ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ điều TRỊ BỆNH u mềm lây ở TRẺ NHỎ BẰNG CREAM IMIQUIMOD 5%

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THANH THÙY

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ
BỆNH U MỀM LÂY Ở TRẺ NHỎ
BẰNG CREAM IMIQUIMOD 5%

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA II

HÀ NỘI - 2017


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THANH THÙY

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ
BỆNH U MỀM LÂY Ở TRẺ NHỎ
BẰNG CREAM IMIQUIMOD 5%
Chuyên ngành : Da liễu
Mã sô
: CK 62720152

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA II

Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. TRẦN LAN ANH

HÀ NỘI - 2017


MỤC LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT......................................................................6
ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................................1
Chương 1.........................................................................................................3
TỔNG QUAN.................................................................................................3
1.1. Căn nguyên.........................................................................................3
1.2. Dịch tễ và các yếu tô liên quan..........................................................3
1.3. Triệu chứng.........................................................................................4
1.3.1. Thời gian ủ bệnh .......................................................................4
1.3.2. Tổn thương cơ bản....................................................................4
1.3.3. Xét nghiệm ................................................................................7
1.4. Chẩn đoán...........................................................................................8
1.4.1. Chẩn đoán xác định..................................................................8
1.4.2. Chẩn đoán phân biệt.................................................................9
1.5. Điều trị.................................................................................................9
1.5.1. Sử dụng cream imiquimod trong điều trị u mềm lây...........10
1.5.2. Sử dụng KOH trong điều trị u mềm lây................................15
1.5.3. Nghiên cứu so sánh cream imiquimod và KOH trong điều
trị u mềm lây............................................................................17
Chương 2.......................................................................................................18
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU................................18
2.1. Đôi tượng và vật liệu nghiên cứu....................................................18
2.1.1. Đôi tượng nghiên cứu..............................................................18
2.1.2. Vật liệu nghiên cứu.................................................................19
2.2. Phương pháp nghiên cứu.................................................................20

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu:...............................................................20
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu:................................................................20
2.2.3. Các bước tiến hành.................................................................20
2.3. Địa điểm nghiên cứu........................................................................22
2.4. Thời gian tiến hành nghiên cứu......................................................22
2.5. Phương pháp xử lý sô liệu...............................................................22
2.6. Đạo đức trong nghiên cứu...............................................................22
Chương 3.......................................................................................................23
DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU........................................................23
3.1.Tình hình, các yếu tô liên quan của bệnh u mềm lây trẻ em.........23
3.1.1. Phân bô về giới........................................................................23
3.1.2. Phân bô bệnh nhân theo tuổi..................................................23
3.1.3. Phân bô theo thời gian bị bệnh..............................................23
3.1.4. Phân bô theo địa dư................................................................23
3.1.5. Đặc điểm nguồn lây.................................................................24
3.1.6. Các đặc điểm lâm sàng...........................................................24
3.1.7. Phân bô theo kích thước thương tổn.....................................25
3.1.8 Phân bô theo vị trí thương tổn................................................25
3.2. So sánh hiệu quả điều trị giữa 2 nhóm Cream imiquimod 5% và
KOH 10 %.......................................................................................25
3.2.1. So sánh đặc điểm chung của hai nhóm..................................25
Tình hình mắc bệnh theo lứa tuổi....................................................27
3.2.2. Phân bô theo mức độ bệnh và sô lượng thương tổn.............27
3.2.3. Phân bô theo vị trí thương tổn...............................................28
3.2.4. Đánh giá hiệu quả điều trị......................................................28


3.2.5.Đánh giá tình hình khỏi bệnh theo thời gian.........................28
3.2.6. Sự liên quan giữa tỷ lệ khỏi và mức độ bệnh........................28
3.2.7.Tác dụng không mong muôn của thuôc.................................29

3.2.8. Những thay đổi sắc tô của da sau điều trị.............................29
Chương 4.......................................................................................................30
DỰ KIẾN BÀN LUẬN.................................................................................30
4.1. Mô tả một sô đặc điểm lâm sàng và các yếu tô liên quan của bệnh
u mềm lây ở trẻ nhỏ........................................................................30
4.2. So sánh hiệu quả điều trị u mềm lây ở trẻ nhỏ bằng KOH 10% và
cream imiquimod 5%.....................................................................30
DỰ KIẾN KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ...................................................31
TÀI LIỆU THAM KHẢO.............................................................................1
PHỤ LỤC 1.....................................................................................................5


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

BN

: Bệnh nhân

Dd

: Dung dịch

HE

: Hematoxyline eosine

KOH

: Potassium Hydroxide

MCV

: Molluscum contagiosum virus

VDCĐ : Viêm da cơ địa


DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Hình dạng của Molluscum Contagiosum Virus 5
dưới kính hiển vi điện tử 5
Hình 1.2: Phản ứng đỏ da và ngứa xung quanh thương tổn. 6
Hình 1.3: Thương tổn sẩn kích thước 1- 5mm, lõm giữa, màu sắc da bình
thường và dấu hiệu koebner. 6
Hình 1.4: Thể molluscum bodies trong u mềm lây 7
Hình 1.5. Hình ảnh mô bệnh học bệnh u mềm lây 8
Hình 1.6: Cấu trúc của cream imiquimod 11
Hình1.7: Các thành viên họ TLR và các phôi tử tương ứng . 12
Hình 1.8: Cơ chế tác động của cream imiquimod [26],[27]. 14
Hình 1.9: KOH làm tan rã tế bào sừng xung quanh nhân của u mềm lây
15
Hình 1.10: Sự thâm nhiễm các lympho T CD3+ ở trong và xung quanh
thương tổn u mềm lây sau hai tuần điều trị bằng bôi Dd KOH 10%. 16
Hình 2.1. Thuôc Imiquad 19


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

U mềm lây là bệnh lý do siêu vi trùng có tên khoa học là Molluscum
contagiosum virus (MCV) thuộc nhóm Poxvirus gây nên [1]
Bệnh hay gặp ở trẻ em đặc biệt là lứa tuổi bắt đầu đến trường, kể cả ở
trẻ khỏe mạnh cũng như trẻ suy giảm miễn dịch. Bệnh phổ biến ở khắp nơi
trên thế giới, nhưng thường hay gặp nhiều hơn ở vùng có khí hậu nhiệt đới
với tỷ lệ trẻ em nhiễm vi rút có thể lên tới 20%. Theo thống kê trên toàn thế
giới, năm 2010 có khoảng 122 triệu người bị ảnh hưởng bởi u mềm lây
(1,8% dân số thế giới), trung bình tỷ lệ mắc u mềm lây trên toàn thế giới là 28% dân số [2]. Phương thức lây truyền chủ yếu là do tiếp xúc trực tiếp hay
gián tiếp qua các dụng cụ, tắm cùng bể tắm, dùng khăn chung. Người lớn có
thể mắc bệnh sau khi quan hệ tình dục với người mắc bệnh. Do vậy, bệnh còn
được xếp vào nhóm các bệnh lây truyền qua đường tình dục.
Đây là bệnh tiến triển lành tính. Một số trường hợp bệnh nhân bị nhẹ, có
thể tự khỏi nhưng khi thương tổn lan tỏa sẽ ảnh hưởng đến toàn thân. Cho
nên việc điều trị là cần thiết với mục đích loại bỏ thương tổn, tránh lây lan
trong cộng đồng, nhất là những bệnh nhân bị mắc các bệnh lý da khác như
viêm da cơ địa (VDCĐ) điều trị bằng bôi corticosteroid hoặc bệnh nhân bị
suy giảm miễn dịch thương tổn lan tỏa dễ tái phát [3],[4]. Thương tổn của
bệnh thường ở vùng da hở nhất là ở mặt và quanh mắt, ảnh hưởng đến thẩm
mỹ. Nhiều bệnh nhân có biểu hiện ngứa, hoặc có phản ứng viêm da xung
quanh thương tổn, làm bệnh nhân (BN) và người nhà lo lắng.
Có nhiều phương pháp điều trị u mềm lây như nạo bỏ thương tổn bằng
curette, áp lạnh bằng ni tơ lỏng, đốt điện, các loại laser [5],[6], hoặc dùng các
hoá chất như Cream imiquimod [7],[8], acid Trichloracetic [9], cantharidin


2
[10]. Tại Bệnh viện Da liễu Trung ương, phần lớn các BN được điều trị bằng
nạo bỏ thương tổn. Phương pháp này có ưu điểm là cho kết quả nhanh nhưng
thường gây chảy máu nhiều, nhất là những thương tổn có kích thước lớn. Đặc
biệt ở trẻ em thường làm cho các cháu sợ hãi, sang chấn về tâm lý, ảnh hưởng

đến sự phát triển của trẻ [11].
Tìm ra biện pháp điều trị với hiệu quả cao, dễ thực hiện, không ảnh
hưởng đến tâm lý người bệnh là mục tiêu của nhiều nghiên cứu. Trên thế giới
đã có nhiều nghiên cứu cho thấy điều trị u mềm lây bằng dung dịch (Dd)
KOH và cream imiquimod cho kết quả tốt [12],[13],[14],[15]. Một số nghiên
cứu tạiBệnh viện Da liễu Trung Ương đánh giá hiệu quả điều trị của u mềm
lây bằng KOH 10%. Tuy nhiên, tại Việt Nam chưa có nghiên cứu nào đánh
giá hiệu quả điều trị u mềm lây bằng bôi cream imiquimod . Do vậy, chúng tôi
tiến hành đề tài nghiên cứu “Đánh giá hiệu quả điều trị u mềm lây ở trẻ
nhỏ bằng cream imiquimod 5%” nhằm mục đích:
1. Khảo sát các yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng bệnh u mềm lây ở
trẻ nhỏ tại Bệnh viện Da liễu Trung Ương từ 3/ 2017 đến 3/2018.
2. So sánh hiệu quả điều trị u mềm lây ở trẻ nhỏ bằng cream
imiquimod 5% và KOH 10%.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Căn nguyên
U mềm lây được Batcman mô tả lần đầu tiên năm 1817. Đến năm 1905,
Juliusburg phát hiện ra căn nguyên gây bệnh là virus có tên khoa học là
Molluscum Contagiosum Virus (MCV). Đây là virus thuộc nhóm poxvirus, có
kích thước lớn 200×300×100mm (hình 1.1). Màng trong và màng ngoài của
virion bao quanh nhân hình chùy, trong chứa gen là 1 chuỗi kép DNA với
trọng lượng 120- 200 megadaltons. Virus nhân lên trong tế bào biểu mô, kích
thích các tế bào này sản xuất ra các thể vùi, có kích thước lớn hơn bình
thường, nhân bị teo nhỏ, tương bào bắt màu kiềm [16].
Có 4 type virus là MCV 1, 2, 3 và 4. Hai type thường gặp là MCV 1 và

MCV 2. Tuy nhiên, type 1 là nguyên nhân chủ yếu [17] còn type 2 thường
gây u mềm lây ở người lớn và được xếp vào nhóm các bệnh lây truyền qua
đường tình dục. Trên lâm sàng rất khó phân biệt các type gây bệnh mà chủ
yếu dựa vào các xét nghiệm PCR mới có thể định type được virus.
1.2. Dịch tễ và các yếu tô liên quan
Bệnh có thể xảy ra ở bất kỳ lứa tuổi nào nhưng thường gặp nhất ở trẻ
em.Theo nghiên cứu của Dohil MA và cộng sự thì 80% là BN dưới 8 tuổi
[18]. Nghiên cứu của Pannell nhận thấy 3,4% trẻ em nam và 3,2% trẻ em nữ
từ 5 đến 14 tuổi bị u mềm lây [19].
Chủng tộc: Bất cứ chủng tộc nào cũng có thể mắc bệnh.
Giới: nam thường nhiễm MCV nhiều hơn.
Tần suất mắc bệnh: U mềm lây là bệnh phổ biến của vùng nhiệt đới và
cận nhiệt đới. Trẻ em mắc u mềm lây phổ biến ở Papua New Guine, Fiji và
nhiều nước châu Phi. Nghiên cứu dịch tễ học cho thấy sự lây truyền có thể
liên quan đến vệ sinh kém và yếu tố khí hậu cũng như sự ấm áp và ẩm ướt.


4
Ở Mỹ, theo nghiên cứu của Becker TM ước tính khoảng 1% dân số
mắc ít nhất một lần u mềm lây trong đời và số Bn đến khám tại các cơ sở y tế
năm 1983 tăng gấp 11 lần so với năm 1966. Tại nước Anh, theo nghiên cứu
của Pannell thì tỉ lệ mới mắc bệnh ở nam là 243/100000 và ở nữ là
231/100000 [19].
Phương thức lây truyền là tiếp xúc trực tiếp hay gián tiếp qua các dụng
cụ, tay bị tổn thương khi phẫu thuật, trẻ em tắm cùng bể tắm, dùng khăn,
dụng cụ thể thao chung hoặc ngồi cùng ghế. Theo Braue và cộng sự, 62% trẻ
em mắc u mềm lây do tắm ở bể bơi [20].
Có nhiều yếu tố thuận lợi cho virus phát triển, đặc biệt là ở bệnh nhân
bị VDCĐ [10]. Nghiên cứu của Dohil MA và cộng sự ghi nhận 24% BN mắc
u mềm lây có tiền sử hoặc đang biểu hiện VDCĐ [18]. Cũng theo tác giả,

những BN bị VDCĐ thường có số lượng thương tổn nhiều hơn và có xu
hướng lan tỏa. Tác giả cũng cho rằng những người bị VDCĐ hoặc da khô,
chức năng bảo vệ của da đối với các tác nhân gây bệnh suy giảm, tạo điều
kiện thuận lợi cho sự bám dính và gây bệnh của virus ở da. Hơn nữa, việc
điều trị VDCĐ bằng các loại kem có chứa corticoid cũng là điều kiện cho sự
lan tràn của bệnh [21].
1.3. Triệu chứng
1.3.1. Thời gian ủ bệnh
Từ hai tuần đến sáu tháng và thường không có triệu chứng. Đôi khi có
thể ngứa.
1.3.2. Tổn thương cơ bản
Sẩn chắc có màu hồng nhạt, trắng đục hoặc màu vàng, đôi khi màu da
bình thường, đường kính từ 2-6mm, lõm giữa, đứng riêng rẽ hoặc thành từng
đám. Các sẩn có thể sắp xếp thành dải do BN gãi (dấu hiệu Kobner). Số
lượng tổn thương thay đổi từ 1-20 cho tới hàng trăm. Đôi khi có các tổn


5
thương chàm xung quanh tổn thương. Ở trẻ em, thương tổn chủ yếu ở vùng
da hở : Mặt, cổ, nếp gấp. Ở người lớn: Thương tổn thường ở vùng bụng dưới,
phía trong đùi, xương mu, sinh dục. Một vài vị trí hiếm gặp như ở miệng,
lưỡi, lòng bàn tay, bàn chân. Da xung quanh thương tổn có thể đỏ, ngứa do
phản ứng đáp ứng miễn dịch của cơ thể đối với tác nhân gây bệnh.
Ở những BN bị suy giảm miễn dịch như nhiễm HIV, mắc các bệnh
mạn tính bẩm sinh, hoặc điều trị bằng các thuốc ức chế miễn dịch, thương
tổn u mềm lây thường có kích thước lớn hơn 5mm, lan tỏa toàn thân với số
lượng nhiều (>30) và tồn tại dai dẳng [22].

Hình 1.1: Hình dạng của Molluscum Contagiosum Virus
dưới kính hiển vi điện tử

6

Hình 1.2: Phản ứng đỏ da và ngứa xung quanh thương tổn.

Hình 1.3: Thương tổn sẩn kích thước 1- 5mm, lõm giữa, màu sắc da
bình thường và dấu hiệu koebner.


7
1.3.3. Xét nghiệm
Các xét nghiệm ít khi được chỉ định vì chẩn đoán thường dựa vào biểu
hiện lâm sàng. Chỉ làm xét nghiệm với các trường hợp tổn thương khó.
1.3.3.1. Xét nghiệm tế bào Tzanck tìm thể Molluscum bodies
- Phương pháp chẩn đoán tế bào học do Tzanck nêu năm 1947 trở thành
phương pháp có giá trị lớn, tiện lợi, cho phép gợi ý chẩn đoán bệnh
nhanh hơn mô bệnh học. Gần đây nó được ứng dụng trong chẩn đoán
bệnh u mềm lây thông qua tìm tinh thể Molluscum bodies (23).
- Cách tiến hành: cạo đáy bọng nước phết lên trên phiến kính rồi nhuộm
giem-sa hay gram phát hiện các tế bào sừng có kích thước lớn trong
chứa nhiều thể vùi ưa basơ, đồng nhất, hình trứng bao quanh bởi lớp
màng [24].

Hình 1.4: Thể molluscum bodies trong u mềm lây
1.3.3.2. Xét nghiệm mô bệnh học
Thượng bì quá sản mạnh gấp 6 lần bình thường, gồm nhiều tiểu thể
mềm bắt màu ưa acid, đứng sát cạnh nhau, nén chặt lại thành từng thuỳ hình
quả lê, trung tâm có miệng dạng núi lửa, các thuỳ này xâm lấn xuống trung bì
nông (hình 1.5).

8
Trung bì: xâm nhập ít bạch cầu đơn nhân xung quanh các huyết quản ở
trung bì nông.

Hình 1.5. Hình ảnh mô bệnh học bệnh u mềm lây
1.3.3.3. Các xét nghiệm khác
- Xét nghiệm phát hiện kháng thể kháng virus u mềm lây trong huyết
thanh [25].
- Xét nghiệm phát hiện kháng nguyên MCV bằng kỹ thuật miễn dịch
huỳnh quang [9].
Ở trẻ em xét nghiệm là không cần thiết, chủ yếu dựa vào triệu chứng
lâm sàng để chẩn đoán, ở những người trong độ tuổi tình dục phát hiện u
mềm lây cần làm thêm các bệnh lây truyền qua con đường tình dục khác.
1.4. Chẩn đoán
1.4.1. Chẩn đoán xác định
Chủ yếu dựa vào lâm sàng
 Sẩn màu hồng nhạt như da bình thường hay màu trắng đục
 Lõm giữa


9
 Dấu hiệu Koebner
 Trường hợp không điển hình, có thể dùng curette nạo thương tổn sẽ thấy
một nhân cồi màu trắng đục bong ra.
1.4.2. Chẩn đoán phân biệt
Chẩn đoán u mềm lây thường dễ dàng. Một số trường hợp không điển
hình cần chẩn đoán phân biệt với:
- Milia: u nang ứ đọng trong da hậu quả của sự tắc nghẽn trong nang

nhờn chân lông, thường xuất hiện ở xa bờ mí. Đó là những sang thương tròn
nhỏ, nhô cao khỏi bề mặt da, hơi trắng không viêm.
- Hạt cơm phẳng
- U ống tuyến mồ hôi: các tổn thương u ống tuyến mồ hôi đặc trưng kích
thước 1-3mm, có màu da hay màu vàng. Chúng thường xuất hiện thành từng
đám, mảng ở cả 2 bên cơ thể, thậm chí đối xứng nhau. Chúng không gây
ngứa, không đau. Các u ống tuyến mồ hôi phát ban thường xuất hiện cùng lúc
và hay gặp ở vùng ngực và bụng.
- Ở Bệnh nhân AIDS cần chẩn đoán phân biệt với thương tổn của
Penicillium marneffei
1.5. Điều trị
Có nhiều phương pháp điều trị u mềm lây hoặc sử dụng các phương
pháp phá hủy thương tổn (nạo bằng curette, phẫu thuật lạnh, bôi cantharidin,
các thuốc bạt sừng…), hoặc các thuốc kích thích miễn dịch (cream
imiquimod, cimetidine, tiêm interferon trong thương tổn). Tuy nhiên cũng
như các bệnh virus khác, cho đến nay vẫn chưa có biện pháp nào đặc hiệu để
điều trị bệnh.
Nạo bỏ thương tổn bằng curette. Đây là phương pháp lọai bỏ thương
tổn nhanh. Tuy nhiên, phương pháp này chỉ có thể thực hiện dễ dàng ở người


10
lớn. Bệnh dễ tái phát sau điều trị. Theo nghiên cứu của Simornart thì tỉ lệ tái
phát sau 4 tuần điều trị bằng nạo curette là 66%, nhất là những trường hợp
BN có nhiều thương tổn và bị VDCĐ [11]. Ở trẻ em thường làm cho các cháu
sợ hãi, sang chấn về tâm lý gây ảnh hưởng đến sự phát triển của trẻ.
Bôi salicylic có tác dụng bạt sừng loại bỏ nhân cồi của u mềm lây.
Leslie KS sử dụng salicylic acid dạng gel 12% để điều trị u mềm lây cho 24
BN trẻ em từ 1 đến 15 tuổi cho thấy 87,5% BN kết quả tốt. Tuy nhiên, thời
gian điều trị kéo dài 24 tuần.

Điều trị bằng Laser cũng là một trong những biện pháp được ứng dụng
trong những năm gần đây để điều trị u mềm lây. Loại laser hay được sử dụng
nhất là laser màu (Pulsed dye laser) có bước sóng 585 nm có tác dụng phá
hủy các mạch máu nuôi dưỡng tổ chức u. Hancox dùng laser màu điều trị cho
15 (35%) bệnh nhân cho kết quả tốt. Tuy nhiên, phương pháp này khó thực
hiện một cách rộng rãi vì cần có thiết bị máy laser màu đắt tiền.
Một số phương pháp điều trị khác cũng được áp dụng để điều trị u
mềm

lây

như

bôi

Cantharidin

[10],

A-xít

Trichoroacetic

[9],

Podophyllontoxin, uống cimetidine, tiêm interferon trong thương tổn. Mỗi
biện pháp có những ưu điểm và nhược điểm riêng và kết quả điều trị khác
nhau tùy theo từng tác giả.
1.5.1. Sử dụng cream imiquimod trong điều trị u mềm lây
1.5.1.1. Cream imiquimod

- Cấu trúc: Cream imiquimod (1 - [2-methylpropyl]-1H-imidazo [4,5-c]
quinolin-4-amin) là một amin imidazoquinoline. Kem cream imiquimod 5 %
là một tác nhân điều hòa miễn dịch tại chỗ. Cream imiquimod lần đầu tiên
được FDA chấp nhận là vào 27 tháng 2 năm 1997, theo tiêu chuẩn số 020.723
bởi 3M.


11

Hình 1.6: Cấu trúc của cream imiquimod
1.5.1.2. Cơ chế tác dụng của Cream imiquimod
- Cơ chế tác động của cream imiquimod [26],[27],[28].
Đáp ứng miễn dịch là một phương thức quan trọng giúp bảo vệ tính
toàn vẹn của cơ thể, thông qua việc loại bỏ các yếu tố lạ. Đáp ứng miễn dịch
được phân biệt hai dạng:
• Miễn dịch không đặc hiệu: miễn dịch bẩm sinh, đáp ứng miễn dịch tự
nhiên. Đây là các đáp ứng miễn dịch mang tính sẵn có, có tính di truyền
và không cần quá trình mẫn cảm.
• Đáp ứng miễn dịch đặc hiệu: bao gồm miễn dịch dịch thể và miễn dịch
tế bào là kết quả của quá trình mẫn cảm.
Từ khi phát hiện ra hệ thống Toll like receptor, và tìm hiểu vai trò của
hệ miễn dịch không đặc hiệu, cho thấy nó có các chức năng: nhận biết các cấu
thành của yếu tố gây bệnh, hoạt hóa hệ thống miễn dịch không đặc hiệu, kết
nối miễn dịch không đặc hiệu và miễn dịch đặc hiệu.
- Toll like Receptor [28]
Toll like Receptor (TLR) là một tập hợp gồm 11 protein đơn lẻ khác
nhau ở người. Đây là những protein xuyên màng type I, chúng được nhóm với
nhau thành một hệ gen giống nhau dựa trên tính chất tương tự về trình tự
chuỗi của chúng. Một số đoạn lặp lại giàu leuceine (LRR: leucein – rich

12
repeat) có mặt tại đoạn domain ngoài tế bào của phân tử, tạo nên các râu bám
dính của các phân tử bề mặt các tế bào khác nhau. TLR xuyên qua màng bào
tương của IL-1 receptor và các phân tử liên quan; tuy nhiên, tất cả các thành
viên của họ IL-1 receptor đều có một phần ngoài tế bào đặc trưng, tại đó 3
domain giống IgG tạo thành một túi gắn phối tử. Khi có sự xâm nhập của các
tác nhân bên ngoài, các TLR của các tế bào nằm ở da, niêm mạc như là đại
thực bào, tế bào gai, tế bào Langerhans đóng vai trò là cầu nối của các chất
kích thích phản ứng viêm tại chỗ, để nhằm sản sinh ra các chất nội sinh chống
lại sự xâm nhập. Đối với mỗi tác nhân xâm nhập có sự đáp ứng của một nhóm
TLR riêng. Đối với vi khuẩn là các TLR 1/2/6, TLR4, TLR5, TLR9, TLR 11.
Với virus là TRL3, TLR4, TLR7/8, TLR 9. Dưới nhóm là TLR 2/6 và TLR11
[26], [27], [28].

Hình1.7: Các thành viên họ TLR và các phôi tử tương ứng .


13
Cơ chế tác động của cream imiquimod là chủ yếu liên quan đến các gắn
kết và kích thích các Toll-like Receptor, được đặt trên bề mặt hoặc trong các
tế bào trình diện kháng nguyên, để nhận biết và bảo vệ chống lại tác nhân gây
bệnh xâm nhập. Cream imiquimod liên kết với TLR-7, 8 (nằm trong thụ thể
Endosome) gây ra quá trình tổng hợp và vận hành một số cytokine viêm nội
sinh từ các tế bào Langerhans ở da, bạch cầu đơn nhân / đại thực bào và tế
bào đuôi gai, dẫn đến tương tác với phần tế bào chất của các thụ thể với cấu
trúc MyD88 (protein đáp ứng tế bào tủy biệt hóa sơ cấp 88 - myeloid
differentiation primary response protein 88). Con đường tín hiệu thông qua
TLR có tính tương đồng cao với con đường của họ IL-1 receptor. Cả TLR và
IL-1 receptor đều tương tác với MyD88 trong các domain của chúng. Sự liên

kết của MyD88 với IL-1 thụ thể liên quan đến kinase (Irak), với chuỗi từ
1-4 do đó diễn ra sự phosphoryl hóa, sự hoạt hóa này kích hoạt thụ thể
TNF-kích hoạt 6, dẫn đến sự kích thích của tín hiệu NF-kB gây ra tổng
hợp và vận hành một số cytokine viêm nội sinh. Chúng bao gồm
interferon-α (IFN-α), khối u yếu tố hoại tử α (TNF-α) và interleukin (IL)
1, 6, 8, 10 và 12, lần lượt kích hoạt và duy trì đáp ứng miễn dịch qua
trung gian tế bào chủ yếu qua trung gian CD4 + và tế bào lympho T CD8.
- Cơ chế của cream imiquimod trong đáp ứng miễn dịch và chống virus
Đặc biệt, cream imiquimod kích thích các tế bào giết tự nhiên của hệ
thống miễn dịch bẩm sinh và kích hoạt loại tế bào T helper 1 và gây độc tế
bào lympho T chịu trách nhiệm giết chết các tế bào bị nhiễm virus và khối u,
cũng như thiết lập bộ nhớ miễn dịch. Như vậy, rất quan trọng là việc gây ra
một phản ứng viêm khi sử dụng imiqimod sẽ thúc đẩy quá trình làm sạch
thương tổn. Quá trình này có thể diễn ra sau vài giờ khi tiếp xúc với virus, tuy
nhiên, phản ứng của hệ miễn dịch bẩm sinh thường đến muộn hơn.


14

Hình 1.8: Cơ chế tác động của cream imiquimod [26],[27].
Như vậy cream imiquimod tác động chống virut thông qua các con
đường sau:
• Kích thích hệ miễn dịch bẩm sinh, tổng hợp và giải phóng ra các
cytokine như: IL-1, IL- 8, IL 12, IFN-α, TNF –α …
• Kích thích hoạt động của các tế bào diệt tự nhiên NK.
• Gây tiết nitric oxide từ các đại thực bào.
• Cảm ứng các tế bào lympho B.
• Kích hoạt các tế bào Langerhans di chuyển đến các hạch bạch huyết ở
kế cận để kích hoạt hệ thống miễn dịch thích ứng.
• Ngoài kích thích hệ miễn dịch bẩm sinh, nó làm tăng mô interferonalpha, interleukin-12, và interferon-gamma, trong đó kích thích Th-1

phản ứng miễn dịch tế bào.
1.5.1.3. Các nghiên cứu trên thế giới sử dụng cream imiquimod điều trị u
mềm lây
Cream imiquimod có tác dụng kích thích các tế bào có chức năng miễn
dịch sản xuất ra interferon, TNF và Interleukines và tăng hoạt động tế bào T
[7], [22], nên được chỉ định tương đối rộng rãi để điều trị u mềm lây [4], [30].


15
Al Mutairi nghiên cứu điều trị u mềm lây cho 37 BN bằng bôi kem Cream
imiquimod 5% cho thấy 34/37 (91,8%) BN khỏi hoàn toàn sau 6 tuần điều trị
[2]. So sánh kết quả điều trị bằng cream imiquimod với điều trị bằng phẫu
thuật lạnh, tác giả không thấy có sự khác biệt giữa hai nhóm nghiên cứu, tuy
nhiên điều trị bằng phẫu thuật lạnh có nhiều biến chứng hơn như đau, bỏng
sau điều trị, đặc biệt là tình trạng rối loạn sắc tố sau điều trị [2].
1.5.2. Sử dụng KOH trong điều trị u mềm lây
1.5.2.1 KOH (Potassium Hydroxide)
KOH là một loại kiềm, có tác dụng làm mềm chất keratin từ đó làm tan
các tế bào sừng ở thượng bì. Do vậy, trong chuyên ngành da liễu, KOH
thường được sử dụng trong xét nghiệm soi tươi tìm nấm sợi.

Hình 1.9: KOH làm tan rã tế bào sừng xung quanh nhân của u mềm lây
1.5.2.2. Cơ chế tác dụng của KOH
Dựa trên đặc tính này mà Dd KOH đã được sử dụng trong điều trị u
mềm lây [20]. Khi bôi Dd KOH lên bề mặt thương tổn, thuốc sẽ ngấm theo
phần ranh giới giữa nhân cồi và các tế bào thượng bì (hình 2). Các tế bào
sừng ở xung quanh nhân cồi bị tan rã, nhân cồi thu nhỏ và dễ dàng tự bong
khi bệnh nhân gãi hay thoa nhẹ lên thương tổn.

16

Hình 1.10: Sự thâm nhiễm các lympho T CD3+ ở trong và xung quanh
thương tổn u mềm lây sau hai tuần điều trị bằng bôi Dd KOH 10%.
A: nhuộm HE;
B: Các tế bào lympho T CD3+ quanh thương tổn
(Sang-Hee Seo và cộng sự. Annals of Dermatology. 22(2), tr. 156- 62 [23])
Ngoài ra, Dd kiềm KOH bôi lên thương tổn cũng có tác dụng kích thích
đáp ứng miễn dịch tại chỗ làm tăng khả năng loại trừ tác nhân gây bệnh.
Nghiên cứu của Sang-Hee Seo và cộng sự cho thấy sau 2 tuần điều trị bằng
bôi Dd KOH 10%, có rất nhiều các tế bào T CD3+ thâm nhiễm ở xung quanh
và trong thương tổn của u mềm lây [23] .
1.5.2.3. Các nghiên cứu về KOH (Potassium Hydroxide) trong điều trị u mềm lây
Có nhiều nghiên cứu tại Việt Nam cũng như trên thế giới về KOH trong
điều trị u mềm lây. Hầu hết các nghiên cứu đều cho thấy dung dịch KOH có
tác dụng tốt trong điều trị u mềm lây [4] [21] [23]. Romiti và cộng sự sử dụng
Dd KOH 10% bôi ngày 2 lần ghi nhận 88,9% BN hết thương tổn sau 17 ngày
điều trị [20]. Theo kết quả nghiên cứu của Can B và cộng sự nghiên cứu trên
40 BN thấy có đến 92,5% bn đáp ứng tốt với KOH sau 4 tuần điều trị[30].
Nghiên cứu của Nguyễn Quang Minh, Nguyễn Hữu Sáu (năm 2011) điều trị u


17
mềm lây bằng dung dịch KOH cũng cho thấy tỷ lệ khỏi sau 8 tuần điều trị là
79% [31].
1.5.3. Nghiên cứu so sánh cream imiquimod và KOH trong điều trị u mềm lây
Có nhiều phương pháp điều trị u mềm lây, và mỗi phương pháp có ưu,
nhược điểm nhất định. Có một số nghiên cứu trên thế giới so sánh hiệu quả
điều trị u mềm lây giữa các phương pháp như bôi kem Cream imiquimod và
dung dịch KOH. Nghiên cứu của Melkar và cộng sự thấy không có sự khác

biệt về hiệu quả điều trị giữa hai nhóm. Tuy nhiên, chi phí điều trị bằng kem
Cream imiquimod cao hơn nhiều so với điều trị bằng Dd KOH [32]. Hiện nay,
tại Việt Nam chưa có nghiên cứu nào so sánh hiệu quả cũng như các tác dụng
đi kèm khi điều trị bằng hai phương pháp này. Đó cũng là cơ sở để chúng tôi
tiến hành đề tài này.


18

Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đôi tượng và vật liệu nghiên cứu
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu
 Mục tiêu 1: Tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán u mềm lây ở trẻ nhỏ
từ 2- ≤ 12 tuổi đến khám tại bệnh viện Da Liễu Trung Ương
 Mục tiêu 2: Các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn ở mục tiêu 1 và không có
chống chỉ định dùng thuốc hay tiêu chuẩn loại trừ được chia ngẫu nhiên
thành hai nhóm
* Tiêu chuẩn chẩn đoán: chủ yếu dựa vào lâm sàng
+ Sẩn kích thước 1-5mm
+ Lõm giữa
+ Hình tròn
+ Màu da bình thường
+ Koebner ±
*Tiêu chuẩn chọn Bn:
Với mục tiêu 1:
- Tất cả các bệnh nhân từ 2 - ≤ 12 tuổi đủ tiêu chuẩn chẩn đoán u mềm lây.
- Không phân biệt giới tính
- Bệnh nhân đồng ý hợp tác hoặc được sự đồng ý của cha mẹ/ người bảo trợ.
Với mục tiêu 2:

- Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn của mục tiêu 1
- Không có các bệnh lý toàn thân, không bị các bệnh da liễu khác.
- Không có chống chỉ định của imiquimod 5%, KOH 10%.
* Tiêu chuẩn loại trừ:
o Bệnh nhân hoặc gia đình không đồng ý tham gia nghiên cứu
o Bị dị ứng hoặc kích ứng với thuốc cream imiquimod hay Dd KOH.