ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ điều TRỊ BỆNH VIÊM KHỚP vẩy nến BẰNG SEKUKINUMAB (FRAIZERON)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

NGUYỄN THU HƯƠNG

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ
BỆNH VIÊM KHỚP VẨY NẾN BẰNG
SEKUKINUMAB (FRAIZERON)
Chuyên ngành : Nội khoa
Mã số
:

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
TS. PHẠM HOÀI THU

HÀ NỘI - 2019


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU...........................................................3
1.1. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh viêm khớp vảy nến..........................3
1.1.1. Vai trò của HLA B27 trong cơ chế bệnh sinh.................................5
1.1.2. Sụn xơ là mô đích trong đáp ứng miễn dịch bất thường của bệnh. 5
1.1.3. Vai trò của IL-17 trong cơ chế bệnh sinh........................................6
1.1.4. Tổn thương khớp trong bệnh vảy nến.............................................6
1.2. Các loại viêm khớp vảy nến...................................................................6
1.3. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh VKVN..........................8

1.3.1. Triệu chứng lâm sàng......................................................................8
1.3.2. Triệu chứng cận lâm sàng và X-quang...........................................9
1.4. Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm khớp vảy nến.............................................9
1.4.1. Tiêu chuẩn CASPAR 2006.................................................................9
1.4.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán của Moll và Wright (1973).......................10
1.4.3. Thang điểm đánh giá bệnh vảy nến..............................................10
1.5. Tiến triển và biến chứng.......................................................................11
1.5.1. Tiến triển.......................................................................................11
1.5.2. Biến chứng....................................................................................11
1.6. Các phương pháp điều trị bệnh VKVN................................................11
1.6.1. Điều trị nội khoa...........................................................................11
1.6.2. Tình hình nghiên cứu về hiệu quả và dung nạp của sekukinumab
trong điều trị viêm khớp vảy nến.................................................13
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...............14
2.1 Đối tượng nghiên cứu...........................................................................14
2.1.1. Thời gian và địa điểm nghiên cứu................................................14
2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân....................................................14
2.2. Phương pháp nghiên cứu.....................................................................14
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu......................................................................14
2.2.2. Tiến hành nghiên cứu....................................................................15


2.2.3. Thu thập số liệu.............................................................................15
2.2.4. Các chỉ số, biến số nghiên cứu.....................................................16
2.3. Xử lý số liệu.........................................................................................17
2.4. Đạo đức nghiên cứu.............................................................................17
CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU......................................19
CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN............................................................21
DỰ KIẾN KẾT LUẬN....................................................................................21
DỰ KIẾN KHUYẾN NGHỊ...........................................................................21

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC HÌNH, BẢNG, BIỂU ĐỒ
Hình 1.1. Sinh bệnh học vảy nến......................................................................................5
Hình 1.2. Hình ảnh bàn chân của bệnh nhân viêm khớp vẩy nến.....................................6
Hình 1.3. Tổn thương các gian đốt xa trong viêm khớp vẩy nến......................................7
Hình 1.4. Hình ảnh điện quang cho thấy sự biến dạng và phá hủy đáng kể ngón tay ở
bệnh nhân viêm khớp vẩy nến cổ điển và arthristis mutilans...........................7

Bảng 3.1. Mức độ cải thiện tỉ lệ bệnh nhân viêm điểm bám gân qua các thời điểm....20
Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ cải thiện sớm theo ACR 20, ACR 50, ACR 70 tại các thời điểm. 19
Biểu đồ 3.2. Mức độ cải thiện theo PASI 75, PASI 90 tại các thời điểm.......19
Biểu đồ 3.3.

Sự thay đổi DAS 28- CRP so với thời điểm ban đầu tại các thời điểm. 20

Biểu đồ 3.4. Hiệu quả giảm đau các khớp tại các thời điểm so với thời điểm
ban đầu......................................................................................20


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm khớp vảy nến thuộc nhóm bệnh viêm cột sống huyết thanh âm
tính, là bệnh lý biểu hiện tổn thương vảy nến ở da hoặc móng, tình trạng
viêm khớp ngoại biên có kèm tổn thương tại cột sống [1], [2]. Theo số liệu
thống kê, ước tính bệnh nhân VKVN chiếm tỉ lệ 1% đến 3% dân số thế giới
[3], với tỉ lệ mắc như nhau giữa nam và nữ [4]. Tỉ lệ viêm khớp vảy nến

chiếm 7% đến 26% bệnh nhân bị vảy nến [5].
Các triệu chứng của viêm khớp vảy nến được mô tả chi tiết vào năm
1973 [4] với các tổn thương vảy nến da hoặc móng và tình trạng viêm mạn
tính của các khớp. Trong đó, khoảng 80 % trường hợp tổn thương vảy nến
xuất hiện trước biểu hiện viêm khớp, 15% trường hợp xuất hiện đồng thời và
tỉ lệ ít hơn trường hợp tổn thương vảy nến xuất hiện sau biểu hiện viêm khớp
[6], [7].
Đến nay, cơ chế bệnh sinh của viêm khớp vẫn chưa rõ ràng, tuy nhiên
nhiều nghiên cứu đã khẳng định vai trò của sự kết hợp giữa các yếu tố di
truyền, bất thường về miễn dịch cũng như các yếu tố môi trường [8]. Về mặt
tổn thương miễn dịch, các nghiên cứu cũng đã chỉ ra vai trò trung tâm của tế
bào T trong các tổn thương của viêm khớp vảy nến. Các tế bào T khi bị kích
hoạt do các tổn thương bất thường về miễn dịch, sẽ tạo các cytokin bất thường
như yếu tố hoại tử u (TNF- α), IL- 1, IL- 6, IL- 8, IL- 17, IL- 22, IL- 23…
theo các con đường miễn dịch khác nhau, trong đó con đường IL-17/IL-23 và
con đường TNF- α được nhấn mạnh tầm quan trọng [4].
Điều trị cơ bản của viêm khớp vảy nến bao gồm MTX và thuốc chống
viêm không steroid, cùng với phối hợp điều trị các tổn thương trên da. Thực
tế điều trị cho thấy mặc dù đã dùng liều tối ưu MTX và NSAID tuy nhiên
nhiều trường hợp bệnh nhân vẫn chưa kiểm soát được mức độ hoạt động của


2

bệnh. Gần đây, với sự phát hiện vai trò gây bệnh của các yếu tố tự miễn trong
cơ chế bệnh sinh của viêm khớp vảy nến, các thuốc sinh học đã được áp dụng
điều trị và đem lại nhiều kết quả khả quan. Trong đó, sekukinumab là một
kháng thể đơn dòng nhắm đến IL-17A, một trong những yếu tố đống vai trò
then chốt trong con đường sinh bệnh học của viêm khớp vảy nến.
Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu khẳng định hiệu quả điều trị của

thuốc trong việc áp dụng điều trị trên các bệnh nhân viêm khớp vảy nến, tuy
nhiên ở Việt Nam thuốc đã và đang được ấp dụng điều trị nhưng lại chưa có
một nghiên cứu nào tương tự để đánh giá hiệu quả cũng như tính an toàn của
thuốc trên đối tượng các bệnh nhân viêm khớp vảy nến. Vì vậy, đề tài này
được tiến hành nghiên cứu với 2 mục tiêu:
1. Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh viêm khớp vảy nến bằng
Sekukinumab (Fraizeron)
2. Khảo sát các tác dụng không mong muốn của Sekukinumab
( Fraizerom) trong điều trị bệnh viêm khớp vảy nến.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh viêm khớp vảy nến
Bệnh VKVN là bệnh tự miễn, nguyên nhân chưa rõ, có thể do sự kết
hợp giữa yếu tố di truyền, môi trường và miễn dịch. Bệnh có tính chất gia
đình, có mối liên hệ với HLA-B27 (thể cột sống), HLA-DR (thể viêm nhiều
khớp). Tác nhân nhiễm khuẩn, chấn thương có thể là những yếu tố khởi phát
bệnh. Sinh bệnh học có vai trò quan trọng của tế bào T, sự tăng tạo các
cytokine tiền viêm như TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IL-22, IL-23;
tăng sinh mạch máu, xuất hiện các tế bào tiền thân của hủy cốt bào trong máu.
Yếu tố di truyền (genetic factor) được công nhận, dưới tác động của các
yếu tố khởi động (như stress, nhiễm khuẩn, chấn thương cơ học vật lý...) gen
gây nên bệnh vẩy nến được khởi động và sinh ra vẩy nến, bệnh vảy nến là
bệnh da di truyền, bệnh da do gen.
Gen gây nên bệnh vẩy nến nằm trên nhiễm sắc thể số 6 có liên quan
HLA, DR7, B13, B17, BW57, CW6.
Yếu tố di truyền chiếm 12,7% (theo Huriez) và 29,8% (theo Bolgert) di

truyền trội 60%. Tỷ lệ cao ở các cặp song sinh (70%) và cận huyết thống. Có
liên quan với kháng nguyên HLA B27, HLA B38, HLA B39, HLA DR4, HLA
Cw6, HLA
Căng thẳng thần kinh (stress) liên quan đến phát bệnh và vượng bệnh,
bệnh nhân bị vẩy nến thuộc típ thần kinh dễ bị kích thích, hay lo lắng.
Yếu tố nhiễm khuẩn: vai trò các ổ nhiễm khuẩn khu trú liên quan tới quá
trình phát sinh và phát triển bệnh vẩy nến (viêm mũi họng, viêm amidal,...), mà
chủ yếu là vai trò của liên cầu. Vai trò của virus, virus ARN có men sao mã
ngược tạo phức hợp miễn dịch bất thường còn chưa được thống nhất.


4

Chấn thương cơ học vật lý: có vai trò trong sự xuất hiện bệnh (14%).
Rối loạn chuyển hoá: cho là có rối loạn chuyển hoá đường, đạm, lipid.
Rối loạn nội tiết: bệnh thường nhẹ khi mang thai nhưng sau đẻ bệnh lại
tái phát hoặc nặng hơn.
Rối loạn chuyển hoá trên da: chỉ số sử dụng oxy của da vẩy nến tăng
cao rõ rệt, có khi hơn 400% so với da bình thường, (trong viêm da cấp chỉ
tăng 50- 100%), đây là một đặc điểm lớn
Hoạt động gián phân và tổng hợp ADN của lớp đáy tăng lên 8 lần, tăng
sinh tế bào thượng bì, nhất là lớp đáy và lớp gai dẫn đến rối loạn quá trình tạo
sừng. Bình thường chu chuyển tế bào thượng bì (epidermal turnover time) là
20 - 27 ngày nhưng da vẩy nến chu chuyển này rút ngắn còn 2 - 4 ngày.
Vẩy nến là một bệnh có cơ chế miễn dịch, người ta thấy có rất nhiều tế
bào lymphô T xâm nhập vào da vùng tổn thương, tế bào TCD 8 có ở lớp biểu
bì, tế bào TCD4 có ở lờp chân bì, thoát bạch cầu đa nhân trung tính từ nhú bì
lên biểu bì, có vai trò của một số cytokines, IGF1 trong sự tăng trưởng biểu
bì, dẫn truyền các tín hiệu gián phân trong vẩy nến, EGF, TGF liên quan đến
sự tăng trưởng và biệt hoá các tế bào sừng (keratinocyte), có vai trò của IL1,

IL6, IL8, nhóm trung gian hoá học eisaconoides, prostaglandin, plasminogen,
vai trò các lymphô T hoạt hoá, tăng lymphokines, tăng sinh biểu bì hoạt hoá
quá trình vẩy nến.
Tăng nồng độ IgA, IgG, IgE trong máu ở bệnh nhân vẩy nến, tiến triển,
xuất hiện phức hợp miễn dịch, giảm bổ thể C3.
Da vẩy nến xuất hiện kháng thể kháng lớp sừng, là loại IgG, yếu tố
kháng nhân.
Theo Kirkham và cộng sự thì IL-17A, IL-17F đóng vai trò trong quá
trình bệnh sinh VKVN được tạo ra từ Th-17 và các tế bào miễn dịch khác. Th17 sinh ra IL-17, IL-22 góp phần tạo ra bệnh vẩy nến, trung gian hóa men
bạch cầu trung tính và tăng sản xuất các chất kháng khuẩn peptide.


5

Theo nghiên cứu của FitzGerald và cộng sự thì các cytokine IL-12, IL23 là sản phẩm của tế bào tua gai, đại thực bào được hoạt hóa bởi các tác nhân
như viêm, chấn thương, thuốc, thức ăn…

IL-17A,17F TNFα

TNF α
IL-17A
-17A

IL-23

Hình 1.1. Sinh bệnh học vảy nến
(Nguồn: J Am Acad Dermatol. 2014 Jul;71(1):141-50)

1.1.1. Vai trò của HLA B27 trong cơ chế bệnh sinh
HLA B27 là một glycoprotein được xếp vào phức hợp hòa hợp mô chủ

yếu lớp I có chức năng chính là trình diện kháng nguyên peptide nội sinh cho
tế bào TCD8+. Những điều tra về dịch tễ học cho thấy bệnh có mối liên quan
chặt chẽ với người mang gene HLAB27.
Vai trò của HLAB27 trong cơ chế bệnh sinh đã được chứng minh thông
qua các thử nghiệm trên chuột. Mới đây giống chuột được chuyển gen HLA
B27 như trên cùng với loại protein có tên 4 là β2microglobulin cho thấy tỷ lệ
bị viêm cột sống cao hơn và xảy ra chủ yếu ở chuột đực.
1.1.2. Sụn xơ là mô đích trong đáp ứng miễn dịch bất thường của bệnh
Giống chuột biểu hiện viêm cột sống và khớp cùng chậu đã được phát
triển dựa trên việc gây ra đáp ứng miễn dịch với tự kháng nguyên có ở mô sụn
và mô xơ như aggrecan và versican. Những NC trên cho thấy bệnh thường


6

xảy ra ở vị trí giàu sụn xơ như khớp cùng chậu, đĩa đệm cột sống, khớp lớn
ngoại vi, một số điểm bám gân như gân Achille. Sụn xơ có ở vị trí ngoài khớp
như màng bồ đào trước, thành động mạch chủ.
1.1.3. Vai trò của IL-17 trong cơ chế bệnh sinh
1.1.4. Tổn thương khớp trong bệnh vảy nến
Đại đa số trường hợp tổn thương vẩy nến có trước tổn thương khớp, tổn
thương da thường nặng, lan toả, vẩy dầy gồ cao dạng vỏ sò, có khi kết hợp
vẩy nến đỏ da.

Hình 1.2. Hình ảnh bàn chân của bệnh nhân viêm khớp vẩy nến
(Nguồn: Daniel Z Sands, MD, MPH)

Tổn thương khớp kiểu viêm đa khớp mạn tính, biến dạng. Các khớp
sưng đau, dần dần đi đến biến dạng, hạn chế cử động, một số ngón tay, ngón
chân bị chéo lại như nhánh gừng, sau nhiều năm trở nên tàn phế, bất động,

suy kiệt, tử vong do biến chứng nội tạng.
1.2. Các loại viêm khớp vảy nến
VKVN đối xứng: thường là các cặp khớp trên cơ thể như khớp tay,
khớp chân.VKVN đối xứng tương tự như viêm khớp dạng thấp.
VKVN không đối xứng: thường bao gồm 1-3 khớp trong cơ thể như
đầu gối, hông, ngón tay.
Bệnh DIP: bệnh này liên quan tới các khớp nhỏ ở ngón tay, ngón chân
gần móng tay móng chân.


7

Cột sống dính khớp: gây viêm và cứng ở cổ, lưng, cột sống hoặc vùng
xương chậu làm khó di chuyển.
Viêm khớp phá hủy: làm biến dạng hoặc phá hủy khớp, chủ yếu ảnh
hưởng đến các khớp nhỏ ở ngón tay, ngón chân. Loại VKVN này hiếm gặp.

Hình 1.3. Tổn thương các gian đốt xa trong viêm khớp vẩy nến
(Nguồn: Dafna D Gladman, MD [10])

Hình 1.4. Hình ảnh điện quang cho thấy sự biến dạng và phá hủy đáng kể
ngón tay ở bệnh nhân viêm khớp vẩy nến cổ điển và arthristis mutilans.
(Nguồn: Peter H Schur, MD)


8

1.3. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh VKVN
Bệnh vảy nến có tổn thương khớp gặp ở người lớn từ 6-40%, ở trẻ em
tỉ lệ này thấp hơn nhiều.

1.3.1. Triệu chứng lâm sàng
1.3.1.1. Biểu hiện tại khớp
- Viêm 1 hoặc vài khớp.
- Đau: đau ở các điểm, nơi gân và dây chằng bám vào xương.
- Viêm nhiều khớp đối xứng ít gặp.
- Viêm khớp phá hủy khớp nhiều gây tàn phế: thể này hiếm gặp (3-5%)
để lại di chứng nặng nề.
- Thể cột sống: thường gặp ở nam giới. Tỷ lệ mắc bệnh 5-33%. Có liên
quan đến kháng nguyên bạch cầu HLA-B27.
1.3.1.2. Biểu hiện ở ngoài da
Tổn thương da là những mảng viêm đỏ, phù, nhiều lớp vảy dễ bong,
màu trắng đục như nến. Thương tổn có kích thước đa dạng, có thể nhỏ vài
mm hoặc lan rộng thành mảng. Vị trí tổn thương có thể ở mặt trước của chân,
tay, những vùng tì đè, da đầu, những khe kẽ như nách, kẽ mông, nếp lằn dưới
vú, thậm chí trong rốn.
Cạo Brocq vùng da bị tổn thương thấy hiện tượng lớp vảy da xếp thành
nhiều lớp, sau khi cạo hết lớp vảy lộ ra những điểm chảy máu. Làm xét
nghiệm giải phẫu bệnh thấy tình trạng tăng sinh tế bào thượng bì.
Biểu hiện ngoài khớp khác: viêm kết mạc, viêm màng bồ đào, bệnh van tim,...
1.3.1.3. Các kiểu đau khớp trong viêm khớp vảy nến:
- Đau khớp một bên: Gặp ở khớp hàng, khớp gối, cổ chân hoặc cổ tay.
- Đau khớp hai bên: Gặp nhiều ở phụ nữ, đau 4 hoặc nhiều khớp ở hai bên.
- Đau các khớp ngón tay: Các khớp liên đốt xa, gặp nhiều ở nam giới.


9

- Đau cột sống: Gây cứng và viêm ở cột sống, thắt lưng hoặc khớp cùng
chậu. Viêm khớp có thể xảy ra ở gân và dây chằng ở cột sống.
1.3.2. Triệu chứng cận lâm sàng và X-quang

- Các xét nghiệm đánh giá tình trạng viêm
+ Tăng tốc độ lắng máu và CRP trong những giai đọan viêm khớp cấp.
+Tế bào máu ngoại vi thường không thay đổi, khi bị bệnh nhiều năm số
lượng hồng cầu có thể giảm.
- RF (-), anti CCP (-).
- Cần làm thêm test HIV ở các trường hợp nặng.
- Acid uric có thể tăng trong các trường hợp tổn thương da nặng và lan tỏa.
- Các kháng nguyên bạch cầu: HLA-B27 (+) trong những trường hợp
VKVN thể cột sống. Kháng nguyên HLA-CW6 (+).
- Chẩn đoán hình ảnh
+ X quang tại khớp viêm: Hẹp khe khớp,bào mòn ở đầu xương dưới
sụn, phản ứng màng xương. Ngoài ra, có thể thấy canxi hóa các điểm bám gân
và các gai xương, viêm khớp cùng-chậu hay cầu xương tại cột sống.
+ Ở thể nặng, thể phá hủy khớp thấy: Tiêu xương ngón tay, ngón chân,
xương tổn thương giống hình ảnh bút chì cắm vào lọ mực (pencil in cup).
+ MRI khớp hoặc khung chậu giúp xác định tổn thương ở giai đoạn
sớm hoặc giai đoạn tiến triển của bệnh.
1.4.Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm khớp vảy nến
1.4.1. Tiêu chuẩn CASPAR 2006 (Classification criteria for
PsoriaticArthritis)
Chẩn đoán VKVN khi bệnh nhân có bệnh lý viêm khớp và/hoặc cột sống,
từ 3 điểm trở lên. Tiêu chuẩn này đạt độ nhạy: 98,7%, độđặc hiệu: 91,4%.
Vảy nến đang hoạt động
Tiền sử vảy nến
Tiền sử gia đình vảy nến
Viêm ngón tay hay ngón chân (khúc dồi)
Tiền sử ngón tay – chân khúc dồi

2 điểm
1 điểm

1 điểm
1 điểm
1 điểm


10

Tổn thương móng
Hình thành gai xương quanh khớp trên XQ
RF (-)

1 điểm
1 điểm
1 điểm

Các yếu tố tiên lượng nặng gồm: viêm nhiều khớp, bilan viêm tăng cao,
tổn thương khớp, giảm chất lượng sống, đáp ứng điều trị kém.
1.4.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán của Moll và Wright (1973)
- Chẩn đoán VKVN khi có bệnh vảy nến kèm viêm khớp.
- Xét nghiệm huyết thanh âm tính đối với viêm khớp dạng thấp (độ đặc
hiệu 98% và độ nhạy 91%).
Hiện nay ít áp dụng tiêu chuẩn này để chẩn đoán.
1.4.3. Thang điểm đánh giá bệnh vảy nến
* Thang điểm PASI (Psoriasis Area and Severity Index)
- Chủ yếu đánh giá tổn thương da.
- Thang điểm PASI dựa vào các yếu tố chính là: mức độ đỏ da, dày da,
vảy da của tổn thương theo thang điểm từ 0 đến 4; và diện tích từng phần cơ thể
bị tổn thương theo thang điểm từ 0 đến 6. PASI đánh giá trên 4 phần chính của
cơ thể là đầu, thân, chi trên, chi dưới với diện tích từng phần tương đương lần
lượt là 10%, 20%, 30% và 40%. Công thức tính điểm PASI như sau:

PASI = 0.1(Eh + Ih + Dh) Ah + 0.2(Eu + Iu + Du) Au + 0.3(Et + It +
Dt) At + 0.4(El + Il + Dl) Al
Trong công thức trên:
E (erythema): đỏ da I (infiltration): thâm nhiễm, hoặc tính bằng mức độ dày da
D (desquamation): bong vảy. Với mức độ:
Không có gì: 0 điểm
Vừa: 2 điểm
h (head): vùng đầu
t (trunk): thân

Nhẹ: 1 điểm

Nặng: 3 điểm

Rất nặng:

u (upper extremities): chi trên
l (lower extremities): chi dưới

4 điểm


11

Với quy định tính điểm diện tích:
< 10% 1 điểm

10-29% 2 điểm

30-49% 3 điểm

50-69% 4 điểm

70-89% 5 điểm

90-100

6 điểm

- PASI thấp nhất là 0 điểm và cao nhất là 72 điểm. Đây là thang điểm
tương đối chi tiết và hay dùng trên lâm sàng, có ý nghĩa trong đánh giá kết
quả điều trị. Người ta lấy PASI 75 (cải thiện từ 75% trở lên) hoặc PASI 50
(cải thiện từ 50% trở lên) trong các nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị. Tuy
nhiên PASI cũng hơi phức tạp khi đánh giá và cũng khó phân định rõ khái
niệm nhẹ, vừa, nặng…. Và giới hạn các phần trên cơ thể cũng không rõ ràng.
Ngoài ra còn có một số thang điểm khác như:
* Thang điểm PGA (Physician Global Assessment)
* Thang điểm CoPSI (Copenhagen Psoriasis Severity Index).
1.5. Tiến triển và biến chứng
1.5.1. Tiến triển
Viêm khớp vảy nến: Xen kẽ với các đợt lui bệnh là các đợt tiến triển.
1.5.2. Biến chứng
Phá hủy cấu trúc của khớp, dính khớp gây giảm chức năng vận động.
1.6. Các phương pháp điều trị bệnh VKVN
1.6.1. Điều trị nội khoa
1.6.1.1. Thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs)
NSAIDs là nhóm thuốc được lựa chọn đầu tiên trong điều trị viêm
khớp vì tác dụng làm giảm nhanh các dấu hiệu, triệu chứng của bệnh và rẻ
tiền. Do được sử dụng từ lâu, đã có nhiều nghiên cứu khẳng định hiệu quả của
thuốc cho điều trị bệnh viêm khớp như Barkhuizen và cộng sự, theo Dougalos

và cộng sự, Mathilde Benhamou... Mọi NSAIDs đều có thể chỉ định, không
có bằng chứng cho thấy có một loại thuốc nào có hiệu quả hơn thuốc khác.
Song để giảm tác dụng phụ nên chọn nhóm ức chế chọn lọc COX -2 và thuốc


12

có thời gian bán thải kéo dài để tránh đau vào ban đêm. Tuy nhiên cho đến
nay NSAIDs vẫn được coi là nhóm thuốc điều trị triệu chứng vì chưa có bằng
chứng khẳng định NSAIDs có thể làm thay đổi tiến triển tự nhiên của bệnh,
tổn thương cấu trúc vẫn có thể tiếp tục xảy ra mặc dù đã cải thiện về mặt triệu
chứng hơn nữa sau khi ngừng thuốc các triệu chứng viêm khớp có thể nhanh
chóng quay trở lại. Hiện tại chưa có khuyến cáo cụ thể nào về thời gian dùng
thuốc trong điều trị bệnh, nếu triệu chứng của bệnh nhân vẫn tồn tại thì thuốc
có thể duy trì lâu dài. Thuốc gây tác dụng không mong muốn trên nhiều cơ
quan hay gặp nhất là hệ tiêu hóa (viêm, loét dạ dày – tá tràng, xuất huyết tiêu
hóa), ngoài ra còn gây viêm thận kẽ, làm nặng thêm các bệnh tim mạch như
tăng huyết áp, thiếu máu cơ tim. Hiệu quả điều trị của thuốc thường đạt được tối
đa sau 2 tuần điều trị vì vậy sau 2 tuần dấu hiệu và triệu chứng bệnh không giảm
thì nên thay đổi sang một thuốc khác cùng nhóm. Khi thất bại điều trị với hai
loại thuốc NSAIDs nên tìm một chiến lược điều trị khác.
1.6.1.2. Thuốc chống thấp tác dụng chậm (DMARDs)
- Mặc dù các thuốc chống thấp tác dụng chậm dùng trong bệnh viêm khớp
dạng thấp đã được áp dụng điều trị cho VKVN nhưng vẫn chưa có thuốc nào
cho thấy kiểm soát một cách có hiệu quả bệnh VKVN. Theo ASAS/EULAR
2006 hiện vẫn chưa có bằng chứng về hiệu quả của DMARDs bao gồm
sufasalazine và MTX cho điều trị VKVN có thể được cân nhắc điều trị cho BN
có tổn thương khớp ngoại vi. Sulfasalazine đầu tiên được đề xuất sử dụng trong
điều trị viêm khớp dạng thấp năm 1984, căn cứ trên mối quan hệ thường gặp
giữa bệnh viêm đại tràng và bệnh lý cột sống huyết thanh âm tính và hiệu quả

điều trị tốt của thuốc đối với bệnh viêm ruột. MTX được sử dụng trong VKVN
do chi phí điều trị rẻ và cũng có hiệu quả nhất định, tuy nhiên MTX có nhiều
tác dụng phụ như ức chế tủy xương, gây độc cho gan thận.
- Theo nghiên cứu của Clegg, Kirwan và cộng sự và một phân tích gộp
gần đây nhất của Chen và cộng sự(2006) cho thấy sulfasalzine không có hiệu
quả điều trị nhiều trên BN có tổn thương khớp ngoại vi. Sulfasalazine không


13

được thấy có hiệu quả điều trị đối với viêm các điểm bám gân. Trong thực
hành lâm sàng, sulfasalazine được chỉ định với liều 2 -3g/ ngày trong 4 đến 6
tháng cho bệnh nhân có triệu chứng ở khớp ngoại vi. Tác dụng phụ thường
gặp là rối loạn tiêu hóa, tăng men gan.
- Hiệu quả điều trị của MTX trong VKVN vẫn chưa được chứng minh.
Cho đến nay vẫn chưa có một phân tích gộp nào về hiệu quả điều trị của
MTX, các nghiên cứu còn hạn chế ở số lượng BN và thời gian dùng thuốc
ngắn với liều 7,5mg đến 15mg một tuần. Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có
đối chứng của Atlan, Daniel O. Clegg và cộng sự, Chen J, Veras và cộng sự
kết luận rằng không có bằng chứng về hiệu quả của thuốc so với placebo. Tuy
nhiên theo nghiên cứu của L. Gonzalez – lopez, cộng sự cho thấy MTX có
hiệu quả tốt hơn so với nhóm chứng dùng placebo, hạn chế của nghiên cứu
này là có số lượng bệnh nhân ít (17 BN) trong thời gian ngắn 24 tuần nên
chưa thể khẳng định rõ ràng hiệu quả điều trị bệnh của MTX. Một nghiên cứu
khác đánh giá hiệu quả trên khớp ngoại biên của Black RL, O’Brien WM, và
cộng sự cũng cho thấy chưa có bằng chứng về hiệu quả của MTX. Như vậy,
cần những nghiên cứu với chất lượng hơn, cỡ mẫu lớn hơn, thời gian lâu hơn
và có thể liều cao hơn trước khi có bất kì quyết định rõ ràng nào được đưa ra.
Trong thực hành lâm sàng methotrexat liều nhỏ 7,5-15 mg/tuần có chỉ định
với thể có tổn thương khớp ngoại vi khi không dung nạp với sulfasalazine.

1.6.1.3. Điều trị tại chỗ Corticoid:
- Tiêm corticoid nội khớp hoặc tại các điểm bám tận của gân.
- Chỉ định với các vị trí: viêm khớp cùng chậu, khớp liên mỏm sau,
khớp sườn cột sống, ức - đòn, sườn - ức, khớp ngoại biên, gân gót.
- Corticoid đường toàn thân vẫn chưa được chứng minh là có hiệu quả
trong điều trị bệnh. Nói chung, không có chỉ định dùng trong VKVN trừ
trường hợp viêm mống mắt có chỉ định. Ngoài ra, trong một số trường hợp
đau nhiều, kháng với các điều trị thông thường có thể chỉ định corticoid toàn
thân liều thấp, ngắn ngày (20 mg/ngày trong 1 - 2 tuần).


14

1.6.1.4. Thuốc ức chế IL-17A trong điều trị VKVN
1.6.2. Tình hình nghiên cứu về hiệu quả và dung nạp của sekukinumab
trong điều trị viêm khớp vảy nến.


15

CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Đối tượng nghiên cứu
2.1.1. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
Bệnh nhân điều trị nội trú hoặc ngoại trú tại khoa Cơ Xương Khớp và
khoa Da liễu bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện Da liễu trung ương, Bệnh viện E
từ năm 2018 đến tháng 4 năm 2020.
2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
 Bệnh nhân được chẩn đoán xác định VKVN theo tiêu chuẩn
CASPAR

 Bệnh hoạt động với ≥ 3/78 khớp đau và ≥ 3/76 khớp sưng
 Chẩn đoán vảy nến thể mảng hoạt động, các thay đổi ở móng phù
hợp với vảy nến hoặc có cứ liệu chứng minh bệnh sử vảy nến thể mảng
 Đáp ứng không thỏa đáng với NSAID, MTX, và/hoặc liệu pháp
kháng-TNF.
 Đối với bệnh nhân đã dùng liệu pháp kháng-TNF, yêu cầu phải có
thời gian thải sạch thuốc từ 4-10 tuần.
 Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu
 Bệnh nhân đã được sàng lọc loại trừ Lao (IGRA, X-quang tim phổi),
HIV, HbsAg.
2.2. Phương pháp nghiên cứu.
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
 Can thiệp điều trị theo dõi dọc: hồi cứu và tiến cứu
 Chọn mẫu nghiên cứu: cỡ mẫu thuận tiện, bệnh nhân đáp ứng đủ tiêu
chuẩn lựa chọn nghiên cứu


16

 Thời gian nghiên cứu:
 Địa điểm nghiên cứu: khoa Cơ Xương Khớp và khoa Da liễu bệnh
viện Bạch Mai, Bệnh viện Da liễu trung ương, Bệnh viện E.
2.2.2. Tiến hành nghiên cứu
Các bệnh nhân tham gia nghiên cứu được điều trị như nhau:
 Sekukinumab theo phác đồ: 150 mg tiêm dưới da mỗi lần, với bệnh
nhân tổn thương vảy nến thể mảng 300mg tiêm dưới da mỗi lần; khoảng cách
giữa các lần tiêm: mỗi 1 tuần ( 4 lần tiêm đầu), mỗi 4 tuần ( từ lần tiêm thứ 5).
 Bệnh nhân được dùng MTX ≥ 10 mg/tuần và mobic 15 mg/ngày.
2.2.3. Thu thập số liệu
 Theo bệnh án nghiên cứu (phần phụ lục)

 Hồi cứu các bệnh án đủ tiêu chuẩn nghiên cứu tại phòng lưu trữ hồ sơ
của bệnh viện Bạch Mai trong năm 2018, sàng lọc các triệu chứng lâm sàng,
cận lâm sàng theo hồ sơ bệnh án, liên hệ trực tiếp với bệnh nhân.
 Các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn tiến cứu sẽ được hỏi bệnh và thăm khám
lâm sàng, cận lâm sàng, theo dõi điều trị nội trú và ngoại trú ở bệnh viện.
 Các thông số được đánh giá tại 4 thời điểm
T0: bắt đầu điều trị
T1: tiêm mũi thứ 4 (tuần điều trị thứ 4)
T2: tiêm mũi thứ 6 ( tuần điều trị thứ 12)
T4: tiêm mũi thứ 9 ( tuần điều trị thứ 24)
Tại mỗi thời điểm các thông số được so sánh trước sau trong mỗi nhóm.


17


18

2.2.4. Các chỉ số, biến số nghiên cứu
ST
T

Mục
tiêu

1
2
3

Thông

tin
chung
Mục
tiêu 1

4
5
6
7

Mục
tiêu 2

Biến số,
chỉ số

Công cụ

Tuổi
Giới
Thời gian mắc bệnh

Bệnh án nghiên cứu
Bệnh án nghiên cứu
Bệnh án nghiên cứu

Mức độ đau khớp
ngoại vi
Mức độ đau cột sống
Viêm điểm bám gân

Chỉ số PASI
ACR 20
ACR 50
ACR 70
HAQ-DI
CRP
Máu lắng
BC
BC đoạn trung tính
Lượng NSAID BN
dùng trong 1 tháng
Urê
Creatinin
AST
ALT
Tác dụng phụ
Tác dụng phụ nặng

Thang điểm VAS
Thang điểm VAS
Bảng điểm PASI
Bệnh án nghiên cứu
Bệnh án nghiên cứu
Bệnh án nghiên cứu
Thang điểm HAQ-DI
Hồ sơ bệnh án
Hồ sơ bệnh án
Hồ sơ bệnh án
Hồ sơ bệnh án
Bệnh án nghiên cứu

Hồ sơ bệnh án
Hồ sơ bệnh án
Hồ sơ bệnh án
Hồ sơ bệnh án

Các biến số được thu thấp tại các thời điểm T0, T1, T2, T3.
2.3. Xử lý số liệu
 Sử dụng phần mềm SPSS 16.0
 Sử dụng các thuật toán so sánh 2 trung bình.
 Sử dụng thuật toán khi bình phương để so sánh 2 tỉ lệ.

Phân
loại
biến số


19

2.4. Đạo đức nghiên cứu
Bệnh nhân được giải thích rõ mục đích, phương pháp, quyền lợi và tự
nguyện tham gia nghiên cứu.
Các thông tin của đối tượng nghiên cứu được bảo đảm bí mật.
Nghiên cứu chỉ nhằm mục đích bảo vệ và nâng cao sức khỏe cho cộng
đồng, không nhằm một mục đích nào khác.
Nếu trong quá trình nghiên cứu bệnh nhân không đỡ hoặc bệnh nặng
hơn sẽ được ngừng nghiên cứu.
Nghiên cứu chỉ được tiến hành sau khi đã thông qua Hội đồng chấm đề
cương.

20

Bệnh nhân được chẩn đoán VKVN theo tiêu
chuẩn CASPAR và đủ tiêu chẩn nghiên cứu

Đánh giá các đặc điểm lâm sàng và cận lâm
sàng theo bệnh án nghiên cứu

Điều trị bằng Sekukinumab (Fraizeron) theo
phác đồ: 150mg/ 300mg với bệnh nhân có
tổn thương vảy nến thể mảng tiêm dưới da
mỗi tuần (4 tuần đầu) và mỗi 4 tuần tính từ
tuần thứ 4.

Đánh gía hiệu quả điều trị và tác dụng
không mong muốn tại các thời điểm T1, T2,
T3


21

CHƯƠNG 3:
DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
60%
50%
40%
ACR 20
ACR 50
ACR 70

30%
20%
10%
0%

T1

T2

T3

Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ cải thiện sớm theo ACR 20, ACR 50, ACR 70 tại các thời
điểm
35%
30%
25%
20%
PASI 75
PASI90

15%
10%
5%
0%

T1

T2

T3

Biểu đồ 3.2. Mức độ cải thiện theo PASI 75, PASI 90 tại các thời điểm