ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ UNG THƯ dạ dày tái PHÁT DI căn BẰNG PHÁC đồ TCX

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

NGUYỄN KHÁNH HÀ

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ DẠ DÀY
TÁI PHÁT - DI CĂN BẰNG PHÁC ĐỒ TCX

Chuyên ngành : Ung thư
Mã số
: 60720149

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. LÊ VĂN QUẢNG

HÀ NỘI – 2019


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu nhà trường, phòng Đào tạo Sau đại
học Trường Đại học Y Hà Nội, ban giám đốc Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội, ban
giám đốc bệnh viện K đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi rất nhiều trong suốt quá trình
làm việc và học tập.
Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:
PGS.TS. Nguyễn Văn Hiếu - Nguyên Trưởng Bộ môn Ung thư, Trường Đại
học Y Hà Nội, các thầy cô Bộ môn Ung thư Trường Đại học Y Hà Nội đã tận tình
hướng dẫn chỉ bảo tạo điều kiện thuận lợi giúp tôi trong suốt quá trình học tập và
thực hiện đề tài.

PGS.TS. Lê Văn Quảng – Trưởng Bộ môn Ung thư, Trường Đại học Y Hà
Nội; Phó giám đốc, Bệnh viện K - Người thầy đã hết lòng giúp đỡ, dìu dắt và hết
lòng hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn
này. Những kiến thức và kinh nghiệm được Thầy dạy bảo và hướng dẫn sẽ theo tôi
trong suốt quá trình làm nghề đầy thử thách nhưng vinh quang này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới lãnh đạo, tập thể bác sĩ, các điều dưỡng y tá
khoa Nội II – bệnh viện Ung Bướu Hà Nội, nơi tôi công tác, đã tận tình động viên,
giúp đỡ và tạo mọi điều kiện cho tôi học tập và làm việc.
Xin bày tỏ lòng biết ơn tới bố mẹ, người đã sinh thành, dưỡng dục, yêu thương
con để con có được ngày hôm nay. Xin cảm ơn người chồng luôn bên cạnh giúp đỡ
và động viên ủng hộ, người con trai bé xinh luôn ngoan ngoãn đã là động lực và sự
cổ vũ tinh thần lớn lao cho tôi trong suốt quá trình học tập và làm luận văn.
Tôi xin dành tặng nghiên cứu này với lòng biết ơn sâu sắc tới những bệnh
nhân ung thư dạ dày - những người luôn kiên cường chống chọi với bệnh tật.
Hà Nội, mùa Thu, tháng 8 năm 2019
Học viên

Nguyễn Khánh Hà


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Nguyễn Khánh Hà, học viên cao học khóa 26 - Trường Đại học Y
Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của Thầy: PGS.TS. Lê Văn Quảng.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

Hà Nội, ngày 08 tháng 08 năm 2019
Học viên

Nguyễn Khánh Hà


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết
tắt
5-FU
ALT
AJCC
AST
BCTT
BMI
BN
ECOG
GPB
HFS
IARC
NCCN
PS
RECIST
UICC
UT
UTBM
UTDD
WHO

TCX
DCF

Tiếng Anh
5-fluorouracil
Alanine AminoTransferase
American Joint Committee on
Cancer
Aspartate AminoTransferase
Body Mass Index
Eastern Cooperative Oncology
Group
Hand-foot syndrome
International Agency for
Research on Cancer
National Comprehensive
Cancer Network
Performance status
Responnse Evaluation Criteria
for Solid Tumors
Union for International Cancer
Control

World Health Organization
Paclitaxel - Carboplatin Capecitabine
Docetaxel - Cisplatin - 5FU

Tiếng Việt
Men gan
Ủy ban Ung thư Hoa Kỳ

Men gan
Bạch cầu trung tính
Chỉ số khối cơ thể
Bệnh nhân
Tổ chức liên hiệp Ung thư
Phương Đông
Giải phẫu bệnh
Hội chứng bàn tay-bàn chân
Cơ quan nghiên cứu Ung thư
Quốc tế
Mạng lưới Ung thư Quốc gia
Hoa Kỳ
Thể trạng chung
Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng
cho các khối u đặc
Hiệp hội kiểm soát Ung thư
Quốc tế
Ung thư
Ung thư biểu mô
Ung thư dạ dày
Tổ chức Y tế Thế giới


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .......................................................3
1.1. Dịch tễ học UTDD ................................................................................3
1.1.1. Tỷ lệ mắc bệnh ...............................................................................3
1.1.2. Tuổi và giới .....................................................................................3
1.1.3. Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ ...............................................4

1.1.4. Các yếu tố bảo vệ ...........................................................................5
1.2. Giải phẫu bệnh .....................................................................................5
1.2.1. Vị trí khối u ....................................................................................5
1.2.2. Hình ảnh đại thể .............................................................................6
1.2.3. Hình ảnh vi thể UTBM dạ dày .......................................................6
1.3. Tiến triển của UTDD ...........................................................................7
1.3.1. Tiến triển tự nhiên của UTDD ........................................................7
1.3.2. UTDD giai đoạn muộn ...................................................................7
1.4. Triệu chứng UTDD giai đoạn muộn ...................................................8
1.4.1. Biểu hiện lâm sàng .........................................................................8
1.4.2. Cận lâm sàng ..................................................................................8
1.4.3. Đánh giá sự lan tràn của bệnh ........................................................9
1.5. Các yếu tố tiên lượng .........................................................................11
1.5.1.Tuổi ................................................................................................11
1.5.2. Phân loại TNM .............................................................................11
1.5.3. Độ biệt hóa ...................................................................................12
1.5.4. Cách thức phẫu thuật ....................................................................12
1.5.5. Tổn thương còn lại sau điều trị......................................................12
1.6. Điều trị ung thư dạ dày ......................................................................12
1.6.1. Nguyên tắc điều trị .......................................................................12
1.6.2. Điều trị hóa trị trong ung thư dạ dày ............................................13
1.6.3. Hóa chất màng bụng trong điều trị ung thư dạ dày di căn phúc mạc....15


1.7. Một số nghiên cứu về vai trò điều trị hóa chất UTDD giai đoạn tiến
xa, di căn .............................................................................................15
1.7.1. Hóa trị so với chỉ chăm sóc giảm nhẹ đơn thuần .........................15
1.7.2. Đa hóa trị so với đơn hóa trị .........................................................16
1.7.3. Một số nghiên cứu về phối hợp hóa chất trong điều trị UTDD giai
đoạn tiến xa, di căn .......................................................................16

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........22
2.1. Đối tượng nghiên cứu .........................................................................22
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn .....................................................................22
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ........................................................................23
2.2. Phương pháp nghiên cứu ...................................................................23
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ......................................................................23
2.3. Các bước tiến hành ............................................................................23
2.3.1. Thu thập các thông tin về lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân
và các phương pháp điều trị trước đó............................................23
2.3.2. Thu thập các thông tin trước điều trị phác đồ TCX ......................24
2.3.3. Đánh giá đáp ứng điều trị và độc tính .........................................27
2.4. Xử lý số liệu ........................................................................................31
2.5. Đạo đức trong nghiên cứu .................................................................31
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................32
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ...........................................................................38
4.1. Đáp ứng điều trị .................................................................................38
4.2. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (PFS) và mối liên quan
giữa tỉ lệ đáp ứng và PFS...................................................................39
4.3. Liên quan đáp ứng và một số yếu tố .................................................40
4.4. Một số độc tính và tác dụng không mong muốn của phác đồ.........41
DỰ KIẾN KẾT LUẬN .................................................................................44
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi, giới của quần thể nghiên cứu ..........................32
Bảng 3.2. Các chỉ số lâm sàng trước điều trị ................................................32
Bảng 3.3. Cải thiện triệu chứng cơ năng trước và sau điều trị .....................33
Bảng 3.4. Đánh giá đáp ứng điều trị của quần thể nghiên cứu .....................34

Bảng 3.5. Đáp ứng điều trị và một số yếu tố liên quan ................................35
Bảng 3.6. Độc tính của hóa chất trên hệ tạo huyết .......................................36
Bảng 3.7. Mối liên quan giữa tỉ lệ hạ bạch cầu trung tính và một số yếu tố.......36
Bảng 3.8. Độc tính của hóa chất trên gan, thận ............................................37
Bảng 3.9. Độc tính của hóa chất trên một số cơ quan khác ..........................37
Bảng 4.1. Một số phác đồ được nghiên cứu trong UTDD giai đoạn muộn...38


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1.

Cải thiện chỉ số toàn trạng (PS) .............................................33

Biểu đồ 3.2.

Sống thêm bệnh không tiến triển (PFS) .................................34

Biểu đồ 3.3.

Mối liên quan giữa PFS và tỉ lệ đáp ứng ................................35


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư dạ dày là loại ung thư thường gặp trên thế giới cũng như ở Việt
Nam. Theo thống kê Globocan năm 2012, hàng năm trên thế giới có khoảng
989,600 ca mới mắc và 738,000 ca tử vong do UTDD [1]. Tại Việt Nam theo
ghi nhận ung thư Hà Nội năm 2011 cho tỉ lệ mắc là 23,4/100.000 dân và
UTDD đứng hàng thứ 2 các loại ung thư trong cả hai giới [1].

Trong điều trị UTDD, phẫu thuật là phương pháp điều trị chính. Bệnh
nhân UTDD giai đoạn sớm được điều trị triệt căn bằng phẫu thuật. Hóa trị
đóng vai trò bổ trợ hoặc tân bổ trợ trong những trường hợp bệnh nhân giai
đoạn phẫu thuật khó có thể phẫu thuật triệt căn. Ở Việt Nam, tỷ lệ bệnh nhân
đến ở giai đoạn muộn, bệnh nhân tái phát, di căn sau phẫu thuật còn cao, bên
cạnh đó có tới 2/3 các trường hợp khi phát hiện thì bệnh đã ở giai đoạn muộn,
không còn khả năng phẫu thuật triệt căn [2]. Hóa trị trong các giai đoạn này
có vai trò chủ đạo, giúp cải thiện triệu chứng và kéo dài thời gian sống thêm
cho người bệnh. Đã có những nghiên cứu đối với bệnh nhân giai đoạn muộn,
hóa trị có vai trò rõ rệt hơn việc chỉ điều trị chăm sóc nâng đỡ cho bệnh nhân
[2],[3]. Hiện nay, có nhiều phác đồ được nghiên cứu và sử dụng trong điều trị
UTDD giai đoạn muộn. Bên cạnh các thuốc, hóa chất đã được sử dụng từ
những năm 90 như: cisplatin, 5- FU, nhóm anthracycline… Trong những năm
gần đây, ngày càng có nhiều thuốc mới đã được nghiên cứu và được chỉ định
điều trị như: Các thuốc nhóm Taxan gồm có Docetaxel và Paclitaxel, thuốc
Oxaliplatin, capecitabine, irinotecan... trong đó phác đồ DCF với sự phối hợp
của Docetaxel, Cisplatin, 5FU đã được chứng minh có có hiệu quả tốt đối với
UTDD giai đoạn tái phát, di căn trong nghiên cứu pha III, ngẫu nhiên đa trung
tâm V325, kết quả tỷ lệ đáp ứng toàn bộ trong nghiên cứu 37%, chỉ có 17%
bệnh nhân bệnh tiến triển. Thời gian sống thêm không bệnh 5,6 tháng so với


2
phác đồ CF 3,7 tháng. Thời gian sống thêm toàn bộ 9,2 tháng ở phác đồ DCF
so với 8,6 tháng ở phác đồ CF [4].
Phác đồ DCF là phác đồ có hiệu quả trong điều trị UTDD giai đoạn muộn,
tuy nhiên phác đồ này độc tính khá cao, tác dụng ngoại ý nhiều, ảnh hưởng đến
thể trạng bệnh nhân UTDD giai đoạn muộn, do đó đã có nhiều nghiên cứu và
hướng dẫn thực hành lâm sàng trên thế giới đã sử dụng điều trị các phác đồ
Paclitaxel kết hợp nhóm Platinum và Capecitabin (TCX) điều trị cho bệnh

nhân, ngoài cho những kết quả khả quan trong điều trị, tính dung nạp của phác
đồ cũng tốt hơn, thể hiện số chu kỳ hóa trị bệnh nhân được điều trị, các tác
dụng ngoại ý nhẹ nhàng hơn và kiểm soát tốt, phù hợp với thể trạng của bệnh
nhân giai đoạn muộn, khi thể trạng suy yếu nhiều [5],[6],[7],[8],[9],[10]. Tại
Việt Nam hiện nay, nhiều bệnh viện và trung tâm ung bướu đã sử dụng phác đồ
DCF và các phác đồ sử dụng Paclitaxel kết hợp thuốc Platinum và Capecitabin
(TCX) là điều trị bước một trong điều trị UTDD giai đoạn muộn. Bệnh viện
Ung bướu Hà Nội cũng đã áp dụng phác đồ TCX trong điều trị bước một
UTDD giai đoạn muộn, tuy nhiên cho đến nay vẫn chưa có nghiên cứu chính
thức nào đánh giá kết quả điều trị và độc tính của phác đồ này. Vì vậy chúng tôi
tiến hành nghiên cứu “Đánh giá kết quả điều trị ung thư dạ dày tái phát - di
căn bằng phác đồ TCX ” với mục tiêu:
1. Đánh giá đáp ứng điều trị của phác đồ TCX trong điều trị ung thư dạ dày
tái phát – di căn tại bệnh viện Ung Bướu Hà Nội
2. Nhận xét một số độc tính của phác đồ TCX trong điều trị ung thư dạ
dày tái phát – di căn tại bệnh viện Ung Bướu Hà Nội.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Dịch tễ học UTDD
1.1.1. Tỷ lệ mắc bệnh
Tỷ lệ mắc UTDD ở đa số các nước phương Tây đã giảm một cách rõ rệt
trong vài thập kỷ qua. Tuy nhiên, tính trên toàn Thế giới, UTDD hiện vẫn là
một trong những bệnh UT phổ biến, đứng thứ 3 trong số các bệnh ung thư. Ước
tính có khoảng 952.000 ca mới mắc và 723.000 trường hợp tử vong vào năm
2012 [1]. Ở Việt Nam, theo ghi nhận tình hình bệnh UT trong giai đoạn 20012004, UTDD đứng thứ tư trong 10 bệnh ung thư thường gặp ở cả 2 giới [11].
Tỷ lệ UTDD rất khác biệt giữa các vùng địa lý. Khoảng 60% UTDD

xuất hiện ở các nước đang phát triển, tỷ lệ mắc bệnh cao nhất ở Đông Á, Nam
Mỹ và Đông Âu trong khi tỷ lệ mắc thấp nhất là ở Bắc Mỹ, Bắc Âu, và hầu
hết các nước ở Châu Phi và Đông Nam Á. Một sự khác biệt trong tỷ lệ mắc
bệnh và tử vong từ Bắc tới Nam đã được quan sát thấy ở nhiều quốc gia, miền
Bắc có nguy cơ tử vong cao hơn so với miền Nam. Sự biến thiên này đặc biệt
được lưu tâm ở bán cầu Nam, trong khi ở bán cầu Bắc, nguy cơ tử vong có xu
hướng cao hơn ở phía Nam. Theo Globocan 2012, Việt Nam là nước có tỷ lệ
mới mắc UTDD cao nhất ở khu vực Đông Nam Á [12],[13].
1.1.2. Tuổi và giới
UTDD rất ít gặp ở lứa tuổi dưới 40, tỷ lệ mắc bệnh tăng dần từ sau tuổi
40 và tiếp tục tăng nhanh từ sau 70 tuổi. Nam giới gặp nhiều hơn nữ giới với
tỷ lệ nam/nữ là 2/1. Một nghiên cứu đánh giá tình hình UTDD giai đoạn
muộn tại Bệnh viện K cho thấy, tuổi mắc bệnh trung bình ở nam là 56,4 và ở
nữ là 52,5 và tỷ lệ nam/nữ là 3,7/1. Tuy nhiên, trong vài thập kỷ trở lại đây, có
sự gia tăng đáng báo động về tỷ lệ mắc bệnh ở người trẻ tuổi, đặc biệt là


4
những người dưới 40 tuổi [12].
1.1.3. Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ
Quá trình hình thành UTDD có sự tham gia của nhiều yếu tố nguy cơ
1.1.3.1. Vai trò của Helicobacter pylori (H.pylori)
Vai trò của H.pylori trong UTDD đã được chứng minh trong hơn một
thập kỷ trở lại đây và được WHO, IARC coi là một tác nhân gây UT rõ
ràng. Quá trình hình thành UTDD từ teo niêm mạc dạ dày dẫn tới dị sản,
loạn sản và UT. Nguyên nhân gây viêm dạ dày thường gặp nhất là H.pylori.
Các nhà nghiên cứu cho rằng nhiễm H.pylori gây viêm niêm mạc vùng thân
vị dẫn tới teo niêm mạc và dị sản ruột. Nhiễm H.pylori làm tăng nguy cơ
UTDD lên gấp 6 lần.
1.1.3.2. Các yếu tố môi trường và chế độ ăn uống

Sự hình thành UTDD là một quá trình đan xen của nhiều yếu tố. Có
nhiều nghiên cứu trên những quần thể dân nhập cư cho thấy người Nhật Bản
nhập cư vào Hoa Kỳ, tỷ lệ mắc bệnh giảm dần và đạt ở mức trung gian giữa
quần thể người phương Tây và quần thể người Nhật Bản sinh sống tại Nhật.
Điều này gợi ý rằng các yếu tố môi trường cũng đóng vai trò quan trọng trong
bệnh sinh của UTDD. Chế độ ăn nhiều muối được xem là nguy cơ lớn nhất,
đặc biệt là các thực phẩm ướp muối hay hun khói. Béo phì (BMI > 25) cũng
liên quan với gia tăng nguy cơ mắc bệnh.
Thuốc lá và rượu không phải là các yếu tố bệnh nguyên chính, nhưng
nhiều nghiên cứu bệnh chứng và thuần tập gợi ý rằng sự tích tụ các sản phẩm
này làm tăng nguy cơ mắc UTDD.
1.1.3.3. Tuổi và tình trạng kinh tế-xã hội
Thường gặp ở tuổi trên 50, nam giới thường gặp hơn nữ giới.


5
Tỷ lệ mắc bệnh cao hơn ở tầng lớp dân cư có điều kiện kinh tế xã hội thấp.
1.1.3.4. Các yếu tố di truyền
UTDD có tính chất gia đình chiếm tỷ lệ 1-15% trong tổng số bệnh nhân
mắc bệnh. UTDD có thể là bệnh có tính chất gia đình nhưng hiện chưa chứng
minh được vai trò của yếu tố di truyền.
Nhóm máu A: tỷ lệ nhóm máu này trong số các bệnh nhân UTDD cao
hơn các nhóm máu khác là 20% [13].
1.1.3.5. Các tổn thương bệnh lý của dạ dày
Có nhiều dạng tổn thương, u và viêm, được xem là các yếu tố nguy cơ
của UTDD.
 Viêm teo dạ dày mạn tính
 Loét dạ dày mạn tính
 Dị sản ruột
 Loạn sản

 Phẫu thuật dạ dày
 Các tổn thương khác: các polyp tuyến lớn hơn 2 cm, bệnh thiếu máu

ác tính Bierner, bệnh Ménétrier, … gây ra 1-2% trường hợp UTDD [14].
1.1.4. Các yếu tố bảo vệ
Vai trò bảo vệ của rau tươi và hoa quả đã được biết rõ. Nguy cơ mắc
UTDD giảm một nửa ở những người thường xuyên ăn rau quả so với những
người ít ăn rau, hoa quả tươi [12].
1.2. Giải phẫu bệnh
1.2.1. Vị trí khối u
Trước đây phần lớn các khối u nằm ở phần dưới của dạ dày (hang-môn
vị). Có một sự thay đổi lớn về vị trí khối u trong vòng 30 năm trở lại đây, theo


6
đó các UT phần thấp giảm dần trong khi các khối u phần trên dạ dày, vốn có
tiên lượng xấu hơn, lại gia tăng đáng kể.
1.2.2. Hình ảnh đại thể
Các UTDD thường xâm lấn, hiếm khi khu trú trên bề mặt, trừ những vùng
dịch tễ có chiến lược sàng lọc phát hiện sớm bằng nội soi ống mềm như tại Nhật
Bản. Phân loại của Bormann hiện vẫn được sử dụng nhiều nhất, gồm 4 hình ảnh
đại thể:

Hình 1.1: Hình ảnh đại thể ung thư dạ dày
1.2.3. Hình ảnh vi thể UTBM dạ dày
Trên 90% UTDD là các ung thư biểu mô tuyến (UTBMT) [15]. Phân
loại được sử dụng phổ biến nhất là phân loại của Lauren (1965) và phân loại
của Tổ chức y tế thế giới WHO năm 2010. Lauren phân chia UTDD thành 2

7
typ là typ ruột và typ lan tỏa, dựa trên đặc điểm mô học, cấu trúc và sự lan
tràn của khối u [16].
1.3. Tiến triển của UTDD
1.3.1. Tiến triển tự nhiên của UTDD
Từ tổn thương ban đầu tại dạ dày, các tế bào ung thư có thể xâm lấn và
di căn tới các cơ quan khác theo các đường sau.
- Theo đường kế cận: u phát triển tại chỗ, xâm lấn các lớp của thành
dạ dày, lan tới các tổ chức xung quanh dạ dày như tụy, gan, cơ hoành, …
- Theo đường bạch huyết: UT lan tới các chặng hạch vùng của dạ dày,
rồi tới các chặng hạch xa hơn như hạch ổ bụng, hạch thượng đòn, …
- Theo đường máu: sẽ đưa tới các di căn xa tại gan, phổi, xương, hoặc
di căn tới buồng trứng (u Krukenberg) [17].
1.3.2. UTDD giai đoạn muộn
UTDD giai đoạn muộn là những tổn thương không còn khả năng phẫu
thuật triệt căn, gồm những khối u có các tiêu chuẩn sau.
 Tiến triển tại chỗ, tại vùng:
- Hạch chặng 3 hoặc 4 theo phân loại Nhật Bản, đánh giá trên chẩn đoán
hình ảnh hoặc được khẳng định bằng sinh thiết tổn thương [16].
- Khối u trực tiếp xâm lấn hoặc bao quanh các cấu trúc mạch máu lớn
như động mạch chủ bụng, động mạch gan chung, động mạch thân
tạng/đầu gần của động mạch lách.
 Di căn xa hoặc thâm nhiễm phúc mạc (bao gồm cả những trường hợp có tế
bào dịch ổ bụng dương tính).
 Thể thâm nhiễm cứng lan tỏa (linitis plastica)
 Trong quá trình phẫu thuật thăm dò các phẫu thuật viên đánh giá không thể
phẫu thuật triệt căn chỉ có thể phẫu thuật triệu chứng hoặc không.
 Các tổn thương tái phát không còn khả năng phẫu thuật triệt căn.

8
Theo phân loại giai đoạn UT năm 2010 của AJCC, đó là những khối u
được xếp giai đoạn III, IV [18].
1.4. Triệu chứng UTDD giai đoạn muộn
1.4.1. Biểu hiện lâm sàng
Ở giai đoạn muộn, triệu chứng của UTDD trở nên rõ ràng hơn, xuất hiện
thường xuyên và liên tục. Trong một nghiên cứu lớn đánh giá trên 18.363 bệnh
nhân tại Hoa Kỳ, các biểu hiện này gồm: sụt cân không rõ nguyên nhân (62%),
đau bụng thượng vị (52%), đầy bụng (18%), chán ăn (32%), có thể gặp khó nuốt
(26%) khi khối u ở tâm vị, buồn nôn hoặc nôn (34%) hay biểu hiện của hẹp môn
vị khi khối u nằm ở hang môn vị dạ dày, có thể biểu hiện chảy máu tiêu hóa cao
như nôn máu hay đi ngoài phân đen (20%) [19].
Thăm khám lâm sàng có thể thấy các triệu chứng thiếu máu, sờ thấy khối
u trên bụng thường khi bệnh đã tiến triển tại vùng. Các dấu hiệu bệnh lan tràn
đôi khi lại là biểu hiện đầu tiên như hạch Troisier, lan tràn phúc mạc được thể
hiện bằng dịch ổ bụng hay tắc ruột, di căn gan hay di căn buồng trứng. Các biểu
hiện toàn thân do hội chứng cận u thường hiếm gặp [20].
1.4.2. Cận lâm sàng
1.4.2.1. Nội soi đường tiêu hóa trên
Nội soi ống mềm thực quản-dạ dày-tá tràng, nó cho phép biết được vị
trí và mức độ tổn thương, các hình ảnh đại thể qua nội soi UTDD tiến triển
như thể sùi, thể loét, thể thâm nhiễm và ung thư thể xơ đét. Sinh thiết tổn
thương là cần thiết cho chẩn đoán, sinh thiết nhiều mảnh tại rìa tổn thương để
làm tăng độ nhạy. Cùng với sinh thiết, nội soi cho phép chẩn đoán 95% các
trường hợp UTDD [21].
1.4.2.2. Chụp X-quang dạ dày hàng loạt có thuốc cản quang.
Hình ảnh điển hình trên phim là: hình khuyết, hình cắt cụt thường ứng


9

với thể sùi, hình thấu kính thường ứng với thể loét, dạ dày hình ống cứng
thuôn nhỏ mất nhu động ứng với thể thâm nhiễm.
1.4.2.3. Các chất chỉ điểm u
Các chất chỉ điểm u không có vai trò trong chẩn đoán xác định, nhưng
có tác dụng theo dõi sau điều trị hoặc đánh giá hiệu quả của một phác đồ hóa
chất. Kháng nguyên bào thai sinh UT (CEA), CA19-9 và CA 72-4 tăng ở 3040% bệnh nhân UTDD di căn [22].
 CEA là một glycoprotein có trong tế bào niêm mạc đại trực tràng và
một số tế bào biểu mô khác (dạ dày, âm đạo,…). Giá trị bình thường là 0-5
ng/mL, có thể tăng trong các UT đường tiêu hóa, CEA tăng ở khoảng 33%
UTDD nguyên phát. Khi nồng độ CEA tăng, nó thường tương quan với giai
đoạn bệnh.
 CA 19-9 là một kháng nguyên carbonhydrate có liên quan với
kháng nguyên nhóm máu Lewis. Giá trị bình thường từ 0-35 U/mL, tăng
trong huyết tương ở một số khối u đường tiêu hóa, độ nhạy của nó trong
UTDD là khoảng 40% [22].
 CA 72-4 là một chất chỉ điểm u mới được nghiên cứu, với độ nhạy
và độ đặc hiệu cao trong UTDD. Mức độ tăng CA 72-4 còn liên quan tới sự
tiến triển của bệnh. Gần đây nhiều nghiên cứu trên thế giới cho thấy nồng độ
CA72-4 là chỉ số có giá trị cao hơn, đáng tin cậy trong chuẩn đoán UTDD.
Các báo cáo cho thấy độ nhậy của CA72-4 đạt 34%-76%.
Phối hợp cả ba chất chỉ điểm làm tăng độ nhạy tới 87% .
1.4.3. Đánh giá sự lan tràn của bệnh
1.4.3.1. Thăm khám lâm sàng
Đánh giá hạch thượng đòn trái (hạch Troisier), di căn gan, cổ chướng


10
hay khối cứng ở Douglas khi thăm trực tràng, khối cứng ở vùng mạn sườn trái
là dấu hiệu của bệnh lan tràn phúc mạc.
1.4.3.2. Thăm khám cận lâm sàng

 Chụp Xquang phổi, CLVT lồng ngực: cho phép phát hiện các di căn phổi.
 Siêu âm bụng: giúp phát hiện cổ chướng, bằng chứng của một lan
tràn phúc mạc, sự xâm lấn tới các cơ quan kế cận, các hạch lớn trong ổ bụng
và phát hiện di căn gan hoặc di căn buồng trứng.
 CLVT ổ bụng: có thể phát hiện khối ung thư dạ dày, đánh giá mức
độ xâm lấn trước mổ và phát hiện di căn. Tuy vậy, dù xét nghiệm này giúp
đánh giá một cách hiệu quả các di căn tạng và xâm lấn tổ chức xung quanh,
độ nhạy và độ đặc hiệu trong việc nhận định di căn hạch và di căn phúc
mạc còn hạn chế.
 Siêu âm nội soi: là một phương pháp chẩn đoán kết hợp nội soi tiêu
hoá và siêu âm có đầu dò tần số cao (7,5-12MHz) cho phép quan sát hình ảnh
các lớp của thành ống tiêu hoá, các hạch lân cận và tổ chức liền kề xung
quanh. Do đó xác định được chính xác hơn mức độ xâm lấn thành dạ dày của
khối u (80%) và xâm lấn hạch cạnh dạ dày (70%) [23],[24].
 Nội soi ổ bụng: giúp đánh giá khả năng cắt bỏ khối u, xác định di căn
phúc mạc và di căn gan, nhờ đó tránh được những trường hợp phẫu thuật mở
bụng không cần thiết và làm thay đổi chiến lược điều trị tới 40% trường hợp.
 PET scan: giá trị chính của PET là phát hiện các di căn xa nhạy hơn
CT, nhưng độ nhạy với di căn phúc mạc cũng chỉ đạt 50%. Vì thế, PET không
thể là một thay thế cho nội soi thăm dò [25].
Trong thực hành lâm sàng, bilan đánh giá trước phẫu thuật gồm có
thăm khám lâm sàng, chụp phổi và CT-scan ổ bụng. Tuy vậy, khả năng cắt bỏ
chỉ có thể khẳng định chắc chắn trong cuộc mổ trong đa số trường hợp.


11
1.5. Các yếu tố tiên lượng
UTBMT dạ dày nói chung có tiên lượng xấu. Xác định các yếu tố tiên
lượng cho phép lựa chọn biện pháp điều trị thích hợp. Các yếu tố tiên lượng
được xếp thành ba nhóm, các yếu tố liên quan tới giai đoạn bệnh, các yếu tố

liên quan tới người bệnh và các yếu tố liên quan đến điều trị.
1.5.1.Tuổi
1.5.2. Phân loại TNM
Phân loại giai đoạn UTDD theo AJCC/UICC 2010 [26].
Phân loại T: khối u nguyên phát


T1 Khối u xâm lấn màng đáy, lớp cơ niêm, hoặc lớp dưới niêm mạc



T1a Khối u xâm lấn màng đáy hoặc lớp cơ niêm



T1b Khối u xâm lấn lớp dưới niêm mạc



T2 Khối u xâm lấn lớp cơ



T3 Khối u xâm nhập tới tổ chức liên kết lớp dưới thanh mạc mà
chưa xâm lấn phúc mạc tạng hoặc các cấu trúc xung quanh.



T4 Khối u xâm lấn thanh mạc (phúc mạc tạng) hoặc các cấu trúc
xung quanh



T4a Khối u xâm lấn thanh mạc (phúc mạc tạng)



T4b Khối u xâm lấn các cấu trúc xung quanh

Phân loại N: hạch vùng


N0 Không có di căn hạch vùng



N1 Di căn từ 1-2 hạch vùng



N2 Di cân từ 3-6 hạch vùng



N3 Di căn từ 7 hạch vùng trở lên



N3a Di căn từ 7-15 hạch vùng



N3b Di căn từ 16 hạch vùng trở lên


12
Phân loại M: di căn xa


M0 Không có di căn xa



M1 Có di căn xa



Tại chỗ: khối u vượt qua thanh mạc hoặc xa hơn (T4) có tiên lượng xấu.



Xâm lấn hạch: tỷ lệ sống sau 5 năm từ 46% với N0 (không có di căn
hạch) giảm xuống chỉ còn 13% với N(+) (có di căn hạch). Tỷ suất
hạch di căn/tổng số hạch > 20% là một yếu tố tiên lượng xấu.



Di căn xa: thời gian sống trung bình dưới 10 tháng khi có di căn xa,
thậm chí còn thấp hơn nếu có di căn gan, phổi hoặc có cổ chướng.

1.5.3. Độ biệt hóa
1.5.4. Cách thức phẫu thuật
1.5.5. Tổn thương còn lại sau điều trị (R0, R1 hoặc R2)
1.6. Điều trị ung thư dạ dày
1.6.1. Nguyên tắc điều trị
Điều trị ung thư dạ dày dựa trên nguyên tắc phối hợp các phương pháp:
phẫu thuật, xạ trị, hóa chất và ứng dụng điều trị sinh học. Việc điều trị phụ
thuộc vào giai đoạn bệnh, mục đích điều trị, tình trạng bệnh nhân để có thể
phối hợp các phương pháp.
 Giai đoạn sớm:
Ung thư tại chỗ: c Tis, c T1a: endoscopic mucosal resection (EMR) or
endoscopic submucosal dissection (ESD) với u < 2cm, không kèm loét.
Phẫu thuật triệt căn: R0 ( khoảng 50%), R1 vi thể, R2 đại thể và chưa có
di căn xa.
Bổ trợ sau phẫu thuật:
T1 - T2 có di căn hạch hoặc T2N0 có yếu tố nguy cơ cao (mô học kém
biệt hóa, độ mô học cao, xâm lấn thần kinh - mạch máu, tuổi < 50, hoặc
không vét được hạch D2.
T3 - T4 có R0 và vét hạch D2
Hóa xạ trị đồng thời sau phẫu thuật nếu diện cắt dương tính.


13
Giai đoạn lan rộng tại chỗ không phẫu thuật được: xâm lấn phúc mạc,
hoặc di căn xa thì điều trị hóa chất bổ trợ trước.
 Giai đoạn muộn: giai đoạn IV hoặc c M1
Hóa chất triệu chứng
Phẫu thuật palliative
Điều trị nhắm trúng đích
1.6.2. Điều trị hóa trị trong ung thư dạ dày

1.6.2.1. Tổng quát
Hóa trị được chỉ định trong ung thư biểu mô tuyến của dạ dày. Điều trị
hóa trị dựa trên các yếu tố: Giai đoạn bệnh, tình trạng phẫu thuật của bệnh
nhân, nhu cầu điều trị và các bệnh lý kèm theo.
Trong trường hợp sau phẫu thuật triệt căn, hóa trị bổ trợ có tác dụng
kéo dài thời gian sống không bệnh, ngăn cản quá trình tái phát - di căn.
Trường hợp tiến triển tại chỗ chưa có khả năng phẫu thuật, hóa trị kết hợp
xạ trị làm giảm giai đoạn bệnh, giúp cho phẫu thuật được dễ dàng và triệt để.
Đối với các giai đoạn di căn xa, hóa trị nhằm mục đích cải thiện chất
lượng cuộc sống, kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân.
Phác đồ hai thuốc được ưa dùng hơn ở các bệnh nhân ung thư dạ dày
giai đoạn muộn do độc tính thấp, khi thất bại có thể sử dụng phác đồ ba thuốc
thay thế khi thể trạng bệnh nhân còn tốt và bệnh nhân được đánh giá thường
xuyên về độc tính của thuốc.
Việc sử dụng truyền Fluorouracil và uống Capecitabine có thể được
thay thế cho nhau mà không ảnh hưởng đến kết quả điều trị.
1.6.2.2. Điều trị sinh học
Trastuzumab được chỉ định điều trị bước 1 kết hợp với hóa chất cho
bệnh nhân ung thư dạ dày biều mô tuyến có tình trạng bộc lộ quá mức thụ thể
HER2, giai đoạn tiến triển - di căn.
Trastuzumab được khuyến cáo không sử dụng cùng nhóm Aridamycin.
Trastuzumab: là một kháng thể đơn dòng kháng lại yếu tố phát triển biểu
mô Her 2/neu, chủ yếu được áp dụng trong UT vú. Trastuzumab ức chế lộ


14
trình tín hiệu qua HER2 và ức chế sự hoạt hóa của HER2 bằng cách ngăn
chặn sự tách ra của phần thụ thể ngoài màng tế bào, hoạt hóa sự gây độc tế
bào phụ thuộc kháng thể. Trastuzumab chống lại sự biểu hiện quá mức
HER2 ở những dòng tế bào ung thư dạ dày in vitro. Hiệu quả của

trastuzumab trong UT dạ dày giai đoạn muộn có Her 2/neu (+), đã được
chứng minh trong thử nghiệm pha 3 ToGA, bệnh nhân phải có Her 2/neu
(+3) hoặc Fish (+), Capecitabin + cisplatin trastuzumab, kết quả cho thấy
nhóm có trastuzumab có tỷ lệ đáp ứng, thời gian sống trung bình cao hơn, tỷ
lệ đáp ứng 47% >< 35%; sống trung bình 13,8 tháng >< 11,1 tháng.
Xét nghiệm HER2 nên được làm ở lần chẩn đoán đầu tiên do tỉ lệ tái
phát cao của ung thư dạ dày và vùng chuyển tiếp của ung thư thực quản - dạ
dày. Thời gian xét nghiệm nên sớm do bệnh đã di căn tiến triển rất nhanh.
Ung thư dạ dày tái phát được xét nghiệm HER2 trước đó âm tính nên được
xét nghiệm lại ở mẫu mô tái phát vì các khối u không thuần nhất có thể có
HER2 dương tính khu trú, do vậy có thể không phát hiện được ở các lần đầu
xét nghiệm.
Ramucizumab là một kháng thể đơn dòng kháng VEGFR -2, được
FDA chấp thuận năm 2014, chỉ định điều trị kết hợp hóa trị bước 2 trong ung
thư dạ dày giai đoạn tiến xa, tái phát và di căn. Căn cứ vào thử nghiệm lâm
sàng RAINBOW trên 665 bệnh nhân ung thư dạ dày thất bại với 5FU và
Platinum, Ramucizumab - Paclitaxel cải thiện OS 9,6 tháng là 7,4 tháng, PFS
là 4,4 tháng so với 2,9 tháng, so với sử dụng Paclitaxel đơn thuần. Hiệu quả
của Ramucizumab trong ung thư dạ dày giai đoạn muộn được chứng minh là
kéo dài thời gian sống thêm trong thử nghiệm REGARD là 5,2 tháng so với
nhóm sử dụng giả dược là 3,8 tháng.
Cetuximab: là một kháng thể đơn dòng ức chế thụ thể yếu tố phát triển
biểu mô EGFR, được chứng minh trong một nghiên cứu pha 2 về ung thư
thực quản - dạ dày giai đoạn muộn, khi kết hợp với hóa trị liệu cho tỉ lệ đáp
ứng 50% và sống trung bình 10 tháng.


15
Ngoài ra các thuốc ức chế TKIs, Lapatinib, Gefitinib, Sunitinib đâng
được nghiên cứu trong điều trị ung thư dạ dày ban đầu cũng cho các kết quả

hứa hẹn.
1.6.3. Hóa chất màng bụng trong điều trị ung thư dạ dày di căn phúc mạc
Paclitaxel: có phân tử trọng lượng lớn, hấp thu vào máu ít, lưu giữ lâu
trong khoang phúc mạc, nồng độ đỉnh tương đương nhau trong khoang phúc
mạc và huyết tương sau 24h truyền TM.
S1 có nồng độ tập trung cao trong khoang phúc mạc với 36,8% đáp ứng
về dịch ổ bụng.
Nghiên cứu pha 3 PHOENIX - GC trên BN ung thư dạ dày có di căn
phúc mạc cho thấy.
Paclitaxel và S1 có RR: 40 - 65%, trung vị sống còn 8,5 - 15,5 tháng
Paclitaxel IV và màng bụng và S1 cho thơi gian sống còn toàn bộ sau 1
năm là 78-80% với trung vị sống còn là 23,6 tháng.
1.7. Một số nghiên cứu về vai trò điều trị hóa chất UTDD giai đoạn tiến
xa, di căn
1.7.1. Hóa trị so với chỉ chăm sóc giảm nhẹ đơn thuần
Nhiều nghiên cứu đã chứng minh lợi ích rõ rệt của hóa trị trong UTDD
giai đoạn tiến xa, di căn so với chỉ chăm sóc triệu chứng đơn thuần,trong đó
có các thử nghiệm lâm sàng lớn của Murad (1993); Pyrhonen (1995);
Scheithauer (1995); Glimelius (1997).
Tác giả

Điều trị

Murad và CS
(1993)
Pyrhönen và CS
(1995)

FAMTX
vàCSGN

FEMTX và
CSGN

Glimelius và CS
(1997)

ELF và CSGN

Số Tỉ lệ đáp
B
ứng
N
%

Sống thêm TB
(tháng)

30

50

9 và 3 (p=0.001)

41

29

12.3 và 3.1
(p=0.006)

61

Không
báo
cáo

8 và 5


16

Một phân tích gộp từ ba nghiên cứu trên cho thấy bệnh nhân được điều
trị bằng hóa trị có thời gian sống thêm trung bình 06 tháng so với chỉ chăm
sóc triệu chứng đơn thuần , với HR: 0.39 (95%CI:0.28-0.52).
Không những cải thiện thời gian sống thêm mà chất lượng cuộc sống ở
những bệnh nhân được điều trị hóa trị cũng được cải thiện đáng kể so với
nhóm chỉ CSGN đơn thuần.Các nghiên cứu gần đây khi sử dụng cisplatin
hoặc các nhóm thuốc mới đã được chứng minh có hiệu quả cao trong điều trị
UTDD: Oxaliplatin, Capecitabine, Docetaxel, Irinotecan….đã cho nhiều kết
quả tích cực về việc điều trị hóa trị tốt hơn chỉ chăm sóc giảm nhẹ thông
thường cho bệnh nhân UTDD giai đoạn này ,.
1.7.2. Đa hóa trị so với đơn hóa trị
Nhiều phân tích gộp đã cho thấy phác đồ đa hóa trị cho tỉ lệ đáp ứng cao
hơn so với phác đồ chỉ có một loại hóa chất, tuy nhiên thời gian sống thêm thì
cải thiện không đáng kề so với đơn hóa trị . Tuy nhiên các nghiên cứu này mới
chỉ sử dụng các thuốc hóa chất kinh điển, chưa sử dụng các phác đồ điều trị
mới như phác đồ ECF (Epirubicin, cisplatin,5-FU), phác đồ có nhóm taxane
(Docetaxel hoặc paclitaxel), oxaliplatin, capecitabin, irinotecan…
1.7.3. Một số nghiên cứu về phối hợp hóa chất trong điều trị UTDD giai
đoạn tiến xa, di căn.

1.7.3.1. Phác đồ có anthracycline/5-FU và phác đồ ECF
Những năm 1980, phác đồ FAM (5-FU, doxorubicin, mitomycin) được coi
là phác đồ chuẩn mực trong điều trị UTDD dạ dày giai đoạn tiến xa, di căn với
tỉ lệ đáp ứng là 42% và thời gian sống thêm trung bình là 5.5 tháng.
Vào những năm 1990, nhiều nghiên cứu so sánh hiệu quả giữa các phác
đồ có anthracycline/5-FU đã được tiến hành, trong đó nghiên cứa pha III do
Wils JA và cộng sự công bố năm 1991 so sánh phác đồ FAM và FAMTX (5-


17
FU, doxorubicin, methotrexate) trên 213 bệnh nhân UTDD giai đoạn tiến xa,
di căn cho thấy phác đồ FAMTX cho kết quả vượt trội so với phác đồ FAM về
tỉ lệ đáp ứng (41% so với 9%, p< 0.001), thời gian sống thêm trung bình (42
tuần so với 29 tuần, p=0.04). Một sự phối hợp khác của phác đồ có
anthracycline/5-FU đã được Cunningham D và cộng sự công bố năm 1994
trong một nghiên cứu pha II trên 128 BN UTDD giai đoạn tiến xa di căn sử
dụng phác đồ ECF (5-FU,epirubicine, cisplatin) cho thấy, phác đồ ECF cho tỉ
lệ đáp ứng lên tới 71% .
Phác đồ ECF sau đó đã được Cungnningham và cộng sự so sánh với
phác đồ FAMTX trong một nghiên cứu công bố năm 1997 trên 274 bệnh nhân
cho thấy phác đồ ECF cho kết quả vượt trội so với phác đồ FAMTX về tỉ lệ
đáp ứng (45% so với 21%), thời gian sống trung bình (8.9 tháng so với 5.7
tháng). Độc tính chủ yếu của phác đồ ECF chủ yếu gây rụng tóc và nôn, trong
khi phác đồ FAMTX có độc tính chủ yếu trên hệ tạo máu và nhiễm trùng .
Trong nghiên cứu trên,phác đồ ECF yêu cầu đặt buồng tiêm truyền 5- FU,
biến chứng liên quan đến đặt buồng tiêm chiếm gặp ở 15% các BN điều trị
phác đồ ECF.
Một nghiên cứu khác được Ross P và cộng sự công bố năm 2002 tiến
hành trên 580 bệnh nhân, so sánh phác đồ ECF và MCF (mitomycin,
cisplatin, 5-FU) cho thấy kết quả gần như tương đương về tỉ lệ đáp ứng (42%

và 44%), thời gian sống thêm trung bình (9.4 tháng so với 8.7 tháng) cũng
như độc tính, tuy nhiên phác đồ ECF cho chất lượng cuộc sống tốt hơn.
Cho đến nay, phác đồ ECF vẫn là một trong những điều trị bước một
trong điều trị UTDD giai đoạn tiến xa và di căn.
1.7.3.2. Phác đồ có nhóm taxane
Nhóm taxane (docetaxel, paclitaxel) là nhóm thuốc mới, được chấp nhận
trong điều trị bước một UTDD giai đoạn muộn khi phối hợp với cisplatin và