Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị ngộ độc cấp thuốc trừ sâu phospho hữu cơ chlorpyrifos tại trung tâm chống độc bệnh viện bạch mai từ 2011 2015

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nước ta là một nước nông nghiệp nên việc sử dụng rộng rãi các loại hóa
chất bảo vệ thực vật là tất yếu, lượng thuốc và loại thuốc bảo vệ thực vật bắt
đầu tăng từ những năm 1970 đặc biệt tăng nhanh vào những năm 1980 đến
năm 2010. Từ chỗ chỉ có 77 loại hóa chất được phép sử dụng 1991 đến năm
2010 đã có 437 thuốc trừ sâu, 304 thuốc diệt nấm và 160 thuốc diệt cỏ được
phép sử dụng (Bộ nông nghiệp và phát triển nông thôn 2010). Trong hai thập
niên này (1990-2010) số lượng thuốc bảo vệ thực vật nhập khẩu tăng lên từ
2030 tấn đến 7256 tấn. Hàng năm có trên 3 triệu người trên thế giới nhiễm
độc hóa chất trừ sâu trong đó phần lớn là do phospho hữu cơ gây chết 220
nghìn người [1], [2], [3].
Tại Việt Nam những năm gần đây với xu thế hội nhập, toàn cầu hóa sự
giao thương buôn bán qua nhiều con đường khác nhau, chính ngạch, tiểu
ngạch, nhập lậu đã xuất hiện một thuốc trừ sâu phospho hữu cơ dạng
Chlorpyrifos. Chlorpyrifos là một loại thuốc trừ sâu phospho hữu cơ có công
thức hóa học: C9-H11-CL3-N-O3-P-S được tổng hợp năm 1965 bởi công ty
Dow Chemical Company có phổ tác dụng rộng, hiệu quả trừ sâu nhanh đặc
biệt với các loại sâu đục thân,đục quả, sâu ăn lá, sâu chích hút các loại cây
trồng, sâu cuốn lá và các loại bọ xít, rệp… Trước đây trong lâm sàng ngộ độc
thuốc trừ sâu phospho hữu cơ gặp chủ yếu dạng Parathion, Malathion... Tuy
nhiên do các loại thuốc dòng này có độc tính cao nên một số bị cấm sản xuất
và sử dụng. Vì vậy được thay thế bằng các thuốc có độc tính thấp hơn trong
đó có Chlorpyrifos [4], [5], [6], [7], [8].
Phác đồ điều trị ngộ độc thuốc trừ sâu phospho hữu cơ bằng Atropin
phối hợp với PAM đã được tác giả Phạm Duệ nghiên cứu hoàn thiện, đã và


2

đang được áp dụng rộng rãi tại Việt Nam góp phần làm giảm tỉ lệ tử vong của
ngộ độc cấp phospho hữu cơ [9], [10], [11], [12], [13], [14].
Trong khi đó ngộ độc thuốc trừ sâu phospho hữu Chlorpyrifos gần đây
biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng khác hơn. Để tìm hiểu về triệu chứng lâm
sàng và cận lâm sàng cũng như việc điều trị ngộ độc cấp thuốc trừ sâu
phospho hữu cơ Chlorpyrifos chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:
“Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị ngộ độc cấp
thuốc trừ sâu Phospho hữu cơ Chlorpyrifos tại Trung tâm chống độc bệnh
viện Bạch Mai từ 2011-2015” với hai mục tiêu sau:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ngộ độc cấp
thuốc trừ sâu phospho hữu cơ Chlorpyrifos.
2. Đánh giá kết quả điều trị ngộ độc cấp Phospho hữu cơ
Chlorpyrifos.


3

Chương 1
TỔNG QUAN

1.1. Khái niệm thuốc trừ sâu
Bất kỳ chất hoặc hỗn hợp các chất dùng để ngăn chặn, phá hủy hoặc
kiểm soát các loại sâu bệnh, trong đó có vec tơ truyền bệnh ở người và động
vật các loài không mong muốn như thực vật hoặc động vật gây hại trong quá
trình sản xuất, chế biến, bảo quản, vận chuyển, tiếp thị, thực phẩm hàng nông
lâm sản hoặc thức ăn động vật hoặc những chất có thể được dùng cho động
vật để kiểm soát côn trùng. Thuật ngữ này bao gồm các chất dùng để điều hòa
tăng trưởng thực vật chất làm rụng lá hút ẩm làm mỏng trái cây và bảo quản
sau thu hoạch (FAO) [2].
1.1.1. Sự ra đời của thuốc trừ sâu phospho hữu cơ (Organophosphate)

Phospho hữu cơ là tên chung của các ester của axit phosphoric và các
nhóm hoá chất khác nhau: halogen, oxy, sulfur, carbon, và nitrogen có công
thức chung:

Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của PPHC


4
Palmer Taylor căn cứ vào cấu trúc của nhóm thay đổi X chia các PHC
thành 5 nhóm. Tuy nhiên trong điều trị người ta chú ý hơn tới phân loại
thành methyl hay ethyl phospho hữu cơ (dựa theo theo cấu trúc của hai
nhánh R1 và R2).
Các hợp chất phospho hữu cơ đã được tổng hợp lần đầu tiên vào năm
1800. Đến năm 1896 tìm ra muối sulphate kim loại có tác dụng diệt cỏ dại và
lá cây. Mãi đến năm 1920-1930 của thế kỷ 20 người ta mới nhận thấy độc tính
của phospho hữu cơ (Beswick và Maynard 1987). Hợp chất phospho hữu cơ
được sử dụng là hóa chất trừ sâu Tetraethyl pyrophosphat phát triển trong thời
gian 1940-1945 và phát triển mạnh mẽ trong thời gian tiếp theo.Hợp chất
phospho hữu cơ Chlorpyrifos có công thức phân tử và cấu trúc phân tử như
sau : C9-H11-CL3--O3-P-S là một tinh thể Organophosphate được đăng ký và
sử dụng lần đầu tiên vào năm 1965 tại Mỹ bởi công ty hóa chất Dow chemical
company với nhiều tên thương mại khác nhau như Dursban và Lorsban.
Chlorpyrifos được sử dụng rộng rãi trên khắp thế giới để kiểm soát sâu bệnh
có hại cho nông nghiệp, môi trường khu dân cư và khu thương mại. Theo
công ty Dow chlorpyrifos được đăng ký sử dụng ở gần 100 quốc gia và được
áp dụng cho 8,5 triệu hecta cây trồng hàng năm [2], [15].

Hình 1.2: Cấu trúc hóa học của Chlorpyrifos

5
1.1.2. Phân loại theo mục đích sử dụng:
- Loại dùng trong nông nghiệp: gồm những hợp chất PHC có độc tính
cao nhất (TEPP, phorat, mevinphos, demeton, parathion...) được sử dụng cho
cây trồng. Những hợp chất PHC có độc tính trung bình (coumaphos, ronnel,
trichlorfon được dùng để diệt côn trùng ký sinh ở vật nuôi (ve, rận, rệp) [15].
- Loại dùng trong nhà: Các hợp chất có độc tính trung bình và thấp được
sử dụng rộng rãi trong diệt trừ sâu hại trong vườn và côn trùng trong nhà:
dichlorvos, chlopyrifos, fenthion, diazinon, dimethoat, malathion... Ưu điểm
của các loại này là chúng thoái hoá tương đối nhanh trong môi trường [15].
- Loại vũ khí hoá học: Là những PHC tác động rất nhanh như những khí
độc thần kinh Tabun, Soman, Sarin, và VX. Tháng ba năm 1995, khí độc
Sarin đã được sử dụng trong vụ khủng bố tại đường xe điện ngầm ở Tokyo,
hàng nghìn người đã bị nhiễm độc với 12 người chết (Woodall, 1997) [16].
Ngoài các loại trên còn có các loại PHC mới với các tính chất khác biệt:
Phospho hữu cơ lưỡng vòng, độc tính cao, cơ chế tác dụng khác hẳn:
cạnh tranh với AMP vòng mà không ức chế ChE, do đó chẩn đoán và điều trị
khác hẳn với các PHC khác. Đại diện là: 4- isopropyl-2,6,7- trioxa-1phosphobicyclo-2,2,2- octan-1- oxit [17].
- Dùng trong y học: isoflurophate (DFP, Dyflos, Floropryl) được dùng
trong nhãn khoa để điều trị glaucome [15].


6
1.1.3. Phân loại phospho hữu cơ theo độc tính dựa vào LD 50.
Bảng 1.1. Tiêu chuẩn phân loại nhóm độc theo liều LD50
Độc cấp tính LD50 (chuột nhắt) mg/Kg
Phân nhóm và ký hiệu Nhóm độc
Ia. Độc cực mạnh
(Extremely hazardous)
Ib. Độc mạnh

(highly hazardous)
II. Độc trung bình
(moderately hazardous)
III. Độc ít
(slightly hazardous)
IV. Không độc nếu dùng đúng

Qua miệng

Qua da

<5

< 50

5 - 50

50-200

50-200

200-2000

>2000

>2000

>3000

1.1.4. Phân loại theo tác động trực tiếp hoặc gián tiếp.

- Loại tác dụng trực tiếp: bản thân hoá chất PHC không phải qua chuyển
hoá mà trực tiếp gây ra độc tính (các khí độc thần kinh).
- Loại gián tiếp: parathion, malathion sau khi vào cơ thể còn phải chuyển
hoá thành paraoxon và malaoxon mới có hoạt tính sinh học. Do đặc tính này
mà các triệu chứng của nhiễm độc cấp hoá chất trừ sâu PHC có thể đến chậm
hơn nhiều giờ sau khi nhiễm [18], [15].
1.2. Tính chất dược lý của Chlorpyrifos
1.2.1. Dược động học Chlorpyrifos:
HÊp thu: tổ chức y tế thế giới xếp Chlorpyrifos thuộc nhóm độc II
hấp thu tốt qua da và niêm mạc và qua đường hô hấp. Triệu chứng lâm sàng
xảy ra nhanh sau khi hít phải, hấp thu 70% qua đường uống, 3% qua đường
tiếp xúc da. Chlorpyrifos tan nhiều trong mỡ vì vậy có thể gây nên triệu
chứng ngộ độc muộn hơn do hiện tượng tái phân bố từ tổ chức mỡ vào máu.
Nghiên cứu đánh giá đánh giá sự hấp thu Chlorpyrifos trên 05 người tình


7
nguyện qua đường uống và đường tiếp xúc da thời gian đạt đỉnh trong nước
tiểu lần lượt là 07 giờ (đường miệng) 17-24 giờ (qua da) [15].
Phân bố:
Chlorpyrifos phân bố chủ yếu trong mô mỡ,tích lũy sinh học trong toàn
bộ cơ thể thấm qua hàng rào máu não và hê thần kinh rất nhanh nhưng không
đáng kể vì thời gian bán thải dưới 03 ngày [19].
Chuyển hóa: Chlorpyrifos được thủy phân trong cơ thể thành
diethylphosphate và diethylthiophosphate các phosphorothioate được hoạt hóa
bằng cách chuyển hóa liên kết P=S thành P=O mới gây độc tính do vậy các
triệu chứng nhiễm độc của nhóm này diễn ra chậm hơn [19].
Ức chế AChE
gây độc

Hình 1.3: Sơ đồ chuyển hóa của Chlorpyrifos trong cơ thể
Đào thải: Nghiên cứu đánh giá Chlorpyrifos được bài tiết qua nước tiểu dưới
dạng 3, 5, 6 Trichloro-2-pyridinol, diethylphosphate và diethylthiophosphate.
Thời gian bán hủy: < 72 Giờ [19].


8
1.2.2. Độc tính của Chlorpyrifos:
Dữ liệu về độc tính gây chết: liều độc đối với người là 300mg/kg (WHO)
Đường uống: đối với chuột và các loài gặm nhấm khác liều ngộ độc
mức độ trung bình lần lượt là: LD50 (chuột) là 60mg/kg, các loài gặm nhấm
là 95-270mg/kg [20], [21], [22].
Đối với thỏ liều từ 1000-2000mg/kg. đối với lợn và cừu LD50 từ 500504mg/kg.
Qua da: Dựa trên các nghiên cứu thực nghiệm trên động vật Chlorpyrifos
hấp thu qua da chuột dễ dàng hơn da người. LD50 đối với thỏ là > 5000mg/kg
và trên 2000mg/kg đối với loài gặm nhấm [20], [21], [22].
1.2.3. Độc tính của hoá chất trừ sâu phospho hữu cơ:
Các dữ liệu về độc tính gây chết trên chuột của Chlorpyrifos (chuột nhắt)
Đ ộc tính cao
Đường uống
LD50
Đường hít phải
LD50
Qua da LD50

50mg/kg

Độc tính
trung bình
50-500mg/kg

Độc tính thấp

Độc tính rất
thấp

> 500mg1000mg/kg

> 5000mg/kg

0,05mg/ml > 0,05-0,5mg/ml > 0,5-2mg/ml
≤ 200mg/kg

> 2002000mg/kg

>20005000mg/kg

>2mg/ml
>5000mg/kg

Kích ứng kết Kích ứng kết
Kich ứng mắt Ban rát kích mạc và các vùng mạc và các Tác dụng kích
khác của mắt vùng khác của ứng hết trong
ứng bền vững
Tiên phát
trong trong vòng mắt hết sau 7 vòng dưới 24h
8-21 ngày
ngày
Kích ứng da

Phá hủy cấu
Thương tổn
Vài kich ứng
trúc của da
Kich ứng 72 h nhẹ trong 72
trong vòng 72 h
mô hoặc sẹo
giờ đầu

Độc tính cấp trên người


9
Độc tính cấp tính của chlorpyrifos trên người biểu hiện qua các hội
chứng của ngộ độc cấp của phospho hữu cơ chung bao gồm hội chứng cường
Cholinnergic cấp, hội chứng trung gian và hội chứng bệnh lý thần kinh ngoại
vi muộn [20], [21], [22].
Độc tính mạn tính trên người
Chlorpyrifos là hóa chất không bền vững trong cơ thể sống và môi
trường nước, chưa có bằng chứng về nhiễm độc mạn tính trên cơ thể người,
nhưng người ta nhận thấy rằng có liên quan đến bệnh lý thần kinh ngoại vi và
rối loạn nhận thức ở nhóm công nhân nhà máy sản xuất thuốc trừ sâu
chlorpyrifos thường xuyên tiếp xúc với chúng [20], [21], [22].
1.2.4. Cơ chế gây độc của Chlorpyrifos
Cũng như các phospho hữu cơ khác cơ chế gây độc của Chlorpyrifos là
ức chế Cholinesterase và gây ra cơn cường Cholinergic cấp Acetylcholin là
chất trung gian hoá học tại các hạch của hệ thần kinh tự động (bao gồm cả
giao cảm và phó giao cảm), cũng như tại các sinap hậu hạch của thần kinh
phó giao cảm và dây thần kinh giao cảm chi phối các tuyến mồ hôi, ở các cúc
tận cùng của các dây thần kinh vận động chi phối các cơ vân, ở các điểm nối

tế bào thần kinh trung ương (sau đây xin gọi chung là sinap). Acetylcholin
được tạo từ cholin CoA ở các nhánh tận của dây thần kinh (tiền xi nap) và
cholin từ dịch ngoại bào. Sau khi tác động lên các thụ thể đặc hiệu ở màng
sau sinap, acetylcholin sẽ bị thuỷ phân bởi acetyl cholinesterase (AChE). Quá
trình sản sinh và thuỷ phân của acetylcholin giúp tạo ra sự cânbằng trong hoạt
động của hệ thần kinh [23], [24].
Chlorpyrifos khi vào cơ thể gắn với AChE dẫn đến tình trạng bị
phosphoryl hoá và mất hoạt tính của AChE. Hậu quả là sự tích tụ acetylcholin
tại các sinap thần kinh. Acetylcholin tích tụ kích thích quá mức, liên tục các


10
thụ thể ở hậu sinap gây ra hội chứng cường cholinergic cấp gồm các triệu
chứng lâm sàng của bệnh cảnh ngộ độc cấp PHC. Có hai loại thụ thể của
acetylcholin: muscarinic và nicotinic chịu tác động của acetylcholin. Các thụ
thể muscarinic có ở thần kinh trung ương, các hạch thần kinh thực vật, các tận
cùng dây thần kinh phó giao cảm và tận cùng dây thần kinh giao cảm chi phối
tuyến mồ hôi. Các thụ thể nicotinic có ở các hạch thần kinh thực vật và tận
cùng các dây thần kinh giao cảm. Vì vậy các triệu chứng lâm sàng của ngộ
độc cấp PHC rất đa dạng và tập trung thành các hội chứng bệnh lý khác nhau
gồm HC muscarinic, HC nicotinic, HC thần kinh trung ương [23], [24].
1.3. Triệu chứng và chẩn đoán của ngộ độc cấp phospho hữu cơ Chlorpyrifos
1.3.1. Triệu chứng lâm sàng
Các dấu hiệu và triệu chứng của ngộ độc PHC tập hợp trong các hội
chứng lâm sàng dưới đây.
Hội chứng cường cholinergic cấp
Hội chứng cường cholinergic cấp bao gồm 3 hội chứng: hội chứng
muscarinic (M), hội chứng nicotinic (N) và hội chứng thần kinh trung ương
(TKTƯ) [25].
Hội chứng muscarinic

Acetylcholin kích thích quá mức các hậu hạch phó giao cảm, tác dụng
chủ yếu lên các cơ trơn gây co thắt ruột, phế quản, bàng quang, co đồng tử và
giảm phản xạ đồng tử ánh sáng, kích thích các tuyến ngoại tiết, gây chậm nút
xoang và dẫn truyền nhĩ thất, loạn nhịp thất [24], [25], [26], Biểu hiện cụ thể
của hội chứng muscarinic trên các hệ cơ quan như sau:
Hô hấp: BN bị tức ngực, cảm giác chẹn ngực, khó thở, ho. Khám lâm
sàng thấy lồng ngực kém di động, phổi nghe rì rào phế nang giảm, có nhiều


11
ran ẩm, đôi khi có ran rít, ở những BN nặng có thể thấy phù phổi cấp hoặc
tình trạng suy hô hấp: thở nhanh, nông, xanh tím...
-

Tiêu hóa: đau bụng, buồn nôn, nôn, ỉa chảy, ỉa không tự chủ.

-

Các tuyến mồ hôi, nước bọt, nước mắt: vã mồ hôi, nhiều dãi, chảy

nước mắt.
-

Hệ tim mạch: nhịp tim chậm, tụt huyết áp, hiếm khi gặp rung

nhĩ, nhịp nhanh thất.
-

Đồng tử: co nhỏ, đôi khi không đều hai bên.

-

Bàng quang: đái rỉ, đái không tự chủ.

Hội chứng nicotinic:
- Các triệu chứng thần kinh cơ: Các thụ thể N bị kích thích quá mức dẫn
đến rối loạn khử cực các cơ vân gây giật cơ, máy cơ, co cứng cơ, liệt cơ bao
gồm cả các cơ hô hấp. Liệt do tăng kích thích nên kèm theo tăng trương lực
cơ, tăng phản xạ gân xương. Tình trạng kích thích kéo dài sẽ dẫn đến kiệt
synap với biểu hiện liệt mềm, giảm hoặc mất phản xạ gân xương [18].
- Các triệu chứng cường giao cảm: do kích thích quá mức hệ thần kinh
giao cảm gây ra: da lạnh, tái, mạch nhanh, huyết áp tăng, dãn đồng tử.
Hội chứng thần kinh trung ương gồm các rối loạn ý thức và vận động ở
nhiều mức độ khác nhau: Chóng mặt, căng thẳng, lo lắng, bồn chồn, rối loạn
cảm xúc, mất ngủ, ác mộng, đau đầu, run, thờ ơ, suy sụp, ngủ gà, khó tập
trung, lẫn lộn, nói khó, vận động thất điều, nhược cơ toàn thân, hôn mê kèm
mất các phản xạ, thở Cheyne-Stokes, có thể gặp rối loạn trương lực cơ giống
như hội chứng ngoại tháp do phenothiazine.
Ngộ độc nặng: suy sụp trung tâm hô hấp và tuần hoàn dẫn đến suy hô
hấp, ngừng thở, tụt huyết áp, co giật, hôn mê sâu mất các phản xạ.
Hội chứng trung gian


12
Là hội chứng liệt cơ type II do tác giả Senanayake mô tả và đặt tên năm
1987 với các đặc điểm sau: bắt đầu từ 24 - 96 h sau nhiễm độc, khi các triệu
chứng cường cholinergic đã được giải quyết. Hội chứng trung gian bao gồm liệt
các cơ gốc chi, cơ gấp cổ, các cơ hô hấp và các cơ do các dây thần kinh sọ chi
phối, liệt mềm, giảm phản xạ gân xương. Liệt do HCTG không đáp ứng với điều
trị atropin và PAM, đòi hỏi thông khí nhân tạo khi có suy hô hấp. Liệt kéo dài từ

4-18 ngày và phục hồi hoàn toàn không để lại di chứng [27].
Hội chứng bệnh lý thần kinh ngoại vi muộn
Xảy ra từ 8-14 ngày hay muộn hơn sau ngộ độc cấp PHC. Bệnh cảnh bao
gồm yếu cơ, liệt cơ, chóng mệt mỏi, chuột rút, kèm với các rối loạn cảm giác
kiểu tê bì kiến bò, đau cơ. Thường bắt đầu có tính chất đối xứng ở ngọn chi,
thường là chân, gây đi lại khó khăn, có thể tiến triển đến liệt toàn thân và các
cơ hô hấp gây suy hô hấp và tử vong. Bệnh thoái triển sau vài tháng đến vài
năm, teo cơ nhiều, phục hồi chậm và không hoàn toàn. Cơ chế sinh bệnh là do
chết các sợi trục thần kinh. Hội chứng này hiếm xảy ra [18].
1.3.2. Triệu chứng cận lâm sàng
Hoạt độ cholinesterase
Hoạt độ cholinesterase (ChE) được dùng để xác nhận tình trạng nhiễm
độc PHC khi phân tích cùng dấu hiệu lâm sàng kèm theo.
Acetylcholinesterase (AChE) còn được gọi là AChE thật, AChE hồng
cầu, được tìm thấy trong tổ chức thần kinh,bản vận động cơ vân, trong tế bào
hồng cầu, trong phổi, lách… [15], [23], [28]. AChE hồng cầu được dùng
trong chẩn đoán nhiễm độc PHC vì cùng loại enzym có trong tổ chức thần
kinh và nó ít biến đổi hơn mức độ cholinesterase huyết tương. AChE hồng cầu
tái tổng hợp chậm (0,5-1%/ ngày) và trong trường hợp ngộ độc nặng có thể
cần tới 3 tháng mới phục hồi về mức độ bình thường [29].


13
Cholinesterase huyết tương (butyryl cholinesterase) do gan sản xuất ra,
còn gọi là enzym giả (pseudo cholinesterase), có trong huyết tương, nhưng
cũng tìm thấy trong tổ chức thần kinh, trong tụy, tim, và trong chất trắng. So
với cholinesterase hồng cầu, cholinesterase huyết tương (ChE ht) thay đổi
nhanh hơn và chịu ảnh hưởng của bệnh gan, tình trạng viêm mạn, suy dinh
dưỡng, morphin, codein, succinylcholin và thậm chí cả các phản ứng tăng
mẫn cảm. Hoạt độ ChE ht giảm nhanh và cũng phục hồi nhanh hơn hoạt độ

của cholinesterase hồng cầu với tốc độ lúc đầu tăng nhanh, sau đó chậm hơn.
Nhiều tác giả cùng nhận định nhiễm độc PHC cấp tính sẽ có triệu chứng khi
ChE bị ức chế tới 50% và khi ChE giảm 90% là ngộ độc nặng [15], [18], [30].
Theo Cynthia K. và Mary Ann [29] ChE ht phục hồi 25-30% sau 7-10
ngày và trở về bình thường 30 ngày trong trường hợp ngộ độc PHC. Có nhiều
tác giả cho rằng thay đổi của ChE ht không liên quan chặt chẽ với diễn biến
lâm sàng của ngộ độc PHC. Trong nghiên cứu tại khoa Chống độc bệnh viện
Bạch Mai [9], [12] thấy những thay đổi của ChE ht ở bệnh nhân ngộ độc cấp
PHC có mối liên quan phụ thuộc và phản ánh đúng mức độ ngộ độc cũng như
tiến triển của NĐC PHC. ChE ht cũng được sử dụng làm căn cứ để điều chỉnh
liều PAM thành công trong một nghiên cứu tại đây.
Xét nghiệm tìm độc chất
Sắc ký lớp mỏng có thể phát hiện PHC hoặc paranitrophenol trong nước
tiểu BN (paranitrophenol là sản phẩm chuyển hóa của một số PHC như:
parathion, methylparathion, chlorpyrifos, dicapthion, ...
Trong một nghiên cứu, Nguyễn Đình Chắt [31] đưa ra tiêu chuẩn chẩn
đoán NĐC PHC là paranitrophenol niệu > 4mg %.
Sắc ký khí có thể xác định được PHC và các sản phẩm chuyển hóa của
chúng cả trong máu và trong nước tiểu [18].


14
Định lượng PHC trong máu không có ý nghĩa trong thực tế do có nhiều
khó khăn về kỹ thuật và kết quả thường muộn.
Một số xét nghiệm khác
- Công thức máu thường cho thấy tình trạng tăng số lượng bạch cầu nói
chung và tăng tỉ lệ bạch cầu trung tính.
- Xét nghiệm amylase máu có thể thấy tăng tiết của tụy.
- Ngoài ra còn có thể thấy tăng đường máu, toan máu [29].
- Ghi điện tim và theo dõi điện tim có thể gặp nhịp nhanh thất kiểu xoắn

đỉnh, các loạn nhịp nhĩ như rung nhĩ, QT kéo dài, các bất thường của sóng STT ở những BN ngộ độc nặng [32], [16].
1.3.3. Chẩn đoán xác định ngộ độc cấp Chlorpyrifos
Chẩn đoán thường được dựa trên những tiêu chuẩn sau:
- Bệnh sử tiếp xúc hoá chất nghi Chlorpyrifos.
- Bệnh cảnh lâm sàng của hội chứng cường cholinergic cấp với các dấu
hiệu rầm rộ của hội chứng muscarinic, kèm theo các dấu hiệu của hội chứng
nicotinic hoặc hội chứng thần kinh trung ương.
- Hoạt độ của cholinesterase hồng cầu và huyết tương giảm xuống dưới
50% giá trị bình thường của BN.
- Tìm thấy PHC trong nước tiểu hoặc trong máu, dịch rửa dạ dày.
Các tiêu chuẩn chẩn đoán này có thay đổi ít nhiều tuỳ theo các tác giả khác
nhau. Tác giả Philip G. Bardin và Stephan F. Van Eeden chẩn đoán ngộ độc PHC
dựa trên: giảm cholinesterase huyết tương < 2kU/L (giá trị bình thường là 3-8),
cộng thêm bệnh sử nhiễm hoặc uống PHC hoặc có triệu chứng phù hợp với bệnh
cảnh lâm sàng của ngộ độc PHC. Tác giả Neil A. Minton and Virginia S.G.


15
Muray cũng chọn bệnh sử nghi ngờ nhiễm kèm với các biểu hiện lâm sàng của
hội chứng cường cholinergic để chẩn đoán ngộ độc cấp PHC và xác nhận chẩn
đoán bằng xét nghiệm cholinesterase hồng cầu hoặc huyết tương [33], [2].
Trong một số trường hợp ngộ độc cấp PHC nhẹ, có thể làm test atropin:
tiêm tĩnh mạch 2mg, nếu có biểu hiện ngộ độc atropin thì loại trừ NĐC PHC.
1.3.4. Chẩn đoán phân biệt
- Các đặc điểm của ngộ độc PHC giống với bất cứ ngộ độc gây cường
cholinergic nào khác và có thể giống hệt như uống phải pilocarpin, các thuốc
kích thích phó giao cảm.
- Ngộ độc các hợp chất trừ sâu cacbamat (là chất ức chế cholinesterase
có hồi phục), cũng gây nên hội chứng cường cholinergic nhưng thường nhẹ
hơn, chủ yếu là hội chứng muscarinic và đáp ứng với điều trị bằng vài chục

mg atropin, BN thường hồi phục hoàn toàn sau 48 đến 72 giờ. Xét nghiệm
thấy cacbamat trong nước tiểu, dịch dạ dày hoặc trong máu.
- Ngộ độc hoá chất trừ sâu clo hữu cơ: có thể nhầm với PHC vì có thể
gây da tái, máy cơ, co giật, tăng tiết, suy hô hấp dẫn đến co đồng tử... nhưng
xét nghiệm ChE không giảm, ngấm atropin rất nhanh (sau vài mg) trừ khi suy
hô hấp nặng làm mất đáp ứng với atropin. Xét nghiệm độc chất tìm thấy clo
hữu cơ trong nước tiểu, dịch rửa dạ dày.
- Hôn mê co đồng tử cũng là bệnh cảnh của những trường hợp tự độc
bằng clonidin, phenothiazin, meprobamat và phencyclidin. Chẩn đoán những
trường hợp này chỉ có thể dựa trên xét nghiệm độc chất hoặc bệnh sử rõ ràng.
Co đồng tử do quá liều opiate thường kèm với thở chậm hoặc ngừng thở, và
đáp ứng tốt với naloxon tiêm tĩnh mạch.
- Chẩn đoán phân biệt với xuất huyết thân não bằng chụp cắt lớp sọ não.


16
- Nhiễm độc nicotin có thể gây lên máy cơ và hội chứng tiêu hoá bao
gồm tăng tiết nước bọt. Tuy nhiên nhiễm độc nicotin nặng gây dãn đồng tử.
- Nhiễm độc nấm có chứa muscarin cũng cần chẩn đoán phân biệt nhưng
không bao giờ có các dấu hiệu của HC nicotinic như máy cơ.
1.3.5. Chẩn đoán mức độ ngộ độc phospho hữu cơ
Có nhiều tiêu chuẩn chẩn đoán mức độ ngộ độc PHC khác nhau được áp
dụng. Điều đó nói lên sự thiếu thống nhất trong đánh giá mức độ ngộ độc
trong NĐC PHC. Có tác giả cho rằng có máy cơ là ngộ độc nặng, nhiều tác
giả cho rằng có suy hô hấp là ngộ độc PHC nặng. Chúng tôi xin trình bày một
số phân loại được dùng bởi các tác giả nước ngoài và trong nước.
* Chẩn đoán mức độ theo một số tác giả nước ngoài
Bảng 1.2. Chẩn đoán mức độ NĐC PHC (theo Bardin và Van Eeden)
Mức độ

Đặc điểm

0

Có bệnh sử (tiếp xúc) nhưng không có dấu hiệu (lâm sàng)

1

Các dấu hiệu nhẹ: ý thức bình thường, tăng tiết nhẹ, máy cơ ít

2

Các dấu hiệu nặng: thay đổi ý thức, tăng tiết, máy cơ

3

Tự tử, sững sờ, PaO2< 75mmHg, X quang phổi bất thường.


17
Sơ đồ 1.1. Chẩn đoán mức độ NĐC PHC (theo Namba .T, cs)
Nhiễm PHC
Triệu chứng

Không

Ngộ độc ẩn
ChE ht bị ức
chế từ 10-50%
Theo dõi 6 giờ

Tiên lượng tốt

Có

Ngộ độc nhẹ
Có thể đi lại
Mệt mỏi
Đau đầu
Chóng mặt
Buồn nôn, nôn
Ỉa chảy
Đau bụng
Vã mồ hôi
Tăng tiết nước bọt
ChÑn ngùc

Ngộ độc trung
bình
Không thể đi lại
Yếu cơ
Nói khó
Máy cơ
Đồng tử co

Tª cøng
ChE ht: 20-

ChE ht:1020%

Ngộ độc nặng

Bất tỉnh
Co đồng tử rõ
Mất phản xạ đồng
tử / ánh sáng
Máy cơ
Liệt mềm
Tăng tiết (miệng,
mũi)
Ran ẩm ở phổi
Khó thở
Xanh tím
ChE ht <10%

Chẩn đoán mức độ ngộ độc tại bệnh viện Bạch Mai:
 Chẩn đoán mức độ ngộ độc theo tiêu chuẩn A9-83
Theo tiêu chuẩn A9-83 (tại khoa Hồi Sức Cấp Cứu bệnh viện Bạch Mai
được thực hiện trong các năm của thập kỷ 80 cho đến năm 1995 của thế kỷ
trước) các triệu chứng lâm sàng được chia thành 2 nhóm:


18
1) Nhóm các triệu chứng nhẹ gồm: da lạnh, đồng tử co, mạch chậm, máy
cơ, ChE dưới 40% đơn vị; mỗi triệu chứng có giá trị 0,5 điểm.
2) Nhóm các triệu chứng nặng gồm: hôn mê, trụy mạch, suy hô hấp,
uống nhiều (trên 20ml hoá chất trừ sâu PHC đậm đặc), và đến muộn sau 6 giờ
chưa được xử trí gì; mỗi triệu chứng nhóm này có giá trị 1 điểm.
Cộng điểm của các triệu chứng xuất hiện ở BN lại ta có độ nặng của BN:
1 điểm = độ I; 2 điểm = độ II; 3 điểm = độ III,  4 điểm = độ IV.
Tiêu chuẩn này được áp dụng tại khoa Hồi sức Cấp cứu A9 bệnh viện
Bạch Mai từ 1983. Việc áp dụng tiêu chuẩn A9-83 phân loại mức độ ngộ

độc và áp dụng các biện pháp điều trị thích hợp cho từng mức độ đã góp phần
giảm tỉ lệ tử vong của NĐC PHC từ 38,6% xuống 20,4 %. Tuy nhiên các triệu
chứng được dùng để phân loại chưa thực sự bám sát cơ chế bệnh sinh của ngộ
độc PHC, có cả những yếu tố khó xác định như uống nhiều [7].
Bảng 1.3. Các triệu chứng lâm sàng dùng để phân loại mức độ
1. Da tái lạnh

8. Co cứng cơ.

2. Đồng tử co  2 mm

9. Liệt cơ

3. Đau bụng, buồn nôn, nôn, ỉa chảy.

10. Mạch nhanh 150 lần / phút.

4. Mạch chậm < 60 lần / phút.

11. Huyết áp  160/ 95.

5. Tăng tiết và co thắt phế quản.

12. Rối loạn ý thức - hôn mê.

6. Rối loạn đại tiểu tiện (mất tự chủ, bí đái)

13. Suy hô hấp.

7. Máy cơ tự nhiên hay khi gõ cơ delta, cơ ngực, 14. Co giật.

cơ bắp chân.
15. Truỵ mạch.


19
Tiêu chuẩn này sử dụng 15 triệu chứng (bảng 1.3) để phân loại bệnh
nhân và đã được áp dụng thành công trong nghiên cứu sử dụng PAM theo các
yếu tố lâm sàng [14].
Chẩn đoán mức độ ngộ độc theo số hội chứng bệnh lý lâm sàng
- NĐC PHC nhẹ:

Khi chỉ có HC M

- NĐC PHC trung bình:

Khi có 2 HC: M + HC N

- NĐC PHC nặng:

Khi có 3 HC: M+ N + TKTƯ

Tiêu chuẩn này đã được áp dụng ở bệnh viện Bạch Mai từ 1995, đơn
giản nhưng có tính tổng hợp, bám sát bệnh cảnh lâm sàng của NĐC PHC.
Chẩn đoán mức độ ngộ độc theo PSS (Poisoning Severity Score)
Bước 1: Đánh giá độ nặng của từng cơ quan (theo nhóm cơ quan ở 12 cơ
quan như tuần hoàn, hô hấp, tiêu hoá, thần kinh) theo 5 mức độ:
. Không ngộ độc (0): Có bị nhiễm, nhưng không có triệu chứng ngộ độc.
. Nhẹ (1): Nhẹ, thoáng qua, các triệu chứng có thể tự hồi phục.
. Trung bình (2): Triệu chứng rõ hoặc kéo dài.
. Nặng (3): Triệu chứng nặng, đe dọa tính mạng.

. Tử vong (4): Tử vong.
Bước 2: đánh giá độ nặng của ngộ độc là mức độ nặng nhất trong số các
triệu chứng hoặc cơ quan theo đánh giá trên [35].
Tiêu chuẩn này được áp dụng chung cho tất cả các loại ngộ độc, nhưng
IPCS (Chương trình an toàn hoá chất thế giới trực thuộc Tổ chức Y Tế Thế
giới) cũng khuyến cáo đối với các ngộ độc đặc hiệu cần bổ sung thêm các tiêu
chuẩn đặc hiệu. Nguyễn Minh Tâm và Nguyễn Thị Dụ đã áp dụng trong
nghiên cứu phân loại ngộ độc và nhận xét rằng đối với NĐC PHC tiêu chuẩn
này cần được bổ xung [34].


20
 Chẩn đoán mức độ ngộ độc theo hoạt độ ChE huyết thanh:
- NĐC PHC nặng khi hoạt độ ChE < 10% giá trị bình thường
- NĐC PHC trung bình khi

ChE = 10 - 20% giá trị bình thường

- NĐC PHC nhẹ khi

ChE = 20 -50% giá trị bình thường

Nhiều tác giả trên thế giới [36], [37], [18] đều áp dụng tiêu chuẩn này.
Giá trị bình thường của ChE là giá trị ChE hồng cầu đo được của từng BN
trước khi bị nhiễm độc. Tuy nhiên, thực tế ít khi chúng ta biết được giá trị
bình thường này nên tại bệnh viện Bạch Mai ChE bình thường được thay
bằng giá trị bình thường tối thiểu của ChE huyết tương. Theo Khoa Sinh hóa
bệnh viện Bạch Mai, giá trị này là 3700-13200 U/L (năm 1997) và là 5300 12700 U/L (từ 1998 đến nay). Nhược điểm của tiêu chuẩn này là có nhiều
bệnh viện không làm được xét nghiệm ChE và có những ý kiến cho rằng ChE
ht không phản ánh đúng độ nặng và tiên lượng của NĐC PHC [38]. Thực tế là

ChE ht có sự dao động rất lớn, chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố khác nên sẽ
khó nhận định nếu chỉ làm một lần. Vì vậy cần đánh giá sự thay đổi của ChE
ht qua nhiều lần xét nghiệm liên tục.
1.4. Điều trị ngộ độc cấp phospho hữu cơ
1.4.1. Hạn chế hấp thu và tăng đào thải độc chất


Hạn chế hấp thu

Nhiễm độc qua đường hô hấp: đưa BN ra khỏi khu vực nhiễm độc.
Nhiễm độc qua đường da: cởi bỏ quần áo nạn nhân, rửa kỹ vùng da
nhiễm độc bằng nước và xà phòng sau đó lau bằng rượu. Cần chú ý bảo hộ
lao động cho nhân viên y tế khi tẩy độc cho bệnh nhân [39], [40], [41].


21
Nhiễm độc qua đường tiêu hóa: có thể áp dụng các biện pháp: gây nôn,
rửa dạ dày, uống than hoạt cùng thuốc tẩy (đơn và đa liều), rửa ruột ...
- Gây nôn: nếu phát hiện sớm, BN không có nguy cơ sặc. Chống chỉ định
gây nôn khi BN hôn mê, rối loạn ý thức có nguy cơ sặc [41].
- Rửa dạ dày: cần được thực hiện bởi nhân viên y tế được huấn luyện và
tuân theo qui trình kỹ thuật chặt chẽ để tránh các biến chứng. Tại Trung tâm
chống độc bệnh viện Bạch Mai, qui trình rửa dạ dày đã được nghiên cứu cải
tiến với kết quả giảm thiểu tối đa các biến chứng của rửa dạ dày. Qui trình này
ứng dụng hệ thống rửa dạ dày kín và đã được phổ biến cho các bệnh viện toàn
quốc áp dụng [42].
- Than hoạt: là thứ bột nhỏ mịn, màu đen, không mùi, không độc, không
được hấp thu tại đường tiêu hoá nhưng lại có khả năng hấp phụ mạnh hầu hết
các chất và do đó làm giảm hấp thu các chất này khi được uống vào cùng lúc.
Hầu hết các chất vô cơ và hữu cơ đều bị than hoạt hấp phụ. Bác sĩ Trần Văn

Liễm ở phòng khám đa khoa khu vực Mỹ Phước huyện Cai Lậy Tiền giang
trong nghiên cứu ứng dụng than hoạt tính vào điều trị NĐC PHC đã rút ra kết
luận than hoạt đã góp phần giảm tỉ lệ bệnh nặng, giảm ngày điều trị, và giảm
chi phí điều trị [43].
Liều than hoạt cho mục đích hạn chế hấp thu nhìn chung được khuyên
dùng 1-2g/ kg cân nặng, chia thành những liều nhỏ (20g mỗi 2 giờ) kèm theo
sorbitol với liều tương đương hoặc gấp đôi. Với trẻ em: 1g/kg cân nặng kèm 1
lượng tương đương sorbitol [44].
Tăng đào thải
Có ba biện pháp tăng đào thải được nhắc đến:
- Than hoạt đa liều được coi là có hiệu quả và dễ sử dụng, ít tác dụng
không mong muốn. Than hoạt đa liều đã được dùng trong NĐC PHC tại bệnh
viện Bạch Mai từ nhiều năm nay.


22
- Kiềm hoá nước tiểu có thể tăng đào thải PHC, cơ chế chưa được biết rõ
và chưa có nghiên cứu có kiểm soát nào về biện pháp này [45].
- Tăng cường bài niệu đây cũng là biện pháp đơn giản dễ áp dụng tuy
nhiên cần chú ý đến chức năng của thân và tim mạch tránh quá tải tuần hoàn
1.4.2. Bảo đảm hô hấp
Suy hô hấp là nguyên nhân trực tiếp hàng đầu gây tử vong cho BN NĐC
PHC, chiếm khoảng 42,86% đến 56,25% [4] tử vong do NĐC PHC. Tỉ lệ BN
NĐC hoá chất trừ sâu PHC suy hô hấp phải thở máy có thể chiếm từ 40% tới
67% làm cho suy hô hấp trở thành nguyên nhân tử vong chính của BN NĐC
hoá chất trừ sâu PHC [46], [47].
Có nhiều nguyên nhân gây suy hô hấp trong NĐC PHC: co thắt và tăng
tiết phế quản, liệt cơ hô hấp, ức chế trung tâm hô hấp, viêm phổi do sặc, xẹp
phổi do tắc đờm. Trong khi đó việc điều trị atropin lại làm tăng nhu cầu oxy,
vì vậy cần phải bảo đảm cung cấp ôxy cho BN. Ít nhất cũng cho BN thở oxy

qua xông mũi. Đặt nội khí quản hút đờm dãi và thông khí nhân tạo nếu có suy
hô hấp, liệt cơ [36], [48], [19].
1.4.3. Bảo đảm tuần hoàn
Trước hết phải truyền đủ dịch. Nếu có tụt huyết áp sau khi đã bù đủ dịch
cho thuốc vận mạch: Dopamin 5-15g/kg/phút.
Theo dõi nhịp tim và điện tim (bằng bedside monitor) phát hiện và xử trí
kịp thời các loạn nhịp. Các loạn nhịp hay gặp nhất thường là nhịp xoang
(nhanh hoặc chậm). Saadeh A.M. và cộng sự gặp 28% BN có các loạn nhịp
khác như nhanh thất, rung thất...[16].


23
1.4.4. Các biện pháp hồi sức khác
* Bảo đảm cân bằng nước, điện giải.
Vấn đề này thường ít được các tác giả bàn đến. Tuy nhiên trong NĐC
hoá chất trừ sâu PHC có nhiều nguyên nhân dẫn đến rối loạn nước điện giải
như: BN dễ bị mất nước do nôn, ỉa chảy, không được ăn uống đủ, do ngộ
độc atropin hoặc ngược lại có thể bị thừa nước thậm chí ngộ độc nước do
rửa dạ dày không đúng, hoặc do truyền dịch quá nhiều. Rối loạn n ước
thường kèm theo rối loạn điện giải và nếu không được điều chỉnh kịp thời
có thể gây tử vong [11].
* Chống co giật
Hầu hết các tác giả đều thống nhất: cắt cơn giật bằng diazepam tiêm TM
10mg, nhắc lại cho đến khi hết co giật, có thể duy trì bằng tiêm bắp hoặc
truyền TM liên tục [36], [49], [19].
1.4.5. Atropin và ứng dụng trong điều trị NĐC PHC
* Dược động học của atropin
- Hấp thu:
Các alkaloid tự nhiên và hầu hết các thuốc kháng muscarinic bậc ba
đều được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa và qua màng tiếp hợp. Ngược lại,

chỉ có 10-30% liều của các thuốc kháng muscarinic bậc 4 được hấp thu sau
khi uống do giảm tính tan trong mỡ.
- Phân bố
Atropin và các dẫn chất bậc 3 (atropin sulfat) được phân bố một cách
rộng rãi sau khi được hấp thu. Nồng độ có ý nghĩa trong hệ thần kinh trung
ương đạt được sau 30 phút đến 1 giờ. Ngược lại, các chế phẩm bậc 4


24
(atropin ethyl bromid) vào não rất ít nên với liều thấp không có tác dụng
trên thần kinh trung ương [50].
- Chuyển hoá và bài tiết của atropin
Thời gian bán huỷ trong máu của atropin là 2-5 giờ, vì vậy được lọc khỏi
máu khá nhanh. Khoảng 50 - 60% của liều được bài tiết không đổi theo nước
tiểu, phần còn lại là các sản phẩm của thuỷ phân hoặc liên hợp. Hiệu quả trên
thần kinh phó giao cảm tại các cơ quan đích giảm rất nhanh trừ tác dụng ở
mắt. Tác dụng trên các cơ mống mắt và cơ mi tồn tại 72 giờ hoặc lâu hơn
[50], [51].
* Sử dụng atropin trong điều trị ngộ độc cấp phospho hữu cơ
Atropin là thuốc hàng đầu và chủ yếu trong điều trị NĐC PHC.
Tiêm 2-5 mg tĩnh mạch nhắc lại sau 5, 10 phút mỗi lần đến khi đạt được
tình trạng ngấm atropin. Duy trì dấu ngấm atropin trong 3-5 ngày. Giảm liều
dần theo nguyên tắc dùng liều thấp nhất để đạt được dấu ngấm. Ngừng
atropin khi liều duy trì giảm tới 2mg/24 giờ [4], [9].
Liều atropin thường tập trung trong 24-48 giờ đầu. Liều 24 giờ chiếm
khoảng từ 33-38% tổng liều, thậm chí chiếm tới 97% tổng liều atropin điều trị
cho một BN NĐC PHC [14], [44].
* Quá liều atropin và xử trí
Khi ngộ độc atropin có các triệu chứng: giãn đồng tử, nhịp tim nhanh,
sốt cao, hệ thần kinh trung ương bị kích thích (bồn chồn, lú lẫn, hưng phấn,

các phản ứng rối loạn tâm thần và tâm lý, hoang tưởng và mê sảng, đôi khi co
giật). Trong trường hợp ngộ độc atropin nặng thì hệ thần kinh trung ương bị
kích thích quá mức có thể dẫn đến ức chế, hôn mê, suy tuần hoàn, suy hô hấp
rồi tử vong [44].


25
Vì atropin gắn rất mạnh vào thụ thể M nên điều trị ngộ độc atropin chỉ là
điều trị hỗ trợ. Trước hết là tạm ngừng atropin, cho diazepam nếu BN bị kích
thích quá hoặc co giật. Có thể cho các thuốc kháng cholinesterase như
prostigmin (nếu không phải BN đang nhiễm độc PHC hoặc các chất ức chế
ChE khác). Không dùng phenothiazin vì sẽ làm tăng tác dụng của atropin.
1.4.6. Pralidoxim và ứng dụng trong điều trị NĐC PHC
* Dược động học
Hấp thu: qua đường tiêm dưới da, tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch, và
đường tiêu hoá (có thể uống). Nếu uống 2-PAM, nồng độ đỉnh trong huyết
tương đạt được sau 2-3 giờ, thời gian bán huỷ (biologic half-life) là 1,7 giờ;
Uống 2g PAM nồng độ trong máu đạt mức 4g/mL sau khoảng 1 giờ và nồng
độ này duy trì trong khoảng 4 giờ [32], [52].
Phân bố: Pralidoxim phân bố rộng rãi vào hầu hết các dịch cơ thể và gắn
không nhiều vào protein huyết tương (xem bảng 1.4). Theo các tài liệu dược
điển thì pralidoxim phân bố kém vào hệ thống thần kinh trung ương. Nhưng
theo báo cáo nghiên cứu lâm sàng thì PAM có tác dụng trực tiếp trên hệ thần
kinh trung ương [50], [53].
Bảng 1.4: Thể tích phân bố của pralidoxim (L/kg)
V1

V2

Vss

(khoang trung tâm)

(khoang ngoại vi)

(trạng thái ổn định)

2-PAM-CL*

0,27

0,54

0,82

P2S**

0,20

0,58

0,78