ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ của THUỐC AZARGA TRONG điều TRỊ GLÔCÔM góc mở

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

NGUYỄN LÊ TRUNG

§¸nh gi¸ hiÖu qu¶ cña thuèc Azarga
trong ®iÒu trÞ gl«c«m gãc më
Chuyên ngành : Nhãn khoa
Mã số
: 60720157
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

TS. VŨ ANH TUẤN

HÀ NỘI - 2016


LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận văn này, tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu,
bộ môn Nhãn khoa, phòng Đào tạo Sau đại học trường Đại học Y Hà Nội,
ban lãnh đạo bệnh viện Mắt Trung Ương đã tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp
đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn.
Tôi xin gửi lời cảm ơn tới tập thể khoa Glôcôm bệnh viện Mắt Trung
ương đã hết sức tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và làm
việc. Tôi cũng xin cảm ơn tập thể khoa Mắt bệnh viện quân y 103 giúp đỡ, động
viên tôi trong quá trình học tập.
Tôi xin chân thành cảm ơn BS. TS. Vũ Anh Tuấn đã trực tiếp hướng

dẫn và chỉ bảo cho tôi, giúp tôi xây dựng và thực hiện luận văn này
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình đã dành cho tôi tình cảm
yêu thương nhất luôn là điểm tựa cho tôi cho tôi trên bước đường trưởng
thành. Cảm ơn bạn bè, các anh chị đồng nghiệp đã chia sẻ và giúp đỡ tôi
trong hành trình đã, đang và sẽ đi qua.
Hà Nội, Ngày 29 tháng 09 năm 2016
Học viên

Nguyễn Lê Trung


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Nguyễn Lê Trung, học viên cao học khóa 23, Trường Đại học Y
Hà Nội, chuyên ngành Nhãn khoa, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của thầy Vũ Anh Tuấn.
2. Công trình này không trùng lặp với bất cứ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, Ngày 29 tháng 09 năm 2016
Học viên

Nguyễn Lê Trung


CHỮ VIẾT TẮT

BAK

: Benzalkonium chlorid

ĐNT

: Đếm ngón tay

OCT

: Optical Coherence tomography

PG

: Prostaglandin


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ

1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3
1.1. Tình hình điều trị glôcôm góc mở bằng thuốc trên thế giới và ở Việt Nam 3
1.1.1. Quan điểm điều trị glôcôm góc mở hiện nay....................................3
1.1.2. Điều trị glôcôm góc mở bằng thuốc tra đơn trị liệu..........................3
1.1.3. Tình hình điều trị glôcôm góc mở bằng thuốc tra đa trị liệu............4
1.2. Tuân thủ điều trị và tác dụng phụ của thuốc glôcôm

5

1.2.1. Sự tuân thủ sử dụng thuốc ở bệnh nhân điều trị glôcôm kéo dài......5
1.2.2. Các tác dụng phụ của thuốc tra mắt điều trị glôcôm.........................6
1.3. Những yếu tố liên quan đến bệnh glôcôm góc mở 14
1.3.1. Yếu tố tuổi.......................................................................................14
1.3.2. Nhãn áp...........................................................................................14
1.3.3. Tiền sử điều trị bệnh........................................................................14
1.4. Thuốc phối hợp cố định Azarga 15
1.4.1. Công thức hoá học:.........................................................................15
1.4.2. Dược động học................................................................................17
1.4.3. Hiệu quả lâm sàng...........................................................................18
1.4.4. Sử dụng kết hợp với các thuốc hạ nhãn áp khác.............................19
1.4.5. Độ an toàn và khả năng dung nạp...................................................20
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22
2.1. Tiêu chuẩn lựa chọn

22

2.2. Tiêu chuẩn loại trừ 22
2.3. Phương pháp nghiên cứu 22
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu.........................................................................22
2.3.2. Phương tiện nghiên cứu..................................................................23


2.3.3. Đánh giá trước điều trị....................................................................23
2.3.4. Các bước tiến hành..........................................................................26
2.3.5. Đánh giá kết quả sau điều trị...........................................................26
2.3.6. Ghi nhận tác dụng phụ của thuốc....................................................27
2.4. Các chỉ số nghiên cứu
2.5. Xử lý số liệu

28

30

2.6. Vấn đề trong đạo đức nghiên cứu

31

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32
3.1. Đặc điểm bệnh nhân trước điều trị

32

3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới.................................................................32
3.1.2. Đặc điểm về thời gian mắc bệnh.....................................................33
3.1.3. Đặc điểm về tiền sử dùng thuốc trước đó và tiền sử phẫu thuật.....34
3.1.4. Các bệnh mắt kèm theo và bệnh toàn thân......................................35
3.1.5. Đặc điểm thị lực trước điều trị........................................................35
3.1.6. Đặc điểm về hình thái glôcôm........................................................36
3.1.7. Đặc điểm lõm gai............................................................................36
3.1.8. Đặc điểm tổn thương thị trường theo giai đoạn..............................37
3.1.9. Đặc điểm về chiều dầy lớp sợi thần kinh quanh gai trước điều trị. 37
3.1.10. Đặc điểm về giai đoạn bệnh..........................................................37
3.1.11. Các đặc điểm về nhãn áp trước điều trị.........................................38
3.2. Kết quả sau điều trị

39

3.2.1. Tình trạng thị lực sau điều trị..........................................................39

3.2.2. Đánh giá sự thay đổi thị trường......................................................39
3.2.3. Đánh giá chiều dầy lớp sợi thần kinh quanh gai.............................40
3.2.4. Đánh giá nhãn áp trung bình sau điều trị........................................40
3.2.5. Hiệu quả hạ nhãn áp với các hình thái glôcôm tại các thời điểm. . .41
3.2.6. Hiệu quả hạ nhãn áp theo các thời điểm nghiên cứu......................44


3.2.7. Hiệu quả hạ nhãn áp với các giai đoạn của bệnh............................45
3.2.8. Tỷ lệ hạ nhãn áp trên 30% tại các thời điểm sau điều trị................46
3.2.9. Đánh giá tác dụng phụ của thuốc....................................................47
3.3. Những yếu tố liên quan: 48
3.3.1. Liên quan giữa tuổi và nhãn áp sau điều trị....................................48
3.3.2. Thời gian phát hiện bệnh.................................................................48
3.3.3. Liên quan giữa giá trị nhãn áp ban đầu với kết quả hạ nhãn áp......49
3.3.4. Mối liên quan giữa hình thái glôcôm và kết quả điều trị................50
3.3.5. Tiền sử dùng thuốc hạ nhãn áp........................................................50
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN

51

4.1. Đặc điểm bệnh nhân trước điều trị

51

4.1.1. Đặc điểm tuổi và giới......................................................................51
4.1.2. Thời gian mắc bệnh.........................................................................52
4.1.3. Tiền sử dùng thuốc và phẫu thuật...................................................53
4.1.4. Các bệnh mắt kèm theo...................................................................53
4.1.5. Đặc điểm thị lực trước điều trị........................................................54
4.1.6. Đặc điểm về hình thái glôcôm........................................................54

4.1.7. Đặc điểm lõm gai............................................................................55
4.1.8. Đặc điểm tổn thương thị trường theo giai đoạn..............................55
4.1.9. Đặc điểm về chiều dầy lớp sợi thần kinh quanh gai.......................56
4.1.10. Đặc điểm về giai đoạn bệnh..........................................................56
4.1.11. Đặc điểm về nhãn áp trước điều trị...............................................57
4.2. Tác dụng hạ nhãn áp của Azarga

57

4.2.1. Tình trạng thị lực sau điều trị..........................................................57
4.2.2. Đánh giá sự thay đổi thị trường......................................................58
4.2.3. Chiều dầy lớp sợi thần kinh quanh gai sau điều trị.........................58
4.2.4. Giá trị nhãn áp trung bình sau điều trị tại các thời điểm.................59


4.2.5. Hiệu quả hạ nhãn áp với các hình thái glôcôm...............................60
4.2.6. Hiệu quả hạ nhãn áp theo các thời điểm nghiên cứu......................60
4.2.7. Hiệu quả hạ nhãn áp với các giai đoạn của bệnh............................61
4.2.8. Tỷ lệ hạ nhãn áp dưới 30% tại tháng thứ 6.....................................61
4.3. Các tác dụng phụ của thuốc

62

4.4. Những yếu tố liên quan đến kết quả điều trị 63
4.4.1. Mối liên quan giữa yếu tố tuổi và kết quả điều trị..........................63
4.4.2. Mối liên quan giữa thời gian phát hiện bệnh và kết quả điều trị....64
4.4.3. Liên quan giữa giá trị nhãn áp ban đầu với kết quả điều trị............64
4.4.4. Mối liên quan giữa hình thái glôcôm và kết quả điều trị................66
4.4.5. Tiền sử dùng thuốc hạ nhãn áp........................................................66
KẾT LUẬN

67

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1.
Bảng 3.2.
Bảng 3.3.
Bảng 3.4.
Bảng 3.5.
Bảng 3.6.
Bảng 3.7.
Bảng 3.8.
Bảng 3.9.
Bảng 3.10.
Bảng 3.11.
Bảng 3.12.
Bảng 3.13.
Bảng 3.14.
Bảng 3.15.
Bảng 3.16.
Bảng 3.17.
Bảng 3.18.
Bảng 3.19.
Bảng 3.20.
Bảng 3.21.

Bảng 3.22.
Bảng 3.23.
Bảng 3.24.
Bảng 3.25.
Bảng 3.26.
Bảng 4.1.
Bảng 4.2.

Phân loại thời gian mắc bệnh....................................................33
Đặc điểm về tiền sử dùng thuốc................................................34
Tiền sử phẫu thuật lỗ rò.............................................................34
Các bệnh mắt kèm theo.............................................................35
Hình thái glôcôm.......................................................................36
Các mức độ lõm gai..................................................................36
Phân loại tổn thương thị trường theo Jampel (1995)................37
Đặc điểm về chiều dầy lớp sợi thần kinh quanh gai trước điều trị
...................................................................................................37
Đặc điểm về giai đoạn bệnh......................................................37
Phân loại mức độ nhãn áp trước điều trị...................................38
Giá trị nhãn áp trung bình trước điều trị của các hình thái.......38
Đánh giá sự thay đổi thị lực tại các thời điểm..........................39
Đánh giá thay đổi thị trường.....................................................39
So sánh OCT trước và sau điều trị............................................40
So sánh nhãn áp trung bình trước và sau tại các thời điểm.......40
Hiệu quả hạ nhãn áp với các hình thái ở ngày thứ 3.................41
Hiệu quả hạ nhãn áp với các hình thái ở ngày thứ 7.................42
Hiệu quả hạ nhãn áp với các hình thái glôcôm ở tháng thứ 1...43
Tại thời điểm tháng thứ 3..........................................................43
Tại thời điểm tháng thứ 6..........................................................44
Bảng tỷ lệ hạ nhãn áp theo thời điểm........................................44

Hiệu quả hạ nhãn áp với các giai đoạn của bệnh......................45
Tỷ lệ hạ nhãn áp trên 30% tại các thời điểm.............................46
Đánh giá tác dụng phụ của thuốc..............................................47
Thời gian phát hiện bệnh...........................................................48
Tiền sử dùng thuốc hạ nhãn áp..................................................50
So sánh tác dụng phụ với các nghiên cứu khác........................62
Nhãn áp ban đầu của các nghiên cứu........................................64


DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1.

Đặc điểm về tuổi.....................................................................32

Biểu đồ 3.2.

Đặc điểm về giới.....................................................................33

Biểu đồ 3.3.

Thị lực trước điều trị...............................................................35

Biểu đồ 3.4.

Mối liên quan giữa giá trị nhãn áp ban đầu với các thời điểm...49

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1.

Cấu trúc hoá học của Brinzolamide..........................................16

Hình 1.2.

Cấu trúc hoá học của Timolol...................................................16


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Glôcôm là một nhóm bệnh mắt nguy hiểm cần được chẩn đoán sớm,
điều trị và theo dõi chặt chẽ vì hậu quả mù lòa do bệnh glôcôm là không thể
phục hồi. Tiêu chí chính trong điều trị glôcôm là phải hạ được nhãn áp duy trì
chất lượng cuộc sống cho người bệnh . Cho đến nay lựa chọn hàng đầu trong
điều trị glôcôm góc mở vẫn là sử dụng thuốc tra tại chỗ để điều chỉnh nhãn
áp. Thuốc được chỉ định cho hầu hết các giai đoạn của bệnh. Chừng nào nhãn
áp còn điều chỉnh, chức năng thị giác, đĩa thị còn ổn định với thuốc tra tại chỗ
thì còn tiếp tục dùng thuốc. Thuốc phải được dùng đều đặn, đúng giờ, liên
tục không được ngắt quãng, có thể phải điều trị suốt đời vì vậy chế độ điều
trị hợp lý thuận tiện là quan trọng.
Một trong những nguyên nhân gây thất bại trong điều trị glôcôm là
bệnh nhân không tuân thủ chế độ điều trị do phải tra nhiều loại thuốc,
nhiều lần tra thuốc trong một ngày. Việc sử dụng nhiều thuốc phối hợp có
thể có những nhược điểm như nhầm lẫn trong số lần nhỏ, hiện tượng rửa trôi
giữa các thuốc, tác dụng phụ do các chất bảo quản, điều kiện kinh tế… Tất cả
những yếu tố trên làm ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị. Do vậy, xu hướng
hiện này là dùng các chế phẩm phối hợp cố định để hạn chế những nhược
điểm trên khi bệnh cần đa trị liệu.

Năm 1998, chế phẩm cố định phối hợp đầu tiên được giới thiệu trên thị
trường là nhóm thuốc kết hợp giữa nhóm thuốc ức chế thụ thể beta (timolol
maleate 0,5%) với nhóm thuốc ức chế men chuyển (dorzolamide 2%). Sau đó,
lần lượt là các chế phẩm với công thức nhóm ức chế thụ thể beta (timolol
0,5%) và các nhóm khác như nhóm prostaglandin (latanoprost 0,005%,
travoprost 0,004%, bimatoprost 0,003%) hoặc nhóm đối thụ thể alpha 2


2
(brimonidine 0,2%). Vào tháng 11. 2008, thuốc phối hợp cố định giữa nhóm
thuốc ức chế thụ thể beta (timolol 0,5%) và nhóm thuốc ức chế men chuyển
(brinzolamide 1%) với tên biệt dược là Azarga được hãng Alcon chính thức
giới thiệu trên thị trường .
Đã có một số nghiên của các tác giả trên thế giới nghiên cứu đánh giá
hiệu quả của thuốc Azarga. Ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào đánh giá về
hiệu quả sử dụng của thuốc, tác dụng phụ và những yếu tố liên quan. Vì vậy,
chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với mục tiêu:
1. Đánh giá hiệu quả điều trị, tác dụng phụ của thuốc Azarga trên
bệnh nhân glôcôm góc mở.
2. Tìm hiểu một số yếu tố liên quan có ảnh hưởng đến kết quả điều trị
của thuốc.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Tình hình điều trị glôcôm góc mở bằng thuốc trên thế giới và ở Việt Nam
1.1.1. Quan điểm điều trị glôcôm góc mở hiện nay
Một số nguyên tắc trong điều trị glôcôm góc mở đang được sử dụng

trên thế giới:
- Trước hết, sử dụng 1 loại thuốc hạ nhãn áp tra đầu tiên. Nếu đạt được
nhãn áp đích thì tiếp tục điều trị và theo dõi định kỳ.
- Nếu không đạt được nhãn áp đích chúng ta có thể thay thế bằng một
đơn trị liệu dạng khác, phối hợp thêm một thuốc tra dạng đơn khác hoặc thay
bằng thuốc tra phối hợp. Nếu đạt nhãn áp đích tiếp tục điều trị và theo dõi
định kỳ.
- Nếu đã dùng tới 3 dạng thuốc khác nhau mà vẫn không đạt nhãn áp
đích có thể tiến hành điều trị bằng Laser hoặc phẫu thuật.
- Nếu nhãn áp ổn định và điều chỉnh thì tiếp tục điều trị và định kỳ
kiểm tra thị thần kinh và thị trường. Nếu thị trường và thị thần kinh không có
biến đổi, chúng ta tiếp tục điều trị. Nếu có biển đổi theo xu hướng nặng lên thì
phải điều chỉnh thuốc cho bệnh nhân ,,.
1.1.2. Điều trị glôcôm góc mở bằng thuốc tra đơn trị liệu
Trước đây, thuốc được lựa chọn hàng đầu là nhóm chẹn β. Những năm
gần đây, dẫn xuất của prostaglandin (bimatoprost, latanoprost, travoprost)
ngày càng được ưa chọn và trở thành lựa chọn làm thuốc đầu tay trong điều trị
glôcôm. Ưu điểm của nhóm thuốc prostaglandin là tác dụng hạ nhãn áp mạnh,


4
ổn định và chỉ cần 1 lần trong ngày . Nhưng trên một số bệnh nhân thuốc có
tác dụng gây kích ứng tại chỗ mạnh khiến cho bệnh nhân không muốn dùng
thuốc hoặc không thể tiếp tục dùng nhóm thuốc này. Tỷ lệ thành công khi sử
dụng đơn trị liệu thay đổi theo mỗi tác giả: nghiên cứu của Ivan Goldberg và
cộng sự sử dụng đơn trị liệu cho 197 bệnh nhân (năm 2001) tỷ lệ đáp ứng với
điều trị là 95,7%, Peter A.Netland và cộng sự nghiên cứu sử dụng đơn trị liệu
cho 200 bệnh nhân tỷ lệ thành công là 93,9% . Trong nghiên cứu của Philippe
Denis (2010) theo dõi 572 bệnh nhân ở tháng thứ 3, với mục tiêu nhãn áp đích
dưới 18mmHg có khoảng hơn 70% bệnh nhân đạt được mục tiêu trên . Tại

Việt Nam, nghiên cứu của tác giả Nguyễn Đỗ Thị Ngọc Hiên (2004) trên 45
bệnh nhân (72 mắt): sau tháng đầu tiên tỷ lệ thành công tuyệt đối (nhãn áp <
18mmHg) là 80,8%, tương đối (18 ≤ nhãn áp < 21) 8,2%. Với những mắt thất
bại tác giả phải dùng phối hợp thêm một loại thuốc nữa (Timolol...) .
1.1.3. Tình hình điều trị glôcôm góc mở bằng thuốc tra đa trị liệu
Có rất nhiều bệnh nhân nhãn áp cao hoặc glôcôm giai đoạn sớm phải
cần hơn 1 loại thuốc mới có thể hạ được nhãn áp. Theo nghiên cứu OHTS
(‘the Ocular Hypertension Treatment Study) trong vòng 5 năm trên những
bệnh nhân tuổi từ 40-80, nhãn áp nằm trong khoảng 24-32mmHg. Mục tiêu
hạ nhãn áp ≥ 20% so với nhãn áp ban đầu. Kết quả là, sau 60 tháng khoảng
40% bệnh nhân cần từ 2 thuốc trở lên . Tỷ lệ này sẽ còn lớn hơn nữa nếu mục
tiêu đề ra là hạ nhãn áp tới mức thấp hơn. Trong nghiên cứu CIGTS (the
Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study) sau năm thứ 2, có hơn 70%
bệnh nhân cần ≥ 2 loại thuốc để đạt được nhãn áp đích .
1.2. Tuân thủ điều trị và tác dụng phụ của thuốc glôcôm
1.2.1. Sự tuân thủ sử dụng thuốc ở bệnh nhân điều trị glôcôm kéo dài


5
Việc tuân thủ kém phác đồ điều trị là một vấn đề thường gặp trong y
khoa. Các mức độ không tuân thủ khác nhau được xem như là thất bại trong
điều trị. Việc tuân thủ trong điều trị không dễ dàng gì với bệnh nhân glôcôm
mãn tính.
Những yếu tố ảnh hưởng đến việc tuân thủ điều trị bao gồm:






Tuổi, trình độ học vấn.
Mức độ bệnh.
Chi phí của thuốc điều trị.
Tác dụng phụ của thuốc.
Việc sử dụng nhiều thuốc điều trị.

Có rất nhiều bệnh than phiền về việc tra nhiều thuốc điều trị glôcôm.
Một vài nghiên cứu chỉ ra rằng, việc sử dụng quá nhiều thuốc là nguyên nhân
gây cản trở sự tuân thủ. Trong nghiên cứu khảo sát bệnh án của Robin ALL
cho thấy khi thêm thuốc thứ hai để điều trị bệnh glôcôm thì sẽ tăng thời gian
dung nạp thuốc, trong đó 23% bệnh nhân có thời gian dung nạp thuốc kéo dài
thêm hơn 2 tuần (p < 0.0001). Ở những bệnh nhân tiếp tục dùng đơn trị liệu
thì thời gian dung nạp thuốc tăng không có ý nghĩa thống kê (khoảng xấp xỉ 1
ngày) . Theo nghiên cứu của Patel, hiện tượng quên số lần tra thuốc và nhầm
lẫn giữa các thuốc cũng tăng một cách đáng kể khi chuyển từ đơn trị liệu sang
đa trị liệu . Trong nghiên cứu của Sleath (2006) ở những bệnh nhân nhỏ ít
nhất 2 loại thuốc glôcôm hoặc nhiều hơn nữa đã gặp vấn đề lớn về khả năng
ghi nhớ thuốc. Gurwitz lại cho thấy việc giảm sự tuân thủ không phải là do số
lượng thuốc mà là do số lần tra thuốc . Do vậy, xu hướng dùng thuốc phối hợp
cố định luôn được khuyến cáo khi bệnh nhân dùng hơn 1 loại thuốc tra mắt.
1.2.2. Các tác dụng phụ của thuốc tra mắt điều trị glôcôm
Tác dụng phụ của thuốc là một trong những nguyên nhân quan trọng
dẫn đến sự không tuân thủ điều trị bệnh. Những thay đổi trên bề mặt nhãn cầu


6
sau một thời gian dài điều trị do các chất bảo quản là nguyên nhân chính của
việc dung nạp thuốc. Thêm vào đó khi nhỏ thuốc kéo dài, thuốc sẽ ngấm qua
đường niêm mạc mũi và kết mạc, có thể gây ra những tác dụng toàn thân và
tương tác với các thuốc khác thể hiện ra ở các mức độ khác nhau. Việc

khuyến cáo nên được chú trọng, để bệnh nhân có thể hiểu rõ hơn không chỉ
tình trạng bệnh của mình mà còn cả những tác dụng không mong muốn có thể
gặp. Tác dụng phụ của thuốc glôcôm có tần suất cao, nhưng để xác định mức
độ tần suất đó thì dường như là chưa đánh giá hết . Tác dụng phụ của thuốc có
thể được xếp thành 3 nhóm là tác dụng phụ tại mắt, toàn thân, tác dụng khi
tương tác với các thuốc khác .
1.2.2.1. Tác dụng phụ tại mắt
* Nhóm thuốc ức chế thụ thể beta
Vào cuối những năm 70, việc sử dụng nhóm thuốc ức chế thụ thể beta
được xem như là cuộc cách mạng trong điều trị bệnh lý glôcôm. Giai đoạn
đầu có rất ít tác dụng phụ được phát hiện. Trải qua hơn 30 năm, nhóm thuốc
ức chế thụ thể beta vẫn là thuốc kê được kê đơn nhiều nhất. Tuy nhiên, đã có
nhiều báo cáo về tác dụng phụ của nhóm này và trong những năm gần đây đã
không còn là sự lựa chọn đầu tiên. Mặc dù ít gặp tác dụng phụ tại chỗ nhưng
thuốc lại có tác dụng phụ toàn thân và đôi khi rất nghiêm trọng. Có 4 nhóm ức
chế thụ thể beta không chọn lọc và một nhóm ức chế có chọn lọc thụ thể beta
1 được FDA công nhận. Tác dụng hạ 20-25% nhãn áp, có thể tra 1-2 lần/
ngày, độ dung nạp thuốc cao. Tác dụng phụ tại chỗ chủ yếu là triệu chứng đau
chói và bỏng rát. Ngoài ra cũng thường gặp triệu chứng nhìn mờ thoáng qua,
cảm giác cộm, chảy nước mắt, ngứa hoặc phù hoàng điểm dạng nhãn ápng.
Khám thấy có những dấu hiệu viêm giác mạc chấm nông, thiểu sản giác mạc,
sụp mi, viêm dị ứng bờ mi do phần lớn các chất bảo quản và các thành phần
phụ hơn là do thành phần chính của thuốc.Viêm mống mắt, màng bồ đào cũng


7
được tìm thấy với levobunolol hydrochloride và metipranolol, mặc dù không
cắt nghĩa được mối liên hệ này. Cuối cùng, do hiệu ứng ổn định màng, nên
những bệnh nhân này đáp ứng kém với thuốc tê bề mặt và ức chế khả năng di
chuyển của tế bào biểu mô giác mạc.

* Nhóm thuốc ức chế men chuyển (CAi)
Cho dù dorzolamide và brinzolamide hiệu quả hạ nhãn áp thấp hơn so
với đường uống, nhưng tác dụng phụ toàn thân thì giảm đáng kể .
Dorzolamide được biết đến như là dung dịch tra mắt gây đau, bỏng rát do độ
pH thấp (5,8) và còn gây ra khô mắt, viêm giác mạc chấm nông, nhìn mờ. Tuy
nhiên, triệu chứng đau sẽ giảm dần khi tra kéo dài. Brinzolamide trong dịch
treo thì độ pH trung tính hơn, làm cho bệnh nhân cảm thấy dễ chịu hơn nhưng
lắng đọng những vệt thuốc ở bờ mi . Ở cả hai thuốc, phản ứng dị ứng có thể
gặp, nhưng phần lớn là dị ứng với sulfamide. Các thuốc tra nhóm CAi với cơ
chế bơm nội mô, gây ra mất bù nội mô giác mạc với giác mạc bị phù trước đó
. Tác dụng phụ gây cận thị, hạ nhãn áp kéo dài sau phẫu thuật lỗ rò, bong hắc
mạc và glôcôm góc đóng do thể mi xoay ra phía trước đã được báo cáo ở một
số trường hợp .
* Nhóm thuốc tương tự Prostaglandin
Bao gồm latanoprost, travoprost, bimatoprost và tafluprost. Do tác dụng
hạ nhãn áp rất tốt nên hiện nay sản phẩm nhóm này cùng với nhóm ức chế thụ
thể beta được sử dụng như là liệu pháp đầu tiên. Vì hiệu quả đạt được chỉ với
liều tối thiểu so với các nhóm khác, nên nhóm này cũng ít gây tác dụng phụ
hơn. Tuy nhiên, do chưa có thời gian dài để đánh giá nên những tài liệu
nghiên cứu về độ an toàn cũng chưa đầy đủ nên cần thận trọng với những
người trẻ . Ngoại trừ một số khác biệt nhỏ, thì những chế phẩm thương mại


8
thuộc nhóm này đều có thể so sánh với nhau về tác dụng phụ tại chỗ cũng như
toàn thân .
Tác dụng phụ tại chỗ hay gặp gồm xung huyết, cộm vướng, rậm lông,
sẫm màu da mi, viêm giác mạc chấm nông . Tỷ lệ xung huyết giữa các nghiên
cứu khác nhau và các thuốc khác nhau cũng khác nhau (từ 5%-68%). Nó xuất
hiện vào những tuần điều trị đầu tiên, sau đó giảm dần. Tác dụng này cũng là

một vấn đề về thẩm mỹ, là nguyên nhân dẫn đến sự kém tuân thủ. Phản ứng dị
ứng cũng xuất hiện khoảng 1% . Lông mi dài ra và nhiều hơn do tăng nang
lông . Một số khác quan tâm đến việc tăng lượng melanin trong nhu mô mống
mắt, kết quả làm mống mắt sẫm màu. Có khoảng từ 7-30% bị đổi màu mống
mắt. Mặc dù không có sự tăng sinh tế bào hoặc nguy hiểm gì nhưng hậu quả
kéo dài của thuốc đặc biệt ở người trẻ vẫn cần phải tiếp tục đánh giá.
Với những mống mắt có màu sắc không đều như là xanh nâu, hoặc xanh
nâu xám thì dễ bị tăng sắc tố mống mắt hơn . Tác dụng phụ này bắt đầu sớm
(18-24 tuần) nhưng sau tháng thứ 36 thì thường không tiến triển . Latanoprost
được xem như là minh chứng rõ ràng nhất về tác dụng phụ này với 16% ở thời
điểm 12 tháng so với 3% của travoprost và ít nhất là 2% của bimatoprost . Mặc
dù những tác dụng phụ này chưa cho thấy có mối liên quan đến nhau, nhưng
việc sử dụng latanoprost đã được báo cáo là làm kích hoạt bệnh viêm màng bồ
đào và phù hoàng điểm dạng nang ở những bệnh nhân đã mổ thay thể thuỷ
tinh bị rách bao sau và không có thể thuỷ tinh , cũng như một vài báo cáo về
trường hợp viêm mống mắt có bong hắc mạc . Có những tác dụng phụ rất có ý
nghĩa nhưng ít gặp bao gồm kích hoạt virus herpes simplex hoặc bệnh lý viêm
giác mạc do herpes cũng như phát triển nhãn ápng mống mắt kích thích tình
trạng u ác tính mống mắt . Giả thiết về việc nhóm thuốc này làm giảm độ dày
trung tâm giác mạc đến nay vẫn chưa được công nhận . Trong 4 phân nhóm của
nhóm thuốc này cũng có những sự khác nhau về tác dụng phụ. Latanoprost thì


9
có tỷ lệ cao là thay đổi màu mống mắt, travoprost thì làm mọc nhiều lông mi,
còn ở nhóm bimatoprost thì lại làm tăng tình trạng sạm da mi quanh ổ mắt .
* Nhóm cường giao cảm alpha
Tăng sắc tố ở kết mạc, giãn đồng tử gây đóng góc, viêm kết mạc dị
ứng, phù hoàng điểm dạng nang (tần suất cao ở những bệnh nhân đã mổ lấy
thể thuỷ tinh) .

* Nhóm cường phó giao cảm
Co đồng tử làm giảm lưu thông thuỷ dịch qua đường màng bồ đàocủng mạc, ảnh hưởng đến thị giác ban đêm, giảm thị lực nếu bị đục thể thuỷ
tinh, thu hẹp thị trường .
1.2.2.2. Tác dụng phụ toàn thân
* Nhóm thuốc ức chế thụ thể beta
Ước tính khoảng 80% lượng thuốc ngấm theo niêm mạc lệ đạo, vào vi
mạch. Bệnh nhân thường nhỏ 2 lần/ ngày, khi tra thì thường số lượng sẽ ra
nhiều hơn so với mức cần thiết, điều này nguy hiểm đến toàn thân . Mức độ
nghiệm trọng của tác dụng phụ đó là sự tích luỹ. Thêm vào đó, do một số tác
dụng phụ biểu hiện rất nhẹ và tinh tế và chỉ biểu hiện ngày sau một vài tháng
hoặc vài năm điều trị, nên việc theo dõi cẩn thận là rất cần thiết . Một vài tác
dụng phụ có thể giảm về mặt lý thuyết khi sử dụng thuốc dạng gel làm tăng
thời gian tiếp xúc với giác mạc và giảm tính hấp thu toàn thân . Gây ra đợt
cấp của bệnh hen phế quản và bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính cũng là tác dụng
phụ được biết đến. Một mức độ nhỏ của betaxolol, là thuốc ức chế beta chọn
lọc, cần phải tránh với những bệnh nhân có tiền sử về bệnh lý hô hấp như là
hen, viêm phế quản mãn . Ít được biết đến và vẫn còn gây tranh cãi là chức
năng hô hấp giảm sau một thời gian dài sử dụng ức chế beta không chọn lọc.


10
Vì lí do đó, về mặt lý thuyết có thể không kê đơn cho những người có tiền sử
hút thuốc. Nó chỉ biểu hiện ở một số trường hợp là ho về đêm, điều này dễ bị
bỏ qua khi thấy chức năng phổi giảm . Nhịp chậm xoang là một tác dụng phụ
tiềm tàng như các triệu chứng khác. Ở những người trẻ, có thể chịu đựng được
do còn bù bằng cách làm giảm sức bóp cơ tim, và giảm sức cản ngoại vi, thuốc
chẹn beta có thể làm trầm trọng thêm tình trạng ứ máu, mặc dù tác dụng phụ
này vẫn còn gây nhiều tranh cãi . Thuốc làm tụt huyết áp ban đêm và làm tiến
triển tổn hại thị thần kinh . Thêm vào đó, về mặt lí thuyết có thể gây co thắt
mạch bằng cách để các thụ thể alpha tự do kết nối với epinephrine, di chuyển

tự do trong tuần hoàn . Hầu hết các thuốc ức chế không chọn lọc beta đều gây
ảnh hưởng xấu đến nồng độ cholesterol trong huyết tương, làm tăng nguy cơ
bệnh lý tim mạch . Cũng có thể gây ra triệu chứng trầm cảm sau một thời gian
dài sử dụng . Do ức chế đường dẫn truyền thần kinh ở hệ thần kinh trung ương
và làm giảm độ tập trung của catecholamines và serotonine làm thay đổi tính
tình, giảm trí nhớ, mất ngủ, ảo giác và giảm ham muốn tình dục. Các thuốc tra
cũng có thể là yếu tố nguy cơ gây mất thăng bằng ở người già. Nhóm này
chống chỉ định với những người bị tiểu đường, bởi những dấu hiệu tiềm tàng
của hạ đường huyết và phản ứng muộn với insulin. Không sử dụng cho phụ nữ
có thai và trong thời kỳ cho con bú, vì thuốc ngấm qua sữa .
* Nhóm thuốc ức chế men chuyển (CAi)
Một tỷ lệ lớn được hấp thụ và liên kết với hồng cầu. Hiếm khi xảy ra
tác dụng phụ ở đường tiêu hoá. Đau đầu, chóng mặt và trầm cảm thoáng qua
đã được báo cáo là có tìm thấy. Có báo cáo về tình trạng sỏi thận khi sử dụng
thuốc tra nhóm này, tuy nhiên không rõ ràng. Khuyến cáo nên thận trọng với
người có tiền sử dị ứng với nhóm sulfamide. Một trong những tác dụng phụ
nặng nề có thể xảy ra theo lý thuyết đó là thiếu máu hồng cầu và hội chứng


11
Stevens-Johnson . Thuốc ức chế men carboxy anhydrase đường uống
acetazolamide cũng rất hiệu quả nhưng cũng gây ra những tác dụng phụ như
chán ăn, mệt mỏi, trầm cảm rối loạn tiêu hoá, và viêm thận kẽ.
* Nhóm thuốc tương tự Prostaglandin
Tác dụng phụ toàn thân của latanoprost và các phân nhóm khác thì ít
gặp và âm thầm. Có thể là cơn đau đầu migraine, đau cơ, đau gót, có thể là do
vai trò của prostaglandin trong việc kích thích thụ thể đau, triệu chứng cúm,
dị ứng, eczema và triệu chứng của hô hấp dưới . Mặc dù những nghiên cứu
đều không cho thấy có bằng chứng nào về tác dụng phụ với đường hô hấp
nhưng vẫn nên tránh không sử dụng ở những bệnh nhân bị hen phụ thuộc

corticoid. Mặc dù prostaglandin F2 alpha được biết đến như một chất gây co
thắt mạch, nhưng cũng chưa có một báo cáo nào về nhóm này có tác dụng
trên mạch thận và đầu thị thần kinh . Tác dụng phụ ở trẻ em không phổ biến,
tuy nhiên bố mẹ nên thận trọng về những tác dụng phụ như rối loạn giấc ngủ,
ra mồ hôi, xung huyết, chảy nước mắt, tăng sắc tố mống mắt và lông mi khi
bắt đầu sử dụng latanoprost . Không nên sử dụng cho phụ nữ có thai, do thực
nghiệm đã chứng minh nó gây ra co cơ tử cung. Bimatoprost thì dường như
không có tác động đến cơ co tử cung trong thực nghiệm nhưng ảnh hưởng
trên lâm sàng cần phải được kiểm chứng .
* Nhóm cường giao cảm alpha
Tăng nhịp tim, tăng huyết áp, khô mũi miệng. Thuốc được chống chỉ
định tuyệt đối với trẻ em dưới 2 tuổi .
* Nhóm cường phó giao cảm
Thuốc tra Pilocarpin hoặc các đồng phân cũng hay được sử dụng,
nhưng gây loạn nhịp, rối loạn thần kinh, mất cân bằng huyết áp. Gần 2/3 bệnh
nhân phàn nàn về hiện tượng dị cảm, triệu chứng này được cải thiện theo thời


12
gian. Nặng nhất là tình trạng dị ứng sulfa đặc biệt là hội chứng StevensJohnson mặc dù hiếm gặp.
1.2.2.3. Tương tác với các thuốc khác
Các thuốc tra tại mắt có khả năng đạt nồng độ cao trong huyết thanh,
điều đó giải thích các tác dụng phụ toàn thân xảy ra. Do đó các thuốc này
cũng có khả năng tương tác với các thuốc uống hoặc thuốc tiêm khác. Điều
này rất có ý nghĩa với những người già, phải thường xuyên sử dụng các thuốc
điều trị các bệnh toàn thân khác. Hiện nay, điều này vẫn chưa được chú trọng
nhiều trong các tờ hướng dẫn sử dụng của các thuốc tra mắt cả về số lượng
cũng như chất lượng .
* Nhóm thuốc ức chế thụ thể beta
Được các hãng dược phẩm khuyến cáo khi sử dụng với các thuốc

chống trầm cảm 3 vòng như citalopram (Celexa), nhóm thuốc digitalis
(digoxin, lanoxin), nhóm quinidin (cardioquin, quinodex), nhóm thuốc chẹn
kênh canxi điều trị tăng huyết áp đường uống như nifedipin, diltiazem.
* Nhóm thuốc ức chế men chuyển (CAi):
Khi dùng đồng thời với corticoid làm hạ kali huyết, làm tăng tác dụng
không mong muốn của nhóm thuốc quinidin, mecamylamin. Đáp ứng hạ
đường huyết có thể giảm khi sử dụng các thuốc hạ đường huyết. Gây loãng
xương khi sử dụng với các nhóm thuốc barbiturat, carbamazepin, phenytoin.
* Nhóm thuốc tương tự Prostaglandin
Hiện tại, chưa có khuyến cáo cụ thể nào về việc tương tác của nhóm
thuốc này với các thuốc khác.
* Nhóm thuốc cường giao cảm alpha:


13
Có thể có tác dụng hiệp đồng với các thuốc ức chế' thần kinh trung
ương (rượu, barbiturate, thuốc phiện, thuốc an thần, thuốc gây mê...).
Alphagan không có tác dụng có ý nghĩa trên mạch và trên huyết áp. Tuy vậy,
vì là thuốc thuộc nhóm chủ vận a-adrenergic, nên cũng có thể’ làm giãn mạch
và hạ huyết áp, vì vậy cần thận trọng khi phối hợp Alphagan với các thuốc
chẹn bêta-adrenergic (dù dùng tại chỗ hoặc toàn thân), thuốc trị cao huyết áp
và/hoặc các glycoside trợ tim.Thuốc chống trầm cảm loại 3 vòng có thể làm
tăng tác dụng hạ huyết áp của clonidine (dùng toàn thân). Chưa rõ phối hợp
các loại thuốc chống trầm cảm này với Alphagan có gây tương tác về tác dụng
làm hạ nhãn áp hay không? Cũng chưa rõ nhỏ thuốc Alphagan có ảnh hưởng
gì tới hàm lượng catecholamine lưu thông hay không? Tuy nhiên, vẫn cần
thận trọng với người dùng thuốc chống trầm cảm loại 3 vòng, vì những thuốc
này có thể ảnh hưởng tới chuyển hóa và lưu thông của các amine này.
* Nhóm thuốc cường phó giao cảm
Phải sử dụng thận trọng pilocarpin cho người bệnh đang dùng thuốc đối

kháng beta - adrenergic, vì có khả năng xảy ra những rối loạn về dẫn truyền.
Thuốc có tác dụng giống thần kinh đối giao cảm dùng đồng thời với
pilocarpin có thể dẫn đến tác dụng dược lý cộng hợp. Pilocarpin có thể đối
kháng với tác dụng chống cholinergic của những thuốc dùng đồng thời. Cần
xem xét những tác dụng chống cholinergic này, khi chúng có thể góp phần
vào hiệu quả điều trị của thuốc dùng đồng thời (ví dụ, atropin, ipratropium
dùng hít).
1.3. Những yếu tố liên quan đến bệnh glôcôm góc mở
1.3.1. Yếu tố tuổi
Tuổi là một yếu tố nguy cơ quan trọng, người trên 60 tuổi nguy cơ mắc
bệnh tăng gấp đôi so với người dưới 60 tuổi. Một nghiên cứu ở Mỹ cho thấy tỉ


14
lệ mắc glôcôm góc mở tăng dần theo mức độ tuổi, từ 0,25% ở những người
độ tuổi 50 đến 15% những người ở độ tuổi trên 80. Theo Đỗ Thị Thái Hà
(2002) tỷ lệ bị glôcôm góc mở ở độ tuổi từ 40-79 là 83,3%.
1.3.2. Nhãn áp
Glôcôm là một bệnh có cơ chế bệnh sinh phức tạp, trong đó nhãn áp có
vai trò quan trọng đã được khẳng định. Những người có nhãn áp cao trên mức
trung bình thì có nguy cơ tiến triển thành bệnh glôcôm.
Nghiên cứu EMGT (Early Manifest Glaucom Trial) về những yếu tố
ảnh hưởng sớm đến bệnh glôcôm chỉ ra rằng, giá trị nhãn áp ban đầu liên
quan chặt chẽ đến tiến triển của bệnh và giá trị hạ nhãn áp trung bình tại các
thời điểm theo dõi . Giá trị nhãn áp ban đầu cao thì bệnh tiến triển càng nặng.
1.3.3. Tiền sử điều trị bệnh
Leske (2003) đánh giá về mối liên quan giữa tiến triển của bệnh
với tiền sử điều trị cho thấy có sự khác biệt rõ rệt giữa nhóm chưa được điều
trị trước đó với nhóm đã được điều trị bằng các phương pháp như dùng thuốc
hoặc laser.

Nghiên cứu CIGTS cho thấy mối liên quan giữa tỷ lệ hạ nhãn áp và tiến
triển bệnh của nhóm dùng thuốc và nhóm phẫu thuật hạ là tương đương nhau.
1.4. Thuốc phối hợp cố định Azarga
Thuốc kết hợp cố định brinzolamide + timolol được giới thiệu là loại
thuốc kết hợp cố định mới. Tên thương phẩm là Azarga, do công ty Alcon,
Hoa Kì sản suất, chứa 10 mg brinzolamide và 5mg timolol maleate trong một
ml. Độ pH khoảng xấp xỉ 7,2. Mỗi một ml dung dịch chứa khoảng 0,1 mg
chất bảo quản BAK. Các thành phần khác gồm có Carbopol 974P, manitol
E421, nước cất, tyloxapol, dung dịch hydroxide (ổn định pH). Chỉ định dùng
trong các trường hợp tăng nhãn áp ở người lớn bị glôcôm góc mở. Liều
khuyến cáo sử dụng là nhỏ 12h/ lần/ngày. Do thiếu những tài liệu an toàn, nên


15
các nhà quản lí dược không khuyến khích sử dụng thuốc với phụ nữ có thai
hoặc cho trẻ nhỏ .
1.4.1. Công thức hoá học:
Thuốc này là sự kết hợp của hai loại thuốc đã được biết đến trước đó
gồm Brinzolamide 10mg/ml và Timolol 5mg/ml . Brinzolamide thuộc về
nhóm ức chế men chuyển có cấu trúc dị vòng nonbacteriostatic sulfomide .
Brinzolamide là một dạng đồng phân của 4-ethylamino-3,4-dihydro-2-(3
methoxypropyl)-2H-thieno-1,2-thiazine-6-sulfomide-1,1-dioxide. Công thức
phân tử tương ứng là C12H21N3O5S3 (Hình 1). Khối lượng phân tử tương
đối là 383.51, dạng bột trắng hoặc tinh thể, không mùi. Khả năng hoà tan
trong nước phụ thuộc vào khả năng hoà tan tối thiểu ở trạng thái pH tự nhiên
và tăng lên khi đạt đến pH trung tính hoặc chuyển sang trạng thái axit. Hệ số
phân vùng (octanol/ nước) ở pH5.0 và pH 7.4 là 0,65 và 6,56 tương ứng. Kết
quả là, brinzolamid ở độ pH 7,4 trở thành dung dịch treo, rất phù hợp với mắt.
Hằng số phân ly pKa từ 5,9 và 8,5. Brinzolamide có tính quang hoạt, ổn định,
không bị phá huỷ bởi ánh sáng và độ ẩm. Chỉ có một dạng tinh thể của

brinzolamide là có thể quan sát được.
Timolol là nhóm ức chế thụ cảm thể beta không chọn lọc. Công thức
phân tử là C17H28N4O7S (Hình 2). Khối lượng phân tử là 432,49. Timolol
maleate màu trắng hoặc phần lớn là dạng bột tinh thể. Tan hoàn toàn trong
nước và trong ethanol. Hằng số phân ly pKa là 9,2. Timolol maleate là một
dạng tinh thể duy nhất và không có hình thái nào khác.
Thuốc kết hợp được hình thành ở độ pH xấp xỉ 7,2 và đẳng trương. Bởi
vì khả năng hoà tan của brinzolamide là giới hạn tại pH sinh lí và tại nhiệt độ
phòng, nên được thiết kế dưới dạng dung dịch treo. Dung dịch được phát triển
thành một dạng tương tự như dịch cơ thể, với tốc độ lắng tối thiểu và dễ dàng
tái tạo. Kích thước trung bình của giọt thuốc là 33 μl ± 2.2 μl .