi phí-hiệu quả của ticagrelor so với clopidogrel ...................................14
Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................... 18
2.1.

Đối tƣợng nghiên cứu ..................................................................................18

2.2.

Phƣơng pháp nghiên cứu ............................................................................18

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ...................................................................................18
2.2.2. Các bước tiến hành nghiên cứu .................................................................18
2.2.3. Mô hình .....................................................................................................19


2.2.4. Phạm vi đánh giá chi phí-hiệu quả ............................................................ 20
2.2.5. Xác định các tham số đầu vào và phương pháp thu thập dữ liệu ..............22
2.2.6. Xử lí số liệu và biểu diễn kết quả. ............................................................. 24
Chƣơng 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ....................................................................28
3.1.

Kết quả nghiên cứu .....................................................................................28

3.1.1. Kết quả tìm kiếm và ước tính các tham số đầu vào mô hình ....................28
3.1.2. Phân tích chi phí-hiệu quả của phác đồ ticagrelor so với clopidogrel trong
điều trị hội chứng mạch vành cấp..........................................................................32
3.2.

Bàn luận ........................................................................................................38

3.2.1. Về các tham số đầu vào mô hình ............................................................... 38
3.2.2. Về kết quả phân tích chi phí-hiệu quả .......................................................42
3.2.3. Ưu điểm của nghiên cứu............................................................................45
3.2.4. Hạn chế của nghiên cứu ............................................................................45
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU
Ký hiệu

Tiếng Anh

Tiếng Việt

ACS

Acute coronary syndromes

Hội chứng mạch vành cấp

AHA

American Heart Association

Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ

BHYT

Bảo hiểm y tế

BN

Bệnh nhân

CBA

Cost Benefit Analysis

Phân tích chi phí-lợi ích

CEA

Cost Effectiveness Analysis

Phân tích chi phí-hiệu quả

Cost-effectiveness acceptability

Đường cong chấp nhận chi phí-

curve

hiệu quả

Cost Minimization Analysis

Phân tích chi phí tối thiểu

CEAC
CMA
CP

Chi phí

CP-HQ

Chi phí-hiệu quả

CUA

Cost Benefit Analysis

Phân tích chi phí-thỏa dụng

ĐMV

Động mạch vành

ĐQ

Đột quỵ

GDP

Gross domestic product

Tổng sản phẩm quốc nội

HCMVC

Hội chứng mạch vành cấp

HT

Hệ thống

ICER

Incremental cost-effectiveness
ratio

Tỷ số chi phí-hiệu quả gia tăng

KBC

Không biến cố

NMCT

Nhồi máu cơ tim

NSTEMI

Nhồi máu cơ tim không có ST
chênh lên


Ký hiệu

Tiếng Anh

Tiếng Việt
Can thiệp động mạch vành qua da

PCI
Platelet inhibition and patient

Ức chế kết tập tiểu cầu và đầu ra

Outcomes

của bệnh nhân

PSA

Probabilistic sensitivity analysis

Phân tích độ nhạy xác suất

QALY

Quality adjusted life year

RCTs

Randomized Controlled Trial

RR

Relative risk

PLATO

Năm sống điều chỉnh theo chất
lượng
Thử nghiệm đối chứng ngẫu
nhiên
Nguy cơ tương đối

STEMI

Nhồi máu cơ tim có ST chênh lên

STT

Số thứ tự

TLTK

Tài liệu tham khảo

TV

Tử vong

VNĐ

Việt Nam đồng

WHO

World Health Organization

Tổ chức y tế thế giới

WTP

Willingness to pay

Ngưỡng sẵn sàng chi trả


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Đặc điểm các nghiên cứu ..............................................................................10
Bảng 1.2. Chi phí-hiệu quả của các phác đồ .................................................................15
Bảng 2.1. Công thức tính chi phí các trạng thái trong mô hình Markov .......................23
Bảng 2.2. Các tham số dùng trong phân tích độ nhạy 1 chiều ......................................26
Bảng 3.1. Xác suất dịch chuyển sử dụng trong mô hình ...............................................28

Bảng 3.2. Số liệu về chi phí được sử dụng trong mô hình (Đơn vị: triệu VNĐ) ..........30
Bảng 3.3. Tham số về trọng số chất lượng cuộc sống ...................................................31
Bảng 3.4. Kết quả chi phí và hiệu quả trong phân tích cơ bản ......................................32
Bảng 3.5. Kết quả ICER trong phân tích cơ bản ........................................................... 32
Bảng 3.6. Kết quả phân tích độ nhạy 1 chiều ................................................................ 35
Bảng 4.1. Xác suất tử vong theo độ tuổi tại một số nước .............................................39
Bảng 4.2. Chi phí điều trị các trạng thái trong mô hình Markov ..................................40
Bảng 4.3. Hệ số thỏa dụng giảm mỗi năm ở các trạng thái ...........................................42


DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1 Sơ đồ kết quả tìm kiếm và lựa chọn nghiên cứu ..............................................8
Hình 1.2. Mô hình đánh giá CP-HQ của ticagrelor so với clopidogrel ......................... 12
Hình 1.3. Mô hình đánh giá hiệu quả lâm sàng và CP-HQ của ticagrelor so với
clopidogrel theo điều trị thông thường và điều trị cá thể hóa .......................................13
Hình 1.4. Mô hình đánh giá CP-HQ của ticagrelor so với clopidogrel ......................... 13
Hình 2.1. Mô hình đánh giá chi phí-hiệu quả của ticagrelor so với clopidogrel ...........20
Hình 3.1. Đường cong chấp nhận CP-HQ của ticagrelor so với clopidogrel ................33
Hình 3.2. Biểu đồ phân tán ICER của ticagrelor so với clopidogrel ............................. 34
Hình 3.3. Biểu đồ Tornado mô tả ảnh hưởng của các tham số thỏa dụng ....................37
Hình 3.4. Biểu đồ Tornado mô tả ảnh hưởng của các tham số chi phí ......................... 37


ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh tim mạch là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế
giới [50]. Năm 2008, số ca tử vong do bệnh tim mạch ước tính là 17,3 triệu người,
chiếm gần 30% tổng số ca tử vong trên toàn cầu. Con số này được dự đoán sẽ tăng lên
23,4 triệu, chiếm 35% tổng số ca tử vong vào năm 2030 [51]. Đáng chú ý, hơn 80% số
ca tử vong này xảy ra ở các quốc gia có thu nhập trung bình và thấp [21].
Trong các bệnh tim mạch, hội chứng mạch vành cấp (HCMVC), bao gồm nhồi

máu cơ tim không có ST chênh lên, NMCT có ST chênh lên và đau thắt ngực không
ổn định, là một trong các nguyên nhân chính gây ra những gánh nặng bệnh tật và gánh
nặng kinh tế trên toàn thế giới [54]. Theo thống kê về bệnh tim mạch và đột quỵ của
Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ, năm 2018 tại Mỹ có khoảng 720.000 người gặp biến cố
mạch vành mới (được xác định là nhồi máu cơ tim nhập viện lần đầu hoặc tử vong do
bệnh động mạch vành) và 335.000 người gặp biến cố mạch vành tái phát [60]. Ngoài
ra, cứ sau 42 giây, một người Mỹ sẽ gặp biến cố nhồi máu cơ tim một lần [38]. Tổng
chi phí để điều trị bệnh động mạch vành tại châu Âu và Mỹ (quy đổi về năm 2018) lần
lượt là 264,5 tỷ USD và 297,7 tỷ USD trong đó chi phí y tế chiếm khoảng 61% tổng số
chi phí [61], [37]. Đáng chú ý, tại Mỹ, con số này được dự đoán sẽ lên tới 1000 tỷ
USD vào năm 2035 [57].
Tại Việt Nam, cùng với các bệnh tim mạch khác, bệnh động mạch vành đang
trở thành gánh nặng cho sức khỏe cộng đồng với xu hướng tăng lên rõ rệt (từ 1,7% vào
năm 2003 tăng lên 3,4% vào năm 2007 trong mô hình bệnh tật điều trị nội trú tại bệnh
viện Tim mạch quốc gia Việt Nam [8].
Liệu pháp chống kết tập tiểu cầu đóng vai trò thiết yếu trong điều trị hội chứng
mạch vành cấp. Trong đó, phác đồ ticagrelor hoặc clopidogrel phối hợp aspirin là 2
phác đồ được chỉ định đầu tay trong các hướng dẫn điều trị của Hiệp hội Tim mạch
Hoa Kỳ và Hiệp hội Tim mạch châu Âu hiện nay [32], [41]. Theo thông tư
30/2018/TT-BYT, clopidogrel được BHYT thanh toán 100% tại các bệnh viện đặc
biệt, hạng I và hạng II và nằm trong danh mục BHYT chi trả từ năm 2011. Ticagrelor
gần đây mới được đưa vào danh mục BHYT chi trả từ quý I năm 2019 với tỷ lệ chi trả
70% tại các bệnh viện đặc biệt và hạng I [1]. Tuy nhiên tại Việt Nam, bằng chứng về
chi phí-hiệu quả của ticagrelor so với clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành
1


cấp còn hạn chế. Chỉ có 1 bài báo duy nhất về chi phí-hiệu quả của ticagrelor so với
clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp được công bố năm 2017 [11]. Mặc
dù vậy, kết luận về hiệu quả điều trị ở bài báo không tương đồng với nhiều quốc gia

trên thế giới, trong khi số năm sống điều chỉnh theo chất lượng (QALY) đạt được ở
các quốc gia khác dao động từ 5,6 đến 12,3 [6] thì nghiên cứu tại Việt Nam cho kết
quả số năm sống điều chỉnh theo chất lượng đạt được trong 2 phác đồ ticagrelor và
clopidogrel lần lượt là 20 và 19,61 [11]. Vì vậy, đề tài ―Phân tích chi phí-hiệu quả của
ticagrelor so với clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp‖ được thực hiện
với 2 mục tiêu:
1. Xác định tham số đầu vào cho mô hình đánh giá chi phí-hiệu quả của phác đồ
ticagrelor so với phác đồ clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp.
2. Phân tích chi phí-hiệu quả của phác đồ ticagrelor và clopidogrel trong điều trị
hội chứng mạch vành cấp.

2


Chƣơng 1: TỔNG QUAN
1.1.

Một số vấn đề liên quan đến hội chứng mạch vành cấp

1.1.1. Khái niệm
Hội chứng mạch vành cấp (HCMVC) là tình trạng thiếu máu cục bộ cơ tim,
bao gồm đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên và nhồi
máu cơ tim cấp không có ST chênh lên. Trong đó, người ta thường xếp nhồi máu cơ
tim không có ST chênh lên và đau thắt ngực không ổn định vào cùng một bệnh cảnh
gọi là bệnh mạch vành không ổn định và có cách xử trí như nhau [7].
Các yếu tố nguy cơ của hội chứng mạch vành cấp bao gồm:
-

Tuổi cao (trên 45 tuổi với nam giới và trên 55 tuổi với phụ nữ)

-

Tăng huyết áp

-

Cholesterol trong máu cao

-

Đái tháo đường

-

Lịch sử gia đình có đau ngực, đau tim hay đột quỵ

-

Thiếu hoạt động thể chất

-

Hút thuốc lá [9], [10]

1.1.2. Dịch tễ của hội chứng mạch vành cấp
Bệnh tim mạch, trong đó có HCMVC là một trong những nguyên nhân gây tử
vong hàng đầu thế giới [50]. Năm 2008, số ca tử vong ước tính là 17,3 triệu người,
chiếm gần 30% tổng số ca tử vong trên toàn cầu. Đáng chú ý, hơn 80% số ca tử vong
này xảy ra ở các quốc gia có thu nhập trung bình và thấp [21].
Theo thống kê về bệnh tim mạch và đột quỵ của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ

(AHA), năm 2018 tại Mỹ có khoảng 720.000 người gặp biến cố mạch vành mới (được
xác định là nhồi máu cơ tim nhập viện lần đầu hoặc tử vong do bệnh động mạch vành)
và 335.000 người gặp biến cố mạch vành tái phát [60]. Ngoài ra, cứ sau 42 giây, một
người Mỹ sẽ gặp biến cố nhồi máu cơ tim một lần [38]. Tổng chi phí để điều trị bệnh
động mạch vành tại châu Âu và Hoa Kỳ (quy đổi về năm 2008) lần lượt là 264,5 tỷ
USD và 297,7 tỷ USD trong đó chi phí y tế chiếm khoảng 61% tổng số chi phí [61],
[37]. Đáng chú ý, tại Hoa Kỳ, con số này được dự đoán sẽ lên tới 1000 tỷ USD vào
năm 2035 [57].
2

-


Tại Việt Nam, cùng với các bệnh tim mạch, bệnh động mạch vành đang trở
thành gánh nặng cho sức khỏe cộng đồng tại Việt Nam với xu hướng tăng lên rõ rệt (từ
1,7% vào năm 2003 tăng lên 3,4% vào năm 2007 trong mô hình bệnh tật điều trị nội
trú tại bệnh viện Tim mạch quốc gia Việt Nam [8].
1.1.3. Điều trị hội chứng mạch vành cấp
Chiến lược điều trị:
-

Nhanh chóng phân tầng nguy cơ

-

Xác định chiến lược điều trị bảo tồn hoặc can thiệp sớm

-

Đồng thời tiến hành ngay điều trị cho mọi bệnh nhân các thuốc cơ bản: chống

ngưng kết tiểu cầu, chống đông và các biện pháp điều trị nội khoa dù bệnh nhân có
được can thiệp hay không.

-

Điều trị lâu dài

1.1.3.1.

Điều trị cụ thể

 Xác định sớm chiến lược điều trị: điều trị can thiệp động mạch vành (nong
ĐMV hoặc đặt stent) ngay hay điều trị bảo tồn dựa trên phân tầng nguy cơ.
-

Nhóm nguy cơ cao: chụp ĐMV sớm để xét can thiệp

-

Nhóm nguy cơ thấp: nên điều trị bảo tồn nội khoa

-

Nhóm nguy cơ vừa: có thể xét chụp ĐMV sớm để can thiệp

 Điều trị nội khoa cơ bản
-

Các thuốc chống ngưng kết tiểu cầu, chống đông như aspirin, clopidogrel,
ticagrelor, heparin, thuốc chống đông thế hệ mới Fondaparinux.

-

Các thuốc ức chế thụ thể glycoprotein IIb/IIIa của tiểu cầu như abciximab,
eptifibatid hoặc tirofiban.

-

Các thuốc điều trị khác:
 Nitrates
 Các thuốc chẹn beta giao cảm như: metoprolol, atenolol, …
 Các thuốc ức chế men chuyển như: enalapril, captopril, …
 Các thuốc giảm lipid máu nhóm statin như: simvastatin, atorvastatin,
rosuvastatin, …

2


Vấn đề dùng thuốc tiêu huyết khối: không dùng cho bệnh nhân đau thắt ngực
không ổn định vì không những không cải thiện được tiên lượng mà có thể làm tăng tỉ
lệ NMCT hoặc tử vong (nghiên cứu TIMI IIIb).
Vấn đề mổ làm cầu nối chủ-vành được chỉ định cho các trường hợp:
-

Tổn thương nhiều nhánh ĐMV mà đoạn xa còn tốt

-

Tổn thương thân chung ĐMV trái

-

Các tổn thương quá phức tạp (vôi hóa, xoắn vặn, gập góc, chỗ chia nhánh,
…) mà không thể can thiệp nong hoặc đặt stent được.

-

Thất bại khi can thiệp

-

Các yếu tố dự đoán nguy cơ cao cho phẫu thuật là: tuổi cao, có nhiều bệnh
nặng kèm theo, chức năng thất trái giảm nhiều, tiểu đường, kinh nghiệm của
phẫu thuật viên, …

 Điều trị lâu dài
Việc điều trị trong giai đoạn cấp, dù có can thiệp thành công cũng không có
nghĩa là chữa khỏi bệnh. Bệnh nhân được đưa trở lại tình trạng coi như một bệnh lí của
bệnh ĐMV ổn định. Có hai tình hướng chính được điều trị duy trì là:
 Nếu bệnh nhân đã được can thiệp ĐMV tốt thì cần thiết phải duy trì các biện
pháp sau:
-

Thuốc chống kết tập tiểu cầu

-

Thuốc chẹn beta giao cảm, nếu không có chống chỉ định.

-

Thuốc điều trị rối loạn lipid máu đặc biệt là nhóm statin.

-

Thuốc ức chế men chuyển hoặc ức chế thụ thể angiotensin, đặc biệt ở bệnh
nhân có rối loạn chức năng thất trái hoặc nhiều nguy cơ (đái tháo đường).

-

Điều trị tốt các yếu tố nguy cơ: bỏ hút thuốc, giảm cân, tập thể dục, chế độ
ăn hợp lí, điều trị tốt tăng huyết áp hoặc đái tháo đường nếu có.

 Nếu bệnh nhân chỉ được điều trị nội khoa ổn định thì coi như là chúng ta đã
biến một trường hợp đau thắt ngực không ổn định thành đau thắt ngực ổn định
và khi đó cần tiếp tục đánh giá mức độ thiếu máu cơ tim và nguy cơ để tiến
hành điều trị theo bệnh cảnh của đau thắt ngực ổn định [2].

3


1.2.

Liệu pháp chống kết tập tiểu cầu kép

1.2.1. Vai trò trong điều trị hội chứng mạch vành cấp
Hiện tượng vỡ mảng xơ vữa trong động mạch vành có thể xảy ra một cách tự
phát (trong HCMVC) hoặc do kết quả của thủ thuật can thiệp mạch vành qua da (bằng
bóng, có hoặc không k m đặt Stent). Khi mảng xơ vữa bị vỡ, tiểu cầu được hoạt hóa
dẫn đến hình thành huyết khối (ban đầu là huyết khối tiểu cầu, sau đó có thêm sự phối

hợp của mạng lưới fibrin) từ đó gây hẹp hoặc tắc hẳn động mạch vành. Theo dữ liệu
thực tế từ nghiên cứu APOLLO về tỉ lệ tử vong tim mạch, ở những bệnh nhân sống sót
1 năm sau khi bị NMCT thì 1 trong 5 bệnh nhân không gặp biến cố trong năm đầu tiên
sẽ tiếp tục bị NMCT, ĐQ hoặc tử vong do bệnh mạch vành trong 3 năm sau đó [55].
Chính vì vậy, liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu đóng vai trò thiết yếu trong ngăn ngừa
biến cố thứ phát ở HCMVC.
1.2.2. Các thuốc đƣợc lựa chọn trong liệu pháp chống kết tập tiểu cầu kép
1.2.2.1.

Aspirin
spirin là thuốc kháng kết tập tiểu cầu đường uống đầu tiên được sử dụng trong

lâm sàng, với cơ chế ức chế kết tập tiểu cầu thông qua con đường thromboxane. Trong
nghiên cứu ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival: Nghiên cứu quốc tế
thứ hai về sự sống còn của bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim) thực hiện trên 17.187 bệnh
nhân NMCT cấp, aspirin uống 160 mg ngày đã làm giảm 23% (p < 0.0001) tỷ lệ tử
vong do nguyên nhân mạch máu và giảm có ý nghĩa tỷ lệ NMCT tái phát không tử
vong và ĐQ không tử vong [15]. Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong do nguyên nhân mạch máu
sau 5 tuần của bệnh nhân dùng aspirin trong ISIS-2 vẫn còn ở mức cao (9,4%), do đó
nhu cầu cải thiện hơn nữa liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu trong HCMVC ngày càng
được quan tâm.
1.2.2.2.

Các thuốc ức chế thụ thể P2Y12

Sự ra đời của nhóm thuốc thienopyridine (gồm clopidogrel và ticlopidine) với
cơ chế ức chế kết tập tiểu cầu thông qua một con đường khác là tác động lên thụ thể
ADP đã làm tăng cường hơn nữa hiệu lực kháng kết tập tiểu cầu trong điều trị
HCMVC. Ticlopidine có một số tác dụng phụ quan trọng như giảm bạch cầu hạt (có
thể gây tử vong), suy tủy và tắc mật nên thuốc này càng ngày càng ít được sử dụng.

4


Trong khi đó, clopidogrel đã được chứng minh hiệu quả trong việc giảm tỷ lệ tử vong,
NMCT tái phát hoặc ĐQ ở nhiều thử nghiệm lâm sàng như CURE [33], CLARITYTIMI 28 [23], COMMIT [20],… Tuy nhiên, clopidogrel còn một số hạn chế nhất định:
1) Clopidogrel cần chuyển hóa bởi enzyme CYP2C19 ở gan thành chất có tác dụng
chống kết tập tiểu cầu, do đó clopidogrel có hiệu quả thấp ở nhóm bệnh nhân chuyển
hóa thuốc kém, bao gồm những người suy giảm chức năng gan hoặc có đột biến gen
CYP2C19; 2) Clopidogrel ức chế tiểu cầu không hồi phục, nếu cần thực hiện một phẫu
thuật lớn cho bệnh nhân đang uống clopidogrel, phải chờ 5-7 ngày sau khi ngưng
thuốc để mổ an toàn (đây là khoảng thời gian cần để các tiểu cầu bị ức chế không hồi
phục bởi clopidogrel được thay thế bởi một số lượng tiểu cầu mới đủ cho chức năng
cầm máu). Để khắc phục những nhược điểm này, có thể điều chỉnh liều clopidogrel
dựa theo mức đáp ứng của bệnh nhân hoặc dùng thuốc ức chế tiểu cầu thế hệ mới.
Ticagrelor là một thuốc kháng tiểu cầu thế hệ sau dùng đường uống thuộc nhóm
thienopyridine, có tác dụng ức chế trực tiếp có hồi phục thụ thể P2Y12 của tiểu cầu.
Thuốc này đã ở dạng hoạt tính, không cần chuyển hóa ở gan, giúp ức chế thụ thể
P2Y12 nhanh hơn, mạnh hơn và ổn định hơn clopidogrel, do đó khắc phục được
những nhược điểm của clopidogrel trên nhóm bệnh nhân này. Hiệu quả và độ an toàn
của ticagrelor đã được chứng minh bằng nhiều nghiên cứu lâm sàng, điển hình là
nghiên cứu lâm sàng pha III ngẫu nhiên PLATO (Platelet inhibition and patient
Outcomes: Ức chế kết tập tiểu cầu và hiệu quả trên bệnh nhân). Theo nghiên cứu
PLATO, so với phác đồ phối hợp clopidogrel, phác đồ phối hợp ticagrelor có hiệu quả
tốt hơn trong phòng ngừa biến cố tim mạch bao gồm tử vong do tim mạch, NMCT và
ĐQ với tỷ lệ biến cố xuất huyết chính không khác biệt có ý nghĩa thống kê [46].
1.3.

Phƣơng pháp mô hình hóa trong đánh giá chi phí-hiệu quả
Ở các quốc gia trên thế giới, đặc biệt là các nước đang phát triển, nguồn lực

dành cho y tế còn hạn chế trong khi đó, sự phát triển của các phương pháp điều trị và
chăm sóc sức khỏe không ngừng phát triển. Đánh giá kinh tế y tế được coi là công cụ
đắc lực trong việc xác định, đo lường và so sánh CP-HQ của nhiều phương án sử dụng
các nguồn lực khác nhau.
Các phương pháp đánh giá kinh tế y tế bao gồm: phân tích giảm thiểu hóa chi
phí (CMA: Cost Minimization Analysis), phân tích chi phí-hiệu quả (CEA: Cost
5


Effectiveness Analysis), phân tích chi phí-lợi ích (CBA: Cost Benefit Analysis) và
phân tích chi phí-thỏa dụng (CUA: Cost Benefit Analysis). Một số nhà nghiên cứu trên
thế giới cho rằng CUA là một trường hợp đặc biệt của CEA. Vì vậy, trong phần
phương pháp nghiên cứu tổng quan các bài báo, ngoài những nghiên cứu CEA, chúng
tôi lựa chọn cả những nghiên cứu CUA.
1.3.1. Vai trò
Để so sánh CP-HQ của 2 phác đồ, cần tiến hành các thử nghiệm lâm sàng
(RCTs) để đo lường trực tiếp hoặc sử dụng phương pháp mô hình hóa. Tuy nhiên, với
các bệnh cần điều trị dự phòng lâu dài để ngăn ngừa các biến cố thứ phát như
HCMVC, CP-HQ của các phác đồ so sánh cần phải đánh giá trong thời gian dài thì các
RCT bộc lộ những nhược điểm nhất định: 1) Hiếm khi so sánh tất cả các phác đồ hoặc
chỉ so sánh với phác đồ không can thiệp; 2) Có thể không đủ bằng chứng liên quan tới
sử dụng các nguồn lực bao gồm các loại chi phí trực tiếp, gián tiếp, vô hình; 3) Không
so sánh các đầu ra cuối cùng mà thường kết thúc ở điểm trung gian như các chỉ số lâm
sàng (tỷ lệ tử vong, mức giảm nguy cơ của bệnh); 4) Thường tiến hành trong thời gian
ngắn (một vài năm) [16], [25], [36].
Trong nhiều trường hợp, nhà nghiên cứu cần tổng hợp dữ liệu từ nhiều nguồn
nghiên cứu khác nhau (RCT, nghiên cứu thuần tập, cắt ngang, …), thậm chí là giả định
để có dữ liệu hoàn chỉnh trong việc đánh giá CP-HQ. Do các nghiên cứu trên là riêng
biệt và độc lập nên cần thiết phải sử dụng phương pháp mô hình hóa để xử lí các dữ
liệu đầu vào và đánh giá CP-HQ của các phác đồ so sánh.

1.3.2. Các loại mô hình ra quyết định
Trong kinh tế y tế, có nhiều loại mô hình được sử dụng, bao gồm cây quyết
định, mô hình Markov, mô hình vi mô phỏng, mô hình mô phỏng sự kiện rời rạc và
mô hình động. Tuy nhiên trong thực tế, cây quyết định và mô hình Markov là 2 kĩ
thuật thông dụng nhất và có thể giải quyết hầu hết các vấn đề trong đánh giá kinh tế
dược và kinh tế y tế [5].
 Cây quyết định: mô tả tất cả các lựa chọn và kết quả đi k m với từng lựa chọn
(xác suất, chi phí, hiệu quả) theo dạng các nhánh cây, áp dụng trong trường hợp

6


lựa chọn những điều trị khác nhau hoặc áp dụng nghiên cứu những thuốc dùng
trong một thời gian ngắn, điều trị bệnh cấp tính hoặc bệnh chỉ xảy ra 1 lần.
 Mô hình Markov: mô tả các phác đồ và kết quả đi kèm với từng phác đồ thông
qua dự đoán một loạt các ―trạng thái‖ có thể lặp đi lặp lại mà bệnh nhân có thể
có ở các thời điểm khác nhau, áp dụng trong trường hợp nghiên cứu những
thuốc sử dụng trong thời gian dài hoặc điều trị bệnh mạn tính hoặc bệnh mà
bệnh nhân phải trải qua nhiều trạng thái khác nhau.
1.3.3. Các bƣớc tiến hành
Các bước tiến hành được tóm tắt qua 5 bước như sau:
Các bƣớc

Nội dung
 Quần thể nghiên cứu, phác đồ can

Bước 1: Hình thành câu hỏi nghiên cứu

thiệp
 Chỉ số đầu ra, giới hạn nghiên cứu

 Quy tắc lựa chọn mô hình

Bước 2: Xây dựng cấu trúc mô hình

 Xác định các trạng thái trong mô
hình
 Quy tắc tìm kiếm

Bước 3: Tổng hợp dữ liệu đầu vào

 Lực chọn, giả định tham số
 Công thức tính đầu ra

Bước 4: Ước tính và phiên giải kết quả

 Phiên giải với ngưỡng chi trả
 Lựa chọn phép phân tích bất định

Bước 5: Phân tích tính bất định

 Thực hiện phân tích bất định
1.4.

Tổng quan hệ thống về chi phí-hiệu quả của ticagrelor so với clopidogrel

trong điều trị hội chứng mạch vành cấp
Các nghiên cứu được tìm kiếm và phân tích theo cách tiến hành tổng quan hệ
thống theo hướng dẫn của Cochrane [67]. Các bài báo được tìm kiếm trên Pubmed.
Thời điểm truy cập tháng 6 năm 2017.

7


Từ

khóa:

Ticagrelor,

clopidogrel,

cost

effectiveness/cost

utility/cost

benefit/economic evaluation/health technology assessment, acute coronary syndrome.
Các toán từ OR và

ND được sử dụng dựa trên sự phân tách các từ khóa. Kĩ

thuật tìm kiếm sử dụng MeSH và Textword, bộ lọc filter giới hạn lựa chọn các nghiên
cứu theo thời gian và ngôn ngữ. Các nghiên cứu sau khi được tìm kiếm bằng từ khóa
trên Pubmed sẽ được rà soát theo tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ qua tiêu đề và sau đó
đọc bản tóm lược, đảm bảo các bài báo được đưa vào phân tích phù hợp với mục tiêu
nghiên cứu.
Chiến lƣợc tìm kiếm:
Tiêu chuẩn lựa chọn: (i) Nghiên cứu đánh giá kinh tế dược đầy đủ của
ticagrelor và clopidogrel (bao gồm phân tích cả chi phí và hiệu quả đầu ra), (ii) Ngôn

ngữ Tiếng anh xuất bản từ năm 2011-2017, (iii) Quần thể nghiên cứu là bệnh nhân
mắc hội chứng mạch vành cấp.
Tiêu chuẩn loại trừ: (i) Nghiên cứu về quan điểm, tham luận, bình luận của
chuyên gia về so sánh chi phí hiệu quả của ticagrelor và clopidogrel, (ii) Nghiên cứu
không tìm được bài fulltext.
Kết quả bao gồm 23 bài báo được lựa chọn qua các bước trong hình 1.1.

Hình 1.1. Sơ đồ kết quả tìm kiếm và lựa chọn nghiên cứu

8


Ngoài 23 bài được tìm kiếm và lựa chọn trên Pubmed, nghiên cứu cũng tiến
hành tìm kiếm các nghiên cứu về CP-HQ của ticagrelor so với clopidogrel đã thực
hiện tại Việt Nam ở các tạp chí trong nước. Kết quả tìm kiếm được 1 nghiên cứu công
bố năm 2017 tại Tạp chí Y học thành phố Hồ Chí Minh.
Trích xuất dữ liệu: Các bài báo sau khi được lựa chọn sẽ được rà soát và trích
xuất dựa trên 11 nội dung: tác giả, quốc gia nghiên cứu, năm nghiên cứu, quần thể,
chiến lược điều trị, quan điểm đánh giá, đầu ra, tỉ lệ chiết khấu, loại mô hình, loại
nghiên cứu, có nhận tài trợ hay hỗ trợ nào không.
Để thuận tiện trong việc so sánh kết quả các chi phí giữa các quốc gia, các giá
trị chi phí sẽ được chuyển đổi về đơn vị đồng đô la Mỹ ($) giá trị năm 2016 thông qua
bộ chuyển đổi chi phí ( với dữ liệu
cập nhật từ quỹ tiền tệ quốc tế [68].
Tổng quan hệ thống mang tính mô tả, không thực hiện đánh giá các nghiên cứu
về chất lượng theo các bảng kiểm.
1.4.1. Đặc điểm các nghiên cứu
24 bài báo đưa vào tổng quan được tiến hành chủ yếu ở các nước phát triển
thuộc châu Âu (6/24) và châu Mỹ (10/24), trong khi đó chỉ có 5 nghiên cứu ở châu Á,
2 nghiên cứu ở châu Úc, 1 nghiên cứu tiến hành ở một nước châu Mỹ và ba nước châu

Âu. 100% bài báo nghiên cứu chiến lược điều trị phổ thông, trong khi đó 8 24 nghiên
cứu phân tích chiến lược điều trị cá thể hóa. 15/24 (63%) nghiên cứu áp dụng quan
điểm chi trả của hệ thống y tế. Tất cả các nghiên cứu đươc thực hiện theo phương pháp
CUA (Cost utility analysis: Phân tích chi phí thỏa dụng) hoặc CEA (Cost effectiveness
analysis: Phân tích chi phí hiệu quả). 92% (22/24) nghiên cứu đánh giá chi phí hiệu
quả thuốc trong thời gian dài (10 năm, 20 năm, 30 năm và cả đời), chỉ có 2/24 (8%)
nghiên cứu phân tích trong khoảng thời gian ngắn (1 năm và 5 năm). Tỷ lệ chiết khấu
từ 0 – 6% tùy từng quốc gia. 15/24 (63%) nghiên cứu được tài trợ bởi các hãng dược
phẩm và quỹ quốc gia.

9


Bảng 1.1. Đặc điểm các nghiên cứu

Quốc gia

Australia

Năm
quy
đổi

Quan
điểm chi
trả

Chỉ số
đầu ra

Thời
gian
đánh
giá

2011

HT Y tế

QALY

Cả đời

Loại mô hình
Cây quyết định
và Markov

Tỉ lệ
chiết
khấu
5%

Nhận tài
trợ/hỗ trợ
Quỹ Tim
mạch quốc gia

TL
TK

[42]

Quỹ nghiên
Australia

2013

HT Y tế

QALY

10 năm

Markov

5%

cứu y tế quốc

[34]

gia
Ba Lan

2013

Người
chi trả

QALY

Cả đời

Brazin,
nh Đức,

2010

HT Y tế

QALY

Cả đời

Thụy Điển
Canada

2012

HT Y tế

QALY

Cả đời

Canada

2011

HT Y tế

QALY

Cả đời

QALY

20 năm

HT Y tế,
Chile

2013

người chi
trả

Colombia

2014

HT Y tế

QALY

10 năm

Đức

2013

NA

QALY

1 năm

Đức

2013

HT Y tế

QALY

Cả đời

Mỹ

2016

HT Y tế

QALY

30 năm

Việt Nam

2017

QALY

Cả đời

Mỹ

2016

QALY

Cả đời

Bảo hiểm
y tế
HT Y tế

10

Cây quyết định
và Markov
Cây quyết định
và Markov
Cây quyết định
và Markov
Cây quyết định
và Markov
Cây quyết định
và Markov
Cây quyết định

và Markov
Cây quyết định
Cây quyết định
và Markov
Cây quyết định
và Markov
Cây quyết định
và Markov
Cây quyết định
và Markov

5%

AstraZeneca

[40]

AstraZeneca

[69]

5%

Không

[14]

5%

AstraZeneca

[26]

3%,
5%,
5%

6%

3%

Quỹ nghiên
cứu chính phủ
Khoa Y, Đại
học Antioquia

[65]

[35]

NA

Không

[43]

3%

AstraZeneca

[45]

3%

Không

[29]

3%

Không

[11]

3%

Không

[28]


Quốc gia

Năm
quy
đổi

Quan
điểm chi
trả

Chỉ số
đầu ra

Thời
gian
đánh
giá

Mỹ

2015

HT Y tế

QALY

Cả đời

Mỹ

2015

HT Y tế

QALY

Cả đời

Mỹ

2011

Xã hội

QALY

Cả đời

Mỹ

2011

QALY

5 năm

Singapore

2015

QALY

Cả đời

Singapore

2013

QALY

Cả đời

Thái Lan

2013

QALY

Cả đời

Thủy Điển

2011

HT Y tế

QALY

Cả đời

2010

Xã hội

QALY

Cả đời

Người

chi trả
Người
chi trả

Xã hội
Người
chi trả

Loại mô hình
Cây quyết định
và Markov

Tỉ lệ
chiết
khấu

Nhận tài
trợ/hỗ trợ

TL
TK

3%

Không

[30]

Không

[19]

Cây quyết định

0%-

và Markov

6%

Markov

3%

Cây quyết định
và Markov
Cây quyết định
và Markov

3%

3%

Accumetrics,
Inc.

[31]

[18]

[53]

AstraZeneca

[17]

3%

Không

[52]

3%

AstraZeneca

[39]

3%

AstraZeneca

[27]

2.5%

AstraZeneca

[22]

3% -

và Markov

7%

và Markov

mạch Hoa Kỳ

Không

Cây quyết định

Cây quyết định

Hiệp hội Tim

Cây quyết định

Thụy
Điển, Đan
Mạch
Thụy Sĩ
Trung
Quốc

2011

2016

Người
chi trả
HT Y tế

QALY

QALY

và Markov

Cây quyết định
và Markov

5 năm,

Cây quyết định

cả đời

và Markov

Cả đời

Cây quyết định
và Markov

QALY: Năm sống điều chỉnh theo chất lượng; HT: Hệ thống.

11

3%

Quỹ nghiên
cứu chính phủ

[47]


1.4.2. Đặc điểm các mô hình
Hầu hết các nghiên cứu (22/24 nghiên cứu) sử dụng mô hình kết hợp cây quyết
định 1 năm và mô hình Markov dài hạn để đánh giá CP-HQ của phác đồ ticagrelor so
với clopidogrel trong điều trị HCMVC. 92% (22/24) các nghiên cứu chạy mô hình
trong thời gian dài (10 năm, 20 năm hoặc cả đời). Nghiên cứu của Niels Straub và các
cộng sự sử dụng mô hình cây quyết định trong 1 năm để đánh giá hiệu quả lâm sàng và
CP-HQ của các phác đồ ticagrelor, clopidogrel, prasugrel và phác đồ dùng thuốc dựa
vào xét nghiệm đánh giá chức năng tiểu cầu [43]. Nghiên cứu của Craig I. Coleman và
các cộng sự sử dụng mô hình kết hợp cây quyết định và mô hình Markov trong 5 năm
với thời gian dùng thuốc là 1 năm, tuy nhiên nghiên cứu này đã phân tích độ nhạy 1
chiều với thời gian nghiên cứu từ 1 năm tới 40 năm để xác định ảnh hưởng của thời
gian nghiên cứu tới tính CP-HQ của các phác đồ [18].
Có 3 mô hình được sử dụng trong 24 nghiên cứu. Trong đó: 16/24 nghiên cứu
sử dụng mô hình đánh giá CP-HQ của ticagrelor so với clopidogrel theo điều trị thông
thường (Hình 1.2); 1/24 nghiên cứu sử dụng mô hình đánh giá hiệu quả lâm sàng và
CP-HQ của ticagrelor so với clopidogrel theo điều trị thông thường và điều trị cá thể
hóa (Hình 1.3) và 7/24 nghiên cứu sử dụng mô hình đánh giá CP-HQ của ticagrelor so
với clopidogrel theo điều trị thông thường và điều trị cá thể hóa (Hình 1.4).

ACS: Hội chứng mạch vành cấp; NMCT: Nhồi máu cơ

Hình 1.2. Mô hình đánh giá CP-HQ của ticagrelor so với clopidogrel
theo điều trị thông thƣờng

12


BN: Bệnh nhân; HCMVC: Hội chứng mạch vành cấp

Hình 1.3. Mô hình đánh giá hiệu quả lâm sàng và CP-HQ của ticagrelor so với
clopidogrel theo điều trị thông thƣờng và điều trị cá thể hóa

HCMVC: Hội chứng mạch vành cấp; KBC: Không gặp biến cố; TV: Tử vong;
NMCT: Nhồi máu cơ tim; SNMCT: Sau nhồi máu cơ tim;
TMCBCT: Thiếu máu cục bộ cơ tim

Hình 1.4. Mô hình đánh giá CP-HQ của ticagrelor so với clopidogrel
theo điều trị thông thƣờng và điều trị cá thể hóa

13


Nghiên cứu PLATO [56] là một thử nghiệm lâm sàng mù đôi, ngẫu nhiên, đa
trung tâm, thực hiện trên quần thể 18.624 bệnh nhân ở 862 trung tâm từ 43 quốc gia.
Nghiên cứu được thực hiện để đánh giá hiệu quả về mặt lâm sàng của phác đồ
ticagrelor so với clopidogrel trong việc ngăn ngừa các biến cố tim mạch ở HCMVC.
Dựa vào dữ liệu thực nghiệm từ nghiên cứu này, các tác giả từ nhóm nghiên cứu Kinh
tế Y tế của PLATO gồm Nikolic và các cộng sự đã thực hiện đánh giá CP-HQ giữa 2
phác đồ ticagrelor và clopidogrel. Đây được coi là một nghiên cứu ngoại suy từ kết
quả của thử nghiệm PLATO [39].
100% các nghiên cứu sử dụng dữ liệu từ nghiên cứu PL TO để ước tính xác

suất dịch chuyển trong mô hình cây quyết định và mô hình Markov. Tham số về thỏa
dụng được trích dẫn từ các nghiên cứu đã thực hiện tại chính quốc gia đó (nếu có), các
nghiên cứu khác hoặc được trích dẫn từ nghiên cứu của Nikolic và các cộng sự [56].
Tham số về chi phí điều trị được tình toán dựa trên quan điểm chi trả của từng quốc
gia với số liệu chi phí quy đổi về từng quốc gia nghiên cứu.
1.4.3. Chi phí-hiệu quả của ticagrelor so với clopidogrel
Ticagerlor đạt CP-HQ ở hầu hết các nghiên cứu (21/24) so với clopidogrel ở
quần thể bệnh nhân mắc HCMVC, trung vị của tuổi từ 60 đến 69, với ngưỡng chi trả
từ $12.627 đến $103.668/QALY. Trong nghiên cứu của Craig I. Coleman và cộng sự
tại Mỹ, ticagrelor không đạt CP-HQ so với chiến lược sử dụng clopidogrel định liều
theo mức đáp ứng (liều từ 75 mg đến 225 mg/ngày) với ICER = $140.926/QALY ở
ngưỡng chi trả là $50.490/QALY [18]. Nghiên cứu của Niels Straub và cộng sự ở Đức
tiến hành trên nhóm bệnh nhân có nguy cơ xảy ra biến cố tim mạch thấp cho kết quả
ticagrelor không đạt CP-HQ so với clopidogrel với ICER = $150.493/QALY ở ngưỡng
chi trả là $45.706/QALY [43]. Nghiên cứu của Minguan Jiang và cộng sự tiến hành ở
Mỹ đánh giá trong 5 năm cho thấy ticagrelor không đạt CP-HQ so với clopidogrel với
ICER = $66.151/QALY, cao hơn ngưỡng chi trả $53.649/QALY [19]. Theo phân tích
độ nhạy, nếu tăng thời gian đánh giá lên 7 năm thì ticagrelor sẽ đạt CP-HQ [19].
Ngoài ra, có 5/24 nghiên cứu đánh giá CP-HQ của ticagrelor so với thuốc
generic clopidogrel theo điều trị phổ thông. Kết quả cho thấy ticagrelor đạt CP-HQ so
với thuốc generic clopidogrel ở 4/5 nghiên cứu [17], [26], [27], [31].

14