Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả nội soi chẩn đoán ung thư phế quản trung tâm tại bệnh viện 71 trung ương

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi là bệnh ác tính xuất phát từ biểu mô niêm mạc phế quản,
tiểu phế quản, phế nang, từ các tuyến của phế quản hoặc các thành phần khác
của phổi. Là loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới, theo Tổ chức ung thư toàn
cầu (Globocan 2012) ước tính có khoảng 1,82 triệu ca mắc mới, chiếm khoảng
13% tất cả các trường hợp ung thư, trong đó có 1,6 triệu ca tử vong [61].
Tỷ lệ mắc ung thư phổi có khác biệt giữa các nước. Tại Hoa Kỳ, năm
2009 ước tính có 219.440 ca mới mắc ung thư phổi và phế quản (116.090 ở
nam và 103.350 ở nữ) và 159.390 ca chết (88.900 nam và 70.490 nữ). Chỉ có
15% số bệnh nhân sống quá 5 năm sau khi chẩn đoán bệnh. Ở Việt Nam theo
ghi nhận tại Hà Nội giai đoạn 2006-2007 ung thư phổi chiếm vị trí thứ nhất ở
nam giới, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 39,9/100.000 và vị trí thứ tư ở nữ giới, tỷ
lệ mắc chuẩn theo tuổi 13,2/100.000[4].
Ngày nay đã có những phương pháp tiếp cận chẩn đoán sớm ung thư
phổi như: Chụp cộng hưởng từ (MRI) được chỉ định khi có di căn xa, tổn
thương ở đỉnh phổi hay ống sống, thành ngực hay mạch máu lớn. Chụp cắt
lớp bằng phát xạ Positron (PET: Positron Emission Tomography). Các
Macker ung thư (CEA, CYFRA21-1, NSE…). Sàng lọc bằng tìm tế bào ung
thư trong đờm. Tìm đột biến gen … Nhưng để chẩn đoán chắc chắn và giúp
thầy thuốc lựa chọn phương thức điều trị phải chỉ ra được đó là ung thư có
nguồn gốc loại tế bào gì, có đột biến gen nào không?. Bằng các phương pháp
lấy bệnh phẩm từ nội soi phế quản, nội soi lồng ngực, sinh thiết bằng kim nhỏ
qua thành ngực, sinh thiết bằng các loại kim cắt và từ các bệnh phẩm của
phẫu thuật để làm hoá mô miễn dịch…có thể định dạng được loại tổ chức học
của ung thư phổi [34].


2

Cho tới nay nội soi phế quản ống mềm là phương pháp an toàn, hiệu
quả cao, đã được trang bị tới nhiều bệnh viện trong cả nước. Qua nội soi phế
quản ống mềm có thể thực hiện các kỹ thuật lấy bệnh phẩm làm chẩn đoán
mô bệnh học như: Sinh thiết, sinh thiết xuyên thành phế quản, chải rửa phế
quản, nội soi phế quản có đầu dò siêu âm phối hợp với kỹ thuật chọc hút bằng
kim nhỏ…
Bệnh viện 71 Trung ương đã thực hiện kỹ thuật nội soi phế quản ống
mềm từ năm 1993 đến nay, hàng năm soi cho khoảng 200 đến 300 bệnh nhân
điều trị nội trú tại bệnh viện. Kết quả cho thấy đã đóng góp nhiều trong chẩn
đoán ung thư phổi, nhưng còn chưa có nghiên cứu nào về hiệu quả của kỹ
thuật nội soi sinh thiết phế quản. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:
“Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả nội soi chẩn đoán
ung thư phế quản trung tâm tại Bệnh viện 71 Trung ương” nhằm mục tiêu:
1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung
thư phổi tại Bệnh viện 71 Trung ương từ năm 2011 - 2015.
2. Đánh giá kết quả nội soi sinh thiết phế quản trong chẩn đoán ung
thư phổi của đối tượng nghiên cứu trên.


3

Chương 1
TỔNG QUAN

1.1. Dịch tễ học của ung thư phổi
1.1.1. Tình hình ung thư phổi trên thế giới.
UTP được mô tả lần đầu tiên vào đầu thế kỷ XX. là loại UT phổ biến
nhất trên toàn cầu và số ca mới mắc mỗi năm tăng trung bình 0,5%. Đây là
loại ung thư gây tử vong hàng đầu ở 35 nước trên thế giới. Tỷ lệ mắc giữa
nam và nữ bằng 5/1. Trong số bệnh nhân mắc UTP chỉ có 25 - 40% ung thư

phế quản nguyên phát có thể cắt bỏ sau khi chẩn đoán[12], [40].
Ở Hoa Kỳ, năm 2006 có khoảng 174.470 người mắc mới trong đó có 94
470 ở nam và 80.000 ở nữ. Tỷ lệ tử vong ở nam là 31%, ở nữ là 25%, với
tổng số người tử vong là 160.440 người [15], [46].
Ung thư phổi là loại ung thư phổ biến thứ hai tại Anh, trong năm 2011 đã
có 43.463 ca mắc mới: 23.770 (55%) ở nam và 19.693 (45%) ở nữ, các tỷ lệ
mắc cho thấy có 77 ca mắc ung thư phổi trên 100.000 ở nam và 61/100.000 ở
nữ [75].
Tại Na Uy đến năm 2001 có khoảng 35.224 ca UTP mắc mới, tỉ lệ mắc
chuẩn theo tuổi ở nam là 77,4/100000 dân [46].
Ở Nhật Bản kết quả điều tra trong 5 năm (1991-1995) UTP ở nam đứng
hàng thứ 4 với tỷ lệ mắc là 40,3/100000 dân [57].
Tại Hàn Quốc UTP ở nam đứng thứ 3 với tỷ lệ 51.3/100000 dân ở nữ
đứng thứ 5 với 12,4/100000 dân [73].
Tại Malayxia có khoảng 30.000 mắc mới mỗi năm. Singapore UTP có tỷ
lệ cao nhất, ở nam năm 2002 tỷ lệ mắc 55,8/100000 dân, ở nữ 18,3/100000
dân [15].


4

Tại Thái Lan năm 2002 ở nam giới tỷ lệ mắc 25,5/100000 dân, phụ nữ
10,4/100000 dân [15].
1.1.2. Tình hình ung thư phổi ở Việt Nam
Năm 2000 cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (International Agency
for Research on Cancer - IARC) phối hợp 2 trung tâm ghi nhận trên quần thể
ở Hà Nội và Thành phố Hồ Chí Minh đã tính có khoảng 71.170 bệnh nhân mới
mắc ung thư, trong đó 37.259 trường hợp ở nam giới (ARS 144.94/100.000) và
33.911 trường hợp nữ giới (ARS: 102,91/100.000 dân). Hiện nay theo ước
tính hàng năm ở Việt Nam có khoảng 150 nghìn trường hợp mới mắc ung thư

và có khoảng 75 nghìn trường hợp chết vì căn bệnh này. Đối với UTP có
khoảng 9301 trường hợp mới mắc mỗi năm trong đó nam là 7201 (ARS là
30.14/100.000 và nữ giới là 2100 (ARS là 6.60/100.000)[23].

Hình1.1. Ung thư phổi
((Nguồn: Giải phẫu phổi, lồng ngực- )[3]


5

Theo Nguyễn Lam Hòa và cộng sự, kết quả ghi nhận ung thư năm 2011
tại Hải Phòng, UTP ở nam đứng hàng thứ nhất với tỷ lệ mắc 62,0/100.000 dân
và ở nữ UTP đứng hàng thứ hai với tỷ lệ mắc là 22,3/100.000 [19].
Trong 3 năm từ 2001 - 2003 tỷ lệ mắc mới của UTP ở nam giới tại Thừa
Thiên Huế là thấp nhất, năm 2004 tỷ lệ này thấp nhất tại Cần Thơ, năm 2001
ở nữ giới, tỷ lệ mới mắc UTP thấp nhất tại Thái Nguyên [15].
Tại Thanh Hóa hiện nay còn ít nghiên cứu về UTP, theo Nguyễn Ngọc
Thành và cộng sự nghiên cứu tình hình UT chung của 9 huyện năm 2007
-2008, tỷ lệ mắc thô là 64,4/100.000 dân[15].
Ung thư phổi trên thế giới nói chung và cũng như ở Việt Nam nói riêng
là bệnh phổ biến trong tất cả các loại ung thư. Đây là bệnh có tiên lượng xấu
bởi tiến triển nhanh, di căn sớm, phát hiện bệnh thường ở giai đoạn muộn. Do
vậy khả năng điều trị ngoại khoa cũng như các biện pháp điều trị khác rất hạn
chế. Việc điều trị ung thư phổi vẫn còn là một vấn đề nan giải, ít tiến bộ so
với các loại ung thư khác nên cần quan tâm chẩn đoán sớm và tăng cường
công tác dự phòng.
1.1.3. Yếu tố nguy cơ
1.1.3.1. Thuốc lá
Thuốc lá chứa hơn 4.000 loại hoá chất, 200 loại có hại cho sức khoẻ,
khoảng hơn 60 chất chứa vòng Hydrocarbon thơm như: 3- 4 Benzopyren, các

dẫn xuất Hydrocarbon đa vòng có khí Nitơ, Aldehyt, Nitrosamin, Ceton có
tính chất gây ung thư [24], [10].
Hút thuốc lá được coi là yếu tố nguy cơ chính gây nên UTP, khoảng 90%
trong số 660.000 ca được chẩn đoán UTP trên thế giới có hút thuốc lá.
Mức độ tăng nguy cơ phụ thuộc vào: tuổi bắt đầu hút (hút càng sớm nguy cơ
càng cao), số bao- năm (càng lớn nguy cơ càng cao), thời gian hút càng dài
(nguy cơ mắc bệnh càng lớn), hút thuốc nguy cơ UTP cao gấp 10 lần so với
người không hút thuốc [4]. Theo Kthryn E. (2000), những người hút thuốc lá


6

01 bao/ngày trong 40 năm có nguy cơ bị UTP cao hơn người hút 02 bao/ngày
trong 20 năm [66]. Các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng, ngay cả những người
không trực tiếp hút thuốc lá nhưng thường xuyên tiếp xúc với người hút thuốc
(hút thuốc lá thụ động) cũng có nguy cơ UTP rất cao [16],[4].
1.1.3.2. Ô nhiễm không khí
Một số chất như amiantte (asbestos) thường có trong thành phần tấm lợp
proximăng, niken, crom, thạch tín, nhựa, khí đốt dầu mỏ được ghi nhận
làm tăng nguy cơ UTP. Coyle YM & CS (2006), nghiên cứu trên 81.132
trường hợp UTP ở Texas - Mỹ từ năm 1995- 2000, nhận thấy hít phải không
khí có chứa kẽm, đồng, chrom làm tăng tỷ lệ UTP [4].
1.1.3.3. Bức xạ ion hóa
Bức xạ ion có thể gây ung thư ở tất cả các hệ cơ quan trong đó có UTP.
Nguồn bức xạ chính là từ thiên nhiên, các tia vũ trụ, do con người tạo ra trong
chẩn đoán y học, nghiên cứu hạt nhân [4].
1.1.3.4. Vấn đề di truyền trong sinh bệnh học khối u
Các gen chính liên quan đến phát sinh UTP (myc, ras, p53, Rb, HER2/neu, Bcl-2) có thể hoạt hóa hoặc mất hoạt hóa UTP. Gen này được coi có
vai trò điều hòa và kiểm tra sự phân chia của tế bào. Người ta cho rằng gen
P53 bị biến đổi không “kiểm tra” được sự phân chia tế bào một cách bình

thường [4].
1.1.3.5. Các bệnh phế quản phổi lành tính
Chấn thương xơ sẹo phổi, lao phổi, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính đã
được chứng minh làm tăng nguy cơ UTP, đặc biệt là viêm phế quản mạn tính
có dị sản dạng biểu bì.
1.1.3.6. Chế độ ăn
Nhiều nghiên cứu cho thấy chế độ ăn nhiều rau xanh, trái cây làm giảm
rệt nguy cơ UTP.


7

1.2. Giải phẫu phổi và phế quản
1.2.1. Hình thể ngoài
Phổi có dạng một nửa hình nón, được treo trong khoang màng phổi bởi
cuống phổi và dây chằng phổi. Phổi có hai mặt, một đỉnh, một đáy và hai bờ.
Mặt sườn lồi, áp vào thành ngực. Mặt trong là giới hạn hai bên của trung thất.
Đáy phổi còn gọi là mặt dưới, áp vào cơ hoành.

Hình 1.2. Hình thể ngoài của phổi
(Nguồn:Giải phẫu phổi, lồng ngực- )[3]
1.2.2.Hình thể trong của phổi
Phổi được cấu tạo bởi các thành phần đi qua rốn phổi phân chia nhỏ dần
trong phổi. Đó là cây phế quản, động mạch và tĩnh mạch phổi, động mạch và
tĩnh mạch mạch phế quản, bạch mạch, các sợi thần kinh và các mô liên kết.


8

* Sự phân chia của cây phế quản

Hình 1.3. Sự phân chia của cây phế quản.
(Nguồn: Giải phẫu phổi, lồng ngực - Đại học Y Dược Huế )[3]
A. Cây phế quản nhìn từ trước

B. Cây phế quản nhìn từ sau

1. Sụn giáp 2. Sụn nhẫn 3. Vòng sụn khí quản

4. Phế quản chính trái

5. Phế quản chính phải

7. Thành màng

6. Cựa khí quản

Phổi phải:
B1. PQ phân thùy đỉnh

B2. PQ phân thùy sau

B3. PQ phân thùy trước

B4. PQ phân thùy bên

B5. PQ phân thùy giữa

B6. PQ phân thùy đỉnh (thùy dưới)

B7. PQ phân thùy đáy giữa

B8. PQ phân thùy đáy trước

B9. PQ phân thùy đáy bên

B10. PQ phân thùy đáy sau

Phổi trái:
B’12. PQ phân thùy đỉnh sau

B’3. PQ phân thùy trước

B’4. PQ phân thùy lưỡi trênbên

B’5. PQ phân thùy lưỡi dưới

B’6. PQ phân thùy đỉnh (thùy dưới)

B’7. PQ phân thùy đáy giữa

B’8. PQ phân thùy đáy trước

B’9. PQ phân thùy đáy bên

B’10. PQ phân thùy đáy sau


9

1.2.3. Sự phân biệt u trung tâm, u ngoại vi của phổi
Đánh giá được u trung tâm hay ngoại vi có vai trò quan trọng trong việc
quyết định sử dụng kỹ thuật can thiệp để lấy bệnh phẩm trong các kỹ thuật
xâm nhập [15], [79].
Bảng 1.1. Phân loại u trung tâm và u ngoại vi
U phế quản trung tâm
Cấu tạo mô Gồm 4 lớp:

1.
học

2.

U phế quản ngoại vi
Gồm 3 lớp:

- Niêm mạc

- Niêm mạc

- Đệm

- Đệm

- Cơ trơn

- Cơ trơn

- Sụn và tuyến
X.quang phổi U được tính từ rốn phổi U có bề ngoài cách màng

chuẩn và CLVT

đi ra hết các nhánh phế phổi tạng 2cm
huyết quản

3. Qua nội soi

U ở phế quản phân thùy U ở những phế quản nhỏ
cấp III, IV

hơn phân thùy cấp IV

1.3. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng ung thư phổi
1.3.1. Triệu chứng lâm sàng.
Triệu chứng lâm sàng ung thư phổi rất đa dạng có thể biểu hiện các triệu
chứng do khối u trong lồng ngực, có thể biểu hiện các triệu chứng của di căn
hay các triệu chứng của hội chứng cận ung thư. Tuy nhiên ở bệnh nhân ung
thư phổi khi có các biểu hiện lâm sàng thường ở giai đoạn muộn, do đó việc
sàng lọc phát hiện sớm ung thư phổi rất quan trọng.

* Các biểu hiện của khối u trong lồng ngực.


10

- Ho gặp từ 50 đến 75% các bệnh nhân ung thư phổi hay gặp nhất trong
các trường hợp ung thư biểu mô vẩy và ung thư tế bào nhỏ, vì xu hướng của
các loại ung thư này thường ở đường hô hấp trung tâm. Ho máu với bất kỳ số
lượng nào đều đáng báo động, ho máu nhiều có thể gây suy hô hấp.
- Đau ngực gặp trong khoảng 20% bệnh nhân ung thư phổi. Đau thường

xuất hiện cùng bên với bên tổn thương. Đau âm ỉ, đau tức, đau dai dẳng do
khối u xâm lấn vào trung thất, màng phổi, hoặc thành ngực. Ngoài ra đau
ngực còn do viêm phổi sau tắc hoặc tắc mạch phổi do tình trạng tăng đông.
- Khó thở là triệu chứng phổ biến ở bệnh nhân ung thư phổi ở thời điểm
được chẩn đoán, gặp khoảng 25% các trường hợp.
Liệt cơ hoành một bên có thể là do tổn thương dây thần kinh hoành.
Bệnh nhân có thể không có triệu chứng hoặc có khó thở. Ung thư phổi là
nguyên nhân hay gặp nhất ảnh hưởng đến thần kinh hoành, tuy nhiên chỉ 4%
bệnh nhân ung thư phổi có biểu hiện liệt cơ hoành.
- Khàn tiếng do ung thư xâm lấn trực tiếp hoặc di căn hạch trung thất
làm tổn thương dây thần kinh quặt ngược.
- Tổn thương màng phổi do xâm lấn của khối u vào màng phổi lá tạng là
giai đoạn T2 và vào lá thành màng phổi là T3. Sự có mặt của tế bào ung thư
trong dịch màng phổi xếp vào giai đoạn M1a. Màng phổi bị tổn thương có thể
biểu hiện dày màng phổi mà không có TDMP. Tràn dịch ác tính thường là
dịch tiết và có màu vàng chanh, màu hồng, hoặc đỏ máu. Hiệu quả chẩn đoán
bằng xét nghiệm tế bào dịch màng phổi qua một lần chọc hút khoảng 60% và
tăng lên đến 85% với ba lần chọc hút [4].
Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên gây ra các triệu chứng như cảm
giác nặng ở đầu, đầy ở cổ và khó thở. Ho, đau ngực và khó nuốt ít gặp hơn.


11

- Khám lâm sàng thấy: giãn tĩnh mạch cổ, tuần hoàn bàng hệ ở ngực, phù
nề mặt. Xquang ngực thường thấy hình ảnh trung thất rộng hoặc có khối ở rốn
phổi phải. Chụp CLVT ngực có thể xác định nguyên nhân, mức độ tắc nghẽn
tĩnh mạch chủ trên.
Hội chứng Pancoast -Tobias do khối u ở đỉnh phổi xâm lấn vào đám rối
thần kinh cánh tay và dây thần kinh giao cảm cổ dẫn đến các triệu chứng đau

vai lan xuống nách, xương bả vai và cẳng tay vùng chi phối của dây thần kinh
trụ, teo cơ bàn tay và cánh tay, chèn ép mạch máu gây phù.
* Di căn ngoài lồng ngực
Ung thư phổi có thể di căn đến bất kỳ cơ quan nào của cơ thể. Di căn có
thể biểu hiện triệu chứng hoặc không, di căn hay xảy ra vào giai đoạn cuối
của bệnh. Các cơ quan xa mà ung thư phổi hay di căn đến gồm: gan, tuyến
thượng thận, xương và não.
Triệu chứng của di căn gan ít khi biểu hiện sớm. Các trường hợp di căn
gan không có triệu chứng thường được phát hiện do bất thường men gan,
chụp CLVT hoặc PET/CT. Trong số các bệnh nhân ung thư phổi týp tế bào
không nhỏ (NSCLC) không được cắt bỏ khối u, di căn gan trên phim CLVT
khoảng 3% các trường hợp [21].
Di căn từ ung thư phổi đến xương thường có triệu chứng. Đau ở lưng,
ngực, hoặc chi, tăng nồng độ alkaline phosphatase trong huyết thanh thường
gặp ở những bệnh nhân có di căn xương. Calci trong máu có thể cao do hủy
xương. Khoảng 20% bệnh nhân NSCLC có di căn xương ở thời điểm chẩn
đoán [24].
Tuyến thượng thận là cơ quan mà ung thư phổi hay di căn đến và thường
không có triệu chứng. Nghĩ đến di căn tuyến thượng thận khi thấy một khối u
ở tuyến thượng thận trên phim chụp CLVT ở bệnh nhân đã được chẩn đoán
hoặc nghi ngờ ung thư phổi.


12

Biểu hiện trên hệ thần kinh ở bệnh nhân ung thư phổi gồm cả dấu hiệu
của di căn và hội chứng cận ung thư. Triệu chứng của di căn thần kinh trung
ương cũng giống như các u não khác gồm: đau đầu, nôn, giảm thị lực, liệt nửa
người, liệt thần kinh sọ, co giật. Với các trường hợp ung thư phổi típ tế bào
không nhỏ di căn não hay gặp nhất với típ ung thư biểu mô tuyến, ít gặp nhất

với nhóm ung thư biểu mô vẩy. Nguy cơ di căn não tăng ở những trường hợp
u phổi lớn, có di căn hạch [24].
* Các hội chứng cận ung thư trong ung thư phổi:
- Các hội chứng nội tiết: hội chứng tiết ADH không phù hợp tổ chức,
tăng can xi huyết không do di căn, hội chứng Cushing, vú to nam giới, tăng
calcitonin huyết, tăng tiết hormon sinh dục LSH và FSH, hạ đường huyết, hội
chứng carcinoid.
- Các hội chứng thần kinh: bệnh lý thần kinh cảm giác bán cấp, viêm dây
thần kinh, giả tắc ruột non, hội chứng nhược cơ Lambert-Eaton, viêm não tủy,
bệnh tủy hoại tử, bệnh võng mạc do ung thư.
- Bệnh xương: bệnh xương khớp phì đại, to đầu chi.
- Các hội chứng thận: viêm cầu thận, hội chứng thận hư.
- Các hội chứng chuyển hóa: nhiễm toan lactic, giảm urê huyết.
- Các hội chứng mạch, collagen: viêm da cơ, viêm đa cơ, viêm mạch,
lupus ban đỏ hệ thống.
- Các hội chứng về da: chứng rậm lông mắc phải, ban đỏ đa hình thái, chứng
sừng hóa, đỏ da, viêm da bong vảy, hội chứng ra mồ hôi, ngứa và mày đay.
- Huyết học: thiếu máu, tăng bạch cầu ái toan, huyết khối, ban xuất huyết
giảm tiểu cầu, huyết khối tĩnh mạch, đông máu rải rác trong lòngmạch.


13

1.3.2. Triệu chứng cận lâm sàng
1.3.2.1. X. Quang phổi chuẩn thẳng - nghiêng
Hình ảnh X- Quang phổi chuẩn giúp ta định hướng được chẩn đoán. Đối
với UTP trung tâm là những nốt mờ ở cực trên hoặc ngay dưới rốn phổi, hình
ảnh tròn hoặc trái xoan không đều hoặc rốn phổi to ra do ung thư xâm nhập
vào hạch hoặc bóng mờ ở rốn phổi lồi to ra bờ có múi. Đối với UTP ngoại vi:
Hình ảnh hay gặp là u tròn đơn độc và sự lan rộng của ung thư vào màng

phổi. Đặc điểm gợi ý khối u ác tính đó là bờ có múi, có gai tua hoặc khe nứt,
khối u ≥ 3cm (đường kính càng lớn thì khả năng ác tính càng cao)[21].
1.3.2.2. Chụp cắt lớp vi tính (CT- scanner).
Chụp cắt lớp vi tính ra đời từ những năm 1970, đây là tiến bộ mới trong
kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh, có độ chính xác cao trong việc xác định vị trí,
kích thước và phần nào nói lên được bản chất cảu khối u dựa trên tỷ trọng của
tổn thương tính theo đơn vị Hounsfied (HU).
CLVT phát hiện di căn nhỏ của UTP vào rốn phổi, màng phổi, trung thất
thành ngực và hạch bạch huyết. Đánh giá xâm lấn vào thành ngực. CLVT có
Se là38 - 87%, có Sp khoảng 40 - 80%. Đánh giá u xâm lấn vào trung thất có
Se 100%; Sp 60 - 67%. Ngoài ra CLVT còn đánh giá được di căn xương sườn
và cột sống lồng ngực[41].
1.3.2.3. PET (Positron emisson tomography):
Đây là kỹ thuật phát hiện chính xác sự sâm lấn của ung thư vào hạch
trung thất, phân biết được u lành tính và u ác tính ở phổi. Trong tương lai kỹ
thuật PET thay thế cho các kỹ thuật xâm lấn để phát hiện UTP[41].
1.3.2.4. Cộng hưởng từ (MRI)
Cộng hưởng từ có giá trị như CLVT, song đặc biệt đối với những tổn
thương cắt lớp vi tính khó phát hiện được như vùng đỉnh phổi, trên cơ hoành,


14

xâm lấn màng tim, mạch máu lớn ở trung thất mà không cần tiêm thuốc cản
quang[41].
1.3.2.5. Siêu âm
Siêu âm là phương pháp thăm dò đơn giản không xâm nhập hầu như vô
hại, rẻ tiền được chỉ định trong những tổn thương của nhu mô phổi hoặc màng
phổi, chỉ định siêu âm trong các trường hợp UTP sát thành ngực để hướng
dẫn chọc dò màng phổi, chọc hút hay sinh thiết xuyên thành ngực.

1.3.2.6. Dấu hiệu sinh học chỉ điểm ung thư CEA[17],[34], Cyfra 21.1[29]
* CEA là 1 glycoprotein, trọng lượng phân tử 180.000 dalton, bao gồm
40% proteinvà 60% carbonhydrat.
CEA là một trong những kháng nguyên phôi thai được sản sinh trong
suốt thời kỳ phôi thai và phát triển của thai, ngừng sản xuất sau khi sinh.
Về mô miễn dịch học CEA có thể thấy có nồng độ cao trong đường tiêu
hoá (dạ dày, ruột), phôi thai và tụy, có nồng độ thấp trong mô ruột bình
thường, niêm mạc ruột, tuyến tụy ngoại tiết và gan.
Giới hạn bình thường: 0- 10 ng/ml (đôi khi đến 20 ng/ml).
Trị số cắt: 5 ng/ml.
* Cyfra 21-1 là một mảnh của cytokeratin 19, có trọng lượng phân tử
khoảng 30 000 dalton. Cyfra 21-1 được chỉ định trong theo dõi điều trị, chẩn
đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ.
Cytokeratin là protein cấu trúc tạo thành các tiểu đơn vị sợi trung gian
biểu mô. Hai mươi polypeptide cytokeratin khác nhau đã được định danh. Do
mô hình phân bố đặc hiệu mà chúng là dấu ấn thích hợp sử dụng trong phân
biệt bệnh lý khối u. Polypeptide cytokeratin nguyên vẹn kém hòa tan, nhưng
phân đoạn hòa tan có thể phát hiện được trong huyết thanh.
Nhờ hai kháng thể đơn dòng đặc hiệu (KS 19.1 và BM 19.21), xét nghiệm
CYFRA 21-1 đo phân đoạn cytokeratin 19 có trọng lượng phân tử khoảng
30000 dalton.[29]
Giới hạn bình thường: Bình thường: < 3,3 ng/mL.


15

- Tăng cao và có giá trị nhất trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ.
Ngoài ra còn tăng cao trong ung thư bàng quang, buồng trứng, cổ tử cung.
- Sự giảm nồng độ Cyfra 21-1 cũng có giá trị theo dõi hiệu quả của
phương pháp điều trị, khi được điều trị Cyfra 21-1 đang giảm lại tăng chứng

tỏ có tái phát và sự tăng Cyfra 21-1 có thể sớm hơn 7 tháng so với dấu hiệu
lâm sàng.
Theo Hồ Văn Sơn và cộng sự (2014) Nồng độ các marker
CEA,CYFRA21-1, NSE ở bệnh nhân ung thư phổi lần lượt là: 9.67 ± 4.46, 13.38 ±
5.35, 74.53 ± 11.74 ng/ml. Có sự khác biệt rõ rệt về nồng độ các marker ở
bệnh nhân UTP với người bình thường (p < 001).
Giá trị chẩn đoán của các marker là lượt: CYFRA21-1 có giá trị độ nhạy,
độ đặc hiệu cao nhất (83 và 87%), CEA: 61% và 71%, NSE: 63% và 65%.
Sự kết hợp của phức hợp CEA,CYFRA21-1 và NSE cho giá trị chẩn
đoán cao nhất: độ nhạy, độ đặc hiệu > 90%.
Độ chính xác của các Marker CYFRA21-1 trong UTP là khoảng 90%,
CEA là 78% và NSE là 68% [34].
1.3.2.7. Mô bệnh học của ung thư phổi[21],[4]
Ung thư phế quản chia làm hai nhóm chính: ung thư tế bào nhỏ và ung thư
tế bào không nhỏ. Sự chẩn đoán mô bệnh học rất quan trọng. Vì ung thư tế bào
nhỏ đáp ứng rất tốt với hóa trị và xạ trị, hiếm khi được điều trị bằng phẫu thuật
đơn thuần. Ngược lại, phẫu thuật có thể chữa ung thư tế bào không nhỏ ở giai
đoạn sớm mà dùng hóa chất chống ung thư không thể điều trị tốt được.
Carcinoma tế bào vảy.
Carcinoma tế bào nhỏ biến thể carcinoma tế bào nhỏ tổ hợp Carcinoma
tế bào tuyến.
Carcinoma tiểu phế quản phế nang.


16

Carcinoma tế bào tuyến với các nhóm hỗn hợp.
U carcinoid.
U carcinoid điển hình.
U carcinoid không điển hình.

Carcinoma tế bào dạng tuyến nước bọt Carcinoma tế bào dạng biểu bì
nhầy Carcinoma tế bào nang dạng tuyến.
Các loại khác.
Carcinoma biểu mô không xếp loại.
Phân loại TNM và giai đoạn ung thư phổi theo AJCC và UICC – 2009
[21],[23].
T: Đại diện chỉ tính chất nguyên phát của khối u (kích thước, mức độ
xâm lấn của u ra cơ quan lân cận trong lồngngực).
N: Đại diện cho mức độ di căn của ung thư phổi vào hệ bạch huyết
M: Đại diện cho mức độ di căn của khối u ra khỏi vị trí nguyên phát.
Giai đoạn theo khối u: Tx, T0, Tis, T1, T2, T3,T4
Tx: có tế bào ung thư trong dịch tiết hay dịch rửa phế quản, nhưng không
thấy u trên hình ảnh học, nội soi phế quản hay không để xác định ung thư.
T0: không có bằng chứng khối u nguyên phát.
Tis: Carcinoma tại chỗ, tế bào ung thư có trong lớp niêm mạc.
T1: kích thước u < 3cm, chưa lan đến màng phổi tạng và không ảnh
hưởng đến phế quản thùy, được xác định qua soi phế quản.
T1a: kích thước u ≤ 2cm.
T1b: kích thước u > 2cm nhưng ≤ 3cm.
T2: u > 3cm nhưng ≤ 7cm hay có một hay nhiều sự phối hợp như: kích
thước bất kỳ xâm lấn đến màng phổi tạng, xẹp phổi, viêm phổi tắc nghẽn kéo
dài đến rốn phổi nhưng không toàn bộ phổi, lan đến phế quảnchính nhưng
cách carina > 2cm.


17

T2a: u > 3cm nhưng ≤ 5cm T2b: u > 5cm nhưng ≤ 7cm.
T3: u > 7cm hay mọi kích thước nhưng lan đến cơ hoành, thần kinh
hoành, thành ngực, màng phổi trung thất, hay màng tim gây xẹp phổi, viêm

phổi tắc nghẽn toàn bộ phổi, nhưng không lan đến tim, mạch máu lớn, khí
quản, thực quản, mạch máu lớn, cột sống cách carina < 2cm.
T4: u mọi kích thước nhưng đã lan đến trung thất, tim, mạch máu lớn, khí
quản, thực quản, cột sống, carina, thần kinh quặc ngược. Có tế bào ác tính trong
dịch màng tim, màng phổi cùng bên, hay có nốt vệ tinh ở phổi cùng bên.
Xếp giai đoạn theo hạch: N0, Nx, N1, N2, N3: Nx: không xác định
được hạch.
N0: không di căn hạch vùng.
N1: di căn đến hạch quanh phế quản, hạch rốn phổi.
N2: di căn đến hạch trung thất cùng bên bao gồm cả những hạch dướingã
ba khí phế quản.
N3: di căn đến những hạch trung thất đối bên, hạch cơ bậc thang, hạch
thượng đòn cùng hay đối bên.
Giai đoạn theo di căn: Mx, Mo, M1 Mx: không xác định được có di căn
Mo: không có di căn xa.
M1: có dicăn.
M1a: u di căn phổi đối diện kèm hạch, hoặc có kèm tràn dịch màng tim
hay màng phổi xác định do di căn.
M1b: di căn xa.
Đánh giá theo mức độ mô học (grade):
Gx, G1, G2, G3,G4.
Gx: không đánh giá được G1: độ biệt hóa tốt.
G2: độ biệt hóa trung bình G3: độ biệt hóa kém.
G4: không biệt hóa.


18

Hình1.4. Sơ đồ hạch
Nguồn: Keith D. M, Update on Lung Cancer Staging, 2009

Hạch trung thất trên

[64]

Hạch động mạch chủ

1. Hạch trung thất trên cùng

5. Hạch dưới động mạch chủ

2. Hạch cạnh khí quản trên

6. Hạch cạnh động mạch chủ

3. Hạch sau khí quản
4. Hạch cạnh khí quản dưới
Hạch trung thất dưới

Hạch N1

7. Hạch ngã ba khí phế quản

10. Hạch rốn phổi

8. Hạch cạnh thực quản

11. Hạch liên thùy phổi

9. Hạch dây chằng phổi

12. Hạch thùy phổi
13. Hạch phân thùy
14. Hạch hạ phân thùy

Hạch trung thất ký hiệu là “N2” được biểu thị bằng các chữ số từ 1 - 9.
Những hạch rốn phổi và trong phổi ký hiệu là “N1” được biểu thị bằng các ký
hiệu từ 10 - 14, và đều nằm trong màng phổi tạng.


19

Bảng 1.2. Xếp giai đoạn ung thư phổi theo TMN
Giai đoạn

Giai đoạn T

Giai đoạn N

Ung thư chưa xác định

Tx

N0

0

Tis

N0

IA

T1a,b

N0

IB

T2a

N0

IIA

T2b

N0

T1a,b

N1

T2a

N1

T2b

N1

T3

N0

T1a,b ;T2a,b

N2

T3

N1,N2

T4

N0,N1

T4

N2

Bất kỳ T

N3

Bất kỳ T

Bất kỳ N

IIB

IIIA

IIIB

IV

Giai đoạn M

M1

(Nguồn: MP. Rivera, AC. Mehta, MM. Wahidi - Establishing the Diagnosisof
Lung Cancer: Diagnosis and Management of Lung Cancer, Chest 143)
1.4. Nội soi phế quản- Sinh thiết
NSPQ là thủ thuật đưa một dụng cụ có thể quan sát được vào trong
lòng PQ, nhằm mục đích chẩn đoán và điều trị những tổn thương trong lòng
khí phế quản, đồng thời có thể chọc xuyên qua thành PQ để sinh thiết và thăm
dò các tổn thương ngoài phế quản


20

1.4.1. Soi phế quản và các kỹ thuật lấy bệnh phẩm chẩn đoán đối với các
tổn thương ung thư phế quản ngoại vi
Kỹ thuật xâm nhập áp dụng cho tổn thương ngoại vi còn rất khác nhau,
hiệu quả chẩn đoán từ 40 - 80%, thấp hơn so với tổn thương trung tâm [41].
* Sinh thiết xuyên thành phế quản(Transbronchial lung biopsy)
STXTPQ được chỉ định để chẩn đoán khối u hoặc nốt tổn thương ở ngoại
vi, chẩn đoán các bệnh phổi kẽ, các quá trinh nhiễm khuẩn nhu mô phổi, tổn
thương thâm nhiễm ở những người suy giảm miễn dịch[41].
Hiện nay ở Mỹ tất cả các kỹ thuật STXTPQ được thực hiện dưới dẫn của

màn huỳnh quang tăng sáng. Song ở các nước khi không được trang bị màn
huỳnh quang tăng sáng cũng có thể thực hiện kỹ thuật.
Ở Việt Nam, khi thực hiện các kỹ thuật STXTPQ hoàn toàn không có trợ
giúp của màn huỳnh quang tăng sáng, song cũng không có tai biến gì sảy ra
và kết quả chẩn đoán so với thế giới cũng ở mức độ khả quan.
Sau khi đã xác định được vị trí để sinh thiết đầu ống soi sẽ được bịt vào
lỗ phế quản dẫn đến tổn thương ngoại vi, lúc này ta luồn kim sinh thiết vào lỗ
phế quản dưới phân thuỳ theo lòng của ống soi, khi kìm sinh thiết đã ở vị trí
thích hợp sẽ mở kìm sinh thiết và đẩy sâu vào khoảng1 - 2cm hoặc cho đén
khi có cảm giác có một lực cản nhẹ ở tay (đối với những trường hợp không có
hướng dẫn của màn huỳnh quang tăng sáng) lúc này sẽ đóng kìm sinh thiết lại
và rút vào lòng ống nội soi phế quản[9].
* Rửa phế quản phế nang
Rửa phế quản phế nang là phương pháo lấy bệnh phẩm đường hô hấp
dưới bằng cách bơm dung dịch huyết thanh mặn 0,9% vào phế quản cần rửa,


21

sau đó rút ra, dịch thu được chứa các thành phần hữu hình như tế bào, vi khẩn
các chất sinh hoá như Protein, lipid…
Về mặt kỷ thuật đầu ống soi bịt kín lỗ phế quản phân thuỳ, sau đó bơm
dung dịch huyết thanh mặn 0,9% từ 20 - 100ml. Kỹ thuật RPQPN thường
được áp dụng trước khi tiến hành các kỹ thuật khác. Đây là kỹ thuật an toàn,
có thể gặp sốt nhẹ hoặc đau ngực nhẹ sau đó bệnh nhân tự khỏi. RPQPN đạt
hiệu quả chẩn đoán từ 35 - 69% [9].
Hiệu quả chẩn đoán phụ thuộc vào loại tế bào ung thư. Cao nhất là ung
thư tiểu phế quản - phế nang 93%. Tuy nhiên cũng như các kỹ thuật cho phép
lấy bệnh phẩm chẩn đoán tế bào khác RPQPN ít giúp ích cho chẩn đoán xác
định týp tế bào, mô bệnh. Sự phù hợp tế bào và mô bệnh đạt 36%. Song kết

quả còn phụ thuộc rất nhiều vào kích thước khối u ≤ 2cm đạt khoảng 33% so
với 76% khi kích thước khối u > 2cm [41].
Ở Việt Nam theo Nguyễn Chi Lăng (2001) sự phù hợp đạt 33,33% [26].
1.4.2. Soi phế quản và các kỹ thuật lấy bệnh phẩm chẩn đoán đối với các
tổn thương ung thư phế quản trung tâm
Có nhiều kỹ thuật có thể sử dụng để lấy bệnh phẩm chẩn đoán tế bào, mô
bệnh. Song ở đây chúng tôi chỉ đề cập đến hai kỹ thuật chính là sinh thiết bấm
và sinh thiết hút xuyên thành khí - phế quản.
* Sinh thiết bấm(Forcep biopsy)
Kỹ thuật sinh thiết bấm (STB) được áp dụng cho những tổn thương được
nhìn thấy qua soi phế quản. Tổn thương nhìn thấy có thể là u trong lòng phế
quản, thâm nhiễm niêm mạc hoặc chít hẹp, bệnh phẩm thu được có thể áp
dụng cho chẩn đoántế bào, mô bệnh [41].


22

Theo Buccheri và CS (1991)[52] các tổn thương ở dưới niêm mạc có
hiệu quả chẩn đoán thấp hơn dạng tổn thương u trong lòng phế quản. Song kết
quả chẩn đoán của sinh thiết sinh bấm phụ thuộc và khả năng quan sát thấy rõ
tổn thương, nhằm đặt chính xác kìm sinh thiết và gạt bỏ tổ chức hoại tử hoặc
máu khỏi bề mặt tổn thương.
Đối với u có hoại tử cần phải sinh thiết nhiều mảnh và vào sâu trong
tổ chức hoặc sinh thiết ở ngoại vi sát chân khối u để thu được kết quả
dương tính.
Đối với những tổn thương ở thành bên, phải sử dụng kìm sinh thiết bấm
có kim để dễ đâm vào tổn thương và cố định được vị trí muốn sinh thiết
(Arrologa A.C1993)[50].
Hiệu quả STB với tổn thương trung tâm từ 55 - 85% [50]
Ở Việt Nam theo Nguyễn Chi Lăng (2001) [26] STB đạt hiệu quả chẩn

đoán 70,47%, Đồng Khắc Hưng đạt Se 74%, Sp 67% [22] và các tác giả đều
đưa ra nhận xét là kỹ thuật an toàn, không có tai biến nào trầm trọng, chỉ vài
trường hợp chảy máu và cẩm máu tại chỗ hoặc tự hết.
* Sinh thiết hút xuyên thành khí - phế quản
Năm 1949, bác sỹ ngoại khoa Eduardo Shieppti người Argentina đã mô
tả kỹ thuật “Chọc hút qua khí quản vào hạch trung thất cạnh khí quản” Tại hội
nghị soi phế quản - Thực quản ở Argentina, song báo cáo của ông ít được lưu
ý và quan tâm ở thời điểm này. 9 năm sau (1958), ông lại mô tả kỹ thuật chọc
hút vào hạch dưới Carina, sử dụng kim có đường kính 1mm. Thủ thuật áp
dụng trên 83 bệnh nhân nghi ngờ UTP và ung thư thực quản. Kết quả chọc hút
cho thấy có 26 bệnh nhân cho kết quả dương tính. Ngay lúc này ông đã nhận
xét đây là phương pháp ít nguy hiểm và cho rằng kỹ thuật có thể áp dụng vào


23

chẩn đoán các bệnh lý khác như u trung thất, bệnh Hogdkin, Sarcoidosis và u
lympho.
Theo Đỗ Quyết và cộng sự (2013). Hiệu quả lấy bệnh phẩm kỹ thuật
sinh thiết hút dưới hướng dẫn của nội soi siêu âm phế quản 86,3%. 1 lần ST:
85,7%, 2 lần ST: 88,9%. Kết quả chẩn đoán: (+)

U trung tâm : 80% - U

ngoại vi: 69%. UTPQ: 77,8% [33].
1.4.3. Tai biến của nội soi phế quản sinh thiết và xử trí [9]
Thiếu oxy máu: Khi soi PQ ống mềm thì phân áp ôxy ở máu động mạch
PaO2 có thể giảm đi 10mmHg, SaO2 giảm từ 2 - 5% hoặc nhiều hơn. Vì vậy
phải theo dõi liên tục SpO2, tăng lưu lượng ôxy nếu cần để đảm bảo duy trì
ôxy đủ cho bệnh nhân. Nếu có tình trạng suy hô hấp phải ngừng ngay cuộc

soi, cho thở ôxy, dùng các thuốc giãn PQ qua đường khí dung hoặc tiêm
truyền nếu cần.
* Chảy máu
- Biến chứng chảy máu thường xảy ra khi sinh thiết PQ hoặc sinh
thiết xuyên thành PQ ở bệnh nhân có rối loạn đông máu, chảy máu (tiểu
cầu < 50.000). Bệnh nhân suy thận mạn tính khi làm sinh thiết xuyên thành
PQ cũng dễ bị chảy máu.
- Chảy máu nặng có thể gây tử vong bởi vậy không nên sinh thiết ở các
PQ bị giãn, ở niêm mạc có nhiều mao mạch giãn to và bệnh nhân suy thận.
Không nên sinh thiết xuyên thành PQ nếu tiểu cầu < 100.000/mm 3 và tỉ lệ
prothrombin < 60%. Tai biến ho ra máu > 50ml khi sinh thiết xuyên thành PQ
có thể xảy ra ở khoảng1 - 4% ở người bình thường, 25% ở người suy giảm
miễn dịch, 45% ở người suy thận.
- Tử vong do sinh thiết xuyên thành PQ có thể xảy ra ở khoảng 1 - 2%.


24

- Đề phòng biến chứng ho ra máu nặng khi làm sinh thiết PQ và sinh
thiết xuyên thành PQ, người ta làm sinh thiết thử lần thứ nhất bấm mảnh nhỏ
và nông để xem có chảy máu nhiều không, nếu không có gì nguy hiểm thì
mới sinh thiết thực sự. Khi có chảy máu thì bơm dung dịch adrenalin 0,1% có
tác dụng làm giảm chảy máu ở chỗ sinh thiết PQ.
* Nhiễm khuẩn
Có thể xảy ra nếu ống soi và dụng cụ không đảm bảo vô khuẩn, nhưng
rất khó xác định vì ngay sau khi soi ở 18% các trường hợp thân nhiệt có thể
tăng lên. Nếu sau soi bệnh nhân có sốt, ho khạc đờm màu đục thì nên cấy
đờm tìm vi khuẩn gây bệnh.
* Co thắt thanh khí phế quản
Biến chứng này thường xảy ra do gây tê không kỹ lưỡng để ức chế cảm

thụ kích thích gây nên co thắt PQ thông qua thần kinh phó giao cảm. Cần hết
sức lưu ý dự phòng biến chứng này ở những người có cơ địa tăng tính phản
ứng PQ như hen PQ, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính.
* Tràn khí màng phổi
Gặp vào khoảng 5% - 5,5% khi sinh thiết xuyên thành PQ.
* Các biến chứng và tai biến khác
- Dị ứng với thuốc tê Lidocain bởi vậy cần làm test với thuốc tê trước khi
soi ở người có tiền sử dị ứng.
- Phản ứng phó giao cảm.
- Gãy bàn chải hoặc kìm sinh thiết trong lòng PQ.
- Tai biến có thể xảy ra như ngạt thở, suy hô hấp nếu soi PQ bằng ống soi
sợi mềm cho bệnh nhân hen PQ cấp tính và bệnh nhân hẹpkhí quản do U.


25

1.4.4. Tình hình nội soi, sinh thiết trên thế giới, Việt Nam và Thanh Hóa
Năm 1846, Horace Green lần đầu tiên tiến hành đặt ống nội khí quản và
phế quản. Nhưng khi ông trình bày kỹ thuật của mình tại Hiệp hội Nội - Ngoại
khoa Mỹ ở New York thì bị một số thành viên bác bỏ hoàn toàn vì cho rằng điều
đó không thể thực hiện được và không đảm bảo an toàn cho bệnh nhân.
Năm 1897, Gustav Killian đã dùng soi thực quản Mikulicz Rosenheim để lấy dị vật ra sau khi đã gây tê bằng Cocaine và ông là người
thầy thuốc được xem như là cha đẻ của kỹ thuật nội soi phế quản.
Năm 1954, Hopkine và Hirschowitz đã phát minh ra sự dẫn truyền
hình ảnh qua bó sợi thủy tinh quang học được bao bọc đặc biệt thành một ống
mềm dễ dàng uốn cong và đặt tên là "Fiberscope".
Năm 1966, Shigeto Ikeda chế tạo ống soi phế quản mềm và ông là người đầu
tiên thực hiện nội soi phế quản với ống soi mềm bằng sợi quang học để chẩn
đoán bệnh lý phế quản.
Năm 1984, Shigeto Ikeda và Ryosuke Ono đã sử dụng camera với kỹ

thuật số ghi lại hình ảnh nội soi phế quản và được giải mã thông qua một hệ
thống điện toán. Điều này giúp cho người thầy thuốc quan sát kỹ hơn các biến
đổi của niêm mạc phế quản.
Tại Việt nam, năm 1954, nội soi phế quản ống cứng được thực hiện bởi
Trần Hữu Tước và sau đó là Võ Tấn để gắp dị vật trong chuyên khoa Tai Mũi
Họng. Năm 1974, Lê Quốc Hanh thực hiện nội soi phế quản ống mềm đầu
tiên tại bệnh viện Hồng Bàng (nay là bệnh viện Phạm Ngọc Thạch). Năm
1976, Đặng Hiếu Trung thực hiện tại khoa Tai Mũi Họng Quân Y Viện 108.
Nhưng sau vài năm, ống soi mềm bị hư hỏng nên không tiếp tục sử dụng và
chủ yếu là sử dụng ống soi cứng để chẩn đoán những bệnh lý hô hấp.
Kể từ năm 1990, nội soi phế quản ống mềm mới phát triển trở lại tại
các bệnh viện có chuyên khoa phổi, với những kỹ thuật được ứng dụng như :