NGHIÊN cứu đặc điểm tế bào và mô BỆNH học tủy XƯƠNG ở BỆNH NHÂN đa u tủy XƯƠNG tại KHOA HUYẾT học TRUYỀN máu, BỆNH VIỆN BẠCH MAI

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

VƯƠNG SƠN THÀNH

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM TẾ BÀO VÀ MÔ BỆNH HỌC
TỦY XƯƠNG Ở BỆNH NHÂN ĐA U TỦY XƯƠNG
TẠI KHOA HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU,
BỆNH VIỆN BẠCH MAI

LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA II

HA NỘI - 2017


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

VƯƠNG SƠN THÀNH

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM TẾ BÀO VÀ MÔ BỆNH HỌC
TỦY XƯƠNG Ở BỆNH NHÂN ĐA U TỦY XƯƠNG
TẠI KHOA HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU,
BỆNH VIỆN BẠCH MAI
Chuyên ngành : Huyết học-Truyền máu
Mã số
: CK 62722501

LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA II
Người hướng dẫn khoa học:
PGS. TS. Vũ Minh Phương

HA NỘI - 2017


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
WHO
IMWG

Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization)
Hiệp hội Nghiên cứu Đa u tủy xương quốc tế

CKD
MLCT
SLHC
Hgb
SLBC
SLBCTT
SLTBTX
ISS

(International Myeloma Working Group)
Bệnh thận mạn tính (Chronic kidney disease)
Mức lọc cầu thận
Số lượng hồng cầu
Hemoglobin
Số lượng bạch cầu
Số lượng bạch cầu trung tính
Số lượng tế bào tủy xương
Hệ thống phân loại bệnh quốc tế

G

(International Staging System)
Giai đoạn (Grade)


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU...........................................................3
1.1. TỔNG QUAN BỆNH LÝ ĐA U TỦY XƯƠNG...................................3
1.1.1. Định nghĩa.......................................................................................3
1.1.2. Dịch tễ học......................................................................................3
1.1.3. Cơ chế bệnh sinh.............................................................................5
1.1.4. Mối liên quan giữa đa u tủy xương và suy thận..............................7
1.2. LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG.....................................................8
1.2.1. Lâm sàng.........................................................................................8
1.2.2. Cận lâm sàng...................................................................................9
1.3. CHẨN ĐOÁN......................................................................................13
1.3.1. Chẩn đoán xác định.......................................................................13
1.3.2. Chẩn đoán giai đoạn bệnh.............................................................13
1.3.3. Chẩn đoán phân biệt......................................................................15
1.3.4. Chẩn đoán mức độ tuy thận nếu có...............................................15
1.4. ĐIỀU TRỊ.............................................................................................15
1.4.1. Điều trị ban đầu.............................................................................15
1.4.2. Điều trị hỗ trợ................................................................................18
1.5. VAI TRÒ XÉT NGHIỆM TẾ BÀO HỌC VÀ MÔ BỆNH HỌC MÁU
VÀ TỦY XƯƠNG TRONG CHẨN ĐOÁN ĐA U TỦY XƯƠNG......19
1.5.1. Vai trò xét nghiệm tế bào học máu và tủy xương..........................20
1.5.2. Xét nghiệm mô bệnh học trong chẩn đoán đa u tủy xương...........21
1.5.3. Xét nghiệm hóa mô miễn dịch mảnh sinh thiết tủy xương trong

chẩn đoán đa u tủy xương.............................................................22
1.5.4. Hình thái tổn thương trên mô tủy xương sinh thiết của bệnh đa u
tủy xương......................................................................................25
1.6. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ BỆNH LÝ ĐA U TỦY XƯƠNG TẠI
VIỆT NAM...........................................................................................29


CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...............31
2.1. ĐỐI TƯƠNG NGHIÊN CỨU..............................................................31
2.2. THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU......................................31
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU........................................................31
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu.......................................................................31
2.3.2. Nội dung nghiên cứu và các biến số nghiên cứu:..........................31
2.3.3. Các tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu.....................................31
2.3.4. Các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu:........................................34
2.3.5. Sơ đồ nghiên cứu...........................................................................38
2.4. PHÂN TÍCH SỬ LÝ SỐ LIỆU............................................................39
2.4.1. Mô tả kết quả.................................................................................39
2.4.2. Đánh giá sự khác biệt....................................................................39
2.5. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU...................................39
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.......................................................40
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU...........40
3.2. ĐẶC ĐIỂM VỀ TẾ BÀO, MÔ BỆNH HỌC MÁU VÀ TỦY XƯƠNG...42
3.2.1. Đặc điểm về tế bào máu và tủy xương:.........................................42
3.2.2. Đặc điểm về mô bệnh học tủy xương............................................45
3.3. MỐI LIÊN QUAN GIỮA TẾ BÀO VÀ MÔ BỆNH HỌC TỦY
XƯƠNG VỚI GIAI ĐOẠN BỆNH......................................................46
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN..............................................................................56
4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU...........56
4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới tính........................................................56

4.1.2. Thể bệnh và giai đoạn bệnh...........................................................57
4.2. ĐẶC ĐIỂM VỀ TẾ BÀO, MÔ BỆNH HỌC MÁU VÀ TỦY XƯƠNG. 59
4.2.1. Đặc điểm về tế bào máu và tủy xương:.........................................59
4.2.2. Đặc điểm về giải phẫu bệnh học và hóa mô miễn dịch tủy xương62
4.3. MỐI LIÊN QUAN ĐẶC ĐIỂM TẾ BÀO VÀ MÔ BỆNH HỌC TỦY
XƯƠNG VỚI GIAI ĐOẠN BỆNH......................................................66


4.3.1. Liên quan giữa đặc điểm tế bào máu ngoại vi với giai đoạn bệnh
ISS.................................................................................................66
4.3.2. Liên quan giữa đặc điểm tế bào và mô bệnh học với giai đoạn
bệnh...............................................................................................69
4.3.3. Liên quan giữa đặc điểm hình thái tổn thương trên mô bệnh học
với giai đoạn bệnh.........................................................................70
4.3.4. Liên quan giữa đặc điểm hóa mô miễn dịch với giai đoạn bệnh...71
KẾT LUẬN.....................................................................................................74
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1.

Bảng phân loại giai đoạn bệnh theo ISS ....................................14

Bảng 1.2.

Các nhóm nguy cơ theo di truyền tế bào ....................................14

Bảng 1.3.

Quy trình tóm tắt nhuộm CD 38 và CD 138...............................23

Bảng 1.4.

Bảng phân biệt tương bào bình thường (hoạt hóa) và tương bào
bệnh lý (ác tính) bằng hóa mô miễn dịch....................................24

Bảng 2.1.

Phân loại giai đoạn bệnh theo ISS .............................................32

Bảng 2.2.

Phân loại mức độ suy thận theo hiệp hội thận Hoa Kỳ...............32

Bảng 2.3.

Bảng phân loại thiếu máu theo WHO ........................................33

Bảng 2.4.

Phân loại giảm số lượng bạch cầu theo Bệnh viện Mayo Clinic. . .34

Bảng 2.5.

Phân loại giảm bạch ầu trung tính theo WHO ...........................34

Bảng 2.6.

Phân loại mật độ tế bào tủy xương..............................................34

Bảng 2.7.

Quy trình tóm tắt xét nghiệm tế bào học máu ngoại vi...............35

Bảng 2.8.

Quy trình tóm tắt xét nghiệm tế bào học tủy xương...................36

Bảng 2.9.

Quy trình tóm tắt nhuộm hóa mô miễn dịch...............................37

Bảng 3.1:

Đặc điểm về chẩn đoán thể đa u tủy xương................................41

Bảng 3.2:

Đặc điểm chẩn đoán giai đoạn bênh theo ISS.............................42

Bảng 3.3:

Đặc điểm tế bào máu ngoại vi....................................................42

Bảng 3.4:

Đặc điểm thiếu máu theo tuổi.....................................................43

Bảng 3.5.

Giá trị trung bình các chỉ số tế bào học tủy xương.....................44

Bảng 3.6.

Tỷ lệ tương bào tủy xương..........................................................44

Bảng 3.7.

Đặc điểm tổn thương mô bệnh học tủy xương............................45

Bảng 3.8.

Đặc điểm hóa mô miễn dịch mảnh sinh thiết tủy xương............45

Bảng 3.9.

Liên quan giữa đặc điểm thiếu máu với giai đoạn bệnh.............46

Bảng 3.10. Liên quan giữa đặc điểm bạch cầu với giai đoạn bệnh...............47
Bảng 3.11. Liên quan giữa đặc điểm bạch cầu trung tính với giai đoạn bệnh....48
Bảng 3.12. Liên quan giữa đặc điểm tiểu cầu với giai đoạn bệnh.................49
Bảng 3.13. Liên quan giữa đặc điểm tế bào tủy xương với giai đoạn bệnh. .50


Bảng 3.14. Liên quan giữa đặc điểm tương bào trong tủy xương với giai
đoạn bệnh....................................................................................51
Bảng 3.15. Liên quan giữa đặc điểm tương bào trong máu với giai đoạn bệnh...52
Bảng 3.16. Liên quan giữa đặc điểm hình thái tổn thương trên mô bệnh học

với giai đoạn bệnh.......................................................................52
Bảng 3.17. Liên quan giữa đặc điểm CD19 với giai đoạn bệnh....................53
Bảng 3.18. Liên quan giữa đặc điểm CD20 với giai đoạn bệnh....................54
Bảng 3.19. Liên quan giữa đặc điểm CD56 với giai đoạn bệnh....................54
Bảng 3.20. Liên quan giữa đặc điểm CD81 với giai đoạn bệnh....................55
Bảng 3.21. Liên quan giữa đặc điểm CD117 với giai đoạn bệnh..................55


DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1. Biểu đồ về phân bố tuổi..............................................................40
Biểu đồ 3.2. Biểu đồ đặc điểm giới tính..........................................................41

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1.

Hình ảnh hồng cầu chuỗi tiền trên tiêu bản máu giọt đàn.............9

Hình 1.2.

Tương bào tăng sinh trong tủy xương (tế bào học tủy xương)...10

Hình 1.3.

Tương bào tăng sinh trong tủy xương (mô bệnh học tủy xương)....10

Hình 1.4.

Tương bào tăng sinh trong tủy xương (mô bệnh học tủy xương)....11

Hình 1.5.

Hình ảnh tổn thương xương trên phim chụp X quang ở bệnh nhân
bị đa u tủy xương........................................................................12

Hình 1.6.

Hình thái tổn thương lan tỏa- CD138..........................................26

Hình 1.7.

Hình thái tổn thương mô kẽ - CD38..........................................27

Hình 1.8.

Hình thái tổn thương dạng nốt - CD138....................................27

Hình 1.9.

Hình thái tổn thương cụm nhỏ - CD138....................................28

Hình 1.10. Hình thái tổn thương hỗn hợp (lan tỏa- mô kẽ) - CD138...........28


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đa u tủy xương (Multiple Myeloma: MM) là một bệnh lý ung thư huyết
học, đặc trưng bởi sự tăng sinh ác tính tế bào dòng tương bào trong tủy
xương, tiết ra protein đơn dòng trong huyết thanh và nước tiểu [1]. Trong các

bệnh lý ung thư, đa u tủy xương chiếm 1% [2]. Trong các bệnh huyết học ác
tính, đa u tủy xương chiếm 13%, đứng thứ hai sau U lympho ác tính [2].
Dựa vào con số ước tính của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 2015,
mỗi năm toàn thế giới có khoảng 14 triệu người mắc bệnh ung thư và trong
đó bệnh lý đa u tủy xương chiếm khoảng 1% [3].
Theo các số liệu thống kê của Hoa Kỳ, bệnh Đa u tủy xương chiếm
khoảng 1% các bệnh ung thư và chiếm khoảng 10% các bệnh máu ác tính với
tỷ lệ mắc mới hàng năm là 4.3/100.000 dân [4]. Cũng theo các số liệu thống
kê của Hoa Kỳ năm 2015 có 33330 ca đa u tủy xương mới, trong đó nam giới
chiếm 17900 ca, nữ chiếm 12430 ca; khoảng 12450 người chết bởi bệnh lý
này [5].
Hiện nay, tại Việt Nam chưa có những con số thống kê cụ thể về bệnh
lý đa u tủy xương. Tuy vậy, có một số bệnh viện điều trị hiệu quả bệnh lý này
như Bệnh viện Truyền máu - Huyết học TP Hồ Chí Minh, Bệnh viện Chợ
Rẫy, Bệnh viện Đa khoa Trung ương Huế, Bệnh viện Trung ương quân đội
108, Viện Huyết học - Truyền máu TƯ…Việc chẩn đoán, điều trị và tiên
lượng bệnh lý đa u tủy xương ngày càng đạt được nhiều tiến bộ vượt bậc nhờ
ứng dụng phương pháp khoa học kỹ thuật mới trong đó có sự ứng dụng các
xét nghiệm tế bào học và mô bệnh học. Bệnh nhân đa u tủy xương ngày càng
được phát hiện sớm, góp phần quan trọng trong việc nâng cao hiệu quả điều
trị, kéo dài thời gian sống, giảm tỷ lệ biến chứng do bệnh.
Tại Khoa Huyết học - Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai mỗi năm có


2
hơn 50 bênh nhân đa u tủy xương mới, các bệnh nhân được ứng dụng những
phương pháp chẩn đoán hiện đại và kịp thời, trong đó quan trọng là các xét
nghiệm chẩn đoán tế bào học và mô bệnh học máu và tủy xương. Nhờ đó,
bệnh nhân đa u tủy xương điều trị tại Khoa Huyết học -Truyền máu, Bệnh
viện Bạch Mai luôn được chẩn đoán sớm, điều trị hiệu quả dựa các phác đồ

cập nhật của các nước tiên tiến trên thế giới, giảm bớt được các biến chứng
nặng do bệnh lý này gây ra.
Nhằm góp phần nâng cao hơn nữa chất lượng chẩn đoán bệnh lý này,
chúng tôi đã thực hiện nghiên cứu đặc điểm tế bào và mô bệnh học tủy xương
ở bệnh nhân đa u tủy xương tại Khoa Huyết học - Truyền máu, Bệnh viện
Bạch Mai với hai mục tiêu sau:
1. Mô tả đặc điểm tế bào, mô bệnh học tủy xương ở bênh nhân đa u tủy
xương tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2016 - 2017.
2. Khảo sát mối liên quan giữa đặc điểm tế bào và mô bệnh học tủy
xương với giai đoạn bệnh.


3

CHNG 1
TNG QUAN TI LIU
1.1. TNG QUAN BNH Lí A U TY XNG
1.1.1. nh ngha
a u ty xng (Multiple Myeloma, bnh Kahler) l mt bnh ly ung
th huyt hc, c trng bi s tng sinh ỏc tớnh t bo dũng tng bo trong
ty xng, tit ra protein n dũng trong huyt thanh v nc tiu.
Bệnh cảnh của bệnh là hậu quả của các hiện tợng trên
Phát triển xâm lấn các tế bào plasmocyte ở tuỷ xơng có
thể gây ra:
+ Đau xơng, có các biểu hiện nh huỷ xơng, tăng can xi
máu
+ Gây giảm sinh tuỷ thể hiện là thiếu máu, nhiễm trùng,
xuất huyết.
Các tế bào plasmocyte tiết ra nhiều globulin đơn dòng,
giảm các globulin miễn dịch bình thờng có thể gây ra các

biểu hiện: rối loạn lu thông máu, gan, lách có thể to, thờng có
suy thận, đặc biệt xét nghiệm máu và nớc tiểu có thể phát
hiện đợc các thành phần này.
1.1.2. Dch t hc
a u ty xng l mt bnh ly ng th hai trong cỏc bnh ung th
huyt hc sau bnh ly u lympho. Theo kt qu ca mt s nghiờn cu thi t l
mc bnh nam cao hn n vi t l 1,4/1 [6].
1.1.2.1. V tui mc bnh: Tui mc bnh trung binh l 65, bnh nhõn a u
ty xng di 35 tui chim di 1% [7].


4
1.1.2.2. Yếu tố địa lý: Không có sự khác biệt về tỷ lệ mắc bệnh theo địa lý. Ở
Châu Âu, tỷ lệ mắc bệnh cao ở Anh, Thuỵ Điển và Israel, tỷ lệ mắc bệnh thấp
hơn ở Pháp, Đức, áo [8]. Các nước đang phát triển có tỷ lệ mắc bệnh thấp nhất.
Sự khác biệt này có thể do tuổi thọ trung bình kéo dài và theo dõi sức khoẻ
thường xuyên hơn ở các nước phát triển. Ở Hoa Kỳ, tỷ lệ bệnh nhân đa u tủy
xương gốc Châu Phi cao gấp 2 lần so với người gốc Châu Âu [9].
1.1.2.3. Thời gian sống thêm: Thời gian sống thêm 5 năm cho tất cả các bệnh
nhân khoảng 20-30% [10], tỷ lệ này thấp hơn ở những bệnh nhân trên 65 tuổi
(20-25%) và cao hơn ở bệnh nhân dưới 65 tuổi (30-35%) [10], [11].
1.1.2.4. Yếu tố nguy cơ
Hiện tại chưa có yếu tố nguy cơ nào được xác định có liên quan đến sự
phát triển bệnh đa u tuỷ xương.
- Môi trường: Một số yếu tố gợi ý liên quan đến bệnh như tiếp xúc với
tia phóng xạ (các nhà chẩn đoán hình ảnh, các công nhân tiếp xúc phóng xạ),
yếu tố nghề nghiệp (công nhân nông nghiệp, hoá học, cao su, sản xuất giấy...),
và sự tiếp xúc với benzene, formaldehyde, chất nhuộm tóc, sơn tường.... Các
yếu tố này qua các nghiên cứu chưa được chứng minh có sự liên quan đến tỷ
lệ mắc bệnh một cách có ý nghĩa thống kê, kết quả nghiên cứu ban đầu ở Nhật

Bản về tỷ lệ mắc bệnh đa u tuỷ xương ở những nạn nhân sống sót sau vụ nổ
bom hạt nhân đã bị bác bỏ ở những nghiên cứu kéo dài hơn sau này [12].
- Vi rút: Trong một nghiên cứu trước đây người ta cho rằng có sự liên
quan về tỷ lệ mắc bệnh đa u tuỷ xương và nhiễm vi rus Herpes 8 (HPV8) ở
các tế bào thần kinh. Tuy nhiên, theo kết quả các nghiên cứu với số lượng lớn
hơn sau này đã bác bỏ kết quả ban đầu và các bệnh nhân đa u tuỷ xương
không có đáp ứng miễn dịch kháng lại HPV8 [13].
- Yếu tố gen: Mặc dù đa u tuỷ xương không phải là bệnh di truyền, người
ta có ghi nhận nhiều trường hợp mắc bệnh trong cùng gia đình [14]. Một số
báo cáo cho rằng người có bố mẹ mắc bệnh đa u tủy xương thì có nguy có cao


5
mắc bệnh lý này cao gấp bốn lần so với người bình thường [15]. Tuy nhiên,
các nghiên cứu không đưa ra kết luận về nguy cơ mắc bệnh đa u tuỷ xương,
bệnh lý hệ tạo máu hay bệnh lý ác tình khác ở họ hàng của các bệnh nhân đa u
tuỷ xương.
1.1.3. Cơ chế bệnh sinh
Trong bệnh đa u tủy xương, các nhà nghiên cứu đều giả thiết rằng các tế
bào tương ác tính có nguồn gốc từ các tế bào dòng lympho B. Trong cơ thể các
bệnh nhân đa u tủy xương có một dòng tế bào B thể hiện trật tự gene Ig tương
tự như dòng tế bào tương bào gây bệnh đa u tủy xương. Khi sử dụng kỹ thuật
FISH, một số nghiên cứu đã phát hiện ra là các đột biến nhiễm sắc thể của các
tế bào đa u tủy cũng được thấy ở các tế bào B CD19+ [16]. Nghiên cứu về hình
thái, di truyền và chức năng của các tế bào B này đã xác định đây là các tế bào
B nhớ có các kháng nguyên bề mặt CD19, CD27 và không có CD38 [17]. Việc
phân tích trật tự gene chuỗi nặng của các bệnh nhân đa u tủy xương đã chứng
minh các tế bào B nhớ này xuất xứ từ khu vực hậu trung tâm mầm. Các nghiên
cứu invitro bằng kỹ thuật nuôi cấy tạo dòng tế bào trên môi trường bán đặc như
thạch agar hoặc methylcellulose chứng minh rằng,ở vào một thời điểm nhất

định, khả năng tăng sinh và phát triển dòng chỉ có ở một số rất ít tế bào đa u tủy
mặc dù tất cả đều có đặc tính tăng sinh [18]. Nghiên cứu của Hamburger và
Salmon cho thấy tỷ lệ các tế bào gốc đa u tủy có khả năng tạo cụm chỉ chiếm
khoảng 0,001% đến 0,1% của tổng số các tế bào u [19].
Trong bệnh đa u tủy xương, các bất thường di truyền được chia thành 2
nhóm: nhóm đa bội chiếm tỷ lệ 55 - 60% và nhóm không đa bội chiếm tỷ lệ
khoảng 40 - 45% [20]. Gần một nửa các bệnh nhân MGUS và đa u tủy xương
thuộc nhóm đa bội có 48 - 75 nhiễm sắc thể do xuất hiện nhiều trisomie
nhiễm sắc thể 3, 5, 7, 9,11, 15, 19, và 21 [21]. Các bất thường di truyền khác
như mất 17p hoặc đột biến p53, đột biến RAS, chuyển đoạn MYC… có tần


6
xuất tương đương nhau ở cả hai nhóm đa bội và không đa bội [22]. Trong
bệnh đa u tủy xương, nhóm bất thường không đa bội chủ yếu là các đột biến
của gene mã hóa Ig. Dạng đột biến hay gặp là chuyển đoạn nhiễm sắc thể xảy
ra ở vùng chuyển đổi Ig trên nhiễm sắc thể 14q32 [23]. Đa số các đột biến
gene đều do những sai sót xảy ra ở một trong ba quá trình biến đổi gene đặc
hiệu của tế bào B: quá trình tái tổ hợp ba đoạn gene VDJ, quá trình tái tổ hợp
chuyển đổi Ig hoặc đột biến soma quá mức. Các đột biến gene kiểu chuyển
đoạn sẽ dẫn đến tình trạng mất điều khiển hoặc thể hiện quá mức một gene
ung thư nào đó nằm gần các gene tăng cường Ig [24]. Theo các nghiên cứu đa
trung tâm, tần suất của các chuyển đoạn gene IgH tăng dần qua các giai đoạn
tiến triển của bệnh: khoảng 50% trong MGUS hoặc SMM, 55% - 70%
trong đa u tủy xương, 85% trong lơ xê mi dòng tương bào [25]. Các
chuyển đoạn gene IgL ít xảy ra hơn với tần suất khoảng 10% trong MGUS/
SMM và khoảng 15-20% trong đa u tủy xương [26]. Cho đến nay, các
nghiên cứu đã phát hiện ra 7 dạng đột biến gene chuỗi nặng IgH, gặp trong
khoảng 40% các trường hợp đa u tủy xương [27]. Trong giai đoạn sớm của
bệnh thường gặp bốn dạng bất thường di truyền: các chuyển đoạn gene IgH

chủ yếu do những sai sót xảy ra trong quá trình tái tổ hợp chuyển đổi hoăc đột
biến soma quá mức của các tế bào B tại trung tâm mầm và được gọi là các
chuyển đoạn IgH nguyên phát, đa bội với các trisomie, mất đoạn nhiễm sắc
thể 13, và rối loạn điều khiển gene CYCLIN D. Các bất thường di truyền khác
như đột biến của K- hoặc N-RAS hoặc FGFR3 trong những trường hợp có
chuyển đoạn t(4;14), các chuyển đoạn gene MYC, và hiện tượng bất hoạt p53
là những sự kiện xảy ra trong quá trình tiến triển của bệnh, và được gọi là các
chuyển đoạn IgH thứ phát. Các đột biến di truyền tham gia vào sự kiện hoạt
hóa con đường NF-κB hoặc bất hoạt con đường RB tạo điều kiện thuận lợi


7
cho sự xuất hiện bệnh đa u tủy xương và góp phần vào sự tiến triển của
MGUS/SMM sang đa u tủy xương [28].
Vi môi trường tủy xương gồm có các tế bào của hệ thống tạo máu, các tế
bào không thuộc hệ thống tạo máu, thành phần ngoài tế bào và dịch lỏng.
Trong bệnh đa u tủy xương, sự cân bằng giữa các thành phần tế bào, thành
phần ngoài tế bào và thành phần dịch lỏng trong tủy xương bị phá vỡ. Các bất
thường di truyền dẫn đến sự thể hiện quá mức các phân tử kết dính trên bề
mặt các tế bào đa u tủy đồng thời làm cho các tế bào này nhạy cảm hơn đối
với các chất kích thích tăng trưởng. Hiện tượng kết dính và tương tác giữa tế
bào đa u tủy với các tế bào trong vi môi trường tủy xương sẽ hoạt hóa các tế
bào này, khởi động và tăng quá trình sao chép gene dẫn đến sinh tổng hợp
nhiều loại cytokine và các yếu tố tăng trưởng như : IL-6, IGF-1, VEGF, TNFa, SDF-1a, TGF-b, bFGF, MIP-1a, SCF, HGF, IL-1b, IL-3, IL-10, IL-15, và
IL-21, Ang- 1 và matrix metalloproteinases (MMP-2 và MMP-9). Các
cytokine và các yếu tố tăng trưởng có khả năng thúc đẩy quá trình tăng sinh
mạch máu, quá trình tồn tại, phân chia và tăng sinh cũng như phát triển khả năng
kháng thuốc của các tế bào đa u tủy xương. Một số cytokine như IL-1, IL-5,
TNFα, TNFβ có khả năng làm tăng hoạt động huỷ cốt bào đồng thời ức chế tạo
cốt bào gây nên tình trạng tiêu xương, huỷ xương và gãy xương bệnh lý [29].

1.1.4. Mối liên quan giữa đa u tủy xương và suy thận
Trong bệnh đa u tủy xương, các tương bào ác tính ở tủy xương gây ra
một phản ứng dây chuyền của các quá trình trong cơ thể. Suy thận là một
trong những liên kết cuối cùng trong chuỗi này [30]. Sự tăng trưởng nhanh
chóng của các tế bào ác tính ngăn chặn tái tạo xương. Kể từ khi xương tự tái
tạo lại, chúng bắt đầu bị thoái hóa [31].


8
Xương thoái hóa giải phóng một lượng lớn canxi và protein vào máu. Thận
cố gắng để xử lý tất cả các canxi và protein, nhưng chúng không thể, và phải làm
việc quá sức. Nếu thận làm việc quá tải quá lâu, sẽ dẫn tới suy thận [32].
Ngăn chặn suy thận
Rất may mắn là có nhiều cách để giữ cho thận khỏe mạnh ở những người
bị u tủy, đặc biệt là khi bệnh được phát hiện sớm. Thuốc bisphosphonates,
thường được dùng để điều trị loãng xương, có thể được dùng để làm giảm tổn
thương xương và tăng canxi huyết [32]. Bệnh nhân có thể được điều bù dịch
cho cơ thể qua đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch. Thuốc chống viêm
glucocorticoids có thể làm giảm hoạt động của tế bào. Lọc máu có thể được
thực hiện ở những bệnh nhân mất chức năng thận. Cuối cùng, sự cân bằng của
các loại thuốc dùng trong hóa trị liệu có thể được điều chỉnh để không làm tổn
hại thêm cho thận.
Tiên lượng
Suy thận là một biến chứng thường gặp của đa u tủy xương. Nếu bệnh
được chẩn đoán và điều trị ở giai đoạn sớm, những tổn thương thận có thể
được hạn chế ở mức tối thiểu. Khi ở giai đoạn muộn, những giải pháp được
lựa chọn để điều trị ung thư sẽ có những ảnh hưởng đến chức năng thận.
1.2. LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG
1.2.1. Lâm sàng
Các biểu hiện bệnh lý xương:

Đau xương, đau các xương dẹt như đốt sống lưng, xương sườn, xương
sọ, xương bả vai, xương chậu, xương đùi, xương đòn. Đau xương chiếm 60%
tổng số bệnh nhân. Nguyên nhân đau do tương bào thâm nhập vào xương, do
tăng một số cytokin gây đau như TNF, IL-I, IL-6, do loãng xương, làm
xương dễ gẫy, nhất là các xương dài : xương đùi, cánh tay, xương sườn.


9
Biểu hiện thiếu máu: Bệnh nhân đa u tủy xương thường có thiếu máu
vừa hoặc nhẹ. Ngoài ra, bệnh nhân có thể có các biểu hiện khác như giảm
bạch cầu, tiểu cầu, có thể có xuất huyết.
Toàn thân có thể gầy sút, mệt mỏi, suy nhược, giảm cân. Cũng giống như
các bệnh lý ung thư nói chung, bệnh nhân đa u tủy xương cũng có các biểu hiện
toàn trạng suy giảm như mệ mỏi, gầy sút cân, suy nhược cơ thể kéo dài. Các
biểu hiện này ngày càng trầm trọng nếu không được chẩn đoán và điều trị sớm.
Thận: Viện lắng đọng các paraprotein lên phức hợp cầu thận gây nên các
biến chức suy giảm chức năng thận. Bệnh nhân có thể có các biểu hiện giảm
thiểu chức năng thận: đái ít, phù... thậm chí vô niệu và phải chỉ định thận chu kỳ.
Gan to (gần 20%), lách to (5%).Đây là các biểu hiện có thể gặp phải ở
bệnh nhân đa u tủy xương [33].
Nhiễm trùng: Bệnh nhân thường bị nhiễm trùng vì không có -globulin
MD bình thường.Bệnh nhân có nguy cơ cao nhiễm trùng chủ yếu trong giai
đoạn tiếntriển của bệnh.
Xuất huyết: Biểu hiện xuất huyết ở bệnh nhân đa u tủy xương gặp
khoảng 15% bệnh nhân nói chung và khoảng 30% đối với thể IgA. Biểu hiện
xuất huyết ngoài nguyên nhân giảm số lượng tiểu cầu còn dođộ nhớt của máu
tăng do tăng protein huyết tương [34].
1.2.2. Cận lâm sàng
Tế bào học máu: Xét nghiệm huyết đồ cho thấy tình trạng thiếu máu
hồng cầu bình thường, bình sắc và không hồi phục với tỷ lệ hồng cầu lưới

thấp, có thể gặp hình ảnh hồng cầu chuỗi tiền. Số lượng bạch cầu bình thường
hoặc đôi khi giảm, có thể gặp tỷ lệ tương bào trong máu.Số lượng tiểu cầu
giảm ở giai đoạn muộn có thể do lấn át, do cơ chế tự miễn.


10

Hình 1.1. Hình ảnh hồng cầu chuỗi tiền trên tiêu bản máu giọt đàn.
Tuỷ: Chọc tuỷ hoặc sinh thiết tuỷ thấy tăng tương bào, tương bào thâm
nhiễm xương, lấn át tổ chức tạo máu, có thể thấy tương bào tập trung thành
hình cụm (H.2). Tăng tương bào trong tủy có giá trị cao cho chẩn đoán bệnh lý
này. Xét nghiệm tủy đồ và sinh thiết tủy xương cho thấy hiện tượng tăng sinh
ác tính dòng tương bào chiếm tỷ lệ >10% các tế bào có nhân trong tủy
xương.Tuỷ đồ và sinh thiết tủy xương là hai xét nghiệm quan trọng và hỗ trợ
nhau trong việc xác định tăng sinh dòng tương bào ác tính. Trong trường hợp u
đơn độc ngoài tủy thì cần tiến hành sinh thiết khối u để có chẩn đoán xác định.

Hình 1.2. Tương bào tăng sinh trong tủy xương (tế bào học tủy xương)


11

Hình 1.3. Tương bào tăng sinh trong tủy xương (mô bệnh học tủy xương)

Hình 1.4. Tương bào tăng sinh trong tủy xương (mô bệnh học tủy xương):
Tương bào tập trung thành từng cụm 5-10 tế bào
Sinh hoá máu - nước tiểu
- Tăng canxi máu gặp khoảng 25% trường hợp, là hậu quả của tiêu
xương [35].
- Nước tiểu: Ca++ tăng, protein niệu B. Jone tăng

- Uré máu: tăng > 14mol/lít


12
- Creatinin: tăng > 20% các trường hợp.
- Có thể có tắc nghẽn tĩnh mạch (thrombosis).
- Protein máu tăng, có khi tăng tới 120-150g/lít.
Xét nghiệm miễn dịch:
Tăng gamma globulin đơn dòng được thể hiện qua hình ảnh đỉnh đơn
dòng trên điện di protein, điện di miễn dịch huyết thanh và nước tiểu. Xét
nghiệm sinh hoá định lượng Ig đơn dòng tăng, các Ig bình thường giảm. Xét
nghiệm định lượng chuỗi nhẹ tự do cho kết quả tăng chuỗi nhẹ tự do kappa
hoặc lamda.
- Có kháng thể đơn dòng : IgG, IgA hoặc giây nặng (H); giây nhẹ (L)
hoặc K hoặc Lamda ().
- XN các dấu ấn màng : CD38+, CD19+, CD20+, CD10+
Chẩn đoán hình ảnh :Chụp X quang xương dẹt và dài thường có hình ảnh
tổn thương dạng hình khuyết do tiêu xương và loãng xương, hình lún và xẹp
thân đốt sống, hình ảnh gãy xương bệnh lý. Chụp cộng hưởng từ và xạ hình
xương giúp xác định được những tổn thương xương với kích thước nhỏ mà trên
X quang thường không thể phát hiện được đặc biệt là các khối u tương bào đơn
độc gây chèn ép tủy sống.
Hình ảnh khuyết xương thấy rõ ở xương sọ (Hình 5a), các ổ loãng xương
của xương đùi làm xương dễ gãy (Hình 5b), có thể gặp hình ảnh xẹp đốt sống thắt
lưng (Hình 5c). Ngoài ra còn gặp hình ảnh loãng xương chậu, xương sườn và các
xương khác.


13

a

b

c

Hình 1.1. Hình ảnh tổn thương xương trên phim chụp X quang ở bệnh
nhân bị đa u tủy xương
a). Xương sọ: Hình ảnh khuyết xương như các lỗ đột, mở ra ngoài.
b). Hình ảnh loãng xương ở cổ xương đùi, vì vậy dễ bị gãy xương.
c). Cột sống: Hình ảnh loãng xương đốt xương xẹp lại.
Xét nghiệm di truyền:
Xét nghiệm di truyền tế bào và FISH phá thiện các bất thường nhiễm sắc
thể như chuyển đoạn t (4; 14), t (11; 14)… mất đoạn 17p13, và bất thường
nhiễm sắc thể số 1.
1.3. CHẨN ĐOÁN
1.3.1. Chẩn đoán xác định
Năm 2009, Hiệp hội Nghiên cứu Đa u tủy xương quốc tế - IMWG đã
đưa ra các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đa u tủy xương [36].
Bệnh nhân Đa u tủy xương được chẩn đoán khi có 1 trong hai tiêu chuẩn sau:
1. Hoặc có u tương bào trên mô bệnh học hoặc có ít nhất 10% số tế bào
trong tủy xương là tương bào và 1 trong các biểu hiện sau:
Tăng can xi máu> 2.75 mmol/l


14
Giảm chức năng thận (Độ thanh thải Creatinin < 40 hoặc Creatinin >177
mcmol/l)
Thiếu máu (Hgb < 100g/l)
Tổn thương xương: Một hoặc nhiều tổn thương trên xương xương được

phát hiện bởi X quang, CT, PET CT
Tăng nồng độ một trong các chuỗi nhẹ ở máu trên 100 lần so với
bình thường.
Có ít nhất một tổn thương xương trên phim MRI với kích thước lớn
hơn 5mm.
2. Hoặc tương bào trong tủy xương trên 60%
1.3.2. Chẩn đoán giai đoạn bệnh
Hệ thống chẩn đoán giai đoạn bệnh Đa u tủy xương của Durie-Salmon
đã được ứng dụng rộng rãi trong hơn 30 năm. Năm 2005, IMWG đã đề xuất
Hệ thống chẩn đoán giai đoạn quốc tế (ISS) dựa trên beta 2 microglobuline
(β2M) và albumin huyết thanh. Hệ thống ISS đã chia quá trình tiến triển bệnh
Đa u tủy xương thành 3 giai đoạn: giai đoạn I có thời gian sống thêm trung
bình là 62 tháng, giai đoạn II có thời gian sống thêm trung bình 44 tháng và
giai đoạn III có thời gian sống thêm trung bình 29 tháng [37].
Bảng 1.1. Bảng phân loại giai đoạn bệnh theo ISS [37]
Giai đoạn
I

II
III

Tiêu chuẩn
β2Microglobulin< 3,5 mG/L.
Albumin ≥ 3,5 g/dl.
β2Microglobulin < 3,5 mG/L và albumin < 3,5 g/dl, hoặc:
β2Microglobulin 3,5 - 5,5 mG/L và nồng độ albumin bất kỳ.
β2Microglobulin ≥ 5,5 mG/L.

Phân nhóm nguy cơ theo di truyền tế bào

15
Phân nhóm theo tổn thương di truyền của nhóm nghiên cứu Bệnh viện
Mayo Clinic giúp định hướng điều trị
Bảng 1.2. Các nhóm nguy cơ theo di truyền tế bào [38]
Nguy cơ thấp

Nguy cơ trung bình

Nguy cơ cao

- Đa bội

- t (4;14)

- Del 17p

(Hyperdiploidy)

- Del 13 hay thiểu bội

- t (14;16)

- t (11;14)

(Hypodiploidy)

- t (14;20)

- t (6;14)

1.3.3. Chẩn đoán phân biệt
- U tế bào dòng plasmo ngoài tuỷ: Tăng sinh tế bào dòng plasmo thể hiện
trên sinh thiết tổn thương ở xương hay phần mềm, không có bằng chứng của
tăng sinh tế bào dòng plasmo trong tuỷ xương trên tuỷ đồ và sinh thiết.
- Lơ xê mi tế bào dòng plasmo: Có thể nguyên phát hay thứ phát sau Đa
u tủy xương, được chẩn đoán khi máu ngoại vi có tỷ lệ tế bào dòng
plasmotrên 20% hay số lượng tuyệt đối > 2 G/L.
- Bệnh Waldenstrom: Tăng IgM > 3 g/dl, tăng sinh lympho và tế bào
lympho dạng tế bào dòng plasmotrong tuỷ xương [39].
1.3.4. Chẩn đoán mức độ tuy thận nếu có
Bệnh nhân đa u tủy xương có tỷ lệ lớn suy giảm chức năng thận. bệnh
nhân được xét nghiệm creatinin. Dựa vào tuổi, giới và nồng độ creatinin huyết
thanh, bệnh nhân sẽ được xác định độ thanh thái clearance huyết thanh, từ đó
chẩn đoán xem liệu bệnh nhân có hay không suy giảm chức năng thận, giảm
mức độ nào.


16
1.4. ĐIỀU TRỊ
1.4.1. Điều trị ban đầu
- Người bệnh thuộc nhóm bệnh lý gamma đơn dòng có ý nghĩa không
xác định và Đa u tủy xương tiềm tàng: Không có chỉ định điều trị ngay.
- Cần dựa vào khả năng có thể thực hiện việc ghép tế bào gốc tự thân
cho từng ca bệnh mà lựa chọn các phác đồ điều trị cho thích hợp và hiệu quả.
1.4.1.1. Người bệnh không có chỉ định ghép tế bào gốc (thường > 65 tuổi và thể
trạng bệnh kém). Thể trạng bệnh có ý nghĩa lựa chọn ghép hơn tuổi của người bệnh.
- MP: Melphalan và Methylprednisone: Cách 4-6 tuần/đợt x12 đợt. Điều
chỉnh liều melphalan theo số lượng bạch cầu (BC) và tiểu cầu (TC).
Kết hợp uống melphalan và methylprednisone (MP) với các thuốc mới:
- MPT: Melphalan + methylprednisone + thalidomide

Thuốc
Melphalan
Methylprednisone
Thalidomide

Liều

Đường dùng

Ngày dùng

Uống

Ngày 1-4

2mg/kg/ngày

Uống

Ngày 1-4

100-400mg/ngày

Uống

Liên tục

0,25mg/kg or
4mg/m2/ngày

MP: Cách 4-6 tuần/đợt x 12 đợt. Điều chỉnh liều melphalan theo số
lượng bạch cầu và tiểu cầu. Thalidomide: Kéo dài 72 tuần.
- VMP: Bortezomib + melphalan + methylprednisone.
Thuốc

Liều

Đường dùng

Ngày dùng

Melphalan

9mg/m2/ngày

Uống

Ngày 1-4

Methylprednisone 60mg/m2/ngày

Uống

Ngày 1-4

Tiêm tĩnh mạch

Ngày 1, 4, 8, 11 (4

hoặc tiêm dưới

đợt đầu); ngày 1, 8,

Bortezomib

1,3mg/m2