Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và nhận xét bước đầu kết quả điều trị surfactant trong bệnh loạn sản phế quản phổi ở trẻ sơ sinh

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Loạn sản phế quản phổi (Bronchopulmonary dysplasia - LSPQP) là bệnh
phổi mạn tính phổ biến nhất, là hậu quả từ các biến chứng liên quan đến tổn
thương phổi trong quá trình điều trị suy hô hấp cấp (Respiratory distress
syndrome - RDS) ở trẻ sơ sinh đẻ non, thấp cân
Bệnh được đặc trưng bởi tình trạng viêm, hoại tử niêm mạc, xơ hóa, phì
đại cơ trơn đường thở, và sự phát triển bất thường đường thở theo sau một
bệnh lí tại phổi cần thở O2 và/ hoặc thở máy áp lực dương kéo dài.
Đây là một bệnh nặng, điều trị khó khăn, tốn kém, có tỷ lệ tử vong cao, để
lại di chứng trầm trọng ảnh hưởng tới sự tăng trưởng, phát triển của toàn cơ thể.
Do đó mục tiêu điều trị chính là phòng ngừa bệnh loạn sản phế quản phổi.
Trước đây, LSPQP thường gặp ở tại các nước phát triển, những nước có
sự phát triển trong hồi sức và chăm sóc sơ sinh. Tuy nhiên trong những năm
gần đây LSPQP xuất hiện với số lượng ngày càng tăng do ở nước ta đã có sự
đầu tư về con người, phương tiện, trang thiết bị y học hiện đại, chúng ta đã có
những thành công nhất định trong chăm sóc trẻ sơ sinh non tháng. Người ta
ước tính có khoảng 30 - 40% trẻ có cân nặng lúc sinh 1500 gr bị ảnh hưởng ở
các mức độ khác nhau , và do đó nó là một gánh nặng cho hệ thống chăm sóc
y tế. Có nhiều điều tra, những nghiên cứu trong điều trị để ngăn ngừa hoặc
cải thiện LSPQP đang được tiến hành. Một trong số này là điều trị surfactant
thay thế muộn. Sự ra đời của liệu pháp surfactant thay thế sớm đã không thay
đổi tỷ lệ mắc LSPQP, mặc dù điều này có thể là thiếu rõ ràng. Nói cách khác,
trẻ sơ sinh rất non có thể không sống sót mà không có surfactant thay thế,
điều trị hiện nay có thể sống sót, chỉ để sau đó phát triển LSPQP. Một trong
những hiện tượng thú vị đã được tìm thấy là "sụt giảm surfactant" trẻ sơ sinh


2

đã được thực hiện tốt bước đầu, bắt đầu biểu hiện gia tăng suy hô hấp vào
cuối tuần đầu tiên của cuộc đời. Nó đã được gợi ý rằng bất hoạt động bề mặt
có thể là một yếu tố chính. Điều này có thể liên quan đến phù phổi cấp, chất
O2 hóa, chất trung gian viêm và nhiễm khuẩn. Một lần nữa, có vẻ như khắc
phục bất hoạt bề mặt bằng cách thay thế nó với surfactant ngoại sinh là một
giả thuyết hấp dẫn.
Trên thế giới có những nghiên cứu về vấn đề này, các nhà điều tra kết
luận rằng điều trị trẻ sơ sinh có nguy cơ LSPQP với liệu pháp surfactant trị
liệu tiêu chuẩn sau 2 ngày đầu tiên của cuộc sống có thể làm giảm yêu cầu bổ
sung oxy cho đến 48 giờ sau khi liều lượng và có thể làm giảm tỷ lệ tử vong
hoặc LSPQP.
Ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào về surfactant muộn điều trị LSPQP.
Do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu:
“Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và nhận xét bước đầu kết
quả điều trị surfactant trong bệnh loạn sản phế quản phổi ở trẻ sơ sinh”
Với 2 mục tiêu:
1.

Mô tả đặc điểm dịch tễ học lâm sàng của bệnh loạn sản phế quản phổi
ở trẻ sơ sinh.

2.

Nhận xét bước đầu kết quả điều trị surfactant trong bệnh loạn sản phế
quản phổi ở trẻ sơ sinh.


3

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN
1.1

Đặc điểm về sự hình thành và phát triển của phổi

1.1.1 Các giai đoạn hình thành và phát triển phổi

• Giai đoạn phôi thai (Embryonic): (Từ 3 – 7 tuần của thai) từ ngày 26
đến ngày 52 của thai, với sự hình thành đường dẫn khí chính và phân chia các
nhánh khí, phế quản.
- Phổi phát triển như là một túi thừa bụng từ cơ quan tiêu hóa nguyên thủy.
- Rãnh thanh khí quản xuất hiện trong nội bì của cơ quan tiêu hóa nguyên
thủy khi phôi được 26 ngày tuổi và lộn ra ngoài để hình thành chồi phổi.
- Chồi phổi phân nhánh từ ngày 26 – 28.
- Lớp lót trong toàn bộ đường hô hấp, bao gồm các đường thở và phế
nang phát sinh từ chồi nội bì này.
- Tế bào trung mô ngưng tụ xung quanh đường hô hấp nguyên thủy làm
phát sinh các mạch máu, cơ trơn, sụn và mô liên kết khác của phổi.

• Giai đoạn giả tuyến (Pseudoglandular): Từ ngày thứ 52 đến hết 16 tuần
thai. Ở giai đoạn này, toàn bộ cây phế quản đã được hình thành (16 thế hệ)
- Các đường thở chính phát triển suốt giai đoạn này nhờ việc phân đôi
nhánh của túi thừa phổi.
- Sự phân nhánh này tiếp tục đến tuần thứ 16 tạo thành cây phế quản với
các ống hẹp và thành biểu mô dày.
- Lớp trung mô ngưng tụ quanh chồi phổi phân nhánh sẽ biệt hóa thành
sụn, cơ, tổ chức liên kết, mạch máu và hạch bạch huyết phổi sau này.


4

- Đồng thời, các tế bào thần kinh nội tiết, vi nhung mao của các tế bào
biểu mô phủ phế nang cũng được hình thành.
- Sau tuần thứ 16, các nhánh phế quản chỉ phát triển về kích thước cùng với
sự trưởng thành của phổi mà không có một nhánh mới nào được hình thành.

• Giai đoạn tiểu nang (Canalicular): Khoảng từ tuần 17 đến tuần 26 của
thai kì, toàn bộ hệ thống đường dẫn khí đã hoàn thiện, các khu vực trao đổi
khí bắt đầu phát triển.
- Giai đoạn này được đặc trưng bởi sự phát triển nhanh của lớp trung mô
và các mạch máu dày đặc cung cấp trong đó.
- Lòng các ống biểu mô rộng dần, mỏng dần và xuất hiện các tiểu quản.
- Trong giai đoạn này, mô kẽ giảm đi. Trong tháng thứ 5 và thứ 6, sự
phân bố mạch tiến triển mạnh. Những mao mạch của hệ thống mạch phổi
ngày càng phong phú, những quai mao mạch đã bắt đầu xen vào giữa các phế
nang khiến cho máu trong mao mạch và lòng phế nang chỉ ngăn cách nhau
bởi nội mô của mao mạch và lớp bào tương mỏng của tế bào dẹt (tế bào phế
nang loại I). Các tế bào loại II bắt đầu sản xuất surfactant.
- Quá trình lớp biểu mô mỏng dần và các mao mạch nhô vào sát lớp biểu
mô làm cho quá trình hô hấp có thể xảy ra vào cuối giai đoạn tiểu quản.

• Giai đoạn túi tận cùng (Saccular): Từ tuần 24 đến tuần 36 của thai kì,
có sự tăng sinh của nhu mô phổi, các mô liên kết mỏng dần đi, đồng thời có
sự hoàn thiện hơn nữa của hệ thống chất surfactant.
- Sự biệt hóa nhiều hơn của phần có chức năng hô hấp của phổi xảy ra ở
giai đoạn này.
- Các tiểu phế quản tận cùng chuyển dạng thành các tiểu phế quản hô
hấp và xuất hiện các đám tận cùng ngoại biên của đường thở được gọi là các

5

túi tận cùng. Chúng không phải là những phế nang thực sự vì còn lớn và
không có bề mặt trơn nhẵn.

• Giai đoạn phế nang (Alveolar): Từ 36 tuần thai đến ít nhất 36 tháng
sau khi sinh, các phế nang được hình thành qua một quá trình phân chia (sự
tiếp tục phân chia của cây phế quản, phế quản hóa các pheesnang, sự nở to
của các phế nang ) làm tăng đáng kể diện tích bề mặt trao đổi khí. Các dị dạng
phổi cũng thường xảy ra trong thời kì tháng thứ 3 của thời kì bào thai.

Hình 1.1. Các giai đoạn phát triển của Phổi
(Nguồn www.cincinnatichildrens.org)


6

Hình 1.2. Các giai đoạn phát triển của phổi
(Nguồn: />1.1.2. Sự phát triển về chức năng của phổi
a, Dịch phổi bào thai: Phổi của bào thai chứa đầy dịch
- Thể tích dịch này tương đương với thể tích cặn chức năng của trẻ sơ
sinh, khoảng 20 – 30 ml/kg thể trọng.
- Dịch này được hình thành do sự dịch chuyển của các chất dịch và
nước qua lớp nội mô của mao mạch và lớp biểu mô trong quá trình phát
triển của phổi.
- Dịch này được chuyển lên khí phế quản tới miệng và được nuốt
cùng với nước ối.
- Dịch này đóng vai trò rất quan trọng trong quá trình phát triển của phổi
vì nó quyết định hình dạng và thể tích của đơn vị phổi ngoại biên.

7

- Sự di chuyển nhanh của chất dịch ra khỏi các khoang chứa khí của phổi
trong và sau đẻ là điều kiện quan trọng để chuyển từ sự hô hấp nhờ nhau thai
sang hô hấp qua phổi.
- Chất dịch phổi được hấp thu qua mạch máu, bạch huyết, màng phổi,
trung thất và đường hô hấp trên.
b, Surfactant
- Là dipalmitoyl phophatidylcholin, một phospholipid do tế bào biểu mô
type II của phế nang sản xuất ra và lót bề mặt bên trong phế nang.
- Chất này có chức năng đặc biệt giúp cho phổi giữ được không khí ngay
cả khi áp lực qua phổi rất thấp.
- Chất này có trong tế bào biểu mô type II từ tuần thứ 24 và được tiết lên
bề mặt phế nang vào tuần thứ 30 của thai kì.
- Vai trò của surfactant ở đây chính là làm giảm sức căng bề mặt.Trong
các phế nang lớn, các phân tử surfactant bị trải mỏng ra, nằm xa nhau do đó
làm giảm sức căng bề mặt, các phế nang không phình thêm ra nữa. Trái lại
trong các phế nang nhỏ, các phân tử surfactant nằm gần nhau nên lực hút
nhau rất yếu giúp cho phế nang không bị giảm bán kính thêm nữa.
c, Cử động thở trong tử cung
Giúp kích thích sự trưởng thành của phổi và sự di chuyển của dịch trong
phổi bào thai.
1.1.3 Đặc điểm sinh lý hô hấp của trẻ đẻ non
- Trẻ đẻ non:
Định nghĩa đẻ non không thống nhất trên thế giới, có nhiều tác giả định
nghĩa khác nhau về đẻ non. Hầu hết các tác giả định nghĩa đẻ non bằng cách


8

đánh giá tuổi thai dựa vào ngày đầu tiên của chu kỳ kinh nguyệt cuối cùng,
trọng lượng sơ sinh và/hoặc dựa vào đặc điểm của sơ sinh sau khi đẻ. Ngày
nay do điều kiện chăm sóc và nuôi dưỡng trẻ non tháng đã được cải thiện,
nhiều trẻ có tuổi thai dưới 28 tuần được cứu sống nên khái niệm về đẻ non
còn thay đổi. Theo tài liệu chuẩn quốc gia về các dịch vụ chăm sóc sức khoẻ
sinh sản do Bộ Y tế ban hành năm 2009: đẻ non là cuộc đẻ diễn ra từ tuần 22
đến hết tuần 37 .
Đánh giá sơ sinh non tháng: dựa vào các đặc điểm hình thái học, sự
trưởng thành của các cơ quan, tổ chức trong cơ thể người ta có thể đánh giá
được sơ sinh non tháng. Có nhiều bảng đánh giá tuổi thai như bảng của
Finnstrom, bảng Dubowitz,…
 Đánh giá tuổi thai: dựa vào kinh chót của bà mẹ, SA thai, đánh giá mức độ
trưởng thành theo thang điểm Ballard mới (New Ballard Score).
 Đánh giá cân nặng theo tuổi thai theo Biểu đồ Lubchenco: trẻ đủ cân
(trong giới hạn 2 đường cong 10% & 90%, nhẹ cân (khi dưới đường cong
10%) hoặc lớn cân (khi trên đường cong 90%).
- Đặc điểm sinh lý hô hấp của trẻ đẻ non
Tất cả các trẻ đẻ non ít nhiều đều có biểu hiện thiếu sót về sự trưởng
thành của các hệ thống trong cơ thể trong đó hệ hô hấp có một vai trò rất quan
trọng và biểu hiện ngay sau khi sinh.
Trẻ đẻ non thường khóc chậm sau đẻ, thở không đều, kiểu CheyneStock, thời gian ngừng thở dài (7-20 giây), rối loạn nhịp thở có thể có tới 2-3
tuần sau khi đẻ hoặc lâu hơn tùy tuổi thai.
Những rối loạn trên do trung tâm hô hấp chưa hoàn chỉnh nên sau khi cắt
rốn gây thiếu oxy máu và tăng CO2 làm ức chế quá trình hô hấp.


9

Khác với trẻ đủ tháng, phổi của trẻ đẻ non có các tế bào phế nang hình

trụ, tổ chức liên kết phát triển, tổ chức đàn hổi ít do đó làm phế nang khó giãn
nở, cách biệt với các mao mạch nên sự trao đổi khí càng khó khăn. Tuần hoàn
phổi chưa phát triển, thành mạch dày và lòng mạch hẹp gây nên tình trạng
tưới máu phổi không đầy đủ, các mao mạch lại tăng tính thấm nên dễ xung
huyết và xuất huyết.
Lông ngực trẻ đẻ non hẹp, xương sườn mềm dễ biến dạng, cơ liên sườn
chưa phát triển, giãn nở kém cũng làm hạn chế di động của lồng ngực.
Tất cả các yếu tố trên làm cản trở hô hấp của trẻ đẻ non, làm cho thể tích
khí lưu thông thấp (trẻ 1500 gram là 15ml 1 lần, bằng ½ trẻ đủ tháng), phổi dễ
bị xẹp từng vùng hoặc xung huyết, xuất huyết do suy hô hấp.
Cũng chính sự chưa trưởng thành của phổi trẻ đẻ non làm cho nó rất
dễ bị chấn thương do áp lực, thể tích khi thở máy hay tổn thương do quá
trình viêm.
1.2 Bệnh loạn sản phổi
1.2.1 Lịch sử và định nghĩa
Định nghĩa: Bệnh loạn sản phế quản phổi (LSPQP- bronchopulmonary
dysplasia) là một dạng của bệnh phổi mạn tính phát triển ở trẻ đẻ non được
điều trị bằng thở O2 hoặc thở máy áp lực dương kéo dài.
a, Loạn sản phế quản phổi “cổ điển”
LSPQP đã được Northway và cộng sự miểu tả cách đây hơn 50 năm.
Ông và cộng sự là những người đầu tiên mô tả các hình thức cổ điển của
LSPQP ở những trẻ sơ sinh đẻ non có tình trạng suy hô hấp cấp nặng được
điều trị với O2 nồng độ cao và thở máy với áp lực đường thở và nồng độ O 2


10

khí thở vào cao. Northway đã chú ý rằng những triệu chứng lâm sàng và
những hình ảnh x – quang phổi của những trẻ này có sự khác biệt so với
những trẻ bị bệnh phổi khác. Tuổi thai trung bình của những trẻ này là 34 tuần

thai với cân nặng trung bình khi sinh là 2,4 kg. Tất cả những trẻ này đều cần
nhu cầu O2 đến 28 ngày sau sinh. Bệnh được đặc trưng bởi suy hô hấp kéo
dài, hạ O2 máu, tăng CO2 máu, x – quang phổi thấy gia tăng mật độ vùng
phổi xơ hóa. Giải phẫu bệnh nhu mô phổi cho thấy viêm hoại tử phế quản,
thay đổi mạch máu phù hợp với tăng áp động mạch phổi, thâm nhập tế bào
viêm, xẹp phổi và xơ hóa phổi. Bệnh này được gọi là loạn sản phế quản phổi
để thấy rằng tổn thương cả đường dẫn khí và nhu mô phổi .
Như đã mô tả ở trên, các LSPQP cổ điển được định nghĩa là một bệnh
phổi mãn tính ở trẻ đẻ non xảy ra ở trẻ bị suy hô hấp sau sinh, yêu cầu bổ
sung ôxy hoặc thở máy ở 28 ngày sau khi sinh hoặc 36 tuần tuổi thai. Có
bốn giai đoạn I, II, III và IV được phân loại dựa trên thay đổi hình ảnh XQuang và các thay đổi bệnh lý liên quan. Giai đoạn I và II mô tả đột quỵ
cấp tính và bán cấp tính của hội chứng suy hô hấp. Gai đoạn III và IV liên
quan đến bệnh phổi mãn tính.
Giai đoạn I (2-3 ngày) là giai đoạn cấp tính RDS. Những hình ảnh X
quang tương tự như RDS.
Giai đoạn II (4-10 ngày) là giai đoạn tái sinh. X quang ngực cho thấy
đám mờ gần như toàn bộ phổi làm lu mờ biên giới tim và phổi.
Giai đoạn III (10-20 ngày) là một giai đoạn chuyển tiếp đến bệnh phổi
mãn tính.


11

Giai đoạn IV (ngoài 1 tháng) là khoảng thời gian các bệnh mãn tính. X
quang ngực cho thấy u nang rộng và xơ hóa đáng kể và phù nề lan tỏa các
khu vực.
Định nghĩa này trở thành ít có liên quan trong thực tế hiện nay, kể từ
khi cải thiện RDS chăm sóc, và tỷ lệ sống của trẻ khi tuổi thai nhỏ hơn tăng
lên. Những trẻ này thường được điều tri corticoid trước sinh, và sử dụng
surfactan sau sinh, mức độ suy hô hấp nhẹ hơn và đòi hỏi hô hấp hỗ trợ với

thời gian ngắn hơn so với những trẻ mắc LSPQP trước đây.
b, Loạn sản phế quản phổi “mới”
Sự định nghĩa ban đầu của Northway đã có sự thay đổi rất nhiều trong 4
thập kỉ qua. Năm 1979, Bancalari và cộng sự đã đưa ra thay đổi với 3 tiêu
chuẩn cơ bản là: Sự cần O2 kéo dài 28 ngày sau đẻ, những biểu hiện bất
thường trên phim x – quang phổi, thở nhanh với tiếng ran ở phổi hoặc rút lõm
lồng ngực . Năm 1988, Shennan và cộng sự đã có sự thay đổi, cho rằng tình
trạng cần cung cấp O2 đến 36 tuần thai hiệu chỉnh là tiêu chí chính xác nhất,
tiêu chuẩn này làm giảm số lượng lớn các trẻ sinh non tương đối khỏe mạnh
mà định nghĩa của Bancalari và những người khác chỉ ra . Năm 2001, nhóm
nghiên cứu của Jobe và Bancalari đã tóm tắt kết quả của hội nghị đồng thuận về
LSPQP tại Viện quốc gia về sức khỏe trẻ em và phát triển con người (National
Institute of Child Health and Human Development - NICHD) vào tháng 6 năm
2001, với định nghĩa của LSPQP và chia thang điểm mức độ nặng dựa trên nhu
cầu O2 và sự cần thiết hỗ trợ hô hấp . Tiêu chuẩn này đưa ra 2 nhóm tuổi thai là
< 32 tuần và ≥ 32 tuần. Đối với những trẻ sơ sinh đòi hỏi nhu cầu O 2 đến 28
ngày, cần có sự đánh giá tại thời điểm 36 tuần thai hiệu chỉnh. Những trẻ thở hít
khí trời tại thời điểm này được xác định là LSPQP nhẹ, những trẻ cần cung cấp
nồng độ O2 < 30% được xác định là LSPQP vừa, những trẻ cần cung cấp nồng
độ O2 ≥ 30% được xác định là LSPQP nặng.


12

Bảng 1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh LSPQP
Tiêu chuẩn chẩn đoán
Tuổi thai

< 32 tuần

≥32 tuần

Thời điểm đánh giá

36 tuần tuổi hoặc bất cứ >28 ngày nhưng dưới 56
lúc nào

ngày sau sinh hoặc bất
cứ lúc nào

Nhu cầu oxy

≥21% ít nhất 28 ngày
Phân loại mức độ bệnh
Thở không khí phòng lúc Thở không khí phòng tới

Nhẹ

Trung bình

36 tuần thai hiệu chỉnh

56 ngày sau đẻ hoặc lúc

hoặc lúc xuất viện*

xuất viện*

Cần nhu cầu O2 < 30%

Cần nhu cầu O2 < 30%

lúc 36 tuần thai hiệu

lúc 56 ngày sau đẻ hoặc

chỉnh hoặc lúc xuất viện* lúc xuất viện*
Nặng

Cần nhu cầu O2 ≥ 30%

Cần nhu cầu O2 ≥ 30%

và/hoặc áp lực dương

và/hoặc áp lực

(PPV hoặc NCPAP) lúc

dương(PPV hoặc

36 tuần thai hiệu chỉnh

NCPAP) lúc 56 ngày sau

hoặc lúc xuất viện*

đẻ hoặc lúc xuất viện*.

* Thời điểm nào đến trước thì tính trước.

Tuy nhiên các nhà lâm sàng có thể đặt ra các tiêu chuẩn nhu cầu O 2
khác nhau để có các phạm vi bão hòa O 2 phù hợp. Sự không thống nhất này
có thể làm thay đổi tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của bệnh LSPQP ở trẻ
sơ sinh non tháng. Để khắc phục hạn chế này do chủ quan trong "nhu cầu
oxy", Walsh và cộng sự gần đây đã phát triển một định nghĩa sinh lý của
LSPQP. Theo định nghĩa này, ở độ tuổi 35 - 37 tuần, trẻ sơ sinh được điều trị


13

bằng thở máy, thở áp lực dương liên tục (CPAP) hoặc thở oxy với nồng độ từ
30% trở lên mà độ bão hòa oxy 90 - 96% được chẩn đoán LSPQP mà không
cần thử nghiệm bổ sung. Trẻ sơ sinh thở nồng độ oxy dưới 30% lúc nghỉ với
độ bão hòa oxy 90 - 96% sẽ được làm test “room air” trong vòng 30 phút để
khẳng định chẩn đoán. Đối với trẻ sơ sinh được cung cấp oxy bằng lều, oxy
được cai dần với mỗi lần giảm FiO2 là 2%. Đối với trẻ cung cấp oxy gọng
mũi, nếu nồng độ oxy lúc đầu là 1-2 l/phút, mỗi lần sẽ giảm xuống 0,5 l/p,
nếu cung cấp 0,1- 0,99 l/p mỗi lần giảm xuống 0,1 l/p đến khi trẻ tự thở bằng
khí trời (ngoài ra O2 chỉ được cung cấp trong lúc ăn). Những trẻ giảm FiO 2
không thành công (sau giảm dần FiO 2 mà SpO2 giảm nhanh < 90%) được
chẩn đoán LSPQP. Ngược lại những trẻ không cần cung cấp oxy mà độ bão
hòa oxy hơn 90% hoặc vượt qua thời gian test giảm O2 được xem là không có
LSPQP. Định nghĩa sinh bệnh học này có thể thuận tiện cho đánh giá bệnh
loạn sản phế quản phổi dựa trên lâm sàng.
1.2.2. Dịch tễ học bệnh loạn sản phổi
Sinh non ảnh hưởng đến 12,5% các ca mang thai ở Hoa Kỳ, và trẻ sinh
non có nguy cơ cao đối gánh nặng của y tế trong thời gian dài, trong đó bao
gồm LSPQP và bệnh phổi mãn tính của trẻ nhỏ. Nguy cơ LSPQP tỷ lệ nghịch
với cả cân nặng và tuổi thai khi sinh. Tỷ lệ mắc LSPQP đã không thay đổi
đáng kể kể từ khi Northway mô tả lần đầu tiên về LSPQP năm 1967, nhưng

những đặc điểm của những trẻ sơ sinh có LSPQP đã thay đổi đáng kể.Trước
đây, LSPQP xảy ra ở trẻ sinh non đã được điều trị bằng thông khí áp lực cao
và nồng độ oxy cao cho RDS nặng. Cân nặng trung bình của các trẻ nhỏ là
1,900 g, và tuổi thai trung bình là 32 tuần. Với sự ra đời của corticosteroids,
liên tục thở áp lực dương (CPAP), bề mặt, và cải tiến trong kỹ thuật thông gió,
dịch tễ học của LSPQP đã thay đổi. LSPQP tại là không thường xuyên ở
những trẻ cân nặng> 1.200 g hoặc sinh ra ở tuổi thai> 30 tuần. Với những tiến


14

bộ trong việc chăm sóc trẻ sơ sinh, ngày càng nhiều trẻ có cân nặng sơ sinh
thấp dưới 1 kg và tuổi thai dưới 28 tuần có thể sống sót và được chẩn đoán là
mắc LSPQP. Những trẻ đã được điều trị bằng corticosteroid trước sinh và
surfactant sau khi sinh; thường có RDS nhẹ và yêu cầu hỗ trợ hô hấp ít hơn
nhiều sau khi sinh hơn những bệnh nhân có LSPQP cổ điển. Những trẻ sơ
sinh mới đã không được tiếp xúc với những thông khí áp lực cao và nồng độ
oxy cao như là những trẻ có LSPQP cổ điển; do đó cũng có các yếu tố khác
góp phần vào bệnh phổi này.
LSPQP phổ biến nhất ở trẻ sơ sinh non 22 – 32 tuần tuổi thai, với trọng
lượng khi sinh (Birth weight – BW ) dưới 1000 gram. Một số nghiên cứu đưa
ra tỷ lệ có khoảng 30% trẻ sinh non cân nặng dưới 1000 gram sẽ có thể mắc
LSPQP . Những trẻ có cân nặng khi sinh < 1250 gram chiếm 97% các trường
hợp LSPQP. Tỷ lệ mắc LSPQP tăng lên song song với sự giảm trọng lượng
khi sinh, như trong một báo cáo của hệ thống nghiên cứu sơ sinh NICHD từ
1/1997 đến 12/ 2002 . Với hơn 18000 trẻ sơ sinh có cân nặng khi sinh ≤ 1500
gram thấy tần suất LSPQP chung là 22% và cụ thể cho từng mức cân nặng là:
+ BW từ 501 – 750 gram: 46 %
+ BW từ 751 – 1000 gram: 33 %
+ BW từ 1001 – 1250 gram: 14 %

+ BW từ 1251 – 1500 gram: 6 %
Một nghiên cứu khác của NICHD từ năm 2003 đến 2007 trên 9575 trẻ
sơ sinh có tuổi thai từ 22 đến 28 tuần, tỷ lệ mắc LSPQP đã không thay đổi
trong 5 năm.
Trẻ bị loạn sản phổi nặng vẫn có nguy cơ mắc và tử vong do bệnh phổi
suốt thời kuf 2 năm đầu tiên của cuộc đời. Trẻ em bị loạn sản phổi thường có


15

nguy cơ nhập viện nhiều lần vì nhiễm trùng hô hấp tái diễn và hen. Kết quả
phát triển thần kinh trong thời gian dài bất thường, sự phát triển cơ, chậm lớn
và mắc bệnh phổi mạn tính là nguyên nhân thường xuyên khiến trẻ mắc loạn
sản phổi.
Ở Việt Nam theo nghiên cứu của Nguyễn Trọng Linh và cộng sự tại bệnh
viện Nhi Đồng 1 thấy: tỷ lệ mắc LSPQP vừa và nặng trong số trẻ ≤ 1500 g là
5%.Có sự thay đổi về tỷ lệ mắc qua các nghiên cứu. Tuy nhiên, sự gia tăng
trong chi phí điều trị và thời gian nằm viện cho trẻ sơ sinh với LSPQP cũng
đã được ghi nhận.
Nhìn chung các nghiên cứu cho thấy trẻ nam mắc bệnh thường nặng hơn
trẻ nữ và tiên lượng phát triển thần kinh xấu hơn trẻ nữ.
1.2.3 Cơ chế và các yếu tố liên quan
Cơ chế và sinh bệnh học của LSPQP chưa được thực sự rõ ràng. Tuy
nhiên theo các nghiên cứu dịch tễ học đã cho thấy có những thay đổi về tỷ lệ
mắc và các đặc điểm lâm sàng thay đổi trong những năm gần đây. Bệnh sinh
của LSPQP vẫn còn phức tạp và chưa được hiểu rõ ràng. LSPQP là kết quả
tác động của rất nhiều yếu tố khác nhau: đẻ non, sự tiếp xúc với oxy, thở máy,
kháng nguyên gây viêm, nhiễm khuẩn. Các yếu tố này có thể làm chấn
thương các đường khí nhỏ và có thể gây cản trở sự phân chia phế nang, dẫn
đến đơn giản hóa phế nang với những sản phẩm trên hầu hết vùng trao đổi khí

bề mặt. Sự phát triển của hệ vi mạch phổi có thể cũng bị tổn thương. Sự phát
triển của phế nang và mạch máu phổi liên quan mật thiết với nhau, và tổn
thương một trong hai có thể làm giảm phát triển của thành phần còn lại. Tổn
thương phổi suốt giai đoạn phổi đang phát triển có thể gây ra sự rối loạn chức
năng hô hấp đáng lưu ý trên lâm sàng.


16

Hình 1.3 : Đơn giản cơ chế bệnh sinh của LSPQP theo hướng can thiệp

Hình 1.4 Cơ chế bệnh sinh của LSPQP theo phân loại cũ, mới
Các khái niệm ban đầu về LSPQP cổ điển đã chỉ ra các yếu tố nguy cơ
bao gồm: (1) sinh non; (2) suy hô hấp; (3) thông khí áp lực cao; (4) bổ sung
oxy. Những yếu tố này vẫn đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển


17

của LSPQP mới. Tuy nhiên, nhiễm trùng và viêm, phù phổi và còn ống động
mạch (PDA) hoặc thiếu hụt dinh dưỡng và các yếu tố di truyền cũng có thể
đóng góp vào tổn thương phổi. LSPQP cổ điển chịu ảnh hưởng nặng nề bởi
tình trạng viêm chấn thương và xơ hóa; trong khi BOD mới chủ yếu là làm
chậm hoặc làm rồi loạn quá trình phát triển hay quá tình tu sửa chữa bất
thường ở phổi.
1.2.3.1 Các yếu tố trước sinh
Viêm màng ối là tình trạng viêm các màng nuôi của thai, được cho là
nguyên nhân có thể gây bệnh LSPQP. Rất nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng một
nguy cơ tăng lên của LSPQP là sự có mặt của viêm màng ối của mẹ, ngược lại
những người khác lại chỉ ra rằng không có khác biệt hay giảm nguy cơ. Năm

2009, theo nghiên cứu của một bệnh viện lớn trong 13 năm có mục tiêu
nghiên cứu tìm mối liên quan giữa bệnh loạn sản phế quản phổi và bệnh viêm
màng ối, viêm mạch máu rốn và nhiễm khuẩn sơ sinh, Lahra đã tìm thấy tiền
sử viêm màng ối trong những bệnh nhân bị loạn sản phế quản phổi nặng.
Trong cùng nghiên cứu, viêm mạch máu rốn cũng là yếu tố nguy cơ gây
LSPQP, có ý nghĩa hơn viêm màng ối đơn thuần. Từ đó, Wright và Kirplani
nêu ra giả thuyết rằng thai nhi phản ứng với viêm màng ối có thể có vai trò
trong phát triển bệnh trong một vài bài báo tổng hợp gần đây . Bài báo này
cung cấp một cái nhìn tổng quát về vai trò tiềm tàng của yếu tố hạt nhân kB
và sự viêm nhiễm trong bệnh học của LSPQP.
Vai trò tiềm tàng của họ vi khuẩn ureaplasma trong sinh bệnh học của
bệnh loạn sản phổi được xem xét trong vài năm gần đây. Vi khuẩn U
urealyticum và U parvum thường được cô lập từ màng đệm trong viêm màng
ối và có thể cư trú trên da, mắt, màng nhầy, và ống tiêu hóa của trẻ sơ sinh.
Schelonka đã phân tích 23 nghiên cứu trong năm 2005, từ đó chỉ ra rằng có sự


18

liên quan có ý nghĩa giữa vi khuẩn Urea-plasma và LSPQP ở tuần thứ 36 của
tuổi hiệu chỉnh (p<0,001); tuy nhiên, ảnh hưởng lớn nhất được báo cáo trong
nghiên cứu nhỏ nhất và các tác giả cũng cảnh báo rằng sự phát hiện này có thể
do sai số trong nghiên cứu.
Di truyền học: Gần đây, nghiên cứu căn nguyên của LSPQP đã cố gắng
để làm rõ nguyên nhân của LSPQP về tính dễ tổn thương di truyền ngoài
nguyên nhân xã hội và môi trường. Các nghiên cứu trong các gia đình có sinh
đôi đã phát hiện ra rằng LSPQP có liên quan đến di truyền. Hơn nữa, một
nghiên cứu liên kết (DISTEL et al. 2008b) tìm thấy bằng chứng cho gen gây
LSPQP tính năng trên nhiễm sắc thể số 9. Nghiên cứu cho thấy ảnh hưởng
của gen tham gia vào hệ thống serotonin, rối loạn chức năng dopamine và sản

xuất các monoamine oxidase-A. Các nghiên cứu trong tương lai nên tập trung
vào việc tích hợp các nguyên nhân văn hóa xã hội, sinh học và môi trường
của LSPQP để tiến tới một mô hình toàn diện về sự phát triển của LSPQP
1.2.3.2 Các yếu tố sau sinh
* Sinh non
Loạn sản phế quản phổi xảy ra phổ biến nhất ở trẻ sinh non. Những trẻ
có cân nặng sơ sinh rất thấp thường thiếu surfactant và nhu mô phổi chưa
trưởng thành, thành ngực mỏng, hô hấp chưa đầy đủ và hệ thống enzym
chống oxy hóa chưa trưởng thành. Hầu hết những trẻ này cần thở oxy và
thông khí hỗ trợ sau khi sinh để trao đổi khí một cách đầy đủ. Chức năng và
cấu trúc phổi non nớt làm tăng nguy cơ tổn thương phổi và làm gián đoạn
phát triển phổi bình thường từ những lời chấn thương trước và sau sinh. Trẻ
sinh ra ở 23-28 tuần tuổi thai mới bắt đầu hình thành các mạch máu xa của
phổi song song với sự phát triển của các mạng lưới mao mạch phế nang. Phát
triển các phế nang có thể bị trì hoãn bởi tình trạng thiếu oxy, tình trạng viêm,


19

sử dụng glucocorticoid, và thiếu dinh dưỡng. Còn ống động mạch (PDA) có
mặt trong hầu hết trẻ có cân nặng sơ sinh rất thấp. PDA shunt làm tăng lưu
lượng máu phổi, và có thể dẫn đến phù phổi tạo ra một nhu cầu hỗ trợ máy
thở mạnh hơn và kéo dài.
*Ngộ độc oxy
Ngộ độc oxy cũng có thể là nguy cơ làm phát triển bệnh LSPQP. Nồng
độ cao của O2 hít vào có thể gây tổn thương phổi mặc dù mức độ chính xác
hoặc thời gian tiếp xúc bao nhiêu là không an toàn thì không được biết đến.
Tăng oxy máu có thể gây ngừng phát triển phổi, tăng tạo các dạng oxy cảm
ứng, và gây ra các đợt viêm. Trong một số nghiên cứu lâm sàng, những trẻ đẻ
non sinh ra ở tuần 24 - 28 được chỉ định hồi sức sơ sinh ban đầu ngẫu nhiên

với nồng độ oxy từ 30 - 90% thì tỷ lệ mắc LSPQP được giảm một nửa trong
nhóm thở oxy 30% (31,7% so với 15,4%). Thêm vào đó, nghiên cứu này chỉ
ra rằng các chỉ số sinh lý của sự oxy hóa quá mức đã tăng trong nhóm thở oxy
với nồng độ 90% ; điều này cũng phù hợp với sự phát triển muộn của bệnh
LSPQP ở các bệnh nhi trong nhóm. Nếu tiếp xúc với oxy cao liên tục gây ra
dòng chảy của bạch cầu đa nhân chứa các men phân giải protein gây ra phản
ứng viêm và tổn thương gây độc tế bào.
*Thông khí nhân tạo- chấn thương do áp lực khí cao
Thông khí nhân tạo đi kèm nguy cơ chấn thương phổi do áp lực và
chấn thương do thể tích nếu thông khí với thể tích sống lớn. Sự liên quan này
được thấy rõ với bệnh LSPQP cổ điển, nhưng nó có thể vẫn có vai trò quan
trọng trong bệnh LSPQP mới. Sự ứ khí quá mức hay gặp nhất ở phần lớn các
trẻ thông khí nhân tạo kéo dài, trong trường hợp đó, một số ít nhịp thở với thể
tích lớn có thể gây tổn thương phổi, đặc biệt là trong trường hợp thiếu hụt
surfactant, phổi nở không đồng đều. Cũng theo cơ chế chấn thương áp lực thì


20

trong suốt quá trình nỗ lực hồi sức ban đầu tổn thương phổi có thể đã xảy ra.
Những áp lực thở vào cần thiết để tạo ra thường gấp năm lần lớn hơn áp lực
sinh lý của phổi bình thường. Thể tích các phế nang không tăng lên đồng
nhất; một số phế nang vẫn còn bị xẹp và đòi hỏi áp lực cao hơn để mở lại,
trong khi những phế nang khác trở nên quá căng. Làm cho các tiểu phế quản
xa cũng bị căng phồng lên và tổn thương biểu mô rồi qua khí quản cùng với
thông khí bất thường dẫn đến phế nang viêm và giải phóng các cytokine.
*Quá trình viêm
Được kích hoạt bởi các yếu tố bao gồm nhiễm trùng trước khi hoặc sau
khi sinh, oxy gốc tự do, chấn thương áp lực hoặc do thể tích thông khí cơ học,
và phù phổi… Trẻ sơ sinh có cân nặng rất thấp dễ nhạy cảm với nhiễm trùng

hệ thống khởi phát hoặc viêm phổi địa phương thường có các dấu hiệu hô hấp
bao gồm tím tái và ngưng thở mà cần dùng liệu pháp oxy hoặc hỗ trợ máy
thở. trẻ đặt nội khí quản dễ có nhiễm trùng bệnh viện cùng với suy giảm trao
đổi khí, và có nguy cơ lớn đối với sự phát triển của LSPQP. Sự hiện diện của
một nhiễm trùng toàn thân ở trẻ sinh non đã được ghi nhận là làm tăng nguy
cơ trễ mở lại ống động mạch và không đáp ứng với điều trị y tế với
indomethacin.
Nhiễm khuẩn sơ sinh là chỉ điểm quan trọng của bệnh phổi mạn tính, và
đáng kể là nhiễm khuẩn liên cầu không gây tan máu được chỉ ra có liên quan
mật thiết với LSPQP cũng như là nhiễm khuẩn với gram dương và gram âm.
Trong một nghiên cứu thuần tập đã chỉ ra rằng tỷ lệ bệnh LSPQP khoảng 3562% trong các trường hợp có sự xuất hiện sớm của nhiễm khuẩn huyết.
*Còn ống động mạch
Bên cạnh nhiễm khuẩn, sự có mặt của ống động mạch lớn ảnh hưởng
đến huyết động cũng có vai trò làm tăng khả năng bị bệnh LSPQP. Tổn


21

thương nội mô mạch máu phổi do shunt trái - phải qua ống động mạch cũng
giống như hiện tượng tăng nhu cầu thông khí nhân tạo do phù phổi và rối loạn
chức năng phổi có thể có đóng vai trò làm tăng nguy cơ bị LSPQP. Tuy nhiên,
phòng bệnh bằng indomethacin không làm giảm tỷ lệ bị LSPQP mặc dù giảm
tỷ lệ còn ống động mạch, và thắt ống động mạch làm tăng nguy cơ bệnh
LSPQP hơn là đóng ống, vì thế mối liên quan giữa bệnh loạn sản phổi và ống
động mạch không biểu hiện một quan hệ nhân quả trực tiếp. Trường hợp đưa
vào cơ thể một lượng dịch lớn trong những ngày đầu tiên sau sinh có thể đưa
đến cả hai tình trạng, dẫn đến một sự liên hệ rõ ràng. Lượng corticoid thấp
trong máu của những trẻ có cân nặng rất thấp tương quan với nguy cơ bị cả
loạn sản phổi và còn ống động mạch, sự thiểu năng thượng thận sớm có thể
giải thích mối liên quan giữa ống động mạch và bệnh LSPQP.

Sự phục hồi chậm hoặc thiếu hụt của chất căng bề mặt (Surfactant) sau
sinh có thể đóng vai trò quan trọng trong bệnh sinh của LSPQP. Trong một
nghiên cứu trên 68 trẻ đẻ non thở máy (tuổi thai 23 – 30 tuần), 75% trẻ có sức
căng bề mặt thấp, protein hoạt động bề mặt A, B, C tương ứng giảm 50, 80 và
72%. Khuynh hướng di truyền có thể ảnh hưởng tới sự phát triển của bệnh.
Điều này đã được chứng minh trong một nghiên cứu cặp song sinh đẻ non
dưới 30 tuần. Tuy nhiên chưa có nghiên cứu sâu hơn để xác định yếu tố di
truyền đó.
*Dinh dưỡng, Vitamin A
Không đủ dinh dưỡng có thể khuếch đại các tổn thương phổi thở máy,
độc tính của oxy và cản trở sửa chữa và phục hồi các khóa học. Vitamin C
dọn sạch các gốc oxy tự do, cũng như nó tương tác với vitamin E. Vitamin A
rất quan trọng trong việc điều chỉnh sự phát triển phổi sớm và hình thành phế
nang. Thiếu vitamin A có thể thúc đẩy bệnh phổi mãn tính do suy yếu chữa


22

bệnh phổi, tăng mất lông và chuyển sản vảy tế bào, tăng nhạy cảm với nhiễm
trùng, và giảm số lượng phế nang .
1.2.4. Triệu chứng lâm sàng
LSPQP thường gặp ở trẻ đẻ non, có cân nặng thấp khi sinh. Sự phát triển
LSPQP thường được ghi nhận vào khoảng tuần thứ 2 sau sinh dựa trên việc
cần hô hấp hỗ trợ bằng thở O2 hoặc thông khí nhân tạo áp lực dương.
Khám lâm sàng phát hiện các dấu hiệu của suy hô hấp
- Thở nhanh
- Tăng gắng sức hô hấp
- Khó thở
- Nghe phổi có ran ẩm, ran ngáy, ran rít
1.2.5. Triệu chứng cận lâm sàng

1.2.5.1. Khí máu
Do có sự bất tương xứng trong thông khí và tưới máu phổi, tăng khoảng
chết, cho nên khí máu ở những bệnh nhân LSPQP có thể thấy tình trạng
nhiễm toan, tăng CO2 và giảm O2.
1.2.5.2. X – quang phổi
Là xét nghiệm quan trọng trong chẩn đoán và tiên lượng bệnh LSPQP.
Có 4 giai đoạn thay đổi trên x – quang phổi ở LSPQP “cũ” được
Northway và cộng sự mô tả như sau :
Giai đoạn 1 (1 - 3 ngày), sự xuất hiện bệnh lý của bệnh giống hệt bệnh
màng trong, có thể gặp cả biến chứng của bệnh màng trong như: Tràn khí


23

màng phổi, khí phế thũng...
Giai đoạn 2 (4 - 10 ngày): tổn thương phổi kéo dài đến phế quản tận
cùng, tổn thương phổi kẽ dạng mờ, tổn thương lan tỏa. Trong giai đoạn này có
sự tắc nghẽn phế quản, các phế quản hoại tử, xơ hóa, và loạn sản biểu mô
dạng vảy gây ra viêm tiểu phế quản tắc nghẽn. Hình ảnh màng trong có thể
kéo dài đến giai đoạn này. Có thể thấy ứ khí của phế nang kèm theo.
Giai đoạn 3 (11-20 ngày). Đặc trưng bởi sự xuất hiện các bóng khí, các
khu vực dày đặc không đều, vùng mờ đậm.
Giai đoạn 4 (>1 tháng). Hình ảnh phổi giãn, các bóng khí to hơn, ứ khí
chủ yếu ở thùy đáy hơn là thùy đỉnh. Hình ảnh phổi giãn quá mức thấy trong
các trường hợp nặng.
Trong LSPQP “mới”, hình ảnh x – quang có thể thấy phổi mờ sương,
phản ánh tình trạng giảm thể tích phổi hoặc tăng ứ đọng dịch ở phổi. Đôi khi
có xẹp thùy hoặc phân thùy phổi hoặc viêm phổi nhưng không có hiện tượng
phồng căng phổi quá nhiều.

24

Hình 1.5 :Các giai đoạn x – quang phổi của LSPQP
(Nguồn: Pathogenesis and clinical features of bronchopulmonary
dysplasia.. (2014). In UpToDate 2014. Retrieved June 20, 2014. Used with
permission under CFVHS licensure for use of UpToDate)


25

1.2.5.3. CT và MRI ngực
Chụp CT và MRI ngực có thể cung cấp những hình ảnh chi tiết hơn chụp
X – quang phổi, phát hiện được những bất thường mà không xác định được
qua chụp X – quang thông thường.
1.2.6. Điều trị
1.2.6.1. Hỗ trợ hô hấp
- Thở máy:
Ở những trẻ LSPQP đòi hỏi phải thở máy thì một chế độ thở với thể tích
khí lưu thông nhỏ là thích hợp để hạn chế chấn thương phổi. Bên cạnh đó,
duy trì một áp lực dương cuối thì thở ra PEEP từ 5 – 7 cmH 2O có thể tránh
xẹp phổi, chống lại sự phát triển của phù phổi.
Ngoài việc bị chấn thương phổi liên tục thì thở máy kéo dài còn dẫn đến
hẹp dưới thanh môn và tổn thương thanh quản, đặc biệt là những trẻ phải đặt
lại NKQ nhiều lần. Thời gian phù hợp để mở khí quản ở trẻ thở máy dài ngày
chưa được biết rõ. Tuy nhiên việc mở khí quản được xem xét khi trẻ thở máy
được 48 – 52 ngày và dự kiến sẽ tiếp tục có nhu cầu thở máy.
- Thở O2:
Việc thở O2 ở những trẻ LSPQP là một khó khăn và thách thức vì vậy
cần cân nhắc cả 2 tình trạng thiếu O2 và dư thừa O2.

Bổ xung O2 là cần thiết để đảm bảo cung cấp đủ O 2 mô và tránh tình
trạng thiếu O2 phế nang mà hậu quả làm tăng sức kháng trở mạch phổi .
Thiếu O2 máu cũng có thể làm tăng sức cản đường hô hấp ở trẻ sơ sinh
LSPQP.
Tuy nhiên sự gia tăng nồng độ O2 hít vào, mặc dù sự thay đổi rất nhỏ
cũng tác động tiêu cực đến quá trình bệnh, chẳng hạn như tăng nguy cơ bệnh
võng mạc ở trẻ đẻ non hoặc trầm trọng hơn rối loạn chức năng phổi.