ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ UNG THƯ TRỰC TRÀNG DI căn XA BẰNG hóa CHẤT PHỐI hợp KHÁNG THỂ đơn DÒNG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

VI TRẦN DOANH

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ
UNG THƯ TRỰC TRÀNG DI CĂN XA
BẰNG HÓA CHẤT
PHỐI HỢP KHÁNG THỂ ĐƠN DÒNG

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

VI TRẦN DOANH

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ
UNG THƯ TRỰC TRÀNG DI CĂN XA
BẰNG HÓA CHẤT
PHỐI HỢP KHÁNG THỂ ĐƠN DÒNG
Chuyên ngành : Ung thư
Mã số

: 62720149

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. Nguyễn Văn Hiếu
2. PGS.TS. Kim Văn Vụ

HÀ NỘI - 2018


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Vi Trần Doanh, nghiên cứu sinh khóa 30 Trường Đại học Y Hà
Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan:
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của các Thầy PGS.TS. Kim Văn Vụ và PGS.TS. Nguyễn Văn Hiếu.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày

tháng

năm 2018

Người viết cam đoan

Vi Trần Doanh


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
AJCC
BC
BCTT
BGN
BN
BTT
CLVT
ĐƯHT
ĐƯMP
ECOG
HMMD
HST
MRI
NCCN
NIH
PET
PFS
OS
RECIST
SEER
TC
UICC
UTBM
XT
WHO

American Joint Commitee on Cancer (Hiệp hội ung thư Hoa Kì)
Bạch cầu
Bạch cầu trung tính
Bệnh giữ nguyên
Bệnh nhân
Bệnh tiến triển
Cắt lớp vi tính
Đáp ứng hoàn toàn
Đáp ứng một phần
Eastern Co-operative Oncology Group
(Nhóm hợp tác nghiên cứu ung thư các nước phương Tây)
Hóa mô miễn dịch
Huyết sắc tố
Magnetic Resonance Imaging (Chụp cộng hưởng tư)
National Comprehensive Cancer Network
National Institute of Health- Viện Sức khỏe Hoa Kỳ
Posistron Emission Tomography - Chụp Positron cắt lớp
Progression Free Surrvival- Sống thêm không tiến triển
Overall Surrvival- Sống thêm toàn bộ
Response Evaluation Creteria In Solid Tumors
(Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng với khối u đặc)
Surveillance, Epidemiology and End Results
Tiểu cầu
International Union for Cancer Control
(Hiệp hội Quốc tế chống ung thư )
Ung thư biểu mô
Xạ trị
Tổ chức y tế thế giới (World Health Orgnization)

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.............................................................................3
1.1. Dịch tễ học và nguyên nhân.......................................................................3
1.1.1. Dịch tễ học...........................................................................................3


1.1.2. Bệnh sinh và các yếu tố nguy cơ.........................................................4
1.2. Chẩn đoán...................................................................................................6
1.2.1. Lâm sàng.............................................................................................6
1.2.2. Xét nghiệm cận lâm sàng....................................................................7
1.2.3. Chẩn đoán mô bệnh học và sinh học phân tử......................................9
1.2.4. Chẩn đoán giai đoạn..........................................................................12
1.3. Điều trị ung thư trực tràng di căn.............................................................14
1.3.1. Nguyên tắc điều trị............................................................................14
1.3.2. Các phương pháp điều trị..................................................................14
1.4. Điều trị hóa trị ung thư trực tràng giai đoạn di căn..................................17
1.5. Thuốc sử dụng trong nghiên cứu..............................................................22
1.5.1. Fludacil – 5FU...................................................................................22
1.5.2. Calci follinat......................................................................................22
1.5.3. Oxaliplatin.........................................................................................22
1.5.4. Bevacizumab.....................................................................................23
1.5.5. Tác dụng phụ và xử trí tác dụng phụ bevacizumab...........................24
1.6. Các công trình nghiên cứu trên thế giới và trong nước điều trị phác đồ kết
hợp FOLFOX4 và bevacizumab trong ung thư trực tràng giai đoạn di căn. 24
1.6.1. Các nghiên cứu trên thế giới..............................................................24
1.6.2. Các nghiên cứu trong nước...............................................................26
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...............28
2.1. Đối tượng nghiên cứu...............................................................................28
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân.........................................................28

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trư bệnh nhân...........................................................28
2.2. Phương pháp nghiên cứu..........................................................................29
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu...........................................................................29
2.2.2. Cỡ mẫu..............................................................................................29
2.3. Các bước tiến hành...................................................................................29


2.3.1. Thu thập thông tin.............................................................................29
2.3.2. Tiến hành điều trị...............................................................................30
2.3.3. Đánh giá kết quả điều trị...................................................................35
2.4. Các chỉ tiêu, tiêu chuẩn được áp dụng trong nghiên cứu.........................36
2.4.1. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng theo RECIST......................................36
2.4.2. Phương pháp đánh giá sống thêm......................................................37
2.4.3. Phân độ độc tính................................................................................38
2.4.4. Thang điểm đánh giá đau..................................................................40
2.4.5. Đánh giá toàn trạng (PS) theo chỉ số ECOG và chỉ số khối cơ thể BMI......41
2.5. Xử lý số liệu.............................................................................................41
2.6. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu.............................................................43
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.......................................................45
3.1. Đặc điểm bệnh nhân nhóm nghiên cứu....................................................45
3.1.1. Tuổi....................................................................................................45
3.1.2. Giới....................................................................................................46
3.1.3. Thời gian phát hiện bệnh...................................................................46
3.1.4. Lý do vào viện...................................................................................47
3.1.5. Triệu chứng lâm sàng........................................................................48
3.1.6. Phân bố vị trí u..................................................................................49
3.1.7. Đặc điểm di căn.................................................................................49
3.1.8. Đặc điểm mô bệnh học......................................................................50
3.1.9. Xét nghiệm chỉ điểm u trước điều trị................................................51
3.2. Kết quả điều trị.........................................................................................51

3.2.1. Đáp ứng chỉ điểm u...........................................................................51
3.2.2. Đáp ứng điều trị theo RECIST..........................................................52
3.2.3. Liên quan đáp ứng điều trị với một số yếu tố....................................53
3.2.4. Điều trị sau kết thúc 6 chu kì.............................................................54


3.2.5. Thời gian sống thêm..........................................................................55
3.3. Độc tính....................................................................................................63
3.3.1. Độc tính trên hệ tạo huyết.................................................................63
3.3.2. Độc tính trên gan thận.......................................................................64
3.3.3. Độc tính trên hệ tiêu hóa...................................................................64
3.3.4. Độc tính liên quan bevacizumab.......................................................65
3.3.5. Độc tính khác liên quan oxaliplatin...................................................66
3.3.6. Phân bố và mức độ độc tính..............................................................66
3.3.7. Tuân thủ điều trị................................................................................67
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN..............................................................................69
4.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng.........................................................69
4.1.1. Tuổi....................................................................................................69
4.1.2. Giới....................................................................................................70
4.1.3. Lý do vào viện...................................................................................70
4.1.4. Thời gian phát hiện bệnh...................................................................71
4.1.5. Triệu chứng lâm sàng trước điều trị..................................................71
4.1.6. Đặc điểm di căn.................................................................................73
4.1.7. Mô bệnh học......................................................................................74
4.1.8. Nồng độ CEA trước điều trị..............................................................75
4.2. Kết quả điều trị.........................................................................................75
4.2.1. Đáp ứng điều trị.................................................................................75
4.2.2. Kết quả sống thêm.............................................................................78
4.3. Độc tính....................................................................................................85
4.3.1. Độc tính huyết học.............................................................................85

4.3.2. Độc tính trên hệ tiêu hóa...................................................................87
4.3.3. Độc tính trên gan thận.......................................................................88
4.3.4. Tác dụng phụ không mong muốn bevacizumab................................89


4.3.5. Độc tính liên quan oxaliplatin...........................................................90
4.3.6. Phân bố độc tính................................................................................92
4.3.7. Trì hoãn và giảm liều do tác dụng phụ của thuốc..............................92
KẾT LUẬN.....................................................................................................94
KIẾN NGHỊ....................................................................................................96
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1:
Bảng 2.2:
Bảng 2.3:
Bảng 2.4:
Bảng 2.5:
Bảng 2.6.
Bảng 3.1:
Bảng 3.2:
Bảng 3.3.
Bảng 3.4:
Bảng 3.5.
Bảng 3.6:
Bảng 3.7.

Bảng 3.8:
Bảng 3.9.
Bảng 3.10.
Bảng 3.11.
Bảng 3.12.
Bảng 3.13.
Bảng 3.14.
Bảng 3.15.
Bảng 3.16.
Bảng 3.17.
Bảng 3.18.
Bảng 3.19.
Bảng 3.20.
Bảng 3.21.
Bảng 3.22.
Bảng 3.23.
Bảng 3.24.

Phân độ độc tính của thuốc với hệ thống tạo máu....................38
Phân độ độc tính của thuốc với gan, thận.................................38
Phân độ độc tính của thuốc trên hệ tiêu hóa.............................39
Phân độ các tác dụng không mong muốn thần kinh ngoại vi. . .39
Phân độ các tác dụng không mong muốn khác.........................40
Thang điểm đau của WHO........................................................40
Thời gian phát hiện bệnh...........................................................46
Lý do vào viện...........................................................................47
Triệu chứng lâm sàng................................................................48
Vị trí u.......................................................................................49
Đặc điểm di căn.........................................................................49
Kết quả mô bệnh học................................................................50

Liên quan mô bệnh học và vị trí di căn.....................................50
Nồng độ CEA trước điều trị......................................................51
Đáp ứng về chỉ điểm u (CEA) sau điều trị................................51
Tỷ lệ đáp ứng............................................................................52
Liên quan đáp ứng với di căn gan.............................................53
Liên quan giữa ĐƯĐT với một số yếu tố.................................54
Sống thêm không tiến triển.......................................................55
Sống thêm toàn bộ.....................................................................56
Phân tích đa biến các yếu tố liên quan PFS..............................61
Phân tích đa biến các yếu tố liên quan OS................................62
Độc tính trên hệ tạo huyết.........................................................63
Độc tính trên trên gan, thận.......................................................64
Độc tính trên hệ tiêu hóa...........................................................64
Độc tính liên quan bevacizumab...............................................65
Độc tính khác liên quan oxaliplatin..........................................66
Tuân thủ điều trị........................................................................67
Giảm liều điều trị......................................................................68
Các nguyên nhân gây ngưng điều trị........................................68


DANH MỤC BIỂU Đ
Biểu đồ 3.1.
Biểu đồ 3.2.
Biểu đồ 3.3.
Biểu đồ 3.4.
Biểu đồ 3.5.
Biểu đồ 3.6.
Biểu đồ 3.7.
Biểu đồ 3.8.
Biểu đồ 3.9.

Biểu đồ 3.10.
Biểu đồ 3.11.
Biểu đồ 3.12.
Biểu đồ 3.13.
Biểu đồ 3.14.
Biểu đồ 3.15.
Biểu đồ 3.16.
Biểu đồ 3.17.
Biểu đồ 3.18.
Biểu đồ 3.19.
Biểu đồ 3.20.
Biểu đồ 3.21.
Biểu đồ 3.22.

Phân bố tuổi............................................................................45
Phân bố giới............................................................................46
Thay đổi CEA sau điều trị.......................................................52
Tỷ lệ đáp ứng..........................................................................53
Điều trị sau khi kết thúc 6 chu kì............................................54
Thời gian sống thêm không tiến triển.....................................55
Thời gian sống thêm toàn bộ...................................................56
Sống thêm không tiến triển theo tuổi......................................57
Sống thêm toàn bộ theo tuổi...................................................57
Sống thêm không tiến triển theo nồng độ CEA......................57
Sống thêm toàn bộ theo nồng độ CEA....................................57
Sống thêm không tiến triển theo PS trước điều trị..................58
Sống thêm toàn bộ theo PS trước điều trị...............................58
Sống thêm không tiến triển theo số lượng cơ quan di căn......59
Sống thêm toàn bộ theo số lượng cơ quan di căn...................59
Sống thêm không tiến triển theo tình trạng di căn gan...........59

Sống thêm toàn bộ theo tình trạng di căn gan.........................59
Sống thêm không tiến triển theo đáp ứng điều trị...................60
Sống thêm toàn bộ theo theo đáp ứng điều trị........................60
Sống thêm không tiến triển theo điều trị duy trì.....................61
Sống thêm toàn bộ theo điều trị duy trì...................................61
Phân tích đa biến các yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm
bệnh không tiến triển (PFS)....................................................62
Biểu đồ 3.23. Phân tích đa biến các yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm
toàn bộ (OS)............................................................................63
Biểu đồ 3.24. Phân bố và mức độ độc tính....................................................66
Y


DANH MỤC HÌN
Hình 1.1: Tỷ lệ mắc bệnh và tử vong trên toàn thế giới....................................4
Y


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) trong đó ung thư trực tràng chiếm
khoảng một phần ba - là một trong những bệnh lý ác tính thường gặp. Theo
GLOBOCAN năm 2018, UTĐTT đứng thứ 3 về tỷ lệ mắc mới và là nguyên
nhân gây tử vong vươn lên đứng hàng thứ 2 trong các bệnh ung thư thường
gặp [1],[2]. Ở Mỹ, theo thống kê năm 2018 có 136.830 trường hợp mắc mới
và 50.310 ca tử vong do UTĐTT chiếm xấp xỉ 9% tổng số ca tử vong do ung
thư. Ở Việt Nam, UTĐTT cũng nằm trong nhóm 5 bệnh ung thư thường gặp.
Bệnh có xu hướng gia tăng, theo thống kê năm 2000, tỷ lệ mắc ung thư
đại trực tràng chuẩn hóa theo tuổi ở nam và nữ tương ứng là 11,4/100.000 dân

và 8,3/100.000 dân, đến năm 2010 các tỷ lệ này tăng rõ rệt, tương ứng là
19/100.000 dân và 14,5/100.000 dân [3].
Cho đến nay, tuy đã có rất nhiều tiến bộ trong tầm soát, chẩn đoán
bệnh, cũng như sự hiểu biết của người dân về căn bệnh này, nhưng vẫn có
khoảng 20% đến 30% số bệnh nhân mới được chẩn đoán đã có di căn xa.
Ngoài ra, một tỷ lệ đáng kể (40% - 50%) bệnh nhân tái phát hoặc di căn sau
khi phẫu thuật cắt bỏ, thường ở gan hoặc phổi [2]. Mặc dù có tỷ lệ di căn đáng
kể, tỉ lệ sống 5 năm cho tất cả các giai đoạn của ung thư trực tràng đã được
cải thiện nhiều trong vòng 4 thập kỷ qua. Những tiến bộ một phần lớn là do sự
phát triển của các phương pháp điều trị mới có hệ thống. Điều trị ung thư trực
tràng cho thấy sự phát triển ấn tượng trong vòng 20 năm qua, bao gồm các
thuốc hóa trị liệu thế hệ thứ hai và liệu pháp sinh học mới [3].
Hóa trị liệu đã chứng tỏ vai trò ngày càng quan trọng trong điều trị
UTTT di căn, đặc biệt có nhiều nghiên cứu thử nghiệm trong thời gian qua đã
cho thấy hóa trị đem lại lợi ích cho các bệnh nhân ung thư trực tràng giai đoạn
IV. Đã có nhiều nghiên cứu đưa ra một số phác đồ mới trong điều trị ung thư


2
trực tràng giai đoạn di căn, cùng với sự xuất hiện của những thuốc điều trị
nhắm trúng đích, các nghiên cứu đã góp phần cải thiện đáng kể thời gian sống
thêm cho người bệnh. Thời gian gần đây với sự ra đời của các hoạt chất mới và
đặc biệt là kỷ nguyên của điều trị nhắm trúng đích, thời gian sống thêm của bệnh
nhân UTĐTT di căn tăng lên gấp đôi với thời gian trung bình trên 2 năm [3], [4].
Bevacizumab (Avastin TM) là một kháng thể đơn dòng kháng yếu tố tăng trưởng
nội mô mạch (VEGF) đã được phê duyệt ở Mỹ và Châu Âu trong sử dụng kết
hợp với phác đồ hoá trị FOLFOX hoặc FOLFIRI cho UTĐTT di căn.
Tại Bệnh viện K và khoa Ung Bướu và chăm sóc giảm nhẹ Bệnh viện
trường Đại học Y Hà Nội, điều trị ung thư trực tràng giai đoạn di căn với
phác đồ FOLFOX4 phối hợp Avastin đã được áp dụng, bước đầu cho thấy có

sự cải thiện tốt kết quả điều trị. Tuy nhiên cho tới nay, vẫn chưa có một
nghiên cứu nào cho kết quả đầy đủ của hóa trị liệu kết hợp điều trị đích trong
ung thư trực tràng di căn.
Do vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu: :“Đánh giá kết quả điều trị
ung thư trực tràng di căn xa bằng hóa chất phối hợp kháng thể đơn dòng”
với 3 mục tiêu:
1. Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư trực tràng di căn
được điều trị hóa trị phác đồ bevacizumab kết hợp FOLFOX4.
2. Đánh giá kết quả của phác đồ bevacizumab kết hợp FOLFOX 4 trong
điều trị ung thư trực tràng giai đoạn IV.
3. Đánh giá một số tác dụng không mong muốn của phác đồ.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Dịch tễ học và nguyên nhân
1.1.1. Dịch tễ học
Trên thế giới, UTTT ngày càng có xu hướng tăng lên nhất là ở các nước
phương Tây, sự phân bố rất khác biệt giữa các nước và các châu lục, tỉ lệ mắc
trên 100.000 dân ở Nigiêria là 3,4/100.000 dân, trong khi ở bang Connecticut,
Mỹ là 35,8/100.000 dân. Bắc Mỹ, Australia, New Zealand, Tây Âu, Bắc Âu
đều có tỷ lệ mắc UTĐTT tương đối cao. Theo GLOBOCAN 2018, ung thư
đại trực tràng có tỷ lệ mắc đứng thứ 3 trong tất cả các bệnh ung thư, ước tính
mỗi năm trên toàn thế giới có 1,8 triệu ca mới mắc, chiếm 10,2% tổng số tất
cả bệnh ung thư nói chung. Trong khi đó tỷ lệ tử vong đứng thứ 2 trong tất cả
các bệnh chiếm 9,2% với 881 000 ca tử vong mỗi năm [1].
Tuổi hay mắc tư 5070. Tỷ lệ mắc ở nam cao hơn ở nữ [2]. Theo số
liệu thống kê GLOBOCAN 2018, tỷ lệ mắc bệnh nam cao hơn nữ, gặp nhiều

ở các nước phát triển, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi chung là 20,6/100.000 ở nam
và 14,3/100.000 dân ở nữ. Tỷ lệ tử vong do ung thư đại trực tràng là
10/100.000 dân ở nam và 6,9/100.000 dân ở nữ. Ung thư đại trực tràng là
bệnh có tỷ lệ mắc đứng thứ 4 trong tất cả các bệnh.
Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư trên quần thể người Hà Nội giai
đoạn 19961999, UTĐTT đứng hàng thứ 4 ở nam và thứ 3 ở nữ, tỷ lệ mắc
chuẩn theo tuổi ở nam là 10,3/100.000; ở nữ là 7,3/100.000 [4]. Tỷ lệ mắc
nam/nữ là 1,4/1; tỷ lệ mắc bắt đầu tăng nhanh sau tuổi 35, đạt tới đỉnh cao ở
tuổi 65 và giảm dần ở sau tuổi 75 cả hai giới. So sánh với giai đoạn 19911995 tỷ lệ mắc UTĐTT tăng ở cả hai giới, đặc biệt là ở nữ.


4

Hình 1.1: Tỷ lệ mắc bệnh và tử vong trên toàn thế giới (GLOBOCAN 2018)
1.1.2. Bệnh sinh và các yếu tố nguy cơ
1.1.2.1. Chế độ dinh dưỡng
Chế độ ăn uống nhiều mỡ, ít xơ làm tăng nguy cơ phát triển UTĐTT,
do vậy chất xơ được coi là yếu tố giảm nguy cơ UTĐTT vì chất xơ làm tăng
khối lượng phân, dẫn đến các chất gây ung thư ăn vào được pha loãng, bài tiết
nhanh, giảm thời gian tiếp xúc với niêm mạc ruột. Ngoài ra một nghiên cứu
cho thấy những người sống ở vùng có nguy cơ thấp khi chuyển đến vùng có
nguy cơ cao thì tỷ lệ phát triển UTĐTT cũng tăng cao (những người Nhật bản
di cư đến sống ở Mỹ) [9], [10].
Các vitamin và khoáng chất: vitamin A, C, E, D và calcium cũng góp
phần làm giảm UTĐTT [9]. Rượu và thuốc lá đã được chứng minh là có vai
trò quan trọng gây UTĐTT [10],[11].
1.1.2.2. Yếu tố di truyền


5

Hội chứng đa polyp đại trực tràng gia đình (hội chứng FAP)
Đa polyp làm tăng nguy cơ phát triển ung thư lên 8 lần, nhất là những
polyp có kích thước lớn, bản chất là do sự biến đổi của gen APC trên nhiễm
sắc thể 5q21 [12],[13].
Gen sinh ung thư
Các gen liên quan đến quá trình sinh UTĐTT chia làm hai nhóm: gen
sinh ung thư và gen kháng u [14].
Gen sinh ung thư (Oncogenes): là những gen có nhiệm vụ điều khiển
sự phát triển bình thường của tế bào nhưng khi các gen này bị đột biến sẽ dẫn
đến tăng sinh tế bào ruột một cách bất thường và gây ung thư.
Gen Kras nằm trên nhiễm sắc thể 12p, Gen Cmyc nằm trên nhiễm sắc
thể 8q24 [14].
Gen kháng u (Tumor suppressor genes):
Các gen kháng u được biết đến với các chức năng kiểm soát phân bào,
ức chế tăng sinh tế bào. Các gen này tham gia sửa chữa ADN bằng cách
ngưng chu kỳ tế bào ở G1/S và G2/M, làm cho tế bào không đi vào pha S và
M, đủ thời gian sửa chữa các ADN tổn thương, giúp tế bào sống sót và không
tiến triển thành ung thư. Khi các gen kháng u tổn thương, chu kỳ tế bào rối
loạn, các ADN bị tổn thương không được sửa chữa, làm cho tế bào tăng sinh
không kiểm soát được sẽ dẫn đến ung thư.
1.1.2.3. Các bệnh lý tăng nguy cơ
Bệnh viêm đại tràng chảy máu mạn tính: Tất cả các loại viêm đặc hiệu
và không đặc hiệu đều có nguy cơ trở thành ung thư, nhất là các viêm đại
tràng mãn và chảy máu [15].
Bệnh Crohn: làm tăng nguy cơ ung thư ruột non và đại trực tràng ở
những người trẻ tuổi [16].


6
1.2. Chẩn đoán

1.2.1. Lâm sàng
1.2.1.1. Triệu chứng cơ năng
+ Đại tiện ra máu: Đây là triệu chứng hay gặp nhất của UTTT. Đây là
triệu chứng quan trọng, báo hiệu UTTT [4], [35]. Bệnh nhân có thể đi ngoài
ra máu đỏ tươi, hoặc lờ máu cá, tưng đợt hoặc kéo dài. Dấu hiệu đi ngoài ra
máu có thể nhầm với bệnh ly, trĩ, viêm đại trực tràng...điều trị nội khoa không
khỏi [4],[5].
+ Rối loạn lưu thông ruột: đây là dấu hiệu sớm, báo động ung thư nhưng
hay bị bỏ qua. Sớm nhất có thể chỉ là thay đổi thói quen đại tiện, thay đổi giờ
giấc đi ngoài, số lần đi ngoài tư vài lần đến vài chục lần trong ngày. Bệnh
nhân có khi bị táo bón, ỉa chảy, hoặc xen kẽ cả táo và ỉa lỏng [5].
+ Thay đổi khuôn phân: phân có thể bị dẹt, vẹt góc.
+ Đau vùng hạ vị, buồn đi ngoài, cảm giác đi ngoài không hết phân.. là
những dấu hiệu hay gặp.
1.2.1.2. Triệu chứng toàn thân
+ Thiếu máu: bệnh nhân bị mất máu do chảy máu trực tràng kéo dài.
+ Gày sút: bệnh nhân có thể gày sút 5-10kg trong vòng 2-4 tháng
+ Suy kiệt
1.2.1.3. Triệu chứng thăm khám
Thăm trực tràng
Đây là phương pháp quan trọng không chỉ để chẩn đoán bệnh mà còn
để sàng lọc UTTT trong cộng đồng. Thăm trực tràng cho phép phát hiện được
khối u trực tràng, vị trí, kích thước u so với chu vi.


7
Thăm trực tràng là phương pháp kinh điển đánh giá mức xâm lấn của
ung thư bằng cách xác định mức di động của u so với thành trực tràng và so
với tổ chức xung quanh. Thăm trực tràng có thể phát hiện được những hạch
cạnh trực tràng có kích thước lớn.

R.J Nicholl đề xuất phân chia mức xâm lấn ung thư qua thăm trực
tràng theo 2 giai đoạn:
+ Giai đoạn 1: u còn di động
+ Giai đoạn 2: u di động hạn chế hoặc cố định.
1.2.2. Xét nghiệm cận lâm sàng
- Nội soi ống tiêu hóa
Có 2 phương pháp là soi trực tràng ống cứng và soi ống mềm.
+ Soi trực tràng ống cứng: là phương pháp quan trọng nhất để chẩn đoán
UTTT. Phương pháp này có ưu điểm là rẻ tiền, kỹ thuật đơn giản, cho biết
chính xác hình dạng, kích thước và vị trí u cách rìa hậu môn. Qua nội soi thực
hiện bấm sinh thiết để có chẩn đoán GPB và có thể thực hiện một số thủ thuật
như cắt polyp, hoặc giúp đặt đầu dò siêu âm để đánh giá mức xâm lấn ung thư.
+ Soi ống mềm: do giá thành và sự phức tạp về kỹ thuật, nên ống soi
mềm chủ yếu để chẩn đoán ung thư đại tràng. Trong UTTT, ống soi mềm
được chỉ định để thăm khám khung đại tràng, tìm tổn thương phối hợp.
- Siêu âm nội soi
Siêu âm nội soi là phương pháp cận lâm sàng mới. Đây là một tiến bộ
trong việc chẩn đoán và theo dõi điều trị bệnh lý của ống tiêu hóa. Siêu âm
nội soi được Hidebrant và Feifel mô tả đầu tiên năm 1985, kỹ thuật này cho
phép đánh giá toàn bộ chiều dày thành ống tiêu hóa. Nhờ vào đặc tính này,
siêu âm nội soi là phương pháp để chẩn đoán phân biệt các khối u cơ trơn


8
ống tiêu hóa với các tổn thương ở lớp
- Chụp cắt lớp vi tính (CT - scanner) ổ bụng
Một số nghiên cứu cho thấy CLVT đa lát cắt có độ chính xác cao trong
chẩn đoán độ xảm lấn. Kỹ thuật tái tạo đa mặt phẳng sẽ chọn được mặt phẳng
tối ưu để đánh giá độ xảm lấn, đặc biệt nhờ lớp mỡ quanh trực tràng làm tăng
độ tương phản của khối u với mỡ nhằm hỗ trợ cho việc đánh giá giai đoạn T

[60]. Tổn thương hạch có thể phát hiện đối với hạch > 1 cm hoặc nhóm 3
hạch trở lên, tổn thương hạch thường giảm tỷ trọng, ít ngấm thuốc. Độ chính
xác trong chẩn đoán giai đoạn T trên CLVT đạt 86-87%. Những nghiên cứu
cho thấy, chụp cắt lớp truyền thống có độ đặc hiệu cao trong dự đoán chu vi
của tổn thương mặc dù có độ nhạy thấp.
Về độ chính xác trong chẩn đoán giai đoạn hạch thì chụp cắt lớp vi tính
không phải là thế mạnh.
- Chụp cộng hưởng từ - MRI ổ bụng tiểu khung
MRI có giá trị chẩn đoán cao hơn so với CT, đặc biệt là đánh giá sự
xâm lấn của khối u đối với các tạng lân cận. Chụp CHT được xem là một xét
nghiệm được chọn lựa trong vấn đề đánh giá giai đoạn xảm lấm tại chỗ trước
mổ trong ung thư trực tràng để xác định có điều trị hỗ trợ trước mổ. Với độ
chính xác cao, CHT cho những thông tin hữu ích về giai đoạn T và N cũng
như bờ cắt phía xa của khối u, đặc biệt là mặt bên và chu vi của u.
- PET-CT scan
Đây là phương pháp chẩn đoán hình ảnh sử dụng đặc tính chuyển hoá
của các tế bào ung thư tăng hấp thụ chuyển hóa Glucose cao hơn so với các tế
bào bình thường. Các khối u mô đệm dạ dày ruột cũng mang đặc tính này,
chính vì vậy PET-CT cũng được sử dụng trong chẩn đoán và điều trị ung thư


9
đại trực tràng. Tuy nhiên do chi phí còn cao nên thường sử dụng trong chẩn
đoán giai đoạn muộn, đánh giá tổn thương di căn
Ngày nay, vai trò của PET-CT còn có thể sơ bộ đánh giá mức độ đáp
ứng của bệnh, đặc biệt là trong giai đoạn tiến triển tại chỗ hoặc di căn với
điều trị hóa chất tân bổ trợ [17].
- Xét nghiệm chất chỉ điểm u CEA
+ Xét nghiệm CEA (carcinoma embryonic antigen): đây là kháng
nguyên ung thư biểu mô phôi, là một trong những chất chỉ điểm khối u quan

trọng của ung thư đại tràng. Nồng độ CEA trước điều trị có sự liên quan với
giai đoạn bệnh. CEA có vai trò quan trọng trong tiên lượng, theo dõi tái phát
di căn và đáp ứng trong quá trình điều trị [18],[19],[20].
Trung bình, nồng độ CEA sau điều trị triệt căn trở về bình thường sau 6
tuần [21].
1.2.3. Chẩn đoán mô bệnh học và sinh học phân tử
1.2.3.1. Mô bệnh học
Phân loại mô bệnh: Hầu hết các UTĐTT là ung thư biểu mô tuyến với
tỉ lệ tư 90% đến 95%. Ngoài ra còn một số loại mô học khác .
Độ mô học ung thư biểu mô tuyến:
Ung thư biểu mô tuyến biệt hoá cao: chiếm hơn 80%, độ ác tính thấp.
Ung thư biểu mô tuyến biệt hoá vưa: có độ ác tính trung bình.
Ung thư biểu mô kém biệt hoá: là loại ung thư có độ ác tính cao.
Ung thư biểu mô tuyến chế nhầy.


10
1.2.3.2. Các xét nghiệm sinh học phân tử
- Xét nghiệm đột biến gen RAS
RAS danh tư chỉ một nhóm gen có nguồn gốc tư virus gây ung thư mô
liên kết ở chuột (Rat Sarcoma Virus). Đầu tiên, người ta xác định được hai
loại RAS là H-RAS (có nguồn gốc tư virus Harvey sarcoma virus) và K-RAS
(có nguồn gốc tư Kirsten sarcoma virus).
Trong ung thư trực tràng người ta thấy có khoảng 30% - 50% số bệnh
nhân có đột biến gen KRAS [14].
Qua các nghiên cứu, người ta thấy rằng trên 80% KRAS đột biến xảy ra
ở trên exon số 2 của gen này, cụ thể là trên codon 12 (79%) và codon 13
(13%). Chính vì vậy, xét nghiệm đột biến KRAS trong hầu hết các phòng thí
nghiệm hiện nay chỉ tìm đột biến trên exon số 2 [14].
Thêm vào đó, năm 1983 Robin Weiss, Lon Don, còn phát hiện thêm

một thành viên khác của họ nhà RAS, đó là NRAS, có nguồn gốc tư virus gây
ra u nguyên bào thần kinh ở người (Neuroblastoma virus).
NRAS xuất hiện khoảng 6% trong các trường hợp ung thư đại trực
tràng nói chung và khoảng 12% trong số các bệnh nhân có KRAS không đột
biến. Hầu hết các đột biến NRAS xảy ra trên codon 61 (60%) [14].
Do đó, hiện nay người ta đã cho ra đời khái niệm RAS không đột biến
(wild type) thay vì khái niệm KRAS không đột biến như trước kia.
Dựa vào các nghiên cứu tiền lâm sàng, người ta thấy rằng gen KRAS và
NRAS tác động vào quá trình sinh ung thư không giống nhau. KRAS có tác
động rất sớm lên quá trình phát sinh ung thư, nó làm cho các u tuyến
(Adenoma) chuyển thành các khối ung thư biểu mô (Carcinoma). Trong khi đó,


11
NRAS lại tham gia vào quá trình này khá muộn, nó làm hỏng cơ chế chết theo
chương trình của các tế bào ung thư khi chúng bị ép vì đứng sát nhau [14].
Cho đến hiện nay người ta vẫn chưa hiểu thấu đáo vai trò tiên lượng
của đột biến gen KRAS đối với ung thư đại trực tràng. Nhiều nghiên cứu còn
cho kết quả chưa thống nhất.
Ba nghiên cứu lớn PETACC-3, EORTC 40993 và SAKK 60-00, chưa
tìm được vai trò tiên lượng của đột biến gen KRAS với ung thư trực tràng giai
đoạn II và III [15].
Tuy nhiên, trong nghiên cứu N0147 trên các bệnh nhân ung thư đại trực
tràng giai đoạn III, các tác giả lại thấy rằng tỷ lệ sống thêm không bệnh tại
thời điểm 3 năm của nhóm đột biến KRAS thấp hơn nhóm không đột biến
(72,3% so với 64,2%, HR=0,7; p=0,004) [16].
Cho tới hiện nay, giới khoa học vẫn cần thêm kết quả của nhiều nghiên
cứu khác để hiểu rõ hơn giá trị tiên lượng của loại đột biến này.
Các nghiên cứu hồi cứu cho thấy rằng đột biến KRAS là một yếu tố
tiên đoán kháng thuốc với Cetuximab hoặc Panitumumab [14].

De Rook là tác giả đầu tiên nghiên cứu vai trò của đột biến NRAS trong
tiên đoán đáp ứng với nhóm thuốc kháng EGFR. Ông làm một nghiên cứu hồi
cứu lấy số liệu ở 11 trung tâm ở châu Âu. Kết quả cho thấy rằng chỉ 1/13
bệnh nhân đột biến NRAS có đáp ứng với thuốc kháng EGFR [17].
Trong thời gian tới, người ta khuyên nên đưa NRAS vào quá trình thực
hành thường quy để tăng sự chính xác trong việc lựa chọn bệnh nhân sử dụng
thuốc kháng EGFR.


12
+ Xét nghiệm đột biến gen BRAF: xuất hiện trong khoảng 10% các
trường hợp ung thư đại tràng. Xét nghiệm có ý nghĩa tiên lượng và tiên đoán
đáp ứng với các thuốc kháng EGFR [13].
+ Xét nghiệm đột biến gen sửa chữa ghép cặp ADN (Mismatch
repairgenes –MMR): thường gặp trong các trường hợp ung thư đại tràng có
tính chất gia đình và khoảng 15% số trường hợp ung thư đại tràng không có
tính chất di truyền. Xét nghiệm có ý nghĩa tiên lượng bệnh. Ở giai đoạn di
căn, ung thư đại tràng có đột biến gen MMR thường liên quan tới đột biến gen
BRAF [13].
+ Xét nghiệm đột biến một số loại gen khác như: Tp53, DDC (deleted
in colorectal cancer), LOH (loss of heterozygosity), APC (adenomatous
polyposis coli), MUC 2 (Mucin 2). Tuy nhiên, giá trị của các xét nghiệm này
cần phải nghiên cứu thêm.
1.2.4. Chẩn đoán giai đoạn
Hệ thống phân loại TNM được Denoix P. đề xuất năm 1943, phân chia
giai đoạn ung thư dựa trên 3 yếu tố: khối u (Tumor), hạch (Node), và di căn
(Metastasis). Hiện nay đã có phân loại mới nhất năm 2017 theo AJCC 8 với
một số thay đổi so với phân loại cũ.
- T: U nguyên phát
Tx: Không thể đánh được u nguyên phát.

To: Không có biểu hiện u nguyên phát.
Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ.
T1: U xâm lấn lớp dưới niêm.
T2: U xâm lấn lớp cơ.


13
T3: U xâm lấn hết lớp cơ dưới thanh mạc hoặc tới thanh mạc hay tổ
chức xung quanh đại trực tràng.
T4: U xâm lấn phúc mạc tạng hoặc xâm lấn tổ chức xung quanh.
T4a: U xâm lấn qua phúc mạc tạng (có thể là tổn thương thủng lớn
và tiếp tục xâm lấn vào tổ chức viêm nhiễm xung quanh u).
T4b: Tổn thương xâm lấn trực tiếp vào tạng lân cận.
- N: Hạch bạch huyết vùng
Nx: Không thể đánh giá được hạch vùng.
N0: Không có di căn hạch vùng.
N1: Di căn 13 hạch vùng kích thước >2 mm.
N1a: Di căn 1 hạch vùng.
N1b: Di căn 23 hạch vùng.
N1c: Không có tổn thương hạch vùng nhưng u có hiện diện ở mạc
treo, dưới thanh mạc hoặc mô xung quanh trực tràng mà
không phải phúc mạc.
N2: Di căn vào trên 4 hạch quanh trực tràng.
N2a: Di căn 46 hạch.
N2b: Di căn trên 7 hạch.
- M: Di căn xa
M0: Chưa có di căn xa.
M1: Có di căn xa (di căn gan, phổi, não...).
M1a: Di căn 1 cơ quan.
M1b: Di căn tư 2 cơ quan trở lên.

14
1.3. Điều trị ung thư trực tràng di căn
1.3.1. Nguyên tắc điều trị
Điều trị ung thư trực tràng cũng giống như điều trị các bệnh lý ác tính
khác là điều trị đa mô thức với sự kết hợp các phương pháp điều trị, tùy thuộc
vào giai đoạn bệnh.
Khác với các bệnh lý ung thư khác, ung thư trực tràng trong giai đoạn
di căn, một số trường hợp vẫn còn khả ăng điều trị triệt căn. Chính vì vậy, đối
với giai đoạn di căn chiến lược điều trị cũng như phân tầng bệnh nhân ngay tư
ban đầu là rất quan trọng.
Phân nhóm bệnh nhân
Nhóm 1: Điều trị tích cực. Phù hợp cho các bệnh nhân chưa có nhiều
triệu chứng nặng và có thể phẫu thuật được để tránh nguy cơ biểu hiện lâm
sàng nghiêm trọng hay rối loạn chức năng cơ quan
Mục tiêu:
Thu nhỏ u, đạt được phẫu thuật R0, có thể sử dụng một số liệu pháp tại
chỗ kèm theo.
Cải thiện triệu chứng, tránh tiến triển nhanh và kéo dài thời gian sống.
Nhóm 2: Điều trị nhằm kiểm soát bệnh. Phù hợp với các bệnh nhân: Đã
có nhiều triệu chứng nặng hoặc không còn khả năng phẫu thuật R0.
Mục tiêu: Kiểm soát bệnh và kéo dài thời gian sống.
Nhóm 3: Điều trị chăm sóc giảm nhẹ
1.3.2. Các phương pháp điều trị
1.3.2.1. Điều trị phẫu thuật
- Ung thư trực tràng di căn gan