ĐẶC điểm DỊCH tễ học lâm SÀNG và một số yếu tố LIÊN QUAN đến TIÊU CHẢY KHI sử DỤNG KHÁNG SINH ở TRẺ EM dưới 6 TUỔI tại BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HẢI PHÒNG

NGUYỄN XUÂN THANH

ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG VÀ
MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN TIÊU CHẢY
KHI SỬ DỤNG KHÁNG SINH Ở TRẺ EM DƯỚI 6 TUỔI
TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HẢI PHÒNG - 2018
1


2

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HẢI PHÒNG

NGUYỄN XUÂN THANH

ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG VÀ
MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN TIÊU CHẢY
KHI SỬ DỤNG KHÁNG SINH Ở TRẺ EM DƯỚI 6 TUỔI
TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

Chuyên ngành : Nhi khoa
Mã số
: 8720106
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS.BS. Lê Thị Minh Hương

HẢI PHÒNG - 2018
2


3

LỜI CẢM ƠN
Tôi xin chân thành cảm ơn Bộ môn Nhi Trường Đại học Y dược Hải
Phòng, Phòng đào tạo sau Đại học Y dược Hải Phòng. Xin chân thành cảm ơn
Viện Nghiên cứu sức khỏe trẻ em Bệnh viện Nhi Trung Ương đã tạo mọi điều
kiện thuận lợi và nhiệt tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và tiến
hành nghiên cứu.
Đặc biệt tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến:
PGS. TS. BS. Lê Thị Minh Hương- Phó Giám đốc Bệnh viện Nhi
Trung Ương, người thầy đã luôn tận tình chỉ bảo, trực tiếp hướng dẫn tôi hoàn
thành luận văn này.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới tất cả các Thầy Cô trong Hội
đồng chấm luận văn, đã dành thời gian đọc và cho tôi những đóng góp vô
cùng quý báu để hoàn chỉnh luận văn.
Xin gửi lời cảm ơn tới tất cả các cán bộ, công nhân viên tại bệnh viện
Nhi Trung Ương đã giúp tôi thu thập số liệu nghiên cứu và hết sức giúp đỡ tôi
hoàn thành nghiên cứu này.

Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình và bạn bè thân
thiết, những người đã luôn động viên khích lệ và hết lòng ủng hộ tôi trong quá
trình học tập và nghiên cứu khoa học.
Hải Phòng, ngày

tháng năm 2018

Học viên

Nguyễn Xuân Thanh

3


4

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Nguyễn Xuân Thanh, học viên Khóa cao học Nhi XII,
Trường Đại học Y dược Hải Phòng. Tôi xin cam đoan:
1

Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của Cô PGS.TS. BS. Lê Thị Minh Hương

2

Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở
nơi nghiên cứu cho phép lấy số liệu và xác nhận.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này !
Hải Phòng, ngày tháng năm 2018
Người viết cam đoan

Nguyễn Xuân Thanh

4


5

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AAD

Antibiotic - Associated Diarrhea
(Tiêu chảy liên quan đến kháng sinh)

CACD

Community Acquired Clostridium Difficile
(Nhiễm Clostridium Difficile mắc phải ở cộng đồng)

CDI

Clostridium Difficile Infection
(Nhiễm khuẩn Clostridium Difficile)

EIA

Enzyme ImmunoAssay
(Kỹ thuật miễn dịch gắn enzym)

PCR

Polymerase Chain Reaction
(Phản ứng khuếch đại gen)

PMC

Pseudomembranous Colitis
(Viêm đại tràng giả mạc)

WHO

World Heath Organization
(Tổ chức y tế thế giới)

5


6

MỤC LỤC

6


7

DANH MỤC BẢNG

7


8

DANH MỤC HÌNH

8


9

ĐẶT VẤN ĐỀ
Tiêu chảy sau dùng kháng sinh được định nghĩa là tình trạng tiêu chảy
xảy ra có liên quan đến việc sử dụng kháng sinh gây phá vỡ sự cân bằng của
hệ vi khuẩn đường ruột hoặc làm phát triển quá mức các vi khuẩn có hại sinh
độc tố. Trong hầu hết các trường hợp, tiêu chảy thường nhẹ, có thể tự giới hạn
mà không cần điều trị gì, không có tác dụng phụ gì đáng kể trên cơ thể trẻ
khỏe mạnh. Tuy nhiên, trong nhiều trường hợp, trên những trẻ có yếu nguy cơ
thì có thể gây ra những biến chứng nặng nề. Theo ước tính tỷ lệ tiêu chảy liên
quan đến kháng sinh dao động từ 5 - 25% tùy từng loại kháng sinh khác nhau
và bất kỳ loại kháng sinh nào cũng có thể gây ra tình trạng tiêu chảy. Trong số
các tác nhân gây tiêu chảy sau dùng kháng sinh, Clostridium difficile (CD) là
nguyên nhân nhiễm trùng quan trọng nhất chiếm từ 10-25% các ca tiêu chảy
sau dùng kháng sinh, 90-100% các ca viêm đại tràng giả mạc liên quan đến
kháng sinh. Các biến chứng nguy hiểm có thể bao gồm: viêm đại tràng nhiễm
độc, thủng ruột, nhiễm trùng, sốc nhiễm trùng và tử vong[1].

Trong khi, tại Anh, Mỹ, Ai-xơ-len có hệ thống giám sát tiêu chảy bệnh
viện nói chung và tiêu chảy do Clostridium difficile nói riêng ngày càng được
mở rộng và trở thành bắt buộc thì nhận thức về các căn nguyên gây bệnh này
ở Châu Á còn rất hạn chế. Một số ít các nghiên cứu trong thời gian gần đây đã
bước đầu xác định Clostridium difficile là tác nhân truyền nhiễm mới nổi ở
các nước Nhật Bản, Trung quốc, Singapore, Hàn Quốc và Thái Lan[2].
Thực trạng ở nước ta, tỷ lệ sử dụng kháng sinh rất cao không những ở
trong bệnh viện mà còn ngoài cộng đồng. Thêm vào đó, môi trường bệnh viện
đông đúc, các biện pháp phòng chống nhiễm khuẩn chưa chuẩn mực, nhiều
bệnh nhân nằm viện kéo dài, bệnh nặng, tình trạng miễn dịch yếu... Tại Bệnh


10

viện Nhi Trung ương, số lượng bệnh nhân điều trị nội trú thường xuyên trên
1600 bệnh nhân, trong đó trên 40% bệnh nhân nặng phải sử dụng kháng sinh
kéo dài. Các yếu tố này đều là những yếu tố làm tăng nguy cơ dẫn đến tình
trạng tiêu chảy nói chung và tiêu chảy liên quan đến sử dụng kháng sinh nói
riêng. Hiện nay, ở Việt Nam chỉ có một số nghiên cứu về tình trạng tiêu chảy
liên quan đến kháng sinhchủ yếu liên quan đến căn nguyên Clostridium
Difficille trên nhóm đối tượng là người lớn, chưa có nghiên cứu nào đánh giá
về tình trạng tiêu chảy liên quan đến kháng sinh ở trẻ em. Xuất phát từ thực tế
trên, chúng tôi tiến hành đề tài: “Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và một số
yếu tố liên quan đến tiêu chảy khi sử dụng kháng sinh ở trẻ em dưới 6 tuổi
tại Bệnh viện Nhi Trung Ương”, với mục tiêu sau:
1. Mô tả đặc điểm dịch tễ học lâm sàng ở trẻ em dưới 6 tuổi tại Bệnh Nhi Trung

Ương bị tiêu chảy liên quan đến kháng sinh.
2.

Mô tả một số yếu liên quan đến tiêu chảy khi sử dụng kháng sinh ở trẻ em
dưới 6 tuổi.


11

Chương 1: TỔNG QUAN
1.1. Tiêu chảy sau dùng kháng sinh.
1.1.1. Định nghĩa
Tổ chức y tế thế giới định nghĩa tiêu chảy ở trẻ em và người lớn là khi đi
ngoài phân lỏng ≥ 3 lần trong vòng 24 giờ, hoặc đi ngoài thường xuyên hơn
bình thường tùy từng cá thể[4]. Trong các nghiên cứu lâm sàng, tiêu chảy ở
người lớn được định nghĩa là đi ngoài phân lỏng ≥ 3 lần ít nhất trong 2 ngày
liên tiếp[5], tiêu chảy ở trẻ em cũng áp dụng theo định nghĩa của WHO[4].
Tiêu chảy sau dùng kháng sinh (AAD) là tình trạng tiêu chảy liên quan
tới việc sử dụng kháng sinh, tiêu chảy xảy ra ngay cả trong khi đang sử dụng
kháng sinh cho đến 8 tuần sau khi đã dừng điều trị kháng sinh[6]. Mặc dù căn
nguyên gây tiêu chảy rất khác nhau và không phải lúc nào cũng tìm thấy
nguyên nhân, nhưng gần 1/3 các trường hợp tiêu chảy liên quan đến kháng
sinh là do Clostridium Difficle.
1.1.2. Các tác nhân gây tiêu chảy do dùng kháng sinh
Nhiều trung tâm xét nghiệm trên thế giới chỉ ra rằng chỉ 10-20% mẫu
phân dương tính với Clostridium Difficile[3]. Tình trạng tiêu chảy liên quan
đến kháng sinh cũng có thể do các căn nguyên khác gây ra, do tác động trực
tiếp của kháng sinh trên niêm mạc ruột và hậu quả làm giảm sự tập trung của
hệ vi sinh đường ruột trong phân.
Các tác nhân đường ruột khác có thể gây tiêu chảy bao gồm salmonella.
Clostridium perfringens typ A, tụ cầu vàng, và Candida Albican. Clostridium
perfringens typ Asản sinh độc tố ruột đã được biết đến là một nguyên nhân
gây ngộ độc thực phẩm. Việc nhiễm trùng với cả 2 týp dưới nhóm gây ra tình

trạng tiêu chảy tự giới hạn, thường tự điều chỉnh trong vòng 24 giờ và không
có điều trị đặc hiệu, một số trung tâm xét nghiệm khuyến cáo cần thiết phải
làm các xét nghiệm chẩn đoán để xác định loại tác nhân này.


12

Tụ cầu vàng được cho là nguyên nhân chính gây ra viêm ruột giả mạc liên
quan đến kháng sinh vào những năm 1950[7]. Không rõ liệu kết quả này có
phải do việc chẩn đoán nhầm hay tụ cầu vàng đã gây nên một bệnh lý khácbệnh viêm ruột thay vì viêm đại tràng. Sự phân biệt này rất quan trọng bởi vì
metronidazole có tác dụng điều trị hiệu quả với nhiễm Clostridium Difficle
nhưng lại không hiệu quả với tụ cầu vàng. Việc tìm thấy Candida trong phân
và ở một số bệnh nhân đã cải thiện sau khi điều trị bằng Nystatin gợi ý rằng
Candida có thể gây ra tiêu chảy liên quan đến kháng sinh. Tuy nhiên, nhiều tác
giả đặt câu hỏi về tính giá trị của các bằng chứng đó[8]. Một báo cáo mới về
tình trạng Samonellađang kháng thuốc trong thịt bò bị nhiễm bẩn được cho là
gây ra một đợt bùng phát tiêu chảy trong số những bệnh nhân đã từng dùng
ampicillin[9]. Bệnh đường ruột gây ra bởi Samonella kháng Fluoroquinolone
cũng đã được báo cáo, hầu hết các bệnh nhân bị bệnh trước đây đã từng dùng
Fluoroquinolone[10]. Samonella cũng có thể gây viêm đại tràng giả mạc[11].
Các thuốc có ảnh hưởng nhiều đến đường tiêu hóa[12], trong đó một số
thuốc không phụ thuộc vào hoạt tính kháng khuẩn. Erythromycin hoạt động
như một chất chủ vận motilin-receptor và có tác dụng làm tăng nhanh quá
trình tiêu hóa thức ăn của dạ dày. Acid clavulanat trong amoxicillin-clavulanat
có lẽ có tác dụng kích thích nhu động ruột non, và trong một số trường hợp
hiếm gặp, penicillins có thể gây viêm đại tràng từng đoạn[13].
Thuốc kháng sinh có thể gây giảm đáng kể sự tập trung của vi khuẩn kỵ
khí trong phân, dẫn đến giảm chuyển hóa cacbonhydrate gây ra tiêu chảy.
Không có cơ chế rõ ràng cho tình trạng tiêu chảy gây ra bởi kháng sinh, nhưng
hiệu quả của phương pháp thụt tháo phân trong điều trị gợi ý rằng sự thay đổi

hệ vi sinh vật trong phân có thể là yếu tố góp phần vào tình trạng này[14].
Tiêu chảy sau dùng kháng sinh ở trẻ em có thể do các nguyên nhân bao
gồm virus (25% tại một nghiên cứu) [15]hay Clostridium Difficile (10-20%),
nhưng cũng có thể do sự mất cân bằng áp lực thẩm thấu trong ruột do sự tiếp
xúc với các loại kháng sinh và sự suy giảm của hệ vi sinh đường tuột. Còn


13

tiêu chảy sau dùng kháng sinh với các căn nguyên được biết đến bao gồm:
Clostridiumdifficile (10-20%), Clostridiumperfringens (6%), tụ cầu vàng
(7,3%) và ít gặp hơn là Klebsiella (1,6%) [16].
1.2. Dịch tễ học
Tiêu chảy liên quan đến kháng sinh được chú ý từ những năm 1950s khi
việc sử dụng kháng sinh phổ rộng (tetracyclin và chloramphenicol) ngày càng
tăng. Tuy nhiên, các biến chứngcó vẻ như lành tính này ít được chú ý cho đến
khi xuất hiện một tỷ lệ bệnh tương đối hiếm nhưng nghiêm trọng, đó là viêm
đại tràng giả mạc ( PMC: pseudomembranous colitis ), bệnh được báo cáo ở
10% trong số các bệnh nhân được sử dụng clindamycin [17]. Các nỗ lực để tìm
ra các tác nhân gây bệnh vẫn rất khó khăn cho đến năm 1977/1978 khi phát
hiện ra mối liên quan giữa tiêu chảy liên quan đến kháng sinh với một loại vi
khuẩn kỵ khí mang tên Clostridium Difficile[18].
Thế kỷ 21, người ta đã đưa ra các hiểu biết sâu sắc hơn về các yếu tố
nguy cơ đối với tiêu chảy liên quan đến kháng sinh, các cơ chế, các căn
nguyên khác, các xét nghiệm chẩn đoán, các phương pháp điều trị và kiểm
soát. Mặc dù có rất nhiều phát hiện về tiêu chảy liên quan đến kháng sinh,
nhưng nó vẫn tồn tại dai dẳng, đặc biệt với việc phát triển thêm các kháng
sinh phổ rộng mới. Việc tìm kiếm các nguyên nhân khác của tình trạng tiêu
chảy liên quan đến kháng sinh đã được mở rộng, mặc dù Clostridium difficile
vẫn là nguyên nhân chính gây ra tình trạng tiêu chảy liên quan đến kháng

sinh. Tiêu chảy liên quan đến kháng sinh là yếu tố nguy cơ cho cá thế (ở
những người bị tiêu chảy liên quan đến kháng sinh có thể dẫn tới các biến
chứng nghiêm trọng) nhưng cũng là 1 nguy cơ cho cộng đồng y tế (phản ánh
bởi sự bùng phát tần số gia tăng của bệnh). Vì các phương pháp điều trị hiện
tại không phải lúc nào cũng luôn thành công, nên tiêu chảy liên quan đến
kháng sinh tiếp tục là mối quan tâm đối với y tế.
Tỷ lệ mắc tiêu chảy liên quan đến kháng sinh dao động tử 12/100000
người mỗi năm đến 34/100000 trong số những bệnh nhân khám ngoại trú


14

(bảng 1). Phụ thuộc vào loại kháng sinh, các yếu tố chủ thể (tuổi, tình trạng
sức khỏe,..), nguyên nhân gây bệnh, tình trạng nằm viện và sự hiện diện một
dịch bệnh bùng phát [3][19]. Tỷ lệ mắc tiêu chảy liên quan đến kháng sinh
như nhau ở cả người lớn và trẻ em (bảng 1). Tỷ lệ cao nhất được phát hiện
trong các giai đoạn bùng phát các vụ dịch, khi các bệnh nhân dễ mắc bệnh
tiếp xúc gần nhau, sự bùng phát các vụ dịch liên quan đến chăm sóc y tế (ở
các bệnh viện, ở các cơ sở y tế, các viện dưỡng lão,..) chính là các nguy cơ
bởi các tác nhân kích thích (các kháng sinh), các tác nhân lây nhiễm và một
quần thể bệnh nhân nhạy cảm được trộn lẫn. Về mặt lịch sử, hầu hết các
trường hợp tiêu chảy liên quan đến kháng sinh được báo cáo ở các bệnh nhân
nằm viện[20]. Gần đây hơn, mặc dù tiêu chảy liên quan đến kháng sinh vẫn
xảy ra ở những bệnh nhân nằm viện, nhưng tỷ lệ cao được báo cáo cho thấy ở
các bệnh nhân nhi ngoại trú (6-33 trong tổng số 100 bệnh nhân nhập viện )
[19] và tỷ lệ thấp hơn (12 trong tổng số 100000 người mỗi năm - 14 trong
tổng số 100 người ) ở các bệnh nhân người lớn không nhập viện [21]. Tỷ lệ
thấp được thấy ở các bệnh nhân ngoại trú có thể do tình trạng sức khỏe nói
chung của họ cao hon so với các bệnh nhân nằm viện cũng như không có sự
tiếp xúc với các tác nhân gây bệnh tại bệnh viện. Vẫn còn tỷ lệ bệnh cao hơn

ở các cơ sở chăm sóc sức khỏe trẻ em và người lớn (dao động từ 5-34/100
bệnh nhân)[3] [22].
Các dữ liệu trên thế giới chủ yếu có sẵn cho các trường hợp tiêu chảy
liên quan đến kháng sinh do Clostridium difficile, và các dữ liệu từ nhiều
nguồn cho thấy rằng loại nhiễm trùng này đang gia tăng theo thời gian.
Chương trình điều tra về nhiễm trùng bệnh viện quốc tế báo cáo sự gia tăng tỷ
lệ CDAAD từ năm 1987 đến năm 2000 ở các bệnh viện Hoa Kỳ (từ 2,7/10000
đến 5,5/10000 trường hợp ra viện) và các báo cáo khác cũng phản ánh xu
hướng gia tăng này ở Canada và Anh [23].
Tỷ lệ tiêu chảy liên quan đến kháng sinh khác nhau từ 5-25% tùy thuộc
loại kháng sinh kháng nhau[24].Tiêu chảy liên quan đến kháng sinh khoảng 5-


15

10% bệnh nhân điều trị bằng ampicillin, 10-25% bệnh nhân điều trị bằng
amoxicillin clavulanate, 15-20% điều trị bằng cefixim và 2-5% điều trị với
các cephalosporin khác, fluoroquinolones, azithromycin, clarithromycin,
erythromycin và tetracycline[25].
Bảng 1.1: Tỷ lệ tiêu chảy liên quan đến kháng sinh
Bệnh nhân

Tuổi

Quốc gia

Các nghiên cứu về tỷ lệ AAD
BN nội trú
>12 tuổi
Thụy Điển

BN ngoại trú
1 tháng- 15 tuổi
Pháp
BN ngoại trú
4 tháng - 14,5 tuổi Thái Lan
BN lưu động

Người lớn

Các thử nghiệm lâm sàng
BN nội trú
>50 tuổi
BN nội trú
1-36 tháng
BN nội trú
6-36 tháng
BN nội trú
>18 tuổi
BN nội và ngoại trú 6 tháng - 14 tuổi
BN nội trú
Trẻ em
BN ngoại trú
>1 tuổi
Clostridium difficile AAD
BN nội trú
Người lớn
BN nội trú
Người lớn
BN nội trú
Người lớn

BN nội trú
Cư dân Oregon

Số lượng BN
nghiên cứu
2462
650
225

Tỷ lệ AAD
4,9%
11%
6,2%
12/100000

Mỹ

358389

Anh
Ba Lan
Brazil
Mỹ
Balan
Nhật Bản
Anh

56
36
77

134
127
455
120

33,9%
33,3%
31%
29,9%
23%
22,6%
14%

Pháp
Ai len
Mỹ
Mỹ

38
60
60590
381721

18,5%
21/1000
29,2/1000
3,5/10000

mỗi năm

1.3. Đặc điểm lâm sàng
Tiêu chảy liên quan đến kháng sinh có các mức độ khác khác nhau gồm
tiêu chảy không có biến chứng, viêm đại tràng và viêm đại tràng giả mạc. Các
nghiên cứu dịch tễ học bị giới hạn trong mô tả lâm sàng ở các trường hợp
không liên quan đến Clostridium difficile, nhưng Clostrium Difficile cũng đã
được mô tả rõ ràng. Hầu hết các trường hợp tiêu chảy do Clostridium difficile


16

là không có biến chứng (10-30 trong tổng số 100 bệnh nhân), trong khi viêm
đại tràng ít gặp hơn (5-10 trong tổng số 100 bệnh nhân) [20].
1.3.1. Thời kỳ ủ bệnh
Thời kỳ ủ bệnh (được định nghĩa là khoảng thời gian khi bắt đầu sử dụng
kháng sinh cho đến khi khởi phát triệu chứng tiêu chảy) chia thành 2 nhóm:
khởi phát sớm trong khi điều trị kháng sinh và khởi phát chậm, có thể xảy ra
từ 2-8 tuần sau khi ngừng kháng sinh[3][20]. Trong 225 trẻ ngoại trú được
điều trị kháng sinh, thời gian khởi phát trung bình sau sử dụng kháng sinh là
2,3 ±1,1 ngày và tất cả các trường hợp tiêu chảy liên quan đến kháng sinh đều
xảy ra trong khi trẻ đang dùng kháng sinh[26]. Trong số 157 trẻ (tuổi từ 6 -36
tháng tuổi), thời gian khởi phát trung bình là 4.0 ± 4,3 ngày và hầu như các
trường hợp đều xảy trong khi đang sử dụng kháng sinh (92%, trong khi chỉ
8% xảy ra trong vòng 15 ngày kể từ khi ngừng sử dụng kháng sinh [27]. Thời
gian khởi phát cũng tương tự đối với các bệnh nhân ngoại trú (dao động từ
2,3- 7 ngày) [19][26] và đối với bệnh nhân nội trú (dao động từ 4 đến 19
ngày)[3]. Thời gian ủ bệnh đối với các trường hợp bệnh nặng cũng tương tự
đối với các trường hợp bệnh nhẹ. Hầu hết các bệnh nhân bị tiêu chảy liên
quan đến kháng sinh và các trường hợp viêm đại tràng giả mạc đều biểu hiện
triệu chứng trong vòng một tuần sau khi tiếp xúc với kháng sinh, nhưng các
triệu chứng có thể chậm hơn ở khoảng 40% bệnh nhân bị viêm đại tràng giả

mạc từ 2-8 tuần sau khi đã dừng kháng sinh[22].
Tiêu chảy được định nghĩa là sự thay đổi về số lần đi ngoài với ít nhất 3
lần, đi ngoài phân lỏng một ngày trong vài ngày[28]. Thời gian tiêu chảy
trung bình dao đồng từ 1-7 ngày ở cả trẻ em và người lớn[19] [26]. Trong số
225 bệnh nhân trẻ em ngoại trú sử dụng các loại kháng sinh khác nhau, thời
gian tiêu chảy trung bình là 2,6 ± 1,1 ngày[26]. Hsu và cộng sự đã báo cáo


17

thời gian tiêu chảy trung bình kéo dài hơn ở 42 bệnh nhân nằm viện ở độ tuổi
trung niên.
1.3.2. Viêm đại tràng liên quan đến kháng sinh
Nếu xuất hiện tình trạng viêm đại tràng, thì tiêu chảy thường nặng hơn
và liên quan tới các triệu chứng như đau bụng, sốt cao lên tới 40ºC, giảm
albumin máu và tăng bạch cầu[29]. Viêm đại tràng có thể chẩn đoán bằng nội
soi đại tràng khi sự thay đổi tình trạng viêm (sung huyết, mủn nát, phù nề)
được phát hiện bằng sinh thiết nhưng không có giả mạc. Các xét nghiệm mô
bệnh học đối với viêm đại tràng do Clostridium difficile có thể các tổn thương
dạng đỉnh, hoặc tổn thương dạng núi lửa, nơi mà các tế bào viêm và các mảng
vụn bị đẩy ra khỏi thành ruột. Nội soi đại tràng Sigma ở bệnh nhân bị
Klebsiella cho thấy viêm đại tràng lan tỏa hoặc cục bộ.
1.3.3. Tiêu chảy nặng liên quan đến kháng sinh
Biến chứng nặng nhất là viêm đại tràng giả mạc, biến chứng này hầu hết
liên quan đến Clostridium difficile. Viêm đại tràng giả mạc có thể kéo dài (1-3
tuần)[30]. Triệu chứng của viêm đại tràng giả mạch bao gồm đi ngoài phân
lỏng (90-95%), đau quặn bụng (80-90%), sốt (80%), tăng bạch cầu (80%) và
hiếm xảy ra hơn là nôn[31]. Lee và cộng sự đã xác định rằng những bệnh
nhân trên 70 tuổi và những bệnh nhân nằm viện kéo dài (>20 ngày) tăng nguy
cơ viêm đại tràng giả mạc đáng kể so với nhóm tiêu chảy liên quan đến kháng

sinh(tỷ suất chênh [aOR]: 2,7; độ tin cậy 95% [CI}: 1,2-6,1 và aOR:5,1. Độ
tin cậy 95%CI: 2,1-12,2)[32]. Các biến chứng của viêm đại tràng giả mạc bao
gồm: hạ kali máu (37%), suy thận (27%) và giảm protein máu (50%). Ít gặp
hơn là viêm đại tràng nhiễm độc, thủng ruột và sốc [33]
1.3.4.Tình trạng tái phát
Xấp xỉ khoảng 15-60% bệnh nhân, xảy ra ở các trường hợp bị tiêu chảy
do Clostridium difficile, mặc dù đã điều trị nhắc lại kháng sinh[23][34]. Tình


18

trạng lâm sàng có thể nặng hơn ở các bệnh nhân bị tiêu chảy do Clostridium
difficile so với các bệnh nhân bị lần đầu. Fekety đã so sánh 60 bệnh nhân có
tình trạng tiêu chảy liên quan đến khác sinh do C.difficile tái phát với 64 bệnh
nhân không bị tái phát và phát hiện ra nhiều bệnh nhân sốt (tương ứng 43%
với 13%), đau quặn bụng (tương ứng 83% với 32%) và viêm đại tràng (60%
với 40%)[29]. Tình trạng tái phát này dẫn đến tăng việc sử dụng và tăng chi
phí cho kháng sinh, đặc biệt là vancomycin, ngoài ra còn dẫn đến kéo dài thời
gian nằm viện và các biến chứng khác[34]. Ở các bệnh nhân có các đợt tái
phát không cho thấy sự gia tăng mức độ nặng cũng như các đợt tiến triển của
bệnh[20].
1.4. Chẩn đoán
Cần nghi ngờ tiêu chảy liên quan đến kháng sinh ở các bệnh nhân biểu
hiện tình trạng tiêu chảy liên tiếp và gần đây có tiếp xúc với kháng sinh hoặc
nằm viện gần đây (trong vòng 8 tuần) (bảng 2). Nếu không phát hiện được tác
nhân gây bệnh cụ thể thì việc chẩn đoán có thể nghĩ tới ở các trường hợp tiếp
xúc với kháng sinh và loại trừ các căn nguyên gây tiêu chảy khác (do thuốc,
bệnh đường ruột mạn tính, như bệnh viêm ruột hoặc hội chứng ruột kích
thích, và không dung nạp thức ăn). Nếu bệnh nhân có yếu tố nằm viện gần
đây thì cần nghĩ tới căn nguyên Clostridium difficile và tiến hành làm các xét

nghiệm phù hợp. Chẩn đoán CDAAD phải đáp ứng các tiêu chuẩn sau: xét
nghiêm dương tính với C.difficile (nuôi cấy, độc tố A hoặc B), sự hiện diện
của tình trạng tiêu chảy liên quan đến kháng sinh và loại trừ các căn nguyên
gây tiêu chảy khác[35]. Việc chẩn đoán phải phối hợp cả các xét nghiệm và
các biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân bởi tính đa dạng của các nguyên nhân
gây tiêu chảy và tỷ lệ cao những trường hợp mang Clostridium difficile không
có triệu chứng. Mặc dù kỹ thuật miễn dịch gắn enzyme (EIAs) được sử dụng
thường xuyên hơn tại các cơ sở y tế do cho kết quả nhanh, dễ thực hiện và chi
phí thấp, nhưng việc nuôi cấy tế bào bằng phương pháp trung hòa được coi là


19

tiêu chuẩn vàng để phát hiện độc tốClostridium difficile vì nó rất nhạy cảm
với mức độ độc tố B trong phân [36]. Tuy nhiên không nên dựa vào xét
nghiệm độc tố B âm tính để loại trừClostridium difficile. Kỹ thuật miễn dịch
gắn enzyme đã chỉ ra có độ nhạy 48-99% và độ đặc hiệu là 75-100% [36].
Mặc dù có ít các phòng xét nghiệm cơ sở tiến hành xét nghiêm nuôi cấy
Clostridium difficile, nhưng có tới 32-35% các trường hợp có thể bị bỏ sót
nếu không thực hiện nuôi cấy[35]. Việc xét nghiệm tìm bạch cầu trong phân
không đủ đặc hiệu để chẩn đoán chính xác nhiễm Clostridium difficile nhưng
có thể hữu ích về mặt lâm sàng để xác định tình trạng tiêu chảy do viêm
nhiễm. Các kỹ thuật xét nghiệm mới hơn bao gồm xét nghiêm PCR có độ
nhạy và độ đặc hiệu chấp nhận được (tương ứng 86% và 97%)[36].Hiện nay,
để chẩn đoán các căn nguyên gây tiêu chảy, một số kỹ thuật vi sinh thông
thường đã và đang được áp dụng tại các phòng xét nghiệm Vi sinh lâm sàng.
Đó là kỹ thuật nuôi cấy phân lập xác định dựa trên các đặc điểm về hình thể,
tính chất bắt màu khi nhuộm và các đặc điểm chuyển hóa. Ngoài ra, người ta
cũng có thể dùng các phản ứng ngưng kết của vi khuẩn với các kháng thể đặc
hiệu. Một kỹ thuật khác dựa trên các đặc điểm về độc lực như thử nghiệm vai

trò của độc tố trên quai ruột của thỏ, của chuột lang, hay trên nuôi cấy tế bào.
Các kỹ thuật nêu trên có những nhược điểm như độ nhạy và độ đặc hiệu thấp
(nuôi cấy phân lập), tốn nhiều thời gian có khi tới vài ngày và công sức (nuôi
cấy phân lập, phản ứng ngưng kết), hay tốn kém và chỉ thực hiện được ở một
số labo chuẩn thức (kỹ thuật dựa trên các đặc điểm độc lực). Các kỹ thuật xét
nghiệm này mới chỉ đáp ứng được một phần yêu cầu điều trị, các thầy thuốc
thường lựa chọn kháng sinh theo kinh nghiệm, vì vậy kết quả điều trị thường
không đạt hiệu quả như mong muốn, chi phí y tế cao.
Hiện nay, kỹ thuật sinh học phân tử, cụ thể là kỹ thuật real-time PCR đa
mồi trong chẩn đoán căn nguyên vi sinh vật gây bệnh tiêu chảy cấp cho thấy
độ nhạy và độ đặc hiệu cao, xác định đồng thời nhiều căn nguyên trong cùng


20

một thời gian, cho kết quả nhanh, đem lại hiệu quả mong muốn trong điều trị
và cách ly tốt . Do đó, việc áp dụng kỹ thuật real-time PCR đa mồi trong chẩn
đoán căn nguyên vi sinh vật gây bệnh tiêu chảy là rất cần thiết trên lâm sàng
điều trị bệnh tiêu chảy ở trẻ em.
Cần chuẩn bị các phương pháp nội soi cho những bệnh nhân bị bệnh
nặng hoặc chẩn đoán nghi ngờ do mẫu nuôi cấy âm tính hoặc nghi ngờ do các
căn nguyên tiêu chảy khác.Viêm đại tràng giả mạc (PMC) có thể được chẩn
đoán khi nội soi đai tràng sigma thấy rằng có nhiều giả mạc, có thể bong ra từ
niêm mạc trong khi sinh thiết. Các giả mạc có kích cỡ khác nhau từ nhỏ (12mm) đến lớp giả mạc phủ trên màng niêm mạc. Phẫu thuật nội soi đại trực
tràng hoàn toàn có thể không cần thiết và một số bác sĩ lâm sàng khuyên nên tiến
hành nội soi. Về mặt mô học, mỗi mảng giả mạc bao gồm các tế bào niêm mạc
ruột, các tế bào viêm và fibrin phủ lên màng các tế bào niêm mạc ruột bình
thường. Phương pháp chụp cắt lớp vi tính có thể giúp ích cho việc phát hiện các
trường hợp tiêu chảy cấp tính do Clostridium difficile hoặc không thường gặp là
các trường hợp viêm đại tràng phải hay hội chứng đau bụng cấp[32][36].

Chẩn đoán phân biệt các trường hợp tiêu chảy liên quan đến kháng sinh
bao gồm: Tiêu chảy cấp hoặc mạn tính gây ra bởi các tác nhân đường ruột
không liên quan đến việc tiếp xúc với kháng sinh (Giardia, tả, ngộ độc thức ăn
do tụ cầu và shigella), các bệnh dạ dày ruột mạn tính(bệnh lý ruột viêm, hội
chứng ruột kích thích, viêm đại tràng thiếu máu, viêm đại tràng collagen và
ung thư đại tràng), tác dụng phụ của thuốc không phải kháng sinh (thuốc
nhuận tràng, hóa trị liệu ung thư, thuốc kháng virus, thuốc giảm tiết acid và
thuốc chống viêm không steroid), hoặc các nhiễm trùng khác (nhiễm trùng
trong ổ bụng)
Bảng 1.2: Chẩn đoán tiêu chảy liên quan đến kháng sinh và tiêu chảy liên
quan đến kháng sinh do Clostridium Difficile.
Thông tin chung

Kiểm tra


21

Tiền sử bệnh

Sử dụng kháng sinh gần đây (<2 tháng)

Xác định tiêu chảy

Tiền sử nhập viện gần đây
Thay đổi thói quen đại tiện, đi ngoài ít nhất 3

lần/ngày phân lỏng trong/ít nhất 2 ngày
Loại trừ các nguyên Các thuốc dẫn đến tiêu chảy
nhân tiêu chảy khác

Tình trạng ruột viêm mạn tính ( bênh lý ruột
viêm mạn tính, Crhon’s, viêm đại tràng thiếu
máu, hội chứng ruột ngắn)

Không dung nạp thức ăn
Loại trừ các tác nhân Salmonella, Shigella, Campylobacter,
gây tiêu chảy không Aeromonas, Yersinia, Escherichia coli
liên quan đến kháng
sinh
Xét nghiệm các căn Xét nghiệm độc tố B của Clostridium difficile
nguyên đã biết

hoặc kỹ thuật EIAs cho độc tố A và B hoặc PCR
Xét nghiệm độc tố Clostridium perfringens
Tụ cầu vàng

Klebsiella oxytoca
Nếu tiêu chảy dai dẳng Xét nghiệm lại tìm Clostridium difficile
hoặc các triệu chứng Cân nhắc nội soi đại tràng sigma hoặc nội soi đại
tiến triển nghiêm trọng

tràng và làm giải phẫu bệnh
Xem xét chụp cắt lớp vi tính

1.5. Hậu quả
Hậu quả của tiêu chảy liên quan đến kháng sinh bao gồm kéo dài thời
gian nằm viện và tốn kém chi phí điều trị [37]. Thời gian nằm viện kéo dài
được ghi nhận đối với bệnh nhân tiêu chảy do C.difficile trong ba nghiên cứu
dao động từ 3-24 ngày[30] [35]. Ước tính chi phí cho y tế cho bệnh nhân tiêu

chảy liên quan đến kháng sinh và CDAAD dao động từ 3500 đô la đến 77483
đô la (ở các bệnh nhân phẫu thuật )[46]. Tốc độ tử vong tăng đáng kể được


22

cho là liên quan đến sự bùng phát của chủng vi khuẩn độc tính cao
Clostridium Difficile BI/NAP1/027 [30] [38].
1.6. Cơ chế bệnh sinh
Sinh bệnh học của tiêu chảy liên quan đến kháng sinh bao gồm 2 cơ chế
chính, khởi phát bởi sự phá vỡ hệ vi sinh vật bình thường trong đường tiêu
hóa: sự phát triển quá mức các tác nhân gây bệnh cơ hội hoặc sự thay đổi
chức năng chuyển hóa. Khả năng chống các tác nhân nhiễm khuẩn xâm nhập
vào đường tiêu hóa hoặc kháng lại sự phát triển quá mức của các tác nhân gây
bệnh đã được đề cập[39, 40]. Sự đề kháng với các tác nhân xâm nhập hoạt
động ở nhiều mức độ: các vi sinh vật bình thường cạnh tranh dinh dưỡng với
các sinh vật khác, sản xuất các bacteriocin hoặc các enzyme phân hủy độc tố
và bảo vệ các vị trí gắn của tác nhân gây bệnh hoặc vị trí thụ thể của độc tố.
Sự kháng khuẩn với các tác nhân xâm nhập là kết quả của sự tương tác phức
tạp của nhiều loại vi sinh vật, những chức năng này có thể bị phá vỡ bởi tác
dụng của các kháng sinh. Các loại kháng sinh khác nhau dẫn đến tỷ lệ tiêu
chảy cũng khác nhau tùy từng loại kháng sinh, điều này có thể do hai yếu tố:
phổ hoạt động chống lại các vi sinh vật bình thường và mức độ hấp thu tại
đường tiêu hóa. Các kháng sinh phổ hẹp có tỷ lệ tiêu chảy liên quan đến
kháng sinh thấp, các loại kháng sinh phổ rộng đặc biệt các loại kháng ảnh
hưởng tới hệ vi sinh vật kỵ khí đường tiêu hóa liên quan đến tăng tỷ lệ tiêu
chảy liên quan đến kháng sinh. Mức độ hâp thu tại đường tiêu hóa có thể ảnh
hưởng tới tỷ lệ mắc tiêu chảy liên quan đến kháng sinh. Các kháng sinh hấp
thu ít tại đại tràng hoặc được đào thải ở mật (như clindamycin, cefixime,
ceftriaxone hoặc cefoperazone) liên quan tới tỷ lệ tiêu chảy liên quan đến

kháng sinh cao hơn. Các kháng sinh hấp thu nhiều ở đường tiêu hóa như
doxycyclin và cefaclor thì tỷ lệ tiêu chảy thấp hơn [41]. Một khi sự đề kháng
với các tác nhân xâm nhập bị phá vỡ sẽ dẫn đến sự phát triển quá mức của các
tác nhân cơ hội.
1.7. Yếu tố nguy cơ


23

Môt số yếu tố nguy cơ liên quan đến tiêu chảy liên quan đến kháng sinh,
có thể chia thành nhiều nhóm chính: loại kháng sinh hoặc các thuốc khác, các
yếu tố liên quan với cá thể, tiếp xúc vối các tác nhân gây bệnh và quá trình
dẫn đến phá vỡ cân bằng của hệ vi sinh vật bình thường tại đường tiêu hóa.
1.7.1. Loại kháng sinh
Yếu tố nguy cơ quan trọng nhất của tiêu chảy liên quan đến kháng sinh
là chính bản thân loại kháng sinh đó, mặc dù tất cả các loại kháng sinh đều
liên quan đến tiêu chảy liên quan đến kháng sinh. Ngay cả những đợt điều trị
kháng sinh ngắn ngày trước khi phẫu thuật cũng liên quan đến tiêu chảy liên
quan đến kháng sinh [42]. Tỷ lệ tiêu chảy liên quan đến kháng sinh cao điển
hình liên quan đến các loại kháng sinh phổ rộng [43, 44]. Có 3 loại kháng sinh
thường gặp nhất có tỷ lệ tiêu chảy cao bao gồm: ampicillin/amoxicillin,
cephalosorins và clindamycin[44]. Turck và cộng sự báo cáo rằng tỷ lệ tiêu
chảy liên quan đến kháng sinh cao nhất ở 650 trường hợp trẻ em có liên quan
đến amoxicillin/clavulanate (23%), penicillin A hoặc M (11%) và
erythromycin (16%)[19]. Wistrom và cộng sự báo cáo rằng các bệnh nhân
được dùng 1 kháng sinh đơn thuần, penicillin phổ rộng hoặc cephalosporin có
tỷ lệ tiêu chảy thấp (tương ứng với 6,7 và 6,1%), nhưng các bệnh nhân được
sử dụng nhiều kháng sinh thì có tỷ lệ tiêu chảy cao hơn đáng kể(11%) [3].
Nguy cơ tiêu chảy liên quan đến kháng sinh cao gấp đôi nếu thời gian dùng
kháng sinh trên 3 ngày (nguy cơ tương đối [RR]: 2,3; 95% CI: 1,2-4,2)[3].

Asha và cộng sự so sánh 503 bệnh nhân CDAAD và 132 bệnh nhân
Clostridium Perfringen với 254 kiểm soát ngẫu nghiên theo tuổi và giới và
xác định rằng có các yếu tố nguy cơ khác nhau cho mỗi căn nguyên gây tiêu
chảy liên quan đến kháng sinh[45]. Các yếu tố nguy cơ đối với Clostridium
Difficile tiêu chảy liên quan đến kháng sinh bao gồm: việc sử dụng các kháng
sinh nhóm cephalosporin (OR: 1,03;95%CI: 6,4-9,8) và cho ăn qua ống thông
mũi dạ dày (OR: 5,63;95%CI: 5,2-6,41).
Bảng 1.3: Các yếu tố nguy cơ cho AAD và CDAAD


24

Thuốc

-

Yếu tố chủ thể

-

Tiếp xúc với
tác nhân

-

Các thủ thuật
sử dụng

-

Các yếu tố nguy cơ
Kháng sinh
Hóa trị liệu
Giảm tiết acid
Tuổi >65
Nữ giới
Bệnh kèm theo
Suy giảm miễn dịch
Tiền sử tiêu chảy liên quan đến kháng sinh trước đó
Nằm viện kéo dài
Lây chéo
Loại cơ quan
Nhập viện trước đó
Tác nhân xâm nhập cấp tính
Phẫu thuật
Đặt ống sonde mũi dạ dày
Thụt hậu môn
Nội soi chẩn đoán

Việc sử dụng penicillin V hoặc G có ý nghĩa bảo vệ chống lại CDAAD
( OR:0,13; 95% CI: 0,07-0,18). Ngược lại, chỉ tìm thấy một yếu tố nguy cơ
cho tiêu chảy liên quan đến Clostridium perfringen đó là việc sử dụng thuốc
giảm tiết acid (OR:2,79; 95% CI: 2,03-3,55). Việc sử dụng penicillin phổ rộng
giúp bảo vệ chống lại tiêu chảy liên quan đến kháng sinh do Clostridium
Perfringens. Hsu và cộng sự không tìm ra bất cứ sự khác biệt đáng kể nào về
các yếu nguy cơ của tiêu chảy liên quan đến kháng sinh do Clostridium
Difficile và không do căn nguyên Clostridium Difficile[46].
1.7.2. Thuốc ức chế bơm proton
Các thuốc có thể thay đổi hệ vi sinh vật đường tiêu hóa cũng có thể tăng
hoặc giảm nguy cơ AAD hoặc CDAAD. Một cuộc tranh luận gay gắt rằng

liệu thuốc ức chế bơm proton có làm tăng nguy cơ của CDAAD. Một số
nghiên cứu đã phát hiện ra hiệu ứng đáng kể trong khi một số nghiên cứu
khác thì không [35]. Vai trò của PPIs trong tiêu chảy do Clostridium difficile
vẫn chưa được biết rõ.


25

1.7.3. Yếu tố chủ thể
Tần suất của tiêu chảy liên quan đến kháng sinh cho thấy đường cong đặc
biệt với tần suất tăng ở trẻ dưới 6 tuổi, tần suât thấp nhất ở độ tuổi 7-50 tuổi và
tăng ở bệnh nhân trên 50 tuổi[20]. Ở bệnh nhân người lớn nằm viện, tuổi trung
bình bị tiêu chảy liên quan đến kháng sinh cao hơn (70,2 ± 14,6) so với bệnh
nhân không bị tiêu chảy liên quan đến kháng sinh (58,5 ± 21,0)[47]. Ở các
bệnh nhân trên 65 tuổi tỷ lệ tiêu chảy liên quan đến kháng sinh cao[43][44].
Không có bằng chứng chứng tỏ rằng các bệnh phối hợp có vai trò trong các
trường hợp tiêu chảy liên quan đến kháng sinh mà không phải do Clostridium
dfficile. Ngược lại, khi bị mắc các bệnh phối hợp liên quan đáng kể tới tiêu
chảy liên quan đến Clostridium dfficile trong một vài nghiên cứu [43][44].
Nguy cơ nhiễm bệnh đồng thời có thể do một phần sử dụng các kháng sinh
trong điều trị các nhiễm trùng đồng thời. Tuy nhiên, nguy cơ này là đáng kể
ngay cả đối với các bệnh nhân không điều trị kháng sinh và do đó bệnh xảy
đồng thời có thể chỉ cho thấy một bệnh nhân có tình trạng sức khỏe kém mà
không đáp ứng được miễn dịch một cách hiệu quả để chống lại sự phát triển
quá mức của vi khuẩn.
Có thể có thành phần miễn dịch trong bệnh sinh của tiêu chảy liên quan
đến kháng sinh, nhưng vai trò này cần phải nghiên cứu thêm. Đáp ứng miễn
dịch giảm liên quan đến tăng nguy cơ tiêu chảy liên quan đến kháng sinh do
Clostridium difficile. Munoz và cộng sự phát hiện rằng tỷ lệ CDAAD cao
hơn đáng kể ở 141 bệnh nhân ghép tim có giảm gamaglobulin (29 trường hợp,

20,6%) so sánh với 6 trong tổng số 94 (6,4%) bệnh nhân ghép tim điều trị
bằng globulin [48]. Ngoài ra, các bệnh nhân bị tiêu chảy liên quan đến kháng
sinh do Clostridium difficile có nồng độ kháng thể kháng độc tố A thấp hơn
với nhóm khỏe mạnh hoặc các nhóm mang mầm bệnh nhưng không có triệu
chứng[49].
1.7.4. Sự phơi nhiễm bệnh