NGHIÊN cứu một số đặc điểm lâm SàNG và xét NGHIệM tế bào, NHIễM sắc THể ở BệNH NHÂN rối LOạN SINH tủy THEO WHO 2008 tại VIệN HUYếT học TRUYềN máu TRUNG ƯƠNG năm 2014 2015

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LÊ HUY THẮNG

NGHIÊN CứU MộT Số ĐặC ĐIểM LÂM SàNG Và XéT NGHIệM
Tế BàO, NHIễM SắC THể ở BệNH NHÂN RốI LOạN SINH TủY
THEO WHO 2008 TạI VIệN HUYếT HọC-TRUYềN MáU
TRUNG ƯƠNG NĂM 2014-2015
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ Y KHOA
KHÓA 2009 - 2015
Giáo viên hướng dẫn:
1.ThS. Trần Thị Mỹ Dung
2.ThS. Vũ Đức Bình

Hà Nội - Năm 2015


LỜI CẢM ƠN
Với lòng biết ơn vô hạn, em xin trân trọng cảm ơn:
Ban Giám hiệu, phòng Đào tạo Đại Học, bộ môn Huyết học- Truyền máu
Trường Đại học Y Hà Nội
Ban Lãnh đạo Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương, tập thể cán bộ
Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương.
Đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em trong suốt quá trình
học tập và thực hiện đề tài.
Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới ThS. Trần Thị Mỹ Dung, giảng
viên Bộ môn Huyết học – Truyền máu trường Đại Học Y Hà Nội và ThS. Vũ

Đức Bình, trưởng khoa H5 viện Huyết Học truyền máu TW hai người Thầy
đã tận tình dạy dỗ, trực tiếp hướng dẫn em trong suốt quá trình học tập,
nghiên cứu và hoàn thành luận văn.
Cuối cùng em xin dành tất cả tình cảm yêu quý và biết ơn tới Cha, Mẹ
kính yêu, anh em bạn bè thân thiết đã hết lòng vì em trong cuộc sống và học
tập.
Hà Nội, ngày 01 tháng 06 năm 2015
Sinh viên

LÊ HUY THẮNG


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu là
hoàn toàn trung thực và các kết quả nghiên cứu này chưa công bố ở trong bất
kỳ tài liệu nào.
Hà Nội, ngày 01 tháng 06 năm 2015
Sinh viên

LÊ HUY THẮNG


CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ALIPs

: Abnormal localization of immature precursor

(Cụm bất thường các tế bào đầu dòng)
CMML

: Chronic Myelo- Monoleukemia (Lơ-xê-mi kinh

dòng hạt mono)
HCRLST

: Hội chứng rối loạn sinh tủy

LXM

: Lơ-xê-mi

MDS
MDS - U

: Myelodysplastic Syndrom (HCRLST)
: Myelodysplastic Syndrome – Unclassified (Hội

chứng rối loạn sinh tủy không xếp loại)
RAEB

: Refractory anemia with excess of blasts (Thiếu

máu dai dẳng có tăng quá mức blast)
RAEB - 1

: Refractory anemia with excess blasts 1 (Thiếu máu

dai dẳng có tăng quá mức blast –1)
RAEB - 2

: Refractory anemia with excess blasts 2 (Thiếu máu

dai dẳng có tăng quá mức blast – 2)
RARS

: Refractory anemia with ringed sideroblasts.(Thiếu

máu dai dẳng tăng nguyên hồng cầu sắt vòng)
RCMD

: Refractory cytopenia with multilineage dysplastic

(Giảm tế bào dai dẳng có rối loạn nhiều dòng tế bào)
RCUD

: Refractory cytopenias with unilineage dysplasia

(Giảm tế bào dai dẳng loạn sản đơn dòng)
WHO

: World Health Organization (tổ chức Y tế Thế giới)


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...............................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU.......................................................3
1.1. Lịch sử nghiên cứu và tên gọi................................................................3
1.1.1. Lịch sử nghiên cứu..............................................................................3
1.1.2. Dịch tễ.................................................................................................5
1.2. Bệnh nguyên và bệnh sinh......................................................................5

1.2.1. Bệnh nguyên........................................................................................5
1.2.2. Cơ chế bệnh sinh.................................................................................5
1.3. Lâm sàng và cận lâm sàng......................................................................7
1.3.1 Lâm sàng..............................................................................................7
1.3.2. Cận lâm sàng.......................................................................................7
1.4. Chẩn đoán Xếp loại thể bệnh hội chứng rối loạn sinh tủy.....................9
1.5. Tiến triển và tiên lượng........................................................................13
1.5.1. Tiến triển............................................................................................13
1.5.2. Tiên lượng.........................................................................................13
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...........15
2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................15
2.1.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán HCRLST nguyên phát...................................15
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ............................................................................15
2.2. Phương pháp nghiên cứu......................................................................15
2.2.1. Phương pháp......................................................................................15
2.2.2. Vật liệu nghiên cứu...........................................................................16
2.2.3. Các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu.............................................16
2.2.4. Một số tiêu chuẩn đánh giá được sử dụng trong nghiên cứu.............17
2.2.5. Phương pháp xử lý số liệu.................................................................19


Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU........................................................20
3.1. Đặc điểm lâm sàng...............................................................................20
3.1.1. Phân bố theo tuổi và giới...................................................................20
3.1.2. Triệu chứng lâm sàng........................................................................20
3.1.3. Phân bố theo xếp loại WHO 2008.....................................................21
3.2. Đặc điểm xét nghiệm tế bào học..........................................................22
3.2.1. Đặc điểm xét nghiệm tế bào máu ngoại vi........................................22
3.2.2. Đặc điểm tế bào học tủy xương.........................................................26
3.2.3. Đặc điểm xét nghiệm mô bệnh học tủy xương..................................34

3.3. Đặc điểm xét nghiệm di truyền............................................................37
Chương 4: BÀN LUẬN..............................................................................39
4.1.Đặc điểm lâm sàng................................................................................39
4.1.1. Tuổi và giới:......................................................................................39
4.1.2. Triệu chứng lâm sàng........................................................................39
4.1.3. Xếp loại hội chứng rối loạn sinh tủy theo tiêu chuẩn WHO 2008:...41
4.2. Đặc điểm xét nghiệm tế bào học..........................................................45
4.2.1. Đặc điểm xét nghiệm tế bào máu ngoại vi........................................45
4.2.2. Đặc điểm tế bào tủy xương................................................................47
4.2.3. Đặc điểm mô bệnh học tủy xương.....................................................48
4.3. Đặc điểm xét nghiệm di truyền............................................................50
KẾT LUẬN.................................................................................................51
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Phân loại theo FAB 1982..................................................................9
Bảng 1.2. Xếp loại của tổ chức y tế thế giới WHO.........................................10
Bảng 1.3. Xếp loại của tổ chức y tế thế giới WHO.........................................12
Bảng 1.4. Hệ thống điểm tiên lượng theo tiêu chuẩn quốc tế.........................13
Bảng 3.1. Biểu hiện lâm sàng theo từng thể bệnh...........................................21
Bảng 3.2. Tỉ lệ các nhóm bệnh nhân theo tiêu chuẩn WHO 2008..................22
Bảng 3.3. Đặc điểm máu ngoại vi theo từng thể bệnh....................................24
Bảng 3.4. Số lượng tế bào tủy trung bình của từng thể bệnh..........................27
Bảng 3.5. Đặc điểm rối loạn hình thái hồngcầu..............................................29
Bảng 3.6. Đặc điểm rối loạn hình thái bạch cầu..............................................31
Bảng 3.7. Đặc điểm mô bệnh học tủy xương................................................ 34
Bảng 3.8. Mật độ tế bào tủy xương theo từng thể...........................................35
Bảng 3.9. Tỷ lệ ALIPs (+) theo từng thể........................................................ 36
Bảng 4.1. Kết quả nghiên cứu tuổi và giới của một số tác giả........................39

Bảng 4.2. Tỷ lệ các thể theo tiêu chuẩn WHO 2008 theo một số tác giả............41
Bảng 4.3. Nồng độ huyết sắc tố trung bình theo 1 số tác giả..........................45


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố theo giới của bệnh nhân rối loạn sinh tủy

20

Biểu đồ 3.2. Biểu hiện lâm sàng của bệnh

20

Biểu đồ 3.3. Phân bố tỷ lệ bệnh nhân theo lượng huyết sắc tố

22

Biểu đồ 3.4. Phân bố tỷ lệ bệnh nhân theo số lượng bạch cầu

23

Biểu đồ 3.5. Phân bố tỷ lệ bệnh nhân theo số lượng tiểu cầu

23

Biểu đồ 3.6. Phân bố tỷ lệ bệnh nhân theo mức độ tế bào blast máu ngoại vi

25

Biểu đồ 3.7. Phân bố tỷ lệ bệnh nhân theo số lượng tế bào tủy

26

Biểu đồ 3.8. Phân bố tỷ lệ bệnh nhân theo mức độ tế bào blast tủy

27

Biểu đồ 3.9. Phân bố tỷ lệ bệnh nhân theo mức độ nguyên hồng cầu sắt vòng
trong tủy

28

Biểu đồ 3.10. Phân bố tỷ lệ bệnh nhân theo mật độ mẫu tiểu cầu tại tủy
32
Biểu đồ 3.14. Phân bố tỷ lệ bệnh nhân theo bất thường bộ NST.

37


DANH MỤC HÌNH ẢNH
Ảnh 1.Tế bào blast ở máu ngoại vi

26

Ảnh 3. Nguyên hồng cầu sắt vòng

29

Ảnh 4. Nguyên hồng cầu hai nhân

30

Ảnh 5. Nguyên hồng cầu nhân không đồng bộ với nguyên sinh chất

31

Ảnh 6. Bạch cầu hạt nhân vòng, biệt hóa kém tại tủy xương.

32

Ảnh 7. Mẫu tiểu còi cọc

33

Ảnh 8. Tủy xương giàu tế bào

34

Ảnh 9. Tủy xương nghèo tế bào

37

Ảnh 10. Bộ Nhiễm sắc thể có del 5q của bệnh nhân Nguyễn Thị A.

37

Ảnh 11. Bộ nhiễm sắc thể đa tổn thương của bệnh nhân Khúc Thị S.

38

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hội chứng rối loạn sinh tủy (HCRLST) (Myelodyplastic Syndromes) là
một nhóm bệnh lí mắc phải của tế bào gốc sinh máu đặc trưng bởi một dòng tủy
xương sinh máu không hiệu lực (biểu hiện bằng giảm một hoặc hai dòng hoặc cả
3 dòng tế bào ngoại vi), đồng thời với những bất thường về chức năng của một
hay nhiều dòng tế bào trong tủy. Bệnh thường gặp ở người lớn tuổi, diễn biến dai
dẳng và có xu hướng chuyển thành Lơ-xê-mi cấp [1], [2], [4], [7].
Từ những năm 1930 các nhà nghiên cứu đã mô tả những bệnh nhân
thiếu máu dai dẳng (Refractory anemia) điều trị bằng acidfolic, B12 không có
hiệu lực. Một số tác giả khác lại mô tả thiếu máu của một số bệnh nhân mạn
tính [19], [20].
Tới 1950, một số tác giả đã mô tả Lơ-xê-mi cấp ở người già xuất hiện
từ thiếu máu dai dẳng có tế bào blast, đặt tên là tiền Lơ-xơ-mi (Preleucemic
phase). Đây cũng là thể bệnh với giảm sinh tế bào máu nhưng lại có tế bào
non ở máu. Cùng thời gian này,các tác giả mô tả bệnh thiếu máu mà trong tủy
có các tế bào hồng cầu non nhiễm sắt với thể nhẫn (Ringed sideroblast). Gọi
chung là hội chứng rối loạn sinh tủy [4].
Năm 1982 nhóm phân loại bệnh máu ác tính thuộc Pháp-Mỹ-Anh
(FAB) đã phân chia HCRLST thành 5 nhóm nhỏ: thiếu máu dai dẳng (RA),
thiếu máu dai dẳng có nguyên hồng cầu sắt vòng (RARS), thiếu máu dai dẳng
có tế bào Blast (RAEB), thiếu máu dai dẳng có nguy cơ chuyển thành Lơ-xêmi cấp (RAEBt) và Lơ-xê-mi dòng myelo-mono mạn (CMML). Phân chia
loại này dựa trên 3 yếu tố: phần trăm tế bào Blast, tế bào hồng cầu non nhiễm
sắt và monocyt máu ngoại vi [15].
Như vậy từ một nhóm bệnh lý phức tạp HCRLST đã được chia thành các
nhóm nhỏ đồng nhất hơn tạo nên một tiếng nói chung cho các nhà huyết học

2
khi tiến hành nghiên cứu về bệnh lý này.
Những năm gần đây nhờ vào những tiến bộ về khoa học y học trong xét
nghiệm sàng lọc và đặc biệt là những bước đột phá về công nghệ di truyền
phân tử người ta đã có cái nhìn rõ ràng hơn về HCRLST. Năm 2001 tổ chức y
tế thế giới (WHO) đã đưa ra bảng phân loại bệnh từ đó HCRLST được chia
thành 8 thể giúp cho việc tiên lượng và điều trị thuận lợi hơn. Năm 2008
WHO đưa ra bảng phân loại bổ sung cho HCRLST dựa trên các phân loại
trước đó từ năm 2001 giúp dễ dàng hơn trong việc phân loại.
Ở Việt Nam HCRLST đã được biết đến từ những năm 1980 qua một số
báo cáo và công trình nghiên cứu của các tác giả: Bạch Quốc Tuyên, Trần
Văn Bé, Đào Văn Chinh, Nguyễn Anh Trí, Đỗ Trung Phấn, Nguyễn Thị
Quỳnh Nga…Từ đó các bác sĩ Huyết học đã có những hiểu biết rõ ràng hơn
về HCRLST. Tuy nhiên HCRLST là một căn bệnh phức tạp còn nhiều điểm
chưa sáng tỏ. Tại các trung tâm Huyết học chủ yếu vẫn sử dụng bảng xếp loại
của WHO 2001 để xếp loại hội chứng sinh tủy. Việc áp dụng phân loại theo
WHO 2008 vẫn chưa được sử dụng thường quy, các nghiên cứu theo phân
loại WHO 2008 còn rất ít, mặc dù xếp loại này đã có trong thời gian dài.
Chính vì vậy chúng tôi tiến hành làm nghiên cứu này với mục tiêu:
Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm tế bào và nhiễm
sắc thể của bệnh nhân HCRLST theo xếp loại WHO năm 2008 tại viện
Huyết Học- Truyền Máu Trung Ương năm 2014-2015.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Lịch sử nghiên cứu và tên gọi
1.1.1. Lịch sử nghiên cứu

Trong những năm 1920-1930 nhờ những tiến bộ trong hiểu biết về các
yếu tố cần thiết cho quá trình tạo hồng cầu, một số lớn các trường hợp thiếu
máu đã điều trị khỏi bằng chế phẩm sắt, Vitamin B12, acid folic và các chất
chiết xuất từ gan. Các tác giả gọi đó là trường hợp “thiếu máu dinh dưỡng”
(anemia nurtition). Tuy nhiên, vẫn còn có một số trường hợp thiếu máu không
đáp ứng với điều trị trên. Nghiên cứu sâu về lâm sàng và hình ảnh huyết học
thường thiếu một hoặc nhiều tính chất đặc hiệu của thiếu máu dinh dưỡng,
mặt khác định lượng các yếu tố này lại cho kết quả bình thường. Do đó người
ta dùng khái niệm “thiếu máu dai dẳng” (refactory anemia), để chỉ nhóm bệnh
nhân thiếu máu không đáp ứng với điều trị này mà bản chất của bệnh còn
chưa biết rõ. Năm 1950, Bjockman, Heilmyer và Dacie mô tả một nhóm
“thiếu máu tăng nguyên hồng cầu sắt vòng mắc phải chưa rõ nguyên nhân”
(acquired idiopathic sideroblastich). Ở nhóm thiếu máu này, ti lạp thể của
nguyên hồng cầu chứa đầy những hạt sắt xếp thành vòng xung quanh nhân
[4], [21], [22].
Năm 1949, Hamilton và Peterson khi nghiên cứu các trường hợp Lơxê-mi cấp đã phát hiện một số bệnh nhân trước đó có thiếu máu dai dẳng điều
trị không hồi phục. Năm 1953, Block và các cộng sự đã báo cáo một số bệnh
nhân giảm tế bào sau đó chuyển thành Lơ-xê-mi cấp. Các tác giả gọi đó là
những trạng thái tiền Lơ-xê-mi [4].
Vào những năm 1960-1970, sau nhiều năm nghiên cứu, người ta nhận
thấy rằng “thiếu máu dinh dưỡng” có thể là một giai đoạn của Lơ-xê-mi tỷ lệ


4
blast thấp, Lơ-xê-mi âm ỉ hay tiền Lơ-xê-mi. Đó là những trường hợp được
Drefus mô tả dưới dạng thuật ngữ “thiếu máu dai dẳng tăng quá mức nguyên
tủy bào” (refractory anemia with excess myeloblast) [4], [22].
Sau đó Linman và cộng sự đã mô tả bệnh này dưới tên gọi “loạn sản
sinh máu” ( Heamopoieticdysplasia), có đặc điểm là thiếu máu, giảm bạch cầu
trung tính, giảm tiểu cầu xảy ra đơn thuần hay kết hợp hai hoặc ba dòng kèm

tủy xương giàu tế bào, có rối loạn về hình thái, chức năng của các dòng tế bào
máu ở các mức độ khác nhau [15],[22].
Năm 1975 trong những báo cáo đầu tiên về phân loại hình thái Lơ-xêmi nhóm các nhà huyết học Pháp-Mỹ-Anh (FAB) đã phân biệt hai thể loại:
Một thể Lơ-xê-mi thực sự cấp tính cần phải điều trị tấn công tích cực ngay và
một thể có triệu chứng gần giống Lơ-xê-mi tiến triển mãn tính và chỉ cần điều
trị triệu chứng. Nhóm bệnh lý này được các tác giả gọi tên là hội chứng rối
loạn sinh tủy (Myelodyplsatic Syndromes). Ban đầu nhóm FAB chia
HCRLST thành hai nhóm: “Thiếu máu dai dẳng có tăng qua mức tế bào non”
(refactory anemia with execc blasts =RAEB) và “Lơ-xê-mi kinh dòng tủymono” (chronic myelo-mono leukemia=CMML) [4], [21].
Qua nhiều năm nghiên cứu và theo dõi, các tác giả nhận thấy hình ảnh
lâm sàng, tế bào học của HCRLST rất phong phú, đa dạng và có liên quan
chặt chẽ đến khả năng chuyển thành Lơ-xê-mi cấp.Vấn đề đặt ra là phải mở
rộng phân loại HCRLST.
Năm 1982, FAB phân chia HCRLST thành 5 dưới nhóm dựa trên
những tiêu chuẩn về hình thái.
Năm 2001 tổ chức y tế thế giới (WHO) đã đưa ra bảng phân loại
HCRLST từ đó HCRLST được chia thành 8 thể. Năm 2008 dựa vào các thể
phân loại năm 2001 WHO đã đưa ra bảng phân loại bổ sung giúp thuận tiện
cho việc tiên lượng và điều trị.


5
1.1.2. Dịch tễ
Theo các thống kê ở Mỹ HCRLST chiếm khoảng 2-3 người/100.000
dân, có ở tất cả các lứa tuổi từ >30 tuổi đến 90 tuổi, nhưng chiếm tỷ lệ cao
nhất từ 70-80 tuổi, nam cao hơn nữ (khoảng 25%). Ở Việt Nam thống kê chưa
đầy đủ, HCRLST đứng thứ hai sau Lơ-xê-mi cấp ở người lớn [1].

1.2. Bệnh nguyên và bệnh sinh
1.2.1. Bệnh nguyên:

Nhìn chung nguyên nhân chính xác gây HCRLST tới nay chưa được
biết rõ. Tuy nhiên có một số quan sát đáng chú ý sau [1], [2]:
- Hóa chất: Benzen, hóa chất ung thư, các hóa chất độc tế bào thuộc
nhóm ankyl…
- Tia xạ: Các cá thể tiếp xúc với tia xạ lâu ngày, dân cư trong vùng bị
nhiễm xạ nặng như Hiroshima (Nhật), Chernobul (Nga)…
- Các virus như B19, virus gây viêm gan, HIV…
- Các bệnh di truyền do tổn thương NST như bệnh suy tủy gia đình
Fanconi, Kostmann (thiếu bạch cầu trung tính)
- Môi sinh: Môi trường sống bị ô nhiễm tia xạ hoặc chất độc.
1.2.2. Cơ chế bệnh sinh.
Tới nay chưa có giải thích thỏa đáng về sinh bệnh học của bệnh.
Người ta cho rằng có thể các yếu tố bệnh nguyên nói trên trực tiếp tác động
vào tế bào gốc gây rối loạn quá trình sinh sản và biệt hóa của các dòng tế
bào máu. Gần đây qua kết quả nuôi cấy tế bào, di truyền tế bào và các
nghiên cứu về phân tử, các tác giả đã nêu lên các vấn đề sau đây về bệnh
sinh học của HCRLST [1].


6
1.2.2.1. HCRLST là bệnh đơn dòng (clonnal disorder) của tế bào nguồn
sinh máu
Các kết quả nghiên cứu về gen gây ung thư đều là bằng chứng về vai
trò bệnh lý đơn dòng của HCRLST. Gần đây, bằng kỹ thuật phân tích DNA và
RNA người ta đã có thể chứng minh bệnh lý đơn dòng bắt nguồn từ các NST
không hoạt động của nam hoặc nữ. Nếu NST-X không hoạt động thì có thể
đây là nguồn gốc của bệnh lý HCRLST. Từ biến đổi gen di truyền dẫn đến bất
thường clon tế bào sinh máu [1].
1.2.2.2. Tế bào đích của HCRLST thay đổi giữa các bệnh nhân
Tế bào đích có thể đơn dòng hồng cầu,bạch cầu, tiểu cầu, cũng có thể

đa dòng của các tế bào nguồn đầu dòng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu. Đột biến
cũng có thể xảy ra cả ở tế bào đầu dòng lympho như trường hợp HCRLST
chuyển thành Lơ-xê-mi dòng lympho. Đột biến còn xảy ra cả trong quá trình
biệt hóa của dòng lympho hoặc tủy để trở thành HCRLST. Nếu tế bào đích
của HCRLST là lympho thì quá trình bất hoạt NST cũng tương tự như dòng
tủy, chúng làm rối loạn hình thái của các dòng tế bào bị đột biến [1].
1.2.2.3. Sinh bệnh của HCRLST diễn biến qua nhiều bước
Trước hết các yếu tố môi trường (tia xạ, hóa chất, thuốc) hoặc yếu tố tự
nhiên và gia đình làm đột biến di truyền (NST) từ đột biến này tạo ra clon bất
tường của tế bào sinh máu trở thành HCRLST. Clon bất thường này sẽ tiếp
tục mở rộng và phát triển rồi lại gây đột biến thứ phát trở thành Lơ-xê-mi cấp.
Lơ-xê-mi cấp có thể coi là giai đoạn cuối của HCRLST. Tuy nhiên có nhiều
trường hợp giai đoạn cuối của HCRLST là suy sụp hoàn toàn.
Cũng do chưa rõ nguyên nhân gây bệnh, nên bệnh sinh của HCRLST
tới nay cũng chưa được rõ ràng. Hướng nghiên cứu về đột biến đơn dòng
phân tử có thể sẽ mở ra các hiểu biết mới và hữu ích hơn.


7

1.3. Lâm sàng và cận lâm sàng
1.3.1 Lâm sàng [1].
- Bệnh thường xuất hiên ở người >60 tuổi ( châu Âu), >50 tuổi (Việt Nam)
- Dấu hiệu thường thấy là tình trạng thiếu máu, da xanh kéo dài điều trị
nội khoa bằng viên sắt, acid folic, B12 không có hiệu lực
- Nhiễm trùng do giảm bạch cầu hạt, gây viêm đường hô hấp, tiêu hóa,
tiết niệu ngoài da,... sốt kéo dài, kháng sinh không có hiệu lực.
- Xuất huyết do giảm tiểu cầu, xuất huyết nhiều vị trí, truyền tiểu cầu
không có kết quả
- Có thể gặp gan, lách, hạch to

1.3.2. Cận lâm sàng
1.3.2.1 Số lượng tế bào máu
Theo các tác giả châu Âu, hầu hết bệnh nhân HCRLST có thiếu máu,
trong đó 30 đến 50% thiếu máu toàn bộ, 20% rối loạn đơn dòng tiều cầu hoặc
bạch cầu hạt [12], [13], [17].
1.3.2.2 Hình thái tế bào máu và tủy
Hình thái tế bào máu và tủy phụ thuộc rất nhiều vào kĩ năng nhuộm tiêu bản
a, Tế bào máu [1].
- Tế bào hồng cầu: nhiều hồng cầu to, hình bầu dục, hồng cầu nhược
sắc, hồng cầu có chấm ưa base, hồng cầu non có nhiều nhân ở cả máu và tủy,
hồng cầu bắt màu kiềm, đậm nhạt khác nhau
- Bạch cầu hạt: hình thái thường gặp là dạng nhiều nhân, nhân chia
chưa hoàn toàn. Nhân chia đôi còn cầu nối (thể Pelger-Huet), giảm hạt đặc
hiệu chưa mất hạt, NSC bắt màu nhạt, nhân có các khối chromatin.
- Bạch cầu ưa acid: Mất hạt toan, hoặc có hạt toan và kiềm lẫn lộn khó
phân biệt.
- Tiểu cầu: giảm, độ tập trung tiều cầu giảm, hình thái không đều to nhỏ
khác nhau.


8
b, Tế bào tủy
- Dịch tủy qua chọc hút tủy:
Dịch tủy nghèo tế bào, hoặc tăng sinh, hoặc cũng tương tự như người
bình thường. Trên tiêu bản tủy có thể thấy [1], [3]:
+ Hồng cầu non: Thường gặp hồng cầu nhiều nhân, nhân chia hồng
cầu non nhiễm sắt thể nhẫn (nguyên hồng cấu sắt vòng). Nhiều tế bào có hốc
sáng ở nguyên sinh chất hoặc nhân chia có cầu nối.
+ Mẫu tiểu cầu: Hình thái rất lớn, 1 nhân , 2 nhân nhân nhỏ, nguyên
sinh chất rất rộng, tỷ lệ nhân/ nguyên sinh chất mất cân đối, có thể gặp dạng

mẫu tiểu cầu rất nhỏ nhưng vẫn sinh tiểu cầu.
+ Bạch cầu hạt: có thể thấy các hình ảnh bất thường như nhân vỡ
nứt, có chồi, nhân vệ tinh. Tỷ lệ biệt hóa kém. Tăng tế bào blast.
+ Sinh thiết tủy: tổ chức tủy phát triển gần như bình thường. Cấu trúc
bình thường của tủy xương có thể đảo lộn. Có thể thấy hiện tượng xơ, mức độ
tăng sinh tế bào blast, các tế bào blast có thể tạo thành cụm được gọi là ALIP.
1.3.2.3. Biến đổi nhiễm sắc thể
Các biến đổi nhiếm sắc thể có thể gặp là: mất NST: 5, 7, 20; thêm NST:
8, 21; mất đoạn nhánh dài NST: 5, 7, 20, (trong đó mất nhánh dài NST số 5 đã
được sử dụng để xếp loại bệnh); chuyển đoạn: t(1; 3); (p36; q21); t(1; 7);
(p11; q11); t(2; 11); (p21; q23). Không gặp tổn thương đặc hiệu của lơ xê mi
dòng tủy: t(8; 21); t(15; 17), inv.(16) [5], [8].


9

1.4. Chẩn đoán Xếp loại thể bệnh hội chứng rối loạn sinh tủy:
Bảng 1.1. Phân loại theo FAB 1982
Nguyên
Nhóm

Blast

Blast

hồng

máu

tuỷ

cầu sắt
vòng

Monoxit
máu
ngoại vi

Rối
loạn
hồng
cầu

Rối

Rối

loạn

loạn

dòng dòng
bạch

tiểu

cầu

cầu

TMDD*
(Refractory anemia =

< 1%

< 5%

< 15%

< 1G/L

++

+

+

< 1%

< 5%

> 15%

< 1G/L

++

+/-

+/-

< 1G/L

++

++

++

Thay đổi

++

++

++

 1G/L

+/-

+/-

+/-

R.A)
TMDD có Sideroblast
vòng (R.A. With ring
sederoblast = RARS)
TMDD có tăng quá mức

tế bào blast (R.A. With

< 5% 5-20%

excess of blast = RAEB)

Thay
đổi

TMDD có tăng quá mức
tế bào blast đang chuyển
cấp (RAEB in
transformation = RAEB-

> 5%

21-

Thay

<30%

đổi

t)
Lơ-xê-mi kinh dòng hạt Mono (Choronic Myelo Monoleukemia =

< 5% 5-20%

Thay

đổi

CMML)
TMDD= Thiếu máu dai dẳng
Bảng 1.2. Xếp loại của tổ chức y tế thế giới WHO (2001)


10
TT

Thể bệnh
Thiếu máu dai dẳng

1

(Refractory anemia: RA)

Máu ngoại vi

Thiếu máu.
Không có blasts.

Tủy xương
- Chỉ rối loạn dòng hồng
cầu.
- Blasts < 5%
- Nguyên hồng cầu sắt
vòng < 15%
- Chỉ rối loạn dòng hồng

Thiếu máu dai dẳng tăng
2

nguyên hồng cầu sắt vòng

Thiếu máu.

(Refractory anemia with

Không có blasts.

ringed sideroblasts: RARS)

vòng  15%

Giảm tế bào (2
hoặc 3 dòng).

của ít nhất 2 dòng tế bào

Không có hoặc

tuỷ.

hiếm gặp blasts.

- Blasts tuỷ < 5%

Không thấy thể

- Không thấy thể Auer

Auer

- Nguyên hồng cầu sắt

Monocytes <

vòng < 15%

Giảm tế bào dai dẳng có rối

1G/L.
Giảm tế bào (2

- Rối loạn  10% tế bào

loạn nhiều dòng tế bào và

hoặc 3 dòng)

của ít nhất 2 dòng tế bào

tăng nguyên HC sắt vòng

Không có hoặc

tủy.

(Refractory cytopenia with

hiếm gặp blasts.

- Blasts tuỷ < 5%

multilineage dysplastic and

Không thấy thể

- Nguyên hồng cầu sắt

ringed sideroblasts: RCMD

Auer

- RS)

vòng  15%

Monocytes <

- Không thấy thể Auer.

loạn nhiều dòng tế bào
(Refractory cytopenia with
multilineage dysplastic:
RCMD)

4

- Nguyên hồng cầu sắt

- Blasts < 5%
- Rối loạn  10% tế bào

Giảm tế bào dai dẳng có rối
3

cầu

1G/L.


11
TT

Thể bệnh
Thiếu máu dai dẳng có tăng

5

quá mức blast – 1
(Refractory anemia with
exccess blasts1: RAEB - 1)

Thiếu máu dai dẳng có tăng
6

quá mức blast - 2
(Refractory anemia with

excces blasts2: RAEB - 2)

Hội chứng rối loạn sinh tủy
7

không xếp loại
(Myelodysplastic syndrome
unclassified: MDS - U)
Hội chứng rối loạn sinh tủy
có kết hợp mất nhánh dài

8

nhiễm sắc thể số 5(del 5q)
(MDS associated with

Máu ngoại vi
Giảm tế bào
Blasts < 5%
Monocytes <1G/L.

Tủy xương
- Rối loạn một dòng hay
nhiều dòng tế bào tủy.
- Blasts từ 5% đến 9%.

Giảm tế bào

- Không thấy thể Auer.
- Rối loạn một dòng hay

Blasts 5% đến

nhiều dòng tế bào tủy.

19%

- Blasts từ 10% đến 19%.

Có khi thấy thể

- Có khi thấy thể Auer.

Auer
Monocytes <
1G/L.
Giảm tế bào

- Chỉ rối loạn dòng bạch

Không có hoặc

cầu hạt hoặc mẫu tiểu cầu.

hiếm gặp blast.

- Blasts < 5%.

Không thấy thể

- Không thấy thể Auer.

Auer
Thiếu máu.
Blasts < 5%.
Tiểu cầu bình
thường hoặc tăng.

- Mẫu tiểu cầu bình thường
hoặc tăng, giảm chia thùy.
- Blasts < 5%
- Không thấy thể Auer.

isolatsed del(5q))
- del (5q) đơn độc.
Bảng 1.3. Xếp loại của tổ chức y tế thế giới WHO (2008)


12
Nhóm

Thể bệnh
Giảm tế bào dai dẳng loạn sản đơn
dòng bao gồm: thiếu máu dai dẳng,
giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu

1

cầu (Refractory cytopenias with
unilineage dysplasia: RCUD)

Thiếu máu dai dẳng tăng nguyên

2

3

hồng cầu sắt vòng (Refractory anemia

< 5% blast
< 15% nguyên hồng cầu sắt vòng
(RS)
< 5% blast
≥ 15% RS
≥ 10% tế bào bất thường ở ≥ 2

nhiều dòng tế bào (Refractory

dòng tế bào

cytopenia with multilineage

< 5% blast

dysplastic: RCMD)
Hội chứng rối loạn sinh tủy có kết

Không kèm hoặc kèm tăng RS

5(del 5q)
(MDS associated with isolatsed

del(5q))
- Thiếu máu dai dẳng có tăng quá
mức blast -1 (Refractory anemia with

5

≥ 10% tế bào một dòng bị rối loạn

with ringed sideroblasts: RARS)
Giảm tế bào dai dẳng có rối loạn

hợp mất nhánh dài nhiễm sắc thể số
4

Các yếu tố về tủy xương

< 5% blast
del(5q)

5-9% blast, thể Auer (-)

exccess blasts1: RAEB - 1)
- Thiếu máu dai dẳng có tăng quá
mức blast - 2 (Refractory anemia with
excces blasts2: RAEB - 2)

6

10-19% blast, thể Auer (±)
<10% tế bào bất thường trong

MDS-U: rối loạn sinh tủy chưa xếp

một dòng

loại

< 5% blast
Có gen bất thường khác del 5q

Theo xếp loại WHO 2008 thể RAEB-t của xếp loại FAB (1982) được xếp
loại là lơ xê mi cấp dòng tủy với tổn thương đa dòng, và CMML được xếp loại là


13
MDS/MPS (rối loạn sinh tủy/ tăng sinh tủy). Những bất thường về sinh học phân
tử như t(15;17), t(8;21), inv16, t(16;16),được xếp loại là lơ-xê-mi cấp dòng tủy
không tính đến số lượng blast tủy và nguyên hồng cầu sắt vòng.
Lựa chọn sử dụng xếp loại nào cho phù hợp cần căn cứ vào khả năng
làm được các xét nghiệm [5]:
- Nhuộm hồng cầu sắt là bắt buộc phải có trong khi sử dụng cả 3 cách
xếp loại.
- Muốn sử dụng xếp loại theo WHO 2001 thì phải làm được xét nghiệm
tìm bất thường nhiễm sắc thể (mất nhánh dài NST số 5).
- Muốn sử dụng được xếp loại WHO 2008 phải làm được thêm nhiều
xét nghiệm tìm tổn thương nhiễm sắc thể trong hội chứng rối loạn sinh tủy (cả
del 5q và các xét nghiệm khác như đã nêu ở trên).

1.5. Tiến triển và tiên lượng:
1.5.1. Tiến triển:

Hội chứng rối loạn sinh tủy là bệnh khá nặng, dai dẳng và rất khó điều
trị. Người bệnh có thể tử vong do các biến chứng như: nhiễm trùng, chảy
máu, ứ sắt do truyền máu nhiều lần gây suy chức năng các cơ quan hoặc do
chuyển thành lơ xê mi cấp [5].

1.5.2. Tiên lượng: theo hệ thống điểm tiên lượng quốc tế (IPSS:
International prognostic scoring system) năm 1997 theo bảng sau:


14
Bảng 1.4. Hệ thống điểm tiên lượng theo tiêu chuẩn quốc tế
Tiêu chuẩn
Blast trong tủy xương

Điểm

< 5%

0

5-10%

1

11-20%

1,5

21-30%
Bất thường di truyền học tế bào

2

Bình thường, Y-, 5q-, 20q-

0

Bất thường NST số 7, hoặc số 3, hoặc có nhiều bất thường NST

1

phối hợp.
Có các bất thường di truyền khác.
Suy giảm các dòng tế bào máu: được định nghĩa là khi Hb <

0,5

10g/dl, Số lượng tuyệt đối bạch cầu trung tính < 1,5 G/L, số
lượng tiểu cầu < 100G/L.
Không suy giảm hay chỉ bị suy giảm một dòng tế bào máu.

0

Suy giảm 2 hoặc 3 dòng tế bào máu.

0,5

Đánh giá tiên lượng như sau [5]:
Điểm
0

0,5- 1,0
1,5- 2,0
2,5- 5,0

Nhóm nguy cơ
Thấp
Trung bình 1
Trung bình 2
Cao

Thời gian sống trung bình
5,7 năm
3,5 năm
1,2 năm
0,4 năm


15

CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu:
Gồm 73 bệnh nhân được chẩn đoán HCRLST nguyên phát, từ tháng 32014 đến tháng 3 – 2015 tại khoa lâm sàng bệnh máu tổng hợp 2 Viện Huyết
học – Truyền máu Trung ương.
2.1.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán HCRLST nguyên phát
Tiêu chuẩn chẩn đoán như sau [1], [2], [4], [12], [16]:
- Lâm sàng: Bệnh nhân có các biểu hiện thiếu máu, nhiễm trùng và
chảy máu, các triệu chứng này có thể phối hợp với nhau hoặc độc lập và thư ờng diễn biến dai dẳng.
- Máu ngoại vi: Có giảm số lượng và rối loạn hình thái ở ít nhất một
dòng tế bào hồng cầu, bạch cầu hoặc tiểu cầu.

- Tủy xương: Số lượng tế bào tủy giàu, bình thường hoặc giảm kèm
theo có rối loạn hình thái ở ít nhất một dòng hồng cầu, bạch cầu hạt hoặc mẫu
tiểu cầu (một dòng được gọi là rối loạn khi có ít nhất 10% tế bào thuộc dòng
đó có rối loạn hình thái).
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ [1], [4]:
- HCRLST thứ phát sau điều trị bằng hoá chất, tia xạ, nhiễm độc kim
loại nặng, thiếu vitamin B12 và acid folic, nghiện rượu, bệnh ung thư, bệnh hệ
thống, bệnh gan mạn tính và các bệnh máu ác tính.
- HCRLST đã vào viện nhiều lần.
- Điều trị thử bằng vitamin B12 và acid folic 15 ngày có hiệu quả, số
lượng hồng cầu tăng, tỷ lệ hồng cầu lưới tăng.

2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Phương pháp
Mô hình các bước tiến hành nghiên cứu


16
Thực hiện nghiên cứu tiến cứu mô tả cắt ngang, bao gồm các bước:
- Lập hồ sơ bệnh án theo mẫu riêng để thu thập chi tiết các triệu chứng
lâm sàng và xét nghiệm.
- Phân tích các xét nghiệm huyết đồ, tủy đồ, sinh thiết tủy xương, hồng
cầu sắt, cấy nhiễm sắc thể tủy. Những xét nghiệm này được tiến hành tại thời
điểm bệnh nhân vào viện lần đầu tiên.
- Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, tế bào, di truyền tế bào của các
thể bệnh theo tiêu chuẩn WHO – 2008.
2.2.2. Vật liệu nghiên cứu
- Máu ngoại vi của bệnh nhân: Lấy máu tĩnh mạch để làm tiêu bản máu đàn
và đọc các chỉ số tế bào máu ngoại vi trên máy đếm tế bào tự động XT 2000i.
- Dịch hút tủy xương:

+ 0,5 ml dịch tủy lấy đầu tiên khi chọc hút tủy có chống đông bằng
EDTA K3 dùng làm tủy đồ, nhuộm hồng cầu sắt hoặc nhuộm hoá học tế bào
khi cần thiết.
+ 0,5 ml dịch tủy hút sau có chống đông bằng Heparin dùng để cấy
nhiễm sắc thể tủy.
- Mô tủy xương làm tiêu bản sinh thiết:
Tiêu chuẩn mẩu sinh thiết: Dài 1 - 1,5cm.
2.2.3. Các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu (được thực hiện tại khoa tế
bào - tổ chức học và khoa Di Truyền & Sinh học phân tử của viện Huyết
học - Truyền máu Trung ương).
2.2.3.1. Kỹ thuật lấy mẫu bệnh phẩm
Kỹ thuật lấy máu ngoại vi, chọc hút tủy xương và sinh thiết tủy xương
được thực hiện theo một qui trình thống nhất của viện Huyết học - Truyền
máu Trung ương.