NGHIÊN cứu NồNG độ PIVKA II HUYếT THANH BệNH NHÂN UNG THƯ BIểU mô tế bào GAN

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

NGÔ THỊ PHƯƠNG

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ PIVKA II HUYẾT THANH
BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN Y KHOA
KHÓA 2013 – 2017

HÀ NỘI – 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

NGÔ THỊ PHƯƠNG

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ PIVKA II HUYẾT THANH
Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN Y KHOA
KHÓA 2013 – 2017

Người hướng dẫn khoa học:
ThS.BS. Trần Khánh Chi

HÀ NỘI – 2017


LỜI CẢM ƠN
Sau thời gian nỗ lực học tập và nghiên cứu thực hiện đề tài, hôm nay là thời
điểm hoàn thành khóa luận tốt nghiệp, em xin phép được bày tỏ lòng biết ơn
chân thành của mình đến những người đã dạy bảo, hướng dẫn, quan tâm và giúp
đỡ em trong suốt thời gian qua. Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến:
- Em xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành nhất tới ThS.BS.Trần Khánh
Chi, cô luôn luôn tận tình hướng dẫn, động viên và giúp đỡ em trong suốt thời
gian học tập và thực hiện khóa luận.
- Ban giám hiệu nhà trường, Phòng quản lý đào tạo Đại học, Bộ môn
Hóa Sinh - Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện cho em có được một
môi trường học tập và làm việc tốt nhất.
- Ban lãnh đạo khoa xét nghiệm bệnh viện Đại học Y Hà Nội cùng các
nhân viên của khoa đã tạo điều kiện, giúp đỡ em trong suốt quá trình hoàn
thành khóa luận.
- Phòng kế hoạch tổng hợp, phòng lưu trữ hồ sơ Bệnh viện Đại học Y Hà
Nội và Bệnh viện Bạch Mai đã nhiệt tình giúp đỡ em trong quá trình hoàn
thành khóa luận.
- Con cảm ơn bố mẹ đã nuôi nấng, dạy dỗ và luôn luôn bên con dù có bất
kỳ chuyện gì xảy ra.
- Và cuối cùng tôi xin cảm ơn bạn bè, những người đã sát cánh bên tôi
trong suốt thời gian qua.
Hà Nội, ngày 14 tháng 5 năm 2017
Sinh viên
Ngô Thị Phương

LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu do tôi trực tiếp tiến hành
dưới sự hướng dẫn của cô hướng dẫn. Các số liệu thu thập, kết quả nghiên
cứu trong khóa luận được tính toán trung thực, chính xác và chưa được công
bố trong bất kỳ tài liệu nào khác.

Hà Nội, ngày 14 tháng 5 năm 2017
Sinh viên

Ngô Thị Phương


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.............................................................................3
1.1. Dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan........................................................3
1.1.1. Tình hình dịch tễ học trên thế giới....................................................3
1.1.2. Tình hình dịch tễ học ở Việt Nam.....................................................5
1.2. Các yếu tố nguy cơ gây ung thư biểu mô tế bào gan..............................6
1.2.1. Các bệnh gan do virus.......................................................................7
1.2.2. Xơ gan...............................................................................................8
1.2.3. Nghiện rượu......................................................................................9
1.2.4. Nhiễm độc Aflatoxin.........................................................................9
1.3. Các phương pháp chẩn đoán.................................................................10
1.3.1. Đặc điểm lâm sàng..........................................................................10
1.3.2. Dấu ấn sinh học...............................................................................10
1.3.3. Chẩn đoán hình ảnh.........................................................................15
1.3.4. Chẩn đoán dựa vào xét nghiệm tế bào học và mô bệnh học...........17
1.3.5. Tiêu chuẩn chẩn đoán UTBMTBG ở Việt Nam..............................18
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...............20

2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................20
2.2. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................21
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.........................................................................21
2.2.2. Địa điểm nghiên cứu.......................................................................21
2.2.3. Thời gian nghiên cứu......................................................................21
2.2.4. Các kỹ thuật xét nghiệm sử dụng trong nghiên cứu........................21
2.2.5. Thông tin cần thu thập....................................................................22
2.2.6. Đạo đức trong nghiên cứu...............................................................22
2.2.7. Xử lý và phân tích số liệu...............................................................23
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.......................................................24
3.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu.................................................24
3.1.1. Đặc điểm về tuổi.............................................................................24


3.1.2. Đặc điểm về giới.............................................................................25
3.1.3. Đặc điểm xét nghiệm của nhóm nghiên cứu...................................25
3.1.4. Đặc điểm khối u..............................................................................26
3.2. Khảo sát mối tương quan giữa nồng độ Bilirubin TP, Albumin, AST,
ALT, AFP với nồng độ PIVKA II..........................................................27
3.3. Khảo sát mối liên quan giữa nồng độ AFP, PIVKA II với kích thước
khối u.....................................................................................................28
3.4. Khảo sát mối liên quan giữa nồng độ AFP, PIVKA II với số lượng khối u.......29
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN..............................................................................30
4.1. Đặc điểm chung của nhóm đối tượng nghiên cứu.................................30
4.1.1. Đặc điểm về tuổi.............................................................................30
4.1.2. Đặc điểm về giới.............................................................................31
4.1.3. Đặc điểm xét nghiệm của nhóm nghiên cứu...................................31
4.1.4. Đặc điểm khối u..............................................................................33
4.2. Khảo sát mối tương quan giữa nồng độ Bilirubin TP, Albumin, AST,
ALT, AFP với nồng độ PIVKA II..........................................................33

4.3. Khảo sát mối liên quan giữa nồng độ AFP, PIVKA II với kích thước
khối u.....................................................................................................34
4.4. Khảo sát mối liên quan giữa nồng độ AFP, PIVKA II với số lượng khối u.......36
KẾT LUẬN.....................................................................................................37
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AFP

Alpha fetoprotein

ALT

Alanine transaminase

AST

Aspartate transaminase

Bilirubin TP

Bilirubin toàn phần

CHT

Cộng hưởng từ

CLVT

Cắt lớp vi tính

HBV

Hepatitis B virus

HCC

Hepatocellular carcinoma
(Ung thư biểu mô tế bào gan)

HCV

Hepatitis C virus

PIVKA II

Protein induced by vitamin K absence II

UTBMTBG

Ung thư biểu mô tế bào gan

UTG

Ung thư gan

UTGNP

Ung thư gan nguyên phát


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1: Đặc điểm về tuổi của đối tượng nghiên cứu...............................24
Bảng 3.2:

So sánh giá trị của một số xét nghiệm giữa nhóm bệnh và nhóm
chứng...........................................................................................25

Bảng 3.3:

Đặc điểm khối u của các bệnh nhân ở nhóm bệnh......................26

Bảng 3.4:

Mối tương quan giữa nồng độ Albumin, AST, ALT, AFP với nồng
độ PIVKA II ...............................................................................27

Bảng 3.5:

Nồng độ AFP, PIVKA II theo nhóm kích thước khối u .............29

Bảng 3.6:

Nồng độ AFP, PIVKA II theo nhóm số lượng khối u.................29


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biếu đồ 3.1: Phân bố về giới trong nhóm nghiên cứu....................................25

Biểu đồ 3.2: Mối tương quan giữa nồng độ Bilirubin TP với nồng độ PIVKA II .. . .27
Biểu đồ 3.3: Mối tương quan giữa nồng độ AFP với kích thước khối u........28
Biểu đồ 3.4: Mối tương quan giữa nồng độ PIVKA II với kích thước khối u.......28


DANH MỤC HÌNH ẢNH
Hình 1.1. Tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong do HCC ở cả nam và nữ trên thế giới.....4
Hình 1.2. Các nguyên nhân dẫn đến ung thư biểu mô tế bào gan.....................6
Hình 1.3. Cấu trúc phân tử Alpha fetoprotein.................................................11
Hình 1.4. Cấu trúc phân tử PIVKA II..............................................................14
Hình 2.1. Mô tả nguyên lý xét nghiệm của máy µ Tas Wako i30...................22


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư biểu mô tế bào gan (Hepatocellular carcinoma - HCC) là một
dạng của ung thư gan nguyên phát (UTGNP) trong đó khối u ác tính được
hình thành và phát triển từ tế bào gan.
HCC là một trong những loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới, đứng
thứ 5 ở nam và đứng thứ 9 ở nữ giới. Bệnh gặp ở mọi quốc gia, mọi chủng tộc
và là nguyên nhân gây tử vong đứng thứ 2 trong các loại ung thư. Các nghiên
cứu gần đây cho thấy số người mắc bệnh ngày càng tăng, chủ yếu ở các nước
đang phát triển. Năm 2012, có 782.000 trường hợp mới mắc và 746.000
trường hợp tử vong, trong đó châu Á chiếm từ 70 - 80% các trường hợp [1].
Bệnh phát triển chủ yếu ở các nước châu Phi và châu Á, ít hơn ở Bắc Mỹ và
các nước châu Âu, nguyên nhân gây nên HCC cũng khác nhau ở từng khu
vực. Ở Việt Nam, HCC cũng là loại ung thư khá phổ biến, theo báo cáo ở Hà
Nội, tỷ lệ mắc đứng thứ 3 ở nam và thứ 8 ở nữ [2].
Các điều tra dịch tễ và thực nghiệm đã chứng minh 4 yếu tố nguy cơ

chính gây nên ung thư biểu mô tế bào gan là: viêm gan do virus B, C, xơ gan,
nhiễm độc tố Aflatoxin và rượu. Ngoài ra còn các yếu tố nguy cơ khác như
các bệnh thiếu hụt enzym alpha - 1 - antitrypsin, bệnh ứ đọng sắt bẩm sinh…
Hầu hết ung thư biểu mô tế bào gan thường diễn biến âm thầm, ở giai
đoạn đầu thường không có biểu hiện triệu chứng lâm sang, do vậy để chẩn
đoán sớm và điều trị là rất khó khăn.
Cùng với các phương pháp chẩn đoán HCC như: chẩn đoán tế bào học
và mô bệnh học, chẩn đoán dựa vào các phương pháp thăm dò hình thái, các
marker sinh học cũng được sử dung rộng rãi, đặc biệt là AFP.
AFP được phát hiện lần đầu tiên vào năm 1964 bởi Tatarinov ở bệnh
nhân bị ung thư gan biểu mô tế bào gan. Từ đó đến nay AFP là một dấu ấn


2
sinh học được sử dụng phổ biến trong chẩn đoán HCC. Ở Việt Nam, vào
những năm 1970 - 1980 đã có những công trình nghiên cứu về AFP và đã
được ứng dụng trên lâm sàng để chẩn đoán HCC [3],[4]. Tuy nhiên, ngoài
HCC, AFP có thể tăng trong nhiều trường hợp khác như: viêm gan mạn, xơ
gan. Do vậy AFP chưa phải là một dấu ấn đặc hiệu cho chẩn đoán HCC và đòi
hỏi cần có các dấu ấn sinh học khác hỗ trợ cho việc chẩn đoán.
PIVKA II hay Des - gamma - carboxyprothrombin là một sản phẩm bất
thường của prothrombin sinh ra do sự thiếu hụt vitamin K tác động như một
yếu tố tự phân bào đối với dòng tế bào HCC. PIVKA II được tìm thấy trong
huyết thanh bệnh nhân HCC và bệnh nhân điều trị Warfarin.
Hiện nay, dấu ấn sinh học mới PIVKA II dần được đưa vào sử dụng
trong chẩn đoán cũng như theo dõi hiệu quả điều trị và tiên lượng bệnh nhân
HCC. Xét nghiệm này cũng được bắt đầu triển khai tại Bệnh viện Đại học Y
Hà Nội, Bệnh viện Bạch Mai và một số trung tâm xét nghiệm khác trong
thành phố Hà nội. Với mong muốn góp phần đánh giá một cách có hệ thống
về giá trị của tumor marker này ứng dụng trong chẩn đoán, đánh giá tiên

lượng và theo dõi hiệu quả điều trị bệnh, đề tài: “Nghiên cứu nồng độ
PIVKA II huyết thanh ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan” được
thực hiện với mục tiêu:
1. Xác định nồng độ PIVKA II trong huyết thanh bệnh nhân ung thư
biểu mô tế bào gan.
2. Nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ PIVKA II với một số chỉ
số xét nghiệm khác.


3
CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN
1.1. Dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan
1.1.1. Tình hình dịch tễ học trên thế giới
 Đặc điểm địa lý
Ung thư gan nguyên phát là một bệnh ác tính khá phổ biến, trong đó ung
thư biểu mô tế bào gan (Hepatocellular Carcinoma - HCC) chiếm tỉ lệ từ 85 90%. Theo đánh giá mới nhất, HCC đứng hàng thứ 5 trong các loại ung thư
và là nguyên nhân đứng hàng thứ 3 gây tử vong [5]. Theo ước tính tỉ lệ mắc
các ca mới khoảng từ 500.0000 - 1.000.000 mỗi năm và gây ra cái chết cho
600.000 người. Tuy nhiên có sự khác biệt về tỷ lệ mắc bệnh ở mỗi nước. Hầu
hết các trường hợp xảy ra ở châu Á và đặc biệt là khu vực Đông Á chiếm tỷ lệ
rất cao (> 20/100.000 người). Ở Mông Cổ, tỷ lệ mắc bệnh là 99/100.000
người, Hàn Quốc là 49/100.000 người, Nhật Bản và Trung Quốc lần lượt là
29/100.000 người và 35/100.000 người [6]. Tại Thái Lan và Hong Kong tỷ lệ
mắc cũng cao tương tự.
Một khu vực khác cũng được quan tâm là vùng cận Sahara Châu Phi bao
gồm Gambia, Guinea, Mali và nước Cộng hòa Mozambique ở phía Đông
Nam châu Phi. Những khu vực có tỷ lệ mắc cao trên mức trung bình
(11/100.000 người - 20/100.000 người) bao gồm: Ý, Tây Ban Nha và các

nước Mỹ la tinh và tỷ lệ mắc trung bình ở các nước: Pháp, Anh, Cộng hòa liên
bang Đức. Một tỷ lệ tương đối thấp (5/100.000 người) ở Mỹ, Canada và
Scandinavia nhưng hiện nay đang có xu hướng gia tăng. Tuy nhiên, ở những
vùng khác của thế giới thì tỷ lệ mắc vẫn chưa được biết đến [7].


4

Hình 1.1. Tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong do HCC ở cả nam và nữ trên thế giới.
(Nguồn: )
Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng: các cá thể sống tại cùng một vùng địa lý
nhưng có tỷ lệ mới mắc khác nhau và điều này có liên quan đến chủng tộc.
Những người Nhật Bản sống ở Hawaii có tỷ lệ mắc thấp hơn những người
Nhật ở quê nhà nhưng lại cao hơn người Mỹ bản địa. Trong những năm trở lại
đây các nhà khoa học thấy có sự gia tăng đáng kể tỷ lệ mắc HCC ở Mỹ.
Nguyên nhân bên cạnh vấn đề lạm dụng rượu và sự gia tăng tỷ lệ nhiễm HCV
là sự gia tăng viêm gan B từ những người nhập cư.


5
 Đặc điểm về giới
Ở tất cả các quốc gia, nam giới thường bị mắc nhiều hơn nữ giới. Ở Bắc
Mỹ tỉ lệ mắc HCC ở nam và nữ lần lượt là 6,8 và 2,2/100.000 dân vào năm
2008 [7]. Nghiên cứu của Trần Văn Hợp và Đào Văn Long ở 562 người bệnh
HCC thấy nam có 471 trường hợp (83,8%) và nữ là 91 trường hợp chiếm
16,2%. Tỷ lệ nam nữ bằng 5,17 [8]. Nguyên nhân của tỷ lệ mắc HCC ở nam
cao hơn nữ có thể là do nam giới tiếp xúc với nhiều yếu tố nguy cơ hơn như
rượu, thuốc lá, tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B và C cao hơn, chỉ số BMI cao
hơn và có dự trữ sắt nhiều hơn. Giả thuyết về sự liên quan giữa hormon sinh
dục và sự tiến triển của ung thư cũng được đề cập, các tác giả đã đưa ra các lý

giải tỷ lệ ung thư gan hay gặp ở nam giới hơn bao gồm estrogen có tác dụng
ức chế quá trình viêm thông qua interleukin 6 do đó làm giảm sự tổn thương
của TB gan và testosteron làm tăng các con đường dẫn truyền thông qua thụ
thể androgen từ đó thúc đẩy sự phát triển của tế bào gan. Tuy nhiên vẫn cần
có thêm các nghiên cứu để khẳng định các giả thuyết này [9],[10].
 Đặc điểm về tuổi
HCC thường được phát hiện ở độ tuổi 50 - 60 tuổi. Theo Okuda, tuổi
trung bình của HCC ở Nhật Bản là 56,8 tuổi đối với nam giới và 59,9 tuổi đối
với nữ giới [7]. Ở các nước phương Tây có nguy cơ thấp, tỷ lệ mắc bệnh cao
nhất ở những người từ 75 tuổi trở lên. Ở châu Phi có nguy cơ cao như ở khu
vực Gambia, Mali, tuổi mắc HCC cao nhất là 60 - 65 tuổi ở nam và nữ là 65 70 tuổi. Sự khác biệt về tuổi mắc bệnh có vẻ như liên quan tới nguyên nhân
thường gặp gây ung thư trong cộng đồng do loại virus viêm gan nào, tuổi
nhiễm virus và sự tác động của các yếu tố nguy cơ khác.
1.1.2. Tình hình dịch tễ học ở Việt Nam
Việt Nam cũng là nước nằm trong khu vực có tỷ lệ mắc HCC cao, hiện
chưa có số liệu thống kê cụ thể về tình hình ung thư gan trên phạm vi toàn


6
quốc, nhưng trong một số báo cáo tại các cơ sở điều trị lớn trong nước thì đây
là một loại ung thư đáng báo động ở Việt Nam.
Tại Hà Nội, tỷ lệ mắc mới ở Nam là 19,8/100000 xếp thứ 3, nữ là
4,5/100000 xếp thứ 8 [2]. Kết quả này cũng tương đương với kết quả của tác
giả Phạm Hoàng Anh từ 1990 - 1995 tại Hà Nội [11].
Tại bệnh viện TW Huế, Trần Văn Huy cho thấy HCC đứng thứ 2 sau ung
thư dạ dày, tỷ lệ nam/nữ là 4,56 và tuổi trung bình là 52,8 ± 12,0 trong đó tập
trung nhiều nhất ở lứa tuổi 45 - 59, số bệnh nhân nhập viện vì ung thư gan
ngày một tăng trong 10 năm qua [12].
Tại TPHCM và các tỉnh miền Nam, theo Nguyễn Chấn Hùng và cộng sự
(1997) UTGNP ở nam giới chiếm tỉ lệ 24,5/100,000 dân, bệnh chiếm tỉ lệ cao

nhất trong các loại ung thư nam và còn nữ giới chiếm tỷ lệ 6,6/100,000 dân
xếp thứ 5 ở nữ [13].
Theo Globocan 2012, tỷ lệ mắc ung thư gan đứng hàng thứ 2 ở nam giới
và đứng hàng thứ 3 ở nữ giới trong số các bệnh lý ung thư ở Việt Nam, sau
ung thư phổi. Có thể giải thích tỷ lệ mắc ung thư gan ở nước ta cao là do tỷ lệ
mắc HBV cao. Theo một số nghiên cứu, tỷ lệ mắc HBV ở người Việt Nam
trưởng thành dao động từ 8,8% - 19% [14].
1.2. Các yếu tố nguy cơ gây ung thư biểu mô tế bào gan

Hình 1.2. Các nguyên nhân dẫn đến ung thư biểu mô tế bào gan.
(Nguồn: )


7
Nguyên nhân chính dẫn đến ung thư biểu mô tế bào gan là do nhiễm virus
viêm gan B, virus viêm gan C, rượu và tiếp đến bệnh lý gan thoái hóa mỡ không
do rượu, một số nguyên nhân khác ít gặp hơn như: gan nhiễm sắt, viêm gan tự
miễn, bệnh Wilson…[15]. Tùy theo từng khu vực địa lý và ở các chủng tộc khác
nhau mà nguyên nhân gây ung thư gan là khác nhau. Hầu hết các yếu tố nguy cơ
sẽ dẫn đến sự hình thành và tiến triển xơ gan, đây chính là bệnh lý nền trong
phần lớn các trường hợp người bệnh ung thư gan (80 - 90%).
1.2.1. Các bệnh gan do virus
 Virus viêm gan B
Viêm gan B mạn tính là nguyên nhân thường gặp nhất gây ung thư gan ở
các quốc gia có nguồn lực y tế còn hạn chế. Tần suất của HBV ở những bệnh
nhân HCC thay đổi từ 60 - 80% ở châu Á và châu Phi da đen, từ 10 - 20% ở
Bắc Âu hoặc Hoa Kỳ, nếu khảo sát anti HBV thì tỷ lệ dương tính có thể lên
đến tương ứng là 90% và 40%. Như vậy dù ở bất kỳ vùng dịch tễ nào, tần suất
các chất chỉ điểm của virus B ở các bệnh nhân ung thư gan đều cao gấp 6 - 20
lần so với dân số nói chung [16].

Nhiều nghiên cứu về nguy cơ mắc HCC trên người mang HBV mạn tính
đã được tiến hành ở khu vực Đông Nam Á, nơi hầu hết những người mang HBV
từ khi mới sinh [17]. Tỷ lệ mắc HCC ở người bệnh xơ gan do HBV ghi nhận
được tại khu vực này là 2,7% [18]. Nghiên cứu của Đào Văn Long và cộng sự
vào năm 1993 trên 114 người bệnh HCC cho thấy tỷ lệ HBV là 70,4% [19]. Hơn
20 năm sau trong một nghiên cứu về điều trị ung thư gan bằng sóng cao tần của
Đào Văn Long, tỷ lệ nhiễm HBV là 71,7% [20]. Từ đó có thể khẳng định rằng,
HBV chính là nguyên nhân gây ung thư gan ở Việt Nam.
 Virus viêm gan C
Nhiễm virus viêm gan C mãn tính là yếu tố nguy cơ thứ hai của UTG sau
virus viêm gan B mạn tính. Nhiễm virus viêm gan C mạn tính là nguyên nhân


8
chính dẫn tới HCC ở các nước Tây Âu và Bắc Mỹ. Trên thế giới, khoảng 170
triệu người (3% dân số thế giới) bị nhiễm HCV mạn tính, thường lây lan bằng
đường tình dục và đường tiêm truyền. Mỗi năm lại tăng thêm 3 - 4 triệu người
bị nhiễm HCV mới [21].
Tại Nhật Bản, HCV là nguyên nhân thường thấy của bệnh viêm gan
mãn. Kháng thể kháng HCV đã được tìm thấy ở 76% bệnh nhân UTG ở Nhật
Bản, Ý, Tây Ban Nha và 36% ở Mỹ. Quá trình phát triển của HCV ở giai
đoạn đầu biểu hiện như là một bệnh giả u lành nhưng cuối cùng dẫn tới xơ
gan và UTG [21].
 Sự đồng nhiễm virus viêm gan B và virus viêm gan C
Sự tương tác giữa virus viêm gan B và viêm gan C thường đi kèm hệ quả
của sự nhân lên của 2 virus này trong trường hợp đồng nhiễm. Tần suất mới
mắc của HCC là 20% (trong đó tần suất mới mắc hàng năm là 6,8%), khoảng
2% trong trường hợp không có HBV và Anti - HCV, 6,6% trong trường hợp
chỉ có HBV (+), 7% trong trường hợp Anti - HCV (+) và 13,3% trong trường
hợp đồng nhiễm virus viêm gan B và virus viêm gan C với chỉ số nguy cơ

tương đối là 3,74 trong trường hợp chỉ có Anti - HCV, 4,06 trong trường hợp
chỉ có HBV (+) và 6,41 trong trường hợp đồng nhiễm [22].
Các kết quả này đã được xác nhận bởi một nghiên cứu phân tích gần đây
tập hợp 32 nghiên cứu bệnh - chứng và cho thấy chỉ số nguy cơ là 22,5 trong
trường hợp không có Anti - HCV/RNA - virus viêm gan C và HBV (+),
khoảng 17,3 trong trường hợp Anti - HCV/RNA dương tính và 165 các trường
hợp đồng nhiễm. Tất cả các kết quả hợp với sự xuất hiện một số HCC ở
những bệnh nhân có nhiễm virus viêm gan C [16].
1.2.2. Xơ gan
Xơ gan cho dù bất cứ nguyên nhân gì cũng được coi là một tổn thương
tiền ung thư về lâm sàng cũng như giải phẫu bệnh của HCC, 30 - 40% bệnh


9
nhân chết vì xơ gan đã tìm thấy UTG và 90% bệnh nhân UTG có liên quan
với xơ gan [23],[24]. Tỷ lệ mắc UTG hàng năm tăng theo mức độ nặng của
tổn thương gan: 0,5 - 1% với viêm gan mạn và xơ gan. Trong nhiều nghiên
cứu phân tích 91,666 trường hợp tử thiết, tần suất HCC ở bệnh nhân xơ gan là
từ 7,4 - 23% so với dưới 0,3% ở những bệnh nhân không bị xơ gan. Tuy nhiên
không phải toàn bộ bệnh nhân HCC đều bị xơ gan. Trong một nghiên cứu trên
804 bệnh nhân ở Hoa Kỳ, 305 trường hợp không xuất hiện trên nền xơ gan
[25].
Nguyên nhân hay gặp nhất của xơ gan và viêm gan mạn tính là HBV,
HCV và rượu [26].
Theo Nguyễn Sào Trung và cộng sự, tỷ lệ UTGNP có kèm tổn thương xơ
gan là 71,4% [27].
1.2.3. Nghiện rượu
Rượu cũng là một trong những yếu tố quan trọng gây HCC. Theo thống
kê của tổ chức y tế thế giới WHO, các bệnh lý về gan chiếm 70% trong số các
nguyên nhân trực tiếp dẫn đến tử vong do rượu và rượu chiếm 80% các

nguyên nhân gây tử vong do bệnh lý của gan. Ở các nước châu Âu bao gồm
Pháp, Ý, Anh, Hà Lan, Hy lạp, Đức, Đan Mạch, 33% nam giới và 18% nữ
giới mắc HCC do rượu [28].
Ở những nước như Mỹ tỷ lệ lưu hành HBV thấp, nguy cơ bị ung thư gan
tăng cao đến 40% ở những người uống rượu nhiều.
1.2.4. Nhiễm độc Aflatoxin
Aflatoxin là độc tố vi nấm của Aspergillus trong các loại ngũ cốc do
không được bảo quản tốt, đặc biệt là lạc. Aflatoxin thường được tìm thấy
trong thực phẩm của người dân da đen ở Mozambic, nơi có tần suất ung thư
gan rất cao. Theo Van Renzburg, có một sự tương quan chặt chẽ giữa tần suất
ung thư gan và nồng độ Aflatoxin trong thực phẩm [16].


10
Trên thực nghiệm ở động vật, Aflatoxin là tác nhân gây ung thư đặc biệt
là Aflatoxin B1(AFB1) gây ung thư mạnh nhất [29].
Ngoài các nguyên nhân trên nhiều nghiên cứu đã chỉ ra ung thư biểu mô
tế bào gan có liên quan đến yếu tố gia đình, yếu tố dinh dưỡng, chất độc da
cam, thuốc trừ sâu, nội tiết, rối loạn chuyển hóa sắt, đái tháo đường, tăng lipid
máu…
1.3. Các phương pháp chẩn đoán
Hiện nay có nhiều phương pháp được sử dụng để chẩn đoán UTBMTBG
bao gồm chẩn đoán hình ảnh, các dấu ấn sinh học và mô bệnh học. Các
khuyến cáo trên thế giới hiện nay đi sâu vào phân tích trong những trường
hợp cụ thể, sử dụng phương pháp nào sẽ có giá trị tốt hơn từ đó định hướng
cho các bác sĩ lâm sàng trong chẩn đoán. Việc sử dụng các phân loại về giai
đoạn giúp đưa ra tiên lượng và lựa chọn phương pháp điều trị đích.
1.3.1. Đặc điểm lâm sàng
Phần lớn bệnh nhân HCC thường không có triệu chứng lâm sàng rõ rệt
cho đến khi khối u đã lớn nhiều thậm chí đã di căn.

Có 3 triệu chứng nổi bật, khá trung thành và hay đi kèm theo nhau là:
đau tức hạ sườn phải, gan to và chán ăn. Ngoài ra còn bắt gặp các triệu chứng
khác như vàng da, gầy sút, mệt mỏi, cổ chướng, lách to, phù chân.
1.3.2. Dấu ấn sinh học
Dấu ấn sinh học là chất do khối u hay cơ thể phản ứng lại khối u sản xuất
ra, có thể được phát hiện trong các dịch sinh học hoặc mô. Dấu ấn sinh học
được sử dụng trong chẩn đoán sớm, trong đánh giá giai đoạn và tiên lượng
bệnh. Các dấu ấn ung thư gan bao gồm các enzym, isoenzym, hormon,


11
kháng nguyên ung thư bào thai, các epitop carbonhydrat, các sản phẩm của
gen ung thư và đột biến gen.
 Alpha fetoprotein (AFP)

 Nguồn gốc, cấu trúc, đặc tính
Alpha fetoprotein (AFP) là một dấu ấn ung thư được phát hiện đầu tiên ở
người bị HCC vào năm 1964 bởi Tatarinov YS. Từ đó đến nay, AFP đã được
ứng dụng rộng rãi trong lâm sàng giúp chẩn đoán HCC. Nó đã được coi là
một chỉ điểm hữu ích nhất cho bệnh nhân có nguy cơ mắc HCC.
Bản chất là một glycoprotein trọng lượng phân tử 70 kDa gồm 1 chuỗi
polypeptid với 4% carbohydrat.
AFP được tổng hợp bởi lớp nội bì của túi noãn hoàng trong giai đoạn
đầu của thai kỳ và sau đó được sản xuất ra bởi gan của thai nhi, là protein chủ
yếu trong hệ tuần hoàn thai nhi. AFP giảm nhanh ở cuối thai kỳ và chỉ tồn tại
dưới dạng vết ở thời điểm 18 tháng sau khi sinh và có thời gian bán hủy là 5
-7 ngày [30]. Nồng độ AFP huyết thanh giảm nhanh sau khi sinh và khi
trưởng thành chỉ còn < 10 ng/mL.

Hình 1.3. Cấu trúc phân tử Alpha fetoprotein.

(Nguồn: )


12

 Vai trò của AFP trong ung thư biểu mô tế bào gan
Trong chẩn đoán:
Hiện nay AFP được xem là một marker được sử dụng rộng rãi nhất trong
sàng lọc cũng như theo dõi và tiên lượng điều trị HCC. Tuy nhiên giới hạn
AFP khác nhau giữa các dân tộc trong chẩn đoán, với giá trị AFP > 30 ng/mL
ở người Sicilain có độ nhạy 65% và độ đặc hiệu 89%, còn người Burman giá
trị AFP > 200 ng/mL có độ nhạy là 70% và độ đặc hiệu 100% [31]. Độ nhạy
và độ đặc hiệu của AFP trong chẩn đoán HCC phụ thuộc vào giá trị ngưỡng
cắt của AFP. Khi ngưỡng cắt được chọn > 20 ng/mL thì độ nhạy và độ đặc
hiệu của AFP lần lượt là 78,9% và 78,1%. Khi chọn ngưỡng cắt > 200 ng/mL
thì độ đặc hiệu tăng lên 99,6% nhưng độ nhạy giảm xuống còn 52,6%. Mặc
dù AFP có thể tăng vừa phải ở bệnh nhân viêm gan mạn hoặc xơ gan nhưng
thực tế một ngưỡng cắt của AFP từ 400 – 500 ng/mL thường được sử dụng
trong thực tế lâm sàng để chẩn đoán HCC. Sự tăng nồng độ AFP > 500 ng/mL
kèm theo một tổn thương tổn dạng khối trên xét nghiệm hình ảnh thì hầu như
chắc chắn là HCC [32].
Tiên lượng:
Bên cạnh giá trị chẩn đoán nồng độ AFP còn có giá trị tiên lượng nếu
nồng độ AFP > 400 ng/mL có giá trị tiên lượng kích thước khối u lớn, xâm lấn
hai thùy gan, huyết khối tĩnh mạch cửa và thời gian sống ngắn.
Mặc dù AFP được xem là công cụ trong sàng lọc bệnh nhân HCC, tuy
nhiên trong một số trường hợp AFP tăng ở một số bệnh nhân viêm gan do
virus mà không có HCC gây nên hiện tượng âm tính giả và dương tính giả.
Do vậy việc đánh giá nồng độ AFP trong huyết thanh là cần thiết giúp chẩn
đoán [32].

13
Từ các nghiên cứu cho thấy mặc dù các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ
AFP huyết thanh vẫn chưa rõ ràng xong những biến đổi trong nồng độ AFP
huyết thanh dường như phản ánh tương đối chính xác các thay đổi về kích
thước khối u.
Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ AFP ở các bệnh nhân HCC [33]:
+ Kích thước và độ biệt hóa: Những khối HCC nhỏ và biệt hóa tốt thì
thường tiết rất ít AFP. Các khối u nhỏ thì thường ít có nồng độ AFP cao, tuy
nhiên không có mối tương quan trực tiếp giữa kích thước khối u với nồng độ
AFP. Một số khố u có kích thước trên xét nghiệm hình ảnh nhưng lại thường
có vùng hoại tử trung tâm nên số lượng tế bào sống thực tế lại thấp.
+ Giới và tuổi: Bệnh nhân HCC nam thường có nồng độ AFP cao hơn,
tuy nhiên nồng độ này có thể trùng hợp một phần do sự tiết AFP trong viêm
gan mạn hoặc xơ gan do virus viêm gan B.
+ Xơ gan: các bệnh nhân UTBMTBG có nền xơ gan bên dưới thường có
AFP cao hơn so với trường hợp không có nền xơ gan.
+ Virus viêm gan: Những bệnh nhân UTBMTBG có kháng nguyên bề
mặt viêm gan B thường có độ AFP cao hơn, tuy nhiên nồng độ này có thể
trùng hợp một phần do sự tiết AFP trong viêm gan mạn hoặc xơ gan do virus
viêm gan B.
 Protein induced by vitamin K absence II (PIVKA II)

 Nguồn gốc, cấu trúc, đặc tính
Protein induced by vitamin K absence II (PIVKA II) là một protein được
tạo ra do sự thiếu hụt vitamin K hay còn được gọi là Des - gamma carboxyprothrombin (DCP) được tìm thấy trong huyết thanh của bệnh nhân
HCC và bệnh nhân điều trị Warfarin.
Bình thường, prothrombin phải trải qua sự carboxyl hóa phụ thuộc
vitamin K của 10 gốc glutaric acid ở đầu tận N của chuỗi polypeptid để sản

14
xuất ra phân tử prothrombin tự nhiên. Trong HCC, sự chuyển dạng này bị cản
trở do enzym carboxylase bị ức chế, dẫn đến sự tích lũy của PIVKA II. Thời
gian bán hủy của PIVKA II là 4 ngày.
- Nồng độ PIVKA II huyết thanh ở người khỏe mạnh là < 40 mAu/mL.
- PIVKA II được FDA phê chuẩn để xác định nguy cơ HCC vào năm 2013.

Hình 1.4. Cấu trúc phân tử PIVKA II.
(Nguồn: )

 Vai trò của PIVKA II trong bệnh ung thư biểu mô tế bào gan
Trong chẩn đoán:
Báo cáo đầu tiên của Liebman và cộng sự vào năm 1984 [34] cùng nhiều
các nghiên cứu khác đã chứng minh tính hữu ích của PIVKA II cho chẩn đoán
HCC [35],[36],[37]. Đây là một hướng mới cho nhiều nghiên cứu trong
marker chẩn đoán sớm HCC và PIVKA II được vào trong danh sách đề cử các
marker chẩn đoán HCC của mạng lưới nghiên cứu phát hiện ung thư sớm
(EDRN: Early Detection Research Network).
Theo nghiên cứu của Takikawa và cộng sự, nồng độ của PIVKA II và
AFP trong 628 bệnh nhân bị các bệnh khác nhau, trong đó có 253 bệnh nhân
xơ gan và 116 bệnh nhân bị HCC. PIVKA II đã được phát hiện ở 54,3% bệnh
nhân bị HCC và nồng độ cho thấy một mối tương quan thuận tích cực với


15
kích thước khối u. Khi xét nghiệm sàng lọc để phát hiện HCC, PIVKA II
mang lại độ nhạy và độ đặc hiệu giá trị tương ứng là 52,8% và 98,8% [38].
Một nghiên cứu bệnh chứng cắt ngang liên quan đến 207 bệnh nhân đã

xác định PIVKA II nhạy cảm hơn và cụ thể hơn so với AFP để phân biệt HCC
bệnh gan ác tính. Trong nghiên cứu này được chia thành 4 nhóm: người khỏe
mạnh bình thường, bệnh nhân viêm gan mãn tính không xơ gan, bệnh nhân xơ
gan còn bù và bệnh nhân chẩn đoán HCC bằng mô bệnh học. Nồng độ của
PIVKA II và AFP đều tăng, tăng dần theo mức độ từ bình thường đến HCC
nhưng giá trị PIVKA II ít chồng chéo giữa các nhóm hơn AFP. Kết quả
nghiên cứu đã kết luận rằng với giá trị PIVKA II là 125 mAu/mL mang lại độ
nhạy và độ đặc hiệu tốt nhất để phân biệt bệnh nhân bị HCC từ những người
bị xơ gan và viêm gan mạn tính [39].
Trong nghiên cứu của Bealey và cộng sự đã chỉ ra rằng sự
kết hợp giữa AFP và PIVKA II trong việc phát hiện HCC thì tốt
hơn so với việc sử dụng một trong hai xét nghiệm để đánh giá
[40].
Tiên lượng bệnh:
Bình thường, nồng độ PIVKA II tương quan tốt với việc cắt bỏ khối u
thành công và nếu xuất hiện sẽ là một dấu hiệu cho thấy sự hoạt động trở lại
của khối u tuy nhiên mối tương quan giữa kích thước khối u và mức nồng độ
PIVKA II chưa được xác định rõ ràng [41] nhưng theo nghiên cứu của
Takikawa thì nồng độ của PIVKA II có một mối tương quan thuận tích cực
với kích thước khối u [38].
1.3.3. Chẩn đoán hình ảnh


Siêu âm: là một phương pháp kinh tế, dễ áp dụng trong chẩn đoán,

theo dõi điều trị hoặc hướng dẫn cho các phương pháp điều trị khác. Với các
hình ảnh đặc hiệu sau.