NGHIÊN cứu kết QUẢ điều TRỊ NHIỄM VIRUS hợp bào hô hấp ở TRẺ sơ SINH và một số yếu tố LIÊN QUAN tại BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG năm 2017 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HẢI PHÒNG

LÊ THỊ NGỌC ANH

NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ
NHIỄM VIRUS HỢP BÀO HÔ HẤP
Ở TRẺ SƠ SINH VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN
TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG NĂM 2017 - 2018

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HẢI PHÒNG - 2018
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HẢI PHÒNG


LÊ THỊ NGỌC ANH

NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ
NHIỄM VIRUS HỢP BÀO HÔ HẤP
Ở TRẺ SƠ SINH VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN
TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG NĂM 2017 - 2018
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Chuyên ngành : Nhi khoa

Mã số

: 8720106

Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. KHU THỊ KHÁNH DUNG

HẢI PHÒNG - 2018


LỜI CÁM ƠN
Để hoàn thành khóa luận này, tôi xin gửi lời cám ơn sâu sắc và chân
thành đến PGS.TS. Khu Thị Khánh Dung, người đã nhiệt tình hướng dẫn tôi
phương pháp và giúp tôi giải quyết những khó khăn trong quá trình làm
nghiên cứu.
Tôi xin gửi lời cám ơn chân thành đến gia đình các bệnh nhân đã tham
gia vào nghiên cứu. Tôi xin gửi lời cám ơn đến khoa hồi sức cấp cứu sơ sinh
Bệnh viện Nhi Trung Uơng đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình làm
khóa luận.
Tôi xin gửi lời cám ơn tới các thầy cô trong hội đồng bảo vệ đề cương
trường Đại học Y Dược Hải Phòng đã góp ý giúp tôi hoàn thành luận văn.
Tôi xin cám ơn gia đình, bạn bè đã ủng hộ, giúp đỡ tôi trong quá trình
làm nghiên cứu.


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Lê Thị Ngọc Anh, học viên Cao học khóa XII trường Đại học Y
Dược Hải Phòng, chuyên ngành Nhi khoa, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của PGS.TS. Khu Thị Khánh Dung.

2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 30 tháng 10 năm 2018
Tác giả luận văn

Lê Thị Ngọc Anh


DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
AMs
CPAP
DCs
EIA
ELBW
ELISA
ICR
ILC2
NS
NS
OIA
PCR
RNA
RNA
RSV
SP-A
SP-B
VP

VTPQ

: Aveolar macrophages, đại thực bào phế nang
: Continuous positive airway pressure, áp lực dương liên tục đường thở
: Dencritic cells, tế bào chân nhện
: Enzyme immunoassays, miễn dịch gắn enzyme
: Extremly low birth weight, trẻ cân nặng cực thấp
: Enzyme-linked immunosorbent assay
: Immunochromaotographic, miễn dịch sắc kí
: Type 2 innate lymphoid cells, tế bào lympho bẩm sinh type 2
: Normal saline, nước muối sinh lý
: Normal saline, nước muối sinh lý
: Optical immuno assays, miễn dịch tại chỗ
: Polymerase chain reaction, phản ứng khuếch đại gene
: Ribonucleic acid
: Ribonucleic acid
: Respiratory syncytial virus, virus hợp bào hô hấp
: Surfactant A
: Surfactant B
: Viêm phổi
: Viêm tiểu phế quản


MỤC LỤC
LỜI CÁM ƠN..................................................................................................1
LỜI CAM ĐOAN............................................................................................2
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT................................................................3
DANH MỤC BẢNG........................................................................................8
DANH MỤC HÌNH.........................................................................................9
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU.........................................................2
1.1. Phân loại và cơ chế bệnh sinh..............................................................3
1.1.1. Phân loại và cấu trúc.........................................................................3
1.1.2. Đặc điểm của virus RSV...................................................................4
1.1.3. Dịch tễ...............................................................................................6
1.1.4. Cơ chế bệnh sinh...............................................................................8
1.1.5. Miễn dịch..........................................................................................9
1.1.5.1. Miễn dịch bẩm sinh.....................................................................9
1.1.5.2. Miễn dịch mắc phải...................................................................11
1.1.6. Nhiễm trùng bệnh viện do RSV......................................................12
1.2. Đặc điểm lâm sàng...............................................................................12
1.3. Chẩn đoán nhiễm RSV.......................................................................15
1.4. Điều trị..................................................................................................19
1.4.1. Điều trị hỗ trợ..................................................................................19
1.4.2. Khí dung..........................................................................................19
1.4.3. Corticosteroids................................................................................20
1.4.4. Liệu pháp surfactant........................................................................21


1.4.5. Ribavirin..........................................................................................21
1.4.6. Các biện pháp khác.........................................................................21
1.5. Các nghiên cứu trong và ngoài nước.................................................22
1.5.1. Các nghiên cứu trong nước.............................................................22
1.5.2. Các nghiên cứu ngoài nước.............................................................23
CHƯƠNG 2....................................................................................................24
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.................................24
2.1. Địa điểm nghiên cứu...........................................................................24
2.2. Thời gian nghiên cứu..........................................................................25
2.3. Đối tượng nghiên cứu..........................................................................25
2.4. Phương pháp nghiên cứu....................................................................26

2.4.1. Thiết kế nghiên cứu.........................................................................26
2.4.2. Cỡ mẫu............................................................................................26
2.4.3. Sơ đồ nghiên cứu.............................................................................26
2.4.4. Các chỉ số và biến số nghiên cứu....................................................28
2.4.4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu..............................28
2.5. Phương pháp xử lý số liệu..................................................................30
2.6. Đạo đức trong nghiên cứu..................................................................31
CHƯƠNG 3....................................................................................................31
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU............................................................................32
3.1. Nhận xét kết quả điều trị nhiễm RSV ở trẻ sơ sinh..........................32
3.1.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu....................................32
3.1.2.Kết quả điều trị..................................................................................38
3.2. Một số yếu tố liên quan với bội nhiễm vi khuẩn và kết quả điều trị
......................................................................................................................40


CHƯƠNG 4....................................................................................................48
BÀN LUẬN....................................................................................................48
4.1. Nhận xét kết quả điều trị nhiễm virus hợp bào hô hấp...................48
4.1.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu.....................................48
4.1.1.1 Tuổi............................................................................................48
4.1.1.2. Giới...........................................................................................49
4.1.1.3. Cân nặng...................................................................................50
4.1.1.4. Dịch tễ học................................................................................51
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng...................................................52
4.1.2.1. Lí do vào viện...........................................................................52
4.1.2.2. Khí máu.....................................................................................53
4.1.2.3. Đặc điểm Xquang.....................................................................54
4.1.3. Kết quả điều trị................................................................................55
4.2. Một số yếu tố liên quan với kết quả điều trị.....................................58

4.2.1. Mối liên quan với bội nhiễm vi khuẩn............................................58
4.2.2. Mối liên quan với sử dụng kháng sinh............................................60
4.2.3. Mối liên quan với các phương pháp khí dung.................................61
4.2.4. Mối liên quan với thời gian nằm viện.............................................61
4.2.5. Mối liên quan với nhiễm trùng bệnh viện.......................................62
4.2.6. Mối liên quan với bệnh nền.............................................................64
4.3. Hạn chế của nghiên cứu......................................................................66
KẾT LUẬN....................................................................................................67
KHUYẾN NGHỊ............................................................................................69
TÀI LIỆU THAM KHẢO...............................................................................1
.........................................................................................................................10


PHỤ LỤC.......................................................................................................10


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. Tuổi bệnh nhân lúc vào viện................................................................................................32
Bảng 3.2. Cân nặng của bệnh nhân lúc vào viện.................................................................................34
Bảng 3.3. Nơi chuyển bệnh nhân........................................................................................................34
Bảng 3.4. Lí do vào viện.......................................................................................................................35
Bảng 3.5. Tình trạng suy hô hấp..........................................................................................................35
Bảng 3.6. Thời gian ủ bệnh..................................................................................................................35
Bảng 3.7. PH, CO2, HCO3, BE ở bệnh nhân suy hô hấp (n=113)........................................................36
Bảng 3.8. Đặc điểm PCO2 ở bệnh nhân suy hô hấp...........................................................................36
Bảng 3.9. Đặc điểm X quang(n=206)...................................................................................................36
Bảng 3.10. Các biện pháp hỗ trợ hô hấp (n=113)...............................................................................38
Bảng 3.11. Phương pháp khí dung(n=206).........................................................................................38
Bảng 3.12. Sử dụng kháng sinh tại bệnh viện.....................................................................................39
Nhận xét: Kháng sinh được sử dụng ở hầu hết số bệnh nhân (89,8%).............................................39

Bảng 3.13. Thời gian điều trị...............................................................................................................40
Bảng 3.14. Kết quả điều trị..................................................................................................................40
Bảng 3.15. Đặc điểm chung của nhóm nhiễm RSV đơn thuần và nhóm nhiễm RSV có bội nhiễm...40
Bảng 3.16. Số lượng bạch cầu, tỷ lệ % bạch cầu Neutrophile, % bạch cầu Lympho, CRP và bội
nhiễm vi khuẩn..........................................................................................................41
Bảng 3.17. Mối liên quan giữa hình ảnh Xquang và bội nhiễm vi khuẩn...........................................42
Bảng 3.18. Mối liên quan giữa đám mờ và bội nhiễm vi khuẩn.........................................................43
Bảng 3.19. Mối liên quan giữa xẹp phổi và suy hô hấp......................................................................43
Bảng 3.20. Sử dụng kháng sinh hợp lý................................................................................................43
Sử dụng kháng sinh..............................................................................................................................43
Số bệnh nhân (n)..................................................................................................................................43
Tỉ lệ (%)
43
Hợp lý
44
155
44
75,2
44
Không hợp lý 44
51
44
24,8
44
Tổng
44
206
44
100
44

Bảng 3.21. Tình trạng nhiễm khuẩn bệnh viện...................................................................................44
Bảng 3.22. Thời gian nằm viện đến khi nhiễm RSV bệnh viện...........................................................44
Bảng 3.23. Kết quả vi sinh....................................................................................................................44
Bảng 3.24. Mối liên quan giữa nhiễm RSV và môi trường nằm viện.................................................45


Bảng 3.25. Mối liên quan giữa bạch cầu và CRP.................................................................................46
Bảng 3.26. Mối liên quan giữa kết quả điều trị và bội nhiễm vi khuẩn..............................................46
Bảng 3.27. Mối liên quan giữa tuổi thai và thời gian nằm viện.........................................................46
Bảng 3.28. Mối liên quan giữa các phương pháp khí dung và thời gian nằm viện............................47

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Phân loại virus hợp bào hô hấp.....................................................................3
Hình 1.2. Cấu trúc virus RSV..........................................................................................4
Hình 1.3. Căn nguyên nhiễm trùng đường hô hấp cấp ở trẻ em.................................7
Hình 1.4. Xâm nhập tế bào miễn dịch vào phổi ở giai đoạn sau sinh........................10
Hình 1.5. Miễn dịch của phổi sơ sinh với RSV.............................................................11
Hình 3.1. Tỉ lệ bệnh nhân theo nhóm tuổi (n=206)....................................................33
Hình 3.2. Phân bố theo giới (n=206)...........................................................................33
Hình 3.3. Phân bố bệnh nhân trong năm (n=206)......................................................35
Hình 3.4. Liên quan giữa các phương pháp hỗ trợ hô hấp và nhóm tuổi (n=206)....38
Hình 3.5. Bệnh kèm theo và nguồn lây.......................................................................45


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Virus hợp bào hô hấp là căn nguyên nhiễm trùng đường hô hấp hàng
đầu ở trẻ em trên toàn thế giới. Khoảng 0.5-2% trẻ nhập viện vì nhiễm trùng

đường hô hấp dưới, trong đó 50-90% mắc viêm tiểu phế quản và 5-40% mắc
viêm phổi . Tỉ lệ mắc bệnh và tử vong cao ở trẻ có bệnh nền trước đó hoặc
nhiễm trùng bệnh viện. Theo tổ chức Y tế thế giới, virus hợp bào hô hấp
(RSV) là nguyên nhân hàng đầu gây nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới ở trẻ
em trên thế giới (trên 60%), đặc biệt ở trẻ dưới 1 tuổi (trên 80%).
Nhóm tuổi có nguy cơ cao là nhóm trẻ đẻ non dưới 35 tuần tuổi thai, trẻ
có bệnh phổi và trẻ mắc tim bẩm sinh . RSV lây truyền qua tiếp xúc trực tiếp,
virus có thể tồn tại hàng giờ trên bề mặt và bàn tay nhân viên y tế. RSV
thường lây lan nhanh theo mùa, thường cuối đông đến đầu xuân. Phơi nhiễm
RSV không tạo miễn dịch bảo vệ suốt đời, trẻ có thể nhiễm RSV vài lần trong
đời .
Điều trị RSV chủ yếu là điều trị hỗ trợ, bệnh có thể khỏi mà không để
lại biến chứng gì ở hầu hết các trẻ. Dự phòng RSV bằng palivizumab được
lựa chọn đối với bệnh nhân nguy cơ cao nhằm giảm tỉ lệ nhập viện và thời
gian nằm viện. Trẻ suy giảm miễn dịch có thể điều trị bằng ribavirin và
palivizumab. Tuy nhiên, chưa có thuốc hay vaccine đặc hiệu nào có vai trò
giảm tỉ lệ tử vong do RSV.
Ở nước ta, Theo ước tính của Tổ chức Y tế Thế giới, năm 2010 có
498.411 trường hợp nhiễm RSV mới ở trẻ từ 0-4 tuổi, trong đó 57.086 nhiễm
RSV nặng ở Việt Nam . Ngoài ra, RSV cũng là tác nhân nhiễm trùng bệnh
viện quan trọng ở các nước đang phát triển. Trong mùa dịch, RSV gặp ở
khoảng 32% trẻ vào viện không có biểu hiện nhiễm RSV trước đó. Nghiên
cứu ở nước ta tại bệnh viện nhi đồng 1 và nhi đồng 2 từ tháng 5 năm 2009 đến


2

tháng 12 năm 2010, có 48% trẻ nhiễm RSV trong số 632 trẻ dưới 2 tuổi nhập
viện vì nhiễm trùng đường hô hấp dưới . Theo tác giả Phạm Thị Minh Hồng
(2004) tỉ lệ viêm phổi do RSV chiếm 37,3% tỉ lệ viêm phổi ở trẻ sơ sinh tại

Bệnh viện Nhi đồng II.
Virus hợp bào hô hấp là virus RNA lây nhiễm cao, là nguyên nhân
chính nhiễm trùng đường hô hấp ở trẻ em trên thế giới. Trong một báo cáo
của Nair và cộng sử, ước tính trong năm 2005, 33.8 triệu ca nhiễm RSV cấp
trên thế giới gặp ở trẻ trên 5 tuổi, trong đó 66,000-190,000 trẻ tử vong (99% ở
các nước đang phát triển). Hầu hết trẻ nhỏ 18 tháng tuổi (87%), và tất cả trẻ 3
tuổi có kháng thể kháng RSV. Một nghiên cứu gần đây do Anderson và cộng
sự đã báo cáo tỉ lệ nhập viện xấp xỉ 3,4% ở trẻ đẻ ra lúc 33-35 tuần tuổi thai,
22% nhập khoa hồi sức cấp cứu và thở máy chiếm 12%. Nhiễm trùng RSV
thường nặng ở trẻ nguy cơ cao (bệnh phổi mạn, bệnh tim bẩm sinh, rối loạn
cơ thần kinh, suy giảm miễn dịch tiên phát hoặc mắc phải, và trẻ đẻ non).
Do RSV là virus lây lan nhanh và rộng và dự phòng palivizumab, kháng thể
đơn dòng gắn glycoprotein F chưa phổ biến ở nước ta, việc nghiên cứu kết
quả điều trị RSV là rất cần thiết nhằm giảm tỉ lệ tử vong và biến chứng nặng.
Trong những năm gần đây, tỉ lệ trẻ sơ sinh nhiễm RSV tăng đáng kể và tỉ lệ trẻ
nhập viện có suy hô hấp mức độ nặng chiếm tỉ lệ cao. Tuy nhiên, các nghiên
cứu về tỉ lệ nhiễm RSV, đặc điểm lâm sàng và hiệu quả điều trị hầu hết được
tiến hành trên trẻ lớn và chưa có nhiều nghiên cứu ở trẻ sơ sinh. Do đó, chúng
tôi làm nghiên cứu này với hai mục tiêu sau đây:
1. Nhận xét kết quả điều trị RSV ở trẻ sơ sinh tại Bệnh viện Nhi Trung
Ương từ tháng 5 năm2017 đến tháng 4 năm 2018.
2. Mô tả một số yếu tố liên quan với bội nhiễm vi khuẩn và kết quả
điều trị ở trẻ sơ sinh nhiễm RSV tại Bệnh viện Nhi Trung Ương.

CHƯƠNG 1


3

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Phân loại và cơ chế bệnh sinh
1.1.1. Phân loại và cấu trúc
Virus hợp bào hô hấp là một RNA virus chuỗi đơn, thuộc nhóm
Paramyxoviridae mà bộ gen gồm 10 gen mã hóa cho 11 protein. Hai protein
bề mặt, protein F (hòa màng) và protein G (glycoprotein liên kết) là những
kháng nguyên quan trọng và liên quan đến độc lực của virus. Sau khi protein
F giúp hòa màng bào tương virus với tế bào vật chủ cho phép virus xâm nhập
vào tế bào, protein G điều hòa gắn RSV với tế bào vật chủ. Protein F giúp hòa
màng virus và màng bào tương tạo thành hợp bào và cho phép sự nhân lên
của virus. RSV có hai nhóm kháng nguyên, A và B được tìm thấy trong các vụ
dịch .

Hình 1.1. Phân loại virus hợp bào hô hấp
RSV là virus có vỏ, hình cầu, đường kính 120-300 nm, có RNA sợi đơn
chứa 10 protein đặc hiệu nằm trong 1 nucleocapsid xoắn ốc được bao bọc bởi
vỏ lipid có chứa 2 glycoprotein G và F. Trên bao ngoài của RSV có các gai
glycoprotein (chiều dài 11-12nm, cách nhau 6-10nm) thực hiện chức năng
bám của virus trên các thụ thể của các tế bào cảm thụ và thực hiện quá trình
nẩy chồi để giải phóng virus ra khỏi tế bào sau quá trình virus nhân lên trong


4

tế bào cảm thụ. Trong thành phần cấu trúc glycoprotein trên bao ngoài của
RSV, có khoảng 60% trọng lượng phân tử là thành phần đường, đó là cấu trúc
O-glycoside. Cấu trúc di truyền của virus là một sợi RNA dài, kích thước 1620kb không chia thùy nên không có cơ hội để tái sắp xếp cấu trúc thường
xuyên .

Hình 1.2. Cấu trúc virus RSV
1.1.2. Đặc điểm của virus RSV

RNA của RSV chứa 10 gene mã hóa 11 protein. Vỏ của virus được cấu
thành bởi 4 protein liên quan với lớp lipid kép: protein matrix (M), protein kị
nước nhỏ (SH), và hai protein bề mặt gắn đường: protein hòa màng (F) và
glycoprotein gắn (G).
Protein F và G rất quan trọng trong nhiễm virus và sinh bệnh vì protein
G chịu trách nhiệm gắn virus với tế bào biểu mô đường hô hấp, trong khi
protein F xác định đường vào của virus nhờ hòa màng virus và tế bào biểu mô
hô hấp, kèm theo chuyển RNA của virus và tế bào chủ gây hình thành đặc điểm
hợp bào. Protein F và G kích thích đáp ứng miễn dịch trung gian của vật chủ.
Protein G là một glycoprotein type II tổng hợp dưới dạng một polypeptide gồm
300 amino acids (phụ thuộc vào chủng virus) kèm với vùng kị nước tận cùng


5

C đơn độc và một số lượng lớn glycan. Có 3 loại eptiope được xác định ở
protein G bởi kháng thể đơn dòng murine.
Protein F là một glycoprotein type I có một cấu trúc so với protein F
của Pneumoviridae (metapneumovirus) và paramyxoviridae (parainfluenza
virus type 5). Glycoprotein F bắt nguồn từ một tiền chất bất hoạt chứa 3 loại
peptide kị nước: peptide tận cùng N, điều hòa chuyển dịch của polypeptide
mới sinh sang lòng lưới nội bào tương, vùng xuyên màng gần tận cùng C, gắn
protein F với tế bào và màng virus, và peptide hòa màng gắn màng tế bào đích
và xác định quá trình hòa màng. Gắn tiền protein F với bề mặt tế bào kèm
theo bất hoạt và thay đổi hình dáng, gây hòa màng với màng tế bào vật chủ.
Có hai nhóm RSV chính, A và B, cùng tồn tại sớm trong mùa dịch tễ RSV.
Biến đổi kháng nguyên giữa hai nhóm xác định bởi biến đổi ở glycoprotein G
(35% đồng đẳng giữa glycoprotein G của chủng A và B). Nhiều kháng thể với
glycoprotein G có thể đặc hiệu dưới nhóm, trong khi kháng nguyên kháng
protein F là kháng chéo đối với RSV A và B. Nhiễm trùng RSV với nhóm A

thường gặp hơn nhóm B và sự lây truyền cao hơn. Hơn nữa, biến đổi kháng
nguyên gặp ở 2 nhóm và nhiều genotype của mỗi nhóm được mô tả và nhiều
genotype từ mỗi nhóm được mô tả. Đến nay, phân tích chuỗi nucleotid protein
G đã xác định được 11 genotype của RSV_A (GA1-GA7, NA1, NA2, SAA1
và ON1) và 23 genotype RSV-B (GB1-GB4, SAB1-SAB4, URU1, URU2,
BA1-BA12 và THB). Những genotype khác nhau có thể cùng tuần hoàn trong
mùa dịch và ưu thế của một genotype qua nhiều năm khác nhau và vị trí địa lí.
Cụ thể, sự bùng nổ nhanh chóng của genotype RSV-A (A/ON1, thay thế
A/NA1) gặp ở một vài đất nước. Sự lan rộng của genotype ON1 có thể liên
quan đến chuỗi kép trong gene G.
Một vài nghiên cứu đã báo cáo RSV-A liên quan với đặc điểm lâm sàng


6

nặng hơn. McConnochie và cộng sự đã quan sát thấy tỉ lệ cao hơn bệnh nhân
nhiễm trùng RSV-A cần thông khí thở máy sơ với RSV-B (12% so với
1.6%,p=0,01). Một nghiên cứu 15 năm khác 1209 trẻ nhập viện và đi lại được
nhiễm RSV cho thấy trẻ nhiễm nhóm A cần chăm sóc tích cực hơn trẻ nhiễm
chủng RSV khác (15,4% so với 8.3%, p = 0.008). Wash và cộng sự đánh giá
mối liên quan giữa RSV và mức độ bệnh ở 265 trẻ nhập viện trong 3 năm
(1988-1991) đã cho thấy trong số những trẻ không có bệnh nền trước đó, trẻ
mắc RSV- A có tỉ lệ cáo hơn cần thở máy và mức độ nặng của bệnh cao hơn
so với nhóm RSV-B. Tương tự, Papadopoulos và cộng sự cho thấy chỉ số lâm
sàng cao hơn ở nhóm RSV-A khi đánh giá tần số thở, khò khè, nhịp tim, bú
kém và bão hòa oxy. Tuy nhiên, không có khác biệt quan trọng ở thời gian
nhập viện hoặc cần chăm sóc tích cực. Một nghiên cứu đa trung tâm tiến cứu
gần đây ở 1589 trẻ nhập viện do viêm tiểu phế quản từ 2007 đến 2010 không
khác biệt ở mức độ nặng của bệnh giữa trẻ nhỏ mắc RSV-A và RSV-B. Tuy
nhiên , khi tác giả phân tích trẻ không đồng nhiễm virus, RSV-A liên quan với

mức độ nặng của bệnh cáo hơn . Ở nghiên cứu của Việt Nam, 235 trường hợp
RSV- A và 13 trường hợp RSV B, nhiễm trùng B dưới nhóm tỉ lệ nhập viện
thấp và mức độ nặng thấp hơn so với dưới nhóm A ở trẻ nhỏ.
1.1.3. Dịch tễ
RSV là nguyên nhân viêm tiểu phế quản thường gặp ở trẻ nhũ nhi và
trẻ nhỏ và là chiếm 125 000 trường hợp nhập viện, 250 trường hợp tử vong do
RSV mỗi năm ở Mỹ hàng năm. Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới, RSV
gây ra khoảng 60% trường hợp nhiễm trùng hô hấp cấp ở trẻ em. Ngoài ra,
RSV là nguyên nhân hàng đầu nhiễm trùng đường hô hấp dưới ở trẻ dưới 1
tuổi và cao điểm các mùa dịch.


7

Hình 1.3. Căn nguyên nhiễm trùng đường hô hấp cấp ở trẻ em
Hầu hết tất cả các trẻ mắc RSV ít nhất một lần trước 2 tuổi nhưng tỉ lệ
cao nhất gặp khoảng 2-3 tháng khi nồng độ IgG bảo vệ từ mẹ cho thai nhi
giảm thấp. RSV thường bùng phát theo mùa ở khắp nơi trên thế giới và cao
điểm và thời gian lưu hành khác nhau giữa các năm. Ở Mỹ, dịch thường từ
tháng 11 và cao điểm tháng 1 và tháng 2, kết thúc vào tháng 5.
Theo tác giả Phạm Thị Minh Hồng (2004) khi nghiên cứu đặc điểm lâm
sàng và vi sinh trẻ dưới 2 tuổi tại bệnh viện nhi đồng I, thành phố Hồ Chí
Minh tỷ lệ nhiễm RSV ở các nhóm tuổi lần lượt là < 3 tháng (9,6%), từ 3
tháng - 6 tháng (21,1%), từ 6 tháng - 12 tháng (37%), từ 12 tháng - 24 tháng
(32,3%) .
Trong nghiên cứu mô tả 90 bệnh nhi nhập viện vì viêm tiểu phế quản
cấp của tác giả Võ Công Binh được tiến hành từ tháng 4 năm 2010 đến tháng
4 năm 2011 tại Trung tâm Nhi - Bệnh viện Trung ương Huế. Tác giả đã ghi
nhận, RSV được xác định trong 23,33% (21/90) trường hợp. Trong nhóm trẻ
nhiễm RSV, lứa tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất là dưới 12 tháng (71,43%) .

Ở những nơi có khí hậu nóng ẩm, RSV có thể gặp quanh năm, cao điểm
vào mùa hè và đầu mùa thu. Ở vùng có khí hậu ôn hòa, RSV thường gặp vào
mùa đông.


8

Tỉ lệ mắc bệnh và tử vong của RSV cao hơn ở những trẻ đẻ non và trẻ
mắc bệnh phổi mạn tính (ví dụ, loạn phổi, xơ nang và bệnh phổi kẽ) và bệnh
tim bẩn sinh có ảnh hưởng huyết động. Trẻ đẻ non không được nhận hoặc
không nhận đầy đủ kháng thể của mẹ truyền qua rau thai trong 3 tháng cuối
thai kì, trẻ sinh ra giảm bảo vệ miễn dịch chống lại nhiễm trùng và đạt nồng độ
kháng thể IgG của mẹ thấp. Ngoài ra, phản ứng điều hòa trung gian tế bào T
không hiệu quả vì tế bào T trưởng thành chủ yếu trong quý cuối của thai kì.
Loạn sản phổi hoặc những tình trạng bệnh mạn tính khác làm tăng nguy cơ
nhiễm trùng nặng do chức năng phổi hạn chế, bất thường cấu trúc đường thở
và tăng sinh quá trình tiền viêm. Yếu tố nguy cơ gồm trẻ dưới 12 tuần tuổi,
tiền sử đẻ non, trẻ nam, đông đúc, không được bú sữa mẹ, tim bẩm sinh hoặc
các bệnh suy giảm miễn dịch khác. Một số nghiên cứu cho thấy phơi nhiễm
thuốc lá thụ động làm ảnh hưởng tỉ lệ mắc RSV nhưng thiếu bằng chứng đầy
đủ và còn đang tranh cãi.
1.1.4. Cơ chế bệnh sinh
RSV ủ bệnh ở mũi hầu hoặc niêm mạc tiếp hợp và chất tiết đường thở ở
người mắc bệnh. Virus tồn tại trên bề mặt cứng đến 6 giờ, trên bề mặt cao su
90 phút và trên da khoảng 20 phút. Vì thời gian tồn lại lâu trong môi trường,
việc vệ sinh tay và phòng ngừa tiếp xúc có vai trò quan trọng và tiết kiệm chi
phí nhằm hạn chế lây lan, đặc biệt ở cơ sở y tế. Thời gian ủ bệnh từ 2 đến 8
ngày, và những cá thể khỏe mạnh virus có thể tồn tại khoảng 3 tuần, thời gian
trung bình 8 ngày. Tuy nhiên, thời gian ủ bệnh của virus ở cá thể suy giảm
miễn dịch có thể kéo dài vài tháng vì tế bào nhân lên không hiệu quả thông

qua miễn dịch trung gian tế bào.
Nhiễm trùng RSV xuất phát ở biểu mô đường mũi hầu nhưng sau đó
lây lan nhanh chóng trong tế bào tới đường hô hấp dưới, tới tiểu phế quản tận,
nơi virus nhân lên hiệu quả nhất. Virus lây lan nhanh làm tế bào biểu mô hoại
tử. Sự thâm nhiễm bạch cầu trung tính và đơn nhân vào mô quanh phế quản


9

gây tăng tính thấm vi mạch, gây phù dưới niêm mạc. Tăng số lượng bài tiết
chất nhầy và độ dính vì mất tế bào biểu môx có lông gây tắc đờm nhiều nơi.
Viêm cấp tính đường thở do virus nhân lên ở tiểu phế quản gây tắc
đường thở và ứ khí gây khò khè, đám mờ, tăng thông khí hai bên. Miễn dịch
nội sinh là hàng rào bảo vệ đầu tiên chống nhiễm trùng. Sau đó, miễn dịch
trung gian tế bào hoặc dịch thể đóng vai trò quan trọng chống nhiễm trùng và
giảm quá trình bệnh.
1.1.5. Miễn dịch
1.1.5.1. Miễn dịch bẩm sinh
Sự trưởng thành của phổi từ giai đoạn phôi thai đến sau sinh.
Vào những năm sáu mươi, việc sử dụng vaccin RSV bất hoạt
formaldehyde (FIRSV) cho một nhóm trẻ sơ sinh dẫn đến 80% nhập viện do
tăng tỉ lệ bệnh RSV. Hai trẻ sơ sinh đã chết và mười tám phát triển viêm tiểu
phế quản hoặc viêm phổi, đặc trưng bởi một lượng lớn bạch cầu đơn nhân và
bạch cầu ưa eosin trong phổi. Các cytokine tế bào T hỗ trợ Th2 tăng cao như
interleukin-4 (IL-4), IL-13 và IL-15 được phát hiện ở chuột được tiêm FIRSV
[11],[12] . Từ đó, nhu cầu tìm hiểu về hệ miễn dịch của phổi trẻ sơ sinh và
RSV được tăng cao.
Những thí nghiệm trên chuột nhiễm RSV cho thấy, phổi phát triển bắt
đầu từ ngày phôi thứ 9 và có thể chia thành 3 giai đoạn, giai đoạn phôi, giai
đoạn bào thai và giai đoạn sau sinh. Trước khi sinh, phổi phát triển thành giả

nang (ngày phôi thứ 12 đến 16), ống tuyến (ngày phôi 16 đến 17) và giai đoạn
túi (ngày phôi thứ 18 đến ngày thứ 4 sau sinh) để hình thành cây phế quản và
khoảng chứa khí. Sau sinh, hình thành vách thứ phát hình thành phế nang.
Quá trình nang hóa xảy ra từ ngày thứ 4 sau sinh đến ngày 21 sau sinh. Trong
giai đoạn này phổi phơi nhiễm với những chất hóa học cụ thể và các cytokine,
stress sinh lý và/hoặc kích thích từ môi trường bên ngoài làm ảnh hưởng đến
sự phát triển của hệ thống miễn dịch.


10

Tế bào miễn dịch bắt đầu xâm nhập vào phổi ở giai đoạn giả nang
(ngày phôi thứ 12) với phần lớn tế bào đại thực bào có nguồn gốc noãn
nguyên thủy CD45+, sau đó bạch cầu đơn nhân gan bào thai vào phổi ở đầu
giai đoạn túi cùng (ngày phôi thứ 18). Sau sinh, tế bào biểu mô phổi sản sinh
đáng kể GM-CSF (yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt hay Csf-2). GM-CSF
là yếu tố phát triển tạo máu bào thai thúc đẩy phát triển đại thực bào phế nang
trong phổi từ bạch cầu đơn nhân bào thai. Đại thực bào phế nang xuất hiện
vào ngày đầu sau sinh ở mô phổi và đạt tối đa ở phổi vào ngày phôi thứ ba nơi
chúng xâm nhập vào các khoảng phế nang, đồng thời bắt đầu giai đoạn phế
nang. Vào ngày phôi thứ 14, bạch cầu đơn nhân, đại thực bào và bạch cầu hạt
đạt ngưỡng tế bào giống người lớn. Dòng trào ngược bạch cầu hạt (tế bào
CD11b+ CD11cint Ly6G/SiglecF chuyển thành bạch cầu trung tính) xuất hiện
ngày đầu sau sinh. Bạch cầu hạt trung tính trong tuần hoàn xuất hiện tăng
nhanh và ổn định dần từ 48 đến 72 giờ. Ở chuột sơ sinh, có sự tăng đáng kể số
lượng bạch cầu trung tính trong tuần hoàn từ ngày thứ nhất đến ngày thứ ba
sau sinh đạt ngưỡng người lớn từ ngày thứ 14 .
Đại thực bào phế nang xuất hiện ngày đầu sau sinh trong mô phổi và
đạt tối đa vào ngày thứ ba sau sinh. Vào ngày thứ 14, các bạch cầu đơn nhân,
đại thực bào và bạch cầu hạt đạt đến số lượng gần như người lớn .

Hình 1.4. Xâm nhập tế bào miễn dịch vào phổi ở giai đoạn sau sinh


11

Sự nhạy cảm của RSV với sơ sinh
Phơi nhiễm RSV ở trẻ sơ sinh làm tế bào biểu mô đường hô hấp tăng
biểu đạt IL-33 sớm. IL-33 được nhận biết ở màng tế bào ILC2 (type 2 innate
lymphoid cells, tế bào lympho bẩm sinh type 2) làm tăng sản xuất đại thực
bào phế nang type 2 và tế bào chân nhện (DCs). Tế bào chân nhện di chuyển
kém và hoạt hóa yếu con đường IFN-1. Đại thực bào phế nang là thành phần
của yếu của con đường IFN-1 ở phổi người lớn khác với phổi sơ sinh. Do đó,
ILC2 là tế bào chủ yếu ngăn cản phổi theo con đường INF1 .

Hình 1.5. Miễn dịch của phổi sơ sinh với RSV
1.1.5.2. Miễn dịch mắc phải
Miễn dịch mắc phải là miễn dịch đáp ứng qua trung gian tế bào B (dịch
thể) và tế bào T (trung gian tế bào) đặc hiệu kháng nguyên.
Phản ứng miễn dịch với RSV ở đường hô hấp trên được điều hòa bởi Ig
A tiết tại chỗ, miễn dịch dịch thể liên quan với IgM, kháng thể IgG. Nghiên


12

cứu lâm sàng và xét nghiệm cho thấy kháng thể trong huyết thanh và IgA tiết
ở niêm mạc góp phần bảo vệ chống nhiễm trùng và tái nhiễm RSV. Ở trẻ nhỏ,
mức độ kháng thể mẹ truyền cho con có vai trò bảo vệ chống nhiễm trùng
đường hô hấp dưới. Tuy nhiên, cả kháng thể tiết và huyết thanh ở trẻ nhỏ đều
thấp hơn so với trẻ lớn và giảm dần sau đợt nhiễm trùng cấp, đây là yếu tố

góp phần tái nhiễm RSV. Truyền kháng thể đơn dòng đặc hiệu murine của
RSV hoặc globulin miễn dịch RSV nồng độ cao giúp ngăn ngừa nhiễm trùng
RSV biến chứng nặng ở trẻ nhỏ có nguy cơ cao. Tuy nhiên, kháng thể kháng
RSV có thể góp phần quá trình bệnh sinh. Kháng thể có thể làm tăng nhiễm
trùng RSV ở tế bào đặc hiệu như đại thực bào và tế bào B nhờ có receptor Fc.
Nhiễm trùng RSV được điều hòa chủ yếu bởi đáp ứng tế bào T. Nghiên cứu ở
bệnh nhân suy giảm miễn dịch tế bào cho thấy miễn dịch tế bào T có vai trò
quan trọng trong nhiễm trùng RSV nặng và có vai trò làm giảm số lượng
virus. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng protein NS2, N, M, M2, F và SH của RSV
được tấn công bởi tế bào T độc.
1.1.6. Nhiễm trùng bệnh viện do RSV
Trẻ đẻ cực non (ELBW) nằm viện lâu ngày có nguy cơ cao nhiễm trùng
bệnh viện. Nhiễm trùng bệnh viện được định nghĩa nhiễm trùng sau 48 giờ
sau sinh và gây bởi các căn nguyên không phải từ mẹ . Langley và cộng sự đã
chỉ ra tỉ lệ tử vong ở nhiễm trùng bệnh viện cao gấp 10 lần nhiễm trùng mắc
phải cộng đồng. Nguy cơ nhiễm trùng bệnh viện cao hơn ở các đơn vị sơ sinh
và trung tâm nhi khoa do tình trạng miễn dịch của trẻ suy giảm và mật độ cao
bệnh nhân và nhân viên y tế .
1.2. Đặc điểm lâm sàng
Đặc điểm lâm sàng khác nhau phụ thuộc vào tuổi, bệnh kèm theo, yếu
tố phơi nhiễm môi trường và tiền sử nhiễm trùng trước đó. Điển hình, nhiễm
trùng RSV có triệu chứng viêm đường hô hấp trên (xung huyết, chảy mũi, hắt


13

hơi). Vài ngày sau đó, tình trạng lâm sàng liên quan với đường hô hấp dưới
đặc trưng bởi ho và tăng công thở do sử dụng cơ hô hấp phụ để thắng sức cản
đường thở. Nhiều đặc điểm lâm sàng tắc nghẽn đường hô háp do đáp ứng
miễn dịch chống lại virus hơn là do virus nhân lên và tác dụng gây độc tế bào

trực tiếp. Khò khè và những dấu hiệu viêm tiểu phế quản khác có thể giảm
hoặc mất ở trẻ suy giảm miễn dịch và có thể thay thế bởi thâm nhiễm nhu mô
phổi có thể dẫn đến hội chứng suy hô hấp cấp. Sờ thấy rung thanh do rung
đường dẫn truyền do luồng khí vào đường thở hỗn loạn và kéo dài thời gian
thở ra, khò khè lan tỏa, và rale ẩm. Độ bão hòa oxy và khí máu động mạch có
hạ oxy máu vừa đến nặng do thông khí kém và tắc đờm (mất cân bằng thông
khí tưới máu). Ứ CO2 và toan hô hấp gây mỏi cơ hô hấp và suy hô hấp cần
thở máy hỗ trợ.
Trẻ nhỏ thường biểu hiện nặng hơn và có thể li bì, sốt, bú kém và viêm
tai giữa. Ngừng thở là biến chứng phổ biến của RSV ở trẻ nhỏ và tỉ lệ cao ở
20% trẻ dưới 6 tháng cần nhập viện. Tỉ lệ ngừng thở cao nhất ở trẻ đẻ non và
dưới 1 tháng tuổi, có thể do trung tâm kiểm soát hô hấp chưa trưởng thành.
Biểu hiện nhiễm RSV ở trẻ nhỏ:
Nhiễm RSV có thể gây nhiễm trùng đường hô hấp dưới như viêm phổi
(VP), viêm tiểu phế quản (VTPQ), viêm thanh khí phế quản hoặc gây nhiễm
khuẩn hô hấp trên và hay viêm tai giữa, hiếm khi gặp nhiễm khuẩn không có
triệu chứng. VP hoặc VTPQ chiếm tỷ lệ tới 30-71% , .
Sơ nhiễm RSV thường có tổn thương đường hô hấp dưới, đặc biệt là
trong những tháng đầu đời. Biểu hiện thường gặp nhất là VTPQ, sau đó là VP
và viêm khí phế quản. VTKPQ là dạng ít gặp hơn cả, thường gặp trong 2-10%
trường hợp.
Theo Phạm Thị Minh Hồng, ở trẻ dưới 2 tuổi, RSV là nguyên nhân
thường gặp nhất gây VTPQ (44,7%), viêm phổi thùy (38,1%), viêm thanh
quản (36,7%), viêm mũi họng (36,3%), viêm phế quản và viêm phế quản phổi (33%) .


14

Hiếm khi trẻ không có triệu chứng ở lần nhiễm RSV đầu tiên. Nguy cơ
tổn thương đường hô hấp dưới thường cao trong lần nhiễm đầu. VP, VTPQ

ước tính xảy ra trong 30-71% trường hợp tùy theo tuổi và quần thể. Trong số
các trẻ dưới 6 tháng tuổi, trẻ có sẵn bệnh tim phổi và trẻ có tiếp xúc gần gũi
với trẻ nhỏ khác (như trẻ ở cơ sở chăm sóc ban ngày) có nguy cơ xuất hiện
bệnh lý đường hô hấp dưới cao hơn. Ngoài ra, độ nặng của bệnh ở trẻ lứa tuổi
tiền học đường là đáng kể, với 2/3 trẻ có biểu hiện khò khè và 3/4 trẻ có biểu
hiện thở gắng sức.
Nhiễm RSV thường khởi phát bằng triệu chứng bệnh đường hô hấp trên
với chảy mũi và ho. Khàn tiếng và viêm thanh quản là biểu hiện không thường
gặp. Sốt nhẹ, kéo dài 2-4 ngày thường xảy ra ở hầu hết trẻ nhỏ trong giai đoạn
sớm của bệnh.
Mức độ và thời gian sốt không liên quan với mức độ nặng của bệnh và
thường không có khi đã có tổn thương đường hô hấp dưới và khi nhập viện.
Cùng với tiến triển tổn thương đường hô hấp dưới, ho có thể trở nên nổi bật
và có đờm, kèm theo thở nhanh, khó thở, co kéo cơ liên sườn. Trong VTPQ,
có thể có cả tắc nghẽn thì hít vào lẫn thì thở ra.
X- quang chủ yếu biểu hiện của nhiễm virus là thâm nhiễm kẽ , , . Tuy
nhiên, khoảng 20-35% trẻ nhiễm RSV có hình ảnh thâm nhiễm nhu mô và dễ
nhầm với VP do vi khuẩn. Hiếm khi có tràn dịch màng phổi .
Nhiễm RSV ở bệnh nhân có yếu tố nguy cơ
Các yếu tố nguy cơ nhiễm RSV nặng thường gặp nhất là: trẻ trai, điều
kiện sống chật chội, mức kinh tế xã hội thấp, tiếp xúc với trẻ nhỏ khác ở nhà
hay nơi chăm sóc ban ngày, tiếp xúc với khói thuốc lá, không bú sữa mẹ.
Hai yếu tố nguy cơ độc lập quan trọng nhất của nhập viện khi nhiễm
RSV là sinh non và tuổi nhỏ, đặc biệt là trong 3 tháng đầu sau sinh.
Riêng trong VTPQ, VP do RSV, hai nhóm yếu tố nguy cơ quan trọng
nhất là:
Lứa tuổi nhỏ hơn 3 tháng tuổi.