SỰ bộc lộ dấu ấn p16 TRONG UNG THƯ BIỂU mô vú xâm NHẬP tại BỆNH VIỆN k

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

NGUYỄN ĐÌNH THẠCH

sù BéC Lé DÊU ÊN P16 TRONG UNG
TH¦
BIÓU M¤ Vó X¢M NHËP T¹I BÖNH
VIÖN K
Chuyên ngành

: Khoa học y sinh

Mã số

: 8720101

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG KHOA HỌC:
PGS.TS. BÙI THỊ MỸ HẠNH


HÀ NỘI - 2018
LỜI CẢM ƠN
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo Sau
đại học, Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện giúp tôi học tập và
hoàn thành luận văn này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Ban Chủ nhiệm cùng các thầy cô,

các cán bộ của Bộ môn Giải phẫu bệnh đã dạy dỗ, giúp đỡ, tạo điều kiện cho
tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn các bác sĩ, kĩ thuật viên của Trung tâm Giải
phẫu bệnh - Sinh học phân tử và các cán bộ, nhân viên của phòng Kế hoạch
tổng hợp, Bệnh viện K3 đã nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong quá
trình hoàn thành luận văn này
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Bùi Thị Mỹ Hạnh.Người cô đã trực tiếp tận tình hướng dẫn, giúp đỡ, động viên tôi trong suốt
quá trình học tập và hoàn thành luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong Hội đồng thông qua đề
cương, đã đóng góp những ý kiến quí báu và hữu ích cho bản luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn thầy Nguyễn Công Trung, thầy Trần Ngọc
Minh, anh Nguyễn Cảnh Hiệp, anh Lương Viết Hưng cho tôi cho những gợi ý,
lời khuyên quí báu để tôi hoàn thiện luận văn.
Tôi xin gửi lời cảm ơn đến tập thể Bác sĩ nội trú Giải phẫu bệnh khóa
41, cũng như các anh chị và các em nội trú, cao học và chuyên khoa định
hướng đã luôn bên tôi trong quá trình hoàn thành luận văn này.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn vô hạn đến bố mẹ và vợ tôi, những
người luôn thầm lặng và ủng hộ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập.
Hà Nội, ngày 06 tháng 09 năm 2018


Tác giả Luận văn
Nguyễn Đình Thạch

LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Nguyễn Đình Thạch, học viên Bác sĩ nội trú khóa 41, chuyên
ngành Khoa học y sinh, Trường Đại học Y Hà Nội xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng
dẫn của PGS.TS. Bùi Thị Mỹ Hạnh.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã

được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở
nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 06 tháng 09 năm 2018
Người viết cam đoan

Nguyễn Đình Thạch


DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
cs
ĐMH
EGFR

Cộng sự
Độ mô học
Epidermal

growth

factor

receptor
(Thụ thể yếu tố phát triển biểu
ER
FISH

bì)

Estrogen receptor
Fluorescence
in

situ

hybridization
HE
HMMD
NPI

(Lai tại chỗ gắn huỳnh quang)
Hematoxylin and eosin
Hóa mô miễn dịch
Nottingham prognostic index

NST

(Chỉ số tiên lượng Nottingham)
No special type

PR
UTV
UTVBMVXN

(Thể không đặc biệt)
Progesterone receptor
Ung thư vú
Ung thư biểu mô tuyến vú xâm

WHO

nhập
World Health Organization
(Tổ chức Y tế Thế giới)


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ .............................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ............................................3
1.1. GIẢI PHẪU VÀ MÔ HỌC ...................................................3
1.1.1. Giải phẫu tuyến vú .........................................................................3
1.1.2. Mô học tuyến vú ............................................................................3
1.2. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM UTV .................................................4
1.2.1. Dịch tễ UTV ...................................................................................4
1.2.2. Tuổi bệnh nhân ...............................................................................6
1.2.3. Vị trí khối u ....................................................................................6
1.2.4. Phân loại mô học ............................................................................7
1.2.5. Giai đoạn của UTV ........................................................................8
1.2.6. Hạch vùng ......................................................................................8
1.2.7. Độ mô học ....................................................................................10
1.2.8. Chỉ số tiên lượng Nottinghan (NPI) .............................................11
1.2.9. Xâm nhập mạch máu và bạch huyết ............................................12
1.2.10. Hoại tử u .....................................................................................12
1.3. VAI TRÒ CỦA CÁC DẤU ẤN HMMD TRONG CHẨN ĐOÁN
VÀ TIÊN LƯỢNG UTBMVXN ..........................................13
1.3.1. Vai trò của HMMD và phân loại phân tử UTV ............................13
1.3.2. Vai trò của p16 trong chẩn đoán và phân loại UTBMVXM ........16
1.3.3. Thụ thể estrogen và progesteron ..................................................25
1.3.4. HER-2 ..........................................................................................27

1.3.5. Ki-67 ............................................................................................28
1.3.6. EGFR ...........................................................................................28
1.3.7. CK 5/6 ..........................................................................................29
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
....................................................................30
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ...........................................30


2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân ..........................................................30
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ........................................................................30
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......................................30
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ......................................................................30
2.2.2. Cỡ mẫu .........................................................................................30
2.2.3. Chỉ số, biến số nghiên cứu và cách đánh giá ...............................30
2.2.4. Các bước tiến hành nghiên cứu ....................................................33
2.2.5. Địa điểm nghiên cứu ....................................................................35
2.2.6. Xử lý số liệu .................................................................................35
2.2.7. Hạn chế sai số ...............................................................................36
2.3. ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU ..............................................36
2.4. SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU ...................................................37
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...........................38
3.1. Đặc điểm chung ..........................................................38
3.2. Một số đặc điểm giải phẫu bệnh .................................40
3.3. Đặc điểm bộc lộ p16 và một số yếu tố liên quan .......45
3.3.1. Đặc điểm bộc lộ p16 ....................................................................45
3.3.2. Đặc điểm bộc lộ p16 và một số yếu tố liên quan .........................46
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN .............................................53
4.1. Một số đặc điểm chung ...............................................53
4.2. Một số đặc điểm giải phẫu bệnh .................................55
4.3. Sự bộc lộ p16 và một số yếu tố liên quan ...................65

4.3.1. Đặc điểm bộc lộ p16 trong UTBMVXM .....................................65
4.3.2. Sự bộc lộ p16 và một số yếu tố liên quan ....................................69
KẾT LUẬN ...............................................................78
PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU ........................................89
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. ........................................................................Vị trí u
...............................................................................39
Bảng 3.2. ..............................................................Kích thước u
...............................................................................39
Bảng 3.4. ........................................................Phân độ mô học
...............................................................................40
Bảng 3.5. ......................................Tình trạng di căn hạch nách
...............................................................................42
Bảng 3.6. .....................................Chỉ số tiên lượng Nottinghan
...............................................................................42
Bảng 3.7. ....................................................................Hoại tử u
...............................................................................43
Bảng 3.8. ..........................................................Giai đoạn bệnh
...............................................................................43
Bảng 3.9. ............................Tình trạng bộc lộ ER, PR và HEU-2
...............................................................................44
Bảng 3.10........................................................Tỷ lệ típ phân tử
...............................................................................44
Bảng 3.12. ..................Sự bộc lộ p16 và nhóm tuổi bệnh nhân
...............................................................................46
Bảng 3.13. ..........................................Sự bộc lộ p16 và vị trí u

...............................................................................46
Bảng 3.14. ....................................Sự bộc lộ p16 và kích thước
...............................................................................47
Bảng 3.15. .............................................Sự bộc lộ p16 và ĐMH
...............................................................................47
Bảng 3.16. .........................Sự bộc lộ p16 và di căn hạch nách
...............................................................................48
Bảng 3.17. ...............................................Sự bộc lộ p16 và NPI
...............................................................................48


Bảng 3.18. .........................................Sự bộc lộ p16 và hoại tử
...............................................................................49
Bảng 3.19. .........................................................Giai đoạn UTV
...............................................................................49
Bảng 3.20. ............................Sự bộc lộ p16 và sự bộc lộ HER-2
...............................................................................51
Bảng 3.21. ............................................Sự bộc lộ p16 và Ki-67
...............................................................................51
Bảng 3.22. ...................................Sự bộc lộ p16 và típ phân tử
...............................................................................52
Bảng 4.1. ................So sánh kích thước u với các tác giả khác
...............................................................................54
Bảng 4.2. ...So sánh với phân loại mô học với các tác giả khác
...............................................................................56
Bảng 4.3. ............................So sánh tỷ lệ di căn hạch của UTV
...............................................................................58
Bảng 4.2. ........So sánh giai đoạn UTV với một số tác giả khác
...............................................................................60
Bảng 4.5. ....Đặc điểm típ lòng ống B theo một số tác giả khác

nhau ......................................................................63
Bảng 4.6. .....So sánh tỷ lệ các típ phân tử theo một số tác giả
...............................................................................64
Bảng 4.7. ....So sánh tỷ lệ bộc lộ p16 theo kích thước theo một
số tác giả ...............................................................69
Bảng 4.8. ......So sánh sự tỷ lệ p16 dương tính mạnh ở các giai
đoạn UTV với nghiên cứu khác ..............................70
Bảng 4.9: ..So sánh tỷ lệ bộc lộ p16 và ĐMH với một số nghiên
cứu khác ................................................................71
Bảng 4.10. ........So sánh tỷ lệ bộc lộ mạnh của p16 với một số
nghiên cứu ............................................................75
Bảng 4.11. .............So sánh sự bộc lộ p16 với các tác giả khác
...............................................................................77

DANH MỤC BIỂU ĐỒ


Biểu đồ 3.1. Phân bố nhóm tuổi của ung thư vú xâm nhập . .38
Biểu đồ 3.2. Sự bộc lộ p16 và PR ...........................................50
Biểu đồ 3.3. Sự bộc lộ p16 và ER.......................................... 50
Biểu đồ 4.1. So sánh ĐMH với các tác giả khác ....................57

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.2. ..........................................................Mô học tuyến vú
..................................................................................4
Hình 1.3. ........Vai trò điều chỉnh quá trình chuyển từ pha G1/S
trong quá trình phân bào của p16...........................17
Hình 1.4. . p16 bộc bộ mạnh trong nhóm UTBMV bộ ba âm tính
và giảm bộc lộ trong nhóm lòng ống A ở độ phóng

đại 100 và 400 lần...................................................23
Hình 1.5. .....p16 bộc lộ mức độ mạnh UTBMVXN (A) và tại chỗ
(B) và âm tính trong UTBMVXN (C) và tại chỗ (D)...23
Hình 2.1: . Tiêu chuẩn đánh giá mức độ biểu hiện của ER và PR
................................................................................34
Hình 3.1. ............................UTBMVXN độ I (A) độ II (B) và độ III
................................................................................41
Hình 3.2. ....p16 dương tính mức độ mạnh (A) và yếu (B) trong
UTBMVXN................................................................45


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư vú (UTV) là loại ung thư thường gặp nhất và là
nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư ở nữ giới ở
Việt Nam cũng như trên toàn thế giới. Năm 2012, theo
GLOBOCAN trên toand thế giới có khoảng 1.677.000 trường
hợp UTV mới mắc và 522.000 trường hợp tử vong do UTV [1].
Năm 2017, ở Mỹ theo ước tính khoảng 252.710 trường hợp
được chẩn đoán là ung thư biểu mô vú xâm nhập (UTBMVXN)
cùng với 63.410 trường hợp UTV tại chỗ [2]. Dù là một quốc
gia rất phát triển nhưng ở Mỹ tỷ lệ mắc UTV rất cao đặc biệt
là các UTBMVXN. Tại Việt Nam, theo nghiên cứu gánh nặng
ung thư và chiến lược phòng chống ung thư quốc gia đến năm
2020 cho thấy UTV là bệnh có tỷ lệ mắc cao nhất trong các
loại ung thư ở nữ giới, và tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi năm 2010
ước tính là 28,1/100.000 phụ nữ [3]. Từ những con số thống
kê trên có thể thấy gánh nặng to lớn của UTV với toàn xã hội.
Gần đây, vấn đề tiên lượng các bệnh nhân UTV ngày càng

được quan tâm và nghiên cứu nhiều hơn nhằm giúp các nhà
lâm sàng và giải phẫu bệnh (GPB) có nhiều phương tiện để có
thể tiên lượng chính xác hơn các bệnh nhân UTV. Các yếu tố
như kích thước khối u, độ mô học, tình trạng di căn hạch là
những yếu tố kinh điển để tiên lượng UTV. Nhờ sự phát triển
của nhiều kỹ thuật mới đặc biệt là hóa mô miễn dịch (HMMD)
được áp dụng rộng rãi, các dấu ấn HMMD như ER, PR, HER-2,
Ki-67 và ứng dụng trong việc phân loại và điều trị UTV hiệu
quả hơn. Bên cạnh đó, một số dấu ấn miễn dịch mới đang


2
được nghiên cứu nhằm phát hiện bản chất của các khối u, ứng
dụng trong điều trị và tiên lượng UTV. Có thể kể tới một số
dấu ấn mới như: protein sốc nhiệt, gen TP53, BRCA và đặc
biệt các protein ức chế u như p53, p16 ngày càng được
nghiên cứu nhiều hơn [4],[5],[6]. Nghiên cứu về p16 là một
trong những hướng đi mới được nhiều nhà khoa học lựa chọn.
p16 là một trong các protein ức chế u được tìm hiểu nhiều nhất trong 10 năm
gần đây. Vai trò của p16 trong quá trình tiến triển thành ung thư được thể hiện
qua nhiều cơ chế, nhưng quan trọng nhất là điều chỉnh chu kỳ tế bào, sự chết
theo chương trình, sự di chuyển của tế bào và quá trình tạo mạch. Mất kiểm
soát trong chu kỳ tế bào có thể do chức năng p16 bị rối loạn và có thể dẫn tới
ung thư [7]. p16 đã được ứng dụng trong chẩn đoán và tiên lượng nhiều loại
ung thư: phân biệt các tổn thương loạn sản và dị sản ở cổ tử cung, phân biệt
ung thư biểu mô thanh dịch độ cao hay thấp của buồng trứng, là yếu tố tiên
lượng xấu trong u mô đệm dạ dày ruột, ung thư biểu mô vảy...[8],[9],[10].
Một số nghiên cứu đã cho thấy sự bộc lộ p16 tiên lượng khả năng tiến triển ác
tính của một số tổn thương ở vú, tỷ lệ bộc lộ thường mạnh ở những nhóm
UTV có tiên lượng xấu hơn như: nhóm dạng đáy, nhóm ER âm tính, nhóm có

di căn hạch hoặc di căn xa [11]. Tuy nhiên, vai trò của p16 trong UTV còn
nhiều vấn đề chưa rõ ràng. Chính vì vậy cần có thêm những nghiên cứu nhằm
tìm hiểu vai trò của dấu ấn này và việc ứng dụng của nó trong thực hành giải
phẫu bệnh và lâm sàng. Tuy nhiên, các nghiên cứu về p16 trên UTV
trên thế giới là chưa nhiều, ở Việt Nam chưa có nghiên cứu
nào về vấn đề này. Vì vậy tôi thực hiện đề tài “Sự bộc lộ dấu
ấn p16 trong ung thư biểu mô vú xâm nhập tại Bệnh
viện K” với hai mục tiêu:


3
1.

Nhận xét một số đặc điểm giải phẫu bệnh của ung thư
biểu mô vú xâm nhập tại Bệnh viện K.

2.

Đánh giá sự bộc lộ dấu ấn p16 và đối chiếu một số đặc
điểm của ung thư biểu mô vú xâm nhập.


4

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. GIẢI PHẪU VÀ MÔ HỌC
1.1.1.

Giải phẫu tuyến vú

Tuyến vú là một tuyến tiết sữa nằm ở ngực, đi từ xương
sườn III tới xương sườn VI, có hình dạng kích thước rất khác
nhau.
Cấu tạo mỗi vú gồm khoảng 20 thùy, mỗi thùy do một số
tiểu thùy tạo lên. Sữa tiết ra ở các tiểu thùy được dẫn qua các
ống dẫn sữa chạy song song và đổ ra ở núm vú.
Mạch máu và thần kinh:
 Động mạch nuôi vú là nhánh từ động mạch ngực trong
và động mạch ngực ngoài.
 Tĩnh mạch đổ về các tĩnh mạch ngực trong và ngực
ngoài
 Bạch huyết: 1/4 trên trong vú đổ về nhóm hạch trên
đòn, 1/4 dưới trong vú đổ về nhóm hạch cạnh ức, trung tâm
vú, núm vú và nửa ngoài đổ về nhóm hạch nách.
 Thần kinh do nhánh trên đòn của đám rối cổ nông và
các dây thần kinh gian sườn từ II đến IV.
1.1.2.

Mô học tuyến vú

Mô học tuyến vú thay đổi theo tuổi, tình trạng kinh
nguyệt, có thai và khi cho con bú. Tuyến vú ở phụ nữ trưởng
thành chia nhánh dạng cây, bao gồm: Đơn vị tiểu thùy ống tận
và hệ thống ống lớn. Một đơn vị tiểu thùy ống tận gồm nhiều
tiểu thùy và một ống tận, đây là phần tiết sữa của tuyến vú. Nó


5
được liên tục với ống trong tiểu thùy, sau đó là ống gian tiểu

thùy và cuối cùng chuyển vào ống góp có lỗ đổ ra núm vú. Có
một vùng giãn rộng nằm dưới núm vú, giữa ống góp và ống gian
tiểu thùy gọi là xoang sữa.

Hình 1.1. Mô học tuyến vú [12]
Toàn bộ hệ thống biểu mô của ống và tiểu thùy của vú
được tạo lên bởi 2 loại tế bào: tế bào biểu mô và tế bào cơ
biểu mô. Dựa vào sự khác biệt giữa siêu cấu trúc khác nhau
và đặc điểm HMMD giúp để phân biệt 2 loại tế bào này. Các tế
bào cơ biểu mô dương tính với các dấu ấn HMMD như: Pcadherin, sợi actin hoặc p63.
1.2. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM UTV
1.2.1.

Dịch tễ UTV

UTV là loại ung thư hay gặp nhất ở phụ nữ ở cả các nước
phát triển và đang phát triển. UTV chiếm khoảng 23% ung thư
ở phụ nữ trên toàn thế giới và 27% ung thư ở phụ nữ trong
các nước phát triển. Năm 2013, theo ước tính trên toàn thế
giới, có 1,8 triệu trường hợp mắc UTV cùng với đó 464.000


6
trường hợp tử vong, trong đó: 63% xảy ra ở các nước đang
phát triển và 37% ở các nước phát triển [13]. Tỷ lệ mắc có sự
thay đổi rất lớn theo sự phân bố địa lý: ở Đông Phi là 19,3 trên
100.000 phụ nữ, trong khi đó ở Tây Âu tỷ lệ này là 89,7 trên
100.000 phụ nữ. Hầu hết các khu vực đang phát triển có tỷ lệ
mắc thấp hơn 40 trên 100.000 phụ nữ. Tỷ lệ mắc thấp nhất ở
các nước kém phát triển ở châu Phi, nhưng tỷ lệ tử vong do

UTV ở các nước này lại ở mức cao [14]. Tỷ lệ sống thêm 5
năm do UTV cũng có sự thay đổi lớn giữa các nước trên thế
giới, tại các nước phát triển như Bắc Mỹ, Thụy Điển và Nhật
Bản là trên 80%, ở các quốc gia có thu nhập trung bình là
khoảng 60%, trong khi đó ở các nước thu nhập thấp là dưới
40% [15]. Tỷ lệ sống thêm ở các nước kém phát triển còn
thấp do nguyên nhân chính là thiếu các chương trình sàng lọc
ung thư, dẫn đến tăng tỷ lệ bệnh nhân phát hiện ở giai đoạn
muộn, đồng thời do điều kiện chăm sóc và điều trị còn chưa
phát triển. Chính vì vậy thời gian sống thêm của các bệnh
nhân UTV ở các nước này ngắn hơn so với các nước phát triển.
Ở Mỹ năm 2012 có 232.714 phụ nữ mới phát hiện UTV và
43.909 phụ nữ tử vong vì UTV, như vậy cứ mỗi 5 - 6 phụ nữ
được chẩn đoán là UTV thì có một người tử vong [2]. Năm
2017, theo ước tính có khoảng 252.710 trường hợp sẽ được
chẩn đoán là UTBMVXM cùng với khoảng 63.410 các trường
hợp UTV tại chỗ [3]. Nhìn chung, dù đã có những tiến bộ trong
chẩn đoán, nhưng ở Mỹ tỷ lệ chẩn đoán UTBMVXM vẫn còn rất
cao so với các UTV tại chỗ.
Ở Việt Nam, UTV chiếm 20,3% các loại ung thư ở nữ giới,
tỷ lệ tử vong do UTV là 13% trong các ung thư ở nữ giới [1].


7
Theo ghi nhận ung thư ở Hà Nội giai đoạn 1988 - 2007, tỉ lệ
mắc UTV chuẩn theo tuổi là 26,5/100.000 dân, đứng đầu
trong các loại ung thư ở nữ. Tại thành phố Hồ Chí Minh, thống
kê cuối những năm 1990 tỉ lệ này là 17,1/100.000 dân đứng
hàng thứ hai sau ung thư cổ tử cung. Năm 2000, tỷ lệ mắc
ung thư nói chung ở nữ giới ở Việt Nam là 101,6/100.000 dân,

tỷ lệ UTV là 17,4/100.000 dân. Năm 2010, tỷ lệ mắc ung thư
nói chung là 134,9/100.000 dân, tỷ lệ UTV là 29,9/100.000
dân, tỷ lệ ung thư ở nữ nói chung cũng như tỷ lệ UTV tăng hơn
so với năm 2000 [16]. So với các nước phương Tây, tuổi mắc
UTV trung bình ở phụ nữ Việt Nam trẻ hơn, tập trung chính ở
độ tuổi từ 41 - 50 chiếm 42,4%, hiếm gặp hơn trước tuổi 30 và
sau 60 tuổi.
1.2.2.

Tuổi bệnh nhân

Yếu tố tuổi trong UTV và các ung thư nói chung là một yếu tố rất quan
trọng liên quan tới quyết định phương pháp điều trị và tiên lượng. Một số
nghiên cứu cho thấy các bệnh nhân nhỏ hơn 40 tuổi hoặc trên 80 tuổi thường
có tiên lượng xấu hơn so với bệnh nhân từ 40 đến 80 tuổi. Năm 2015, Jasmine
Brandt và cs đã công bố một nghiên cứu trên 4.453 bệnh nhân UTV, các bệnh
nhân này được theo dõi trong 10 năm, kết quả cho thấy phụ nữ < 40 tuổi và >
80 tuổi có tỷ lệ sống thêm sau 10 năm thấp hơn so với nhóm còn lại [17]. Kết
quả này có thể do UTV trên bệnh nhân trẻ có sự khác biệt về
mặt sinh học so với bệnh nhân tuổi cao. Ở những bệnh nhân
cao tuổi, nồng độ estrogen trong máu thấp nhưng lại tập
trung trong khối u và như vậy sẽ đáp ứng tốt với điều trị nội
tiết, những tác dụng phụ của hoá chất cũng ít hơn so với ở
người trẻ. Tuy nhiên ở bệnh nhân quá lớn tuổi, do thể trạng
không tốt nên việc đáp ứng với các biện pháp điều trị kém


8
hơn. Bên cạnh đó, những trường hợp UTV ở nữ giới trẻ tuổi
thường liên quan tới sự đột biến gen BRCA1 và BRCA2. Những

bệnh nhân có đột biến này thường phát sinh ung thư cả hai
bên vú và liên quan đến típ dạng đáy [18]. Các trường hợp
UTV có đột biến các gen này thường có độ mô học cao, tiên
lượng xấu hơn và có thể di truyền.
1.2.3.

Vị trí khối u

Vị trí u được chia làm năm phần: trung tâm vú và 4 góc
phần 1/4 trên trong, 1/4 trên ngoài, 1/4 dưới trong, 1/4 dưới
ngoài. Các trường hợp UTV ở 1/4 trên ngoài chiếm tỷ lệ cao
nhất, khoảng 39%, do vị trí này có mật độ tuyến vú cao. Một
số nghiên cứu ở Việt Nam cũng cho kết quả tương tự, theo
nghiên cứu của Tạ Văn Tờ và Phùng Thị Huyền vị trí 1/4 trên
ngoài đều chiếm tỷ lệ cao nhất [19],[20]. Theo Tạ Văn Tờ vị trí
u ở 1/4 dưới trong là có tiên lượng sống tốt nhất với 71,43%
sau năm 5 năm, vùng trung tâm có tiên lượng tồi nhất với
58,33% sống sau 5 năm. Tuy nhiên, theo một số nghiên cứu
gần đây vị trí UTV không ảnh hưởng tới thời gian sống thêm
của bệnh nhân.
1.2.4.

Phân loại mô học

Trong rất nhiều năm qua, đã có nhiều tác giả nghiên cứu
phân loại mô học UTBMTV với mục đích có một chẩn đoán
chính xác về hình thái học và bản chất của khối u. Điều này
cung cấp những thông tin phục vụ điều trị và tiên lượng. Để
có được một hệ thống phân loại mô học và độ mô học hoàn
chỉnh, dễ áp dụng, các chuyên gia đã có nhiều thay đổi để

đưa ra được bảng phân loại tốt nhất. Từ khi phân loại mô học
của WHO được đề xuất năm 1968 đến nay, hệ thống phân loại


9
của UTV luôn được sửa đổi và bổ sung. Điều đó nói lên tính
chất phức tạp cả về hình thái và diễn biến lâm sàng của UTV.
Hệ thống phân loại được sử dụng phổ biến và được ứng dụng
nhiều ở nước ta là phân loại mới nhất của WHO năm 2012
[14].
Phân loại UTBMVXM theo WHO 2012:
 Ung thư biểu mô xâm nhập loại không đặc biệt (NST)
UTBM đa hình
UTBM với tế bào mô đệm khổng lồ dạng huỷ cốt bào
UTBM với hình ảnh ung thư biểu mô màng đệm
UTBM với đặc điểm melanin
 Ung thư biểu mô tiểu thuỳ xâm nhập
UTBM tiểu thùy đặc
UTBM tiểu thùy nang
UTBM tiểu thùy đa hình
UTBM ống - tiểu thùy
UTBM tiểu thùy hỗn hợp
 Ung thư biểu mô thể ống nhỏ
 Ung thư biểu mô thể mắt sàng
 Ung thư biểu mô nhầy
 Ung thư biểu mô với các đặc điểm tuỷ
UTBM thể tủy
UTBM thể tủy không điển hình
UTBM loại không đặc biệt với các đặc điểm tủy
 Ung thư biểu mô với sự biệt hóa tiết rụng đầu

 Ung thư biểu mô với sự biệt hóa tế bào nhẫn
 Ung thư biểu mô vi nhú xâm nhập


10
 Ung thư biểu mô dị sản loại không đặc biệt
UTBM tuyến vảy độ thấp
UTBM dị sản dạng u xơ
UTBM tế bào vảy
UTBM tế bào hình thoi
UTBM dị sản với sự biệt hóa trung mô
Biệt hóa dạng sụn
Biệt hóa dạng xương
Các loại biệt hóa trung mô khác
UTBM dị sản hỗn hợp
UTBM cơ biểu mô
1.2.5.

Giai đoạn của UTV

UTV được phân làm 4 giai đoạn theo AJCC 2010 (Phụ lục
1).
1.2.6.

Hạch vùng

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh hạch nách là một trong
những yếu tố tiên lượng quan trọng nhất [21]. Những bệnh nhân
có di căn hạch nách, tiên lượng xấu hơn so với chưa di căn, số
lượng hạch nách di căn càng nhiều thì tiên lượng bệnh càng xấu.

Dựa vào tình trạng hạch nách có thể đánh giá được giai đoạn
lâm sàng, lập kế hoạch điều trị và dự đoán khả năng tái phát.
Các nhóm hạch vùng gồm: hạch nách, hạch vú trong, hạch cửa
và hạch thượng đòn.
Hạch nách: Hạch nách được chia làm 3 tầng dựa vào vị
trí cơ ngực bé. Tầng I gồm các hạch nằm bên cạnh bó bên cơ
ngực bé. Tầng II gồm các hạch nằm trên bó giữa và bó bên
của cơ ngực bé và hạch trong cơ ngực (hạch Rotters). Tầng III


11
là tầng đỉnh nách gồm các hạch nằm trên bó trên cơ ngực bé,
bao gồm cả hạch hạ đòn và hạch đỉnh hố nách.
Hạch vú trong: Hạch vú trong gồm 6 - 8 hạch nhỏ nằm
dọc theo động mạch vú trong, tương ứng với các khoang liên
sườn một và hai. Nhóm hạch này nhận bạch huyết từ nửa
trong và một phần quầng vú. Các UTV ở vị trí ở trung tâm và
1/4 trong thường di căn hạch vú trong hơn các vị trí khác.
Hạch vú trong ít được đánh giá, nhưng di căn vào hạch này
chỉ đứng thứ hai sau di căn hạch nách và có ý nghĩa tiên
lượng của nó cũng giống như hạch nách. Hầu hết bệnh nhân
có di căn hạch vú trong cũng di căn hạch nách.
Hạch cửa: Hạch “cửa” là chặng hạch đầu tiên nhận bạch
huyết từ tuyến vú trước khi đổ vào các chặng hạch tiếp theo
của vùng hạch nách. Để giảm những biến chứng liên quan
đến nạo vét hạch nách, ngày nay người ta quan tâm nhiều
hơn đến việc xác định và lấy hạch cửa. Hạch cửa có thể xác
định trong khi mổ bằng việc bơm một loại chất màu xanh vào
đường bạch huyết. Nghiên cứu của Albertini và cs (1996) cho
thấy 92% các trường hợp có thể xác định được hạch này và

chỉ có từ 1 đến 4 hạch [22]. Sinh thiết hạch cửa vẫn là tiêu
chuẩn quan trọng trong phẫu thuật UTV, nếu sinh thiết hạch
cửa âm tính sẽ không cần thiết nạo vét hạch nách và xạ trị
vùng hạch sau phẫu thuật [23]. Điều này sẽ giúp bệnh nhân
tránh được rất nhiều nguy cơ và biến chứng sau phẫu thuật,
mang lại cho họ chất lượng cuộc sống tốt hơn.
Hạch thượng đòn: Là hạch vùng trong UTV nhưng có
tiên lượng xấu hơn so với các nhóm hạch vùng khác.


12
Như vậy, việc đánh giá hạch di căn hạch và xác định đủ
số hạch di căn là cực kỳ quan trọng trên giải phẫu bệnh cũng
như lâm sàng. Điều này không những góp phần đánh giá đúng
giai đoạn của bệnh mà còn giúp điều trị và tiên lượng của các
bệnh nhân một cách chính xác.
1.2.7.

Độ mô học

Phân độ mô bệnh học của Peter & Scarff và Bloom &
Richardson [14], được sửa đổi bởi Elston và Ellis, áp dụng cho
UTBM ống xâm nhập và các loại UTBM vú xâm nhập khác dựa
vào 3 đặc điểm: tỷ lệ cấu trúc ống/tuyến, đặc điểm nhân và
mật độ nhân chia, mỗi yếu tố được cho điểm từ 1 đến 3 như
sau:
Đặc điểm
Cấu trúc ống/ tuyến

Đặc điểm nhân

Điểm

Phần lớn u (>75%)

1

Mức độ trung bình (10-75%)

2

Mức độ ít (<10%)

3

Nhỏ, đều nhau

1

Khá tăng kích thước và đa
hình thái

2

Khác biệt đáng kể

3

≤8

1

Mật độ nhân chia (*) 9 - 17
≥ 17

2
3

(*): mật độ nhân chia được đếm trên 10 vi trường ở vật kính 40
(tương ứng với đường kính của vi trường là 0,55 mm).

ĐMH được là tổng điểm của 3 yếu tố trên, được chia làm 3
mức: độ I: 3 - 5 điểm, độ II: 6 - 7 điểm, độ III: 8 - 9 điểm.


13
Cách tính ĐMH theo WHO 2012: Ba đặc điểm của khối
u được đánh giá là: sự biệt hóa dạng ống cũng như dạng
tuyến, đặc điểm hình thái của nhân và mật độ nhân chia. Cấu
trúc tuyến được đánh giá trên toàn bộ khối u và sử dụng vật
kính có độ phóng đại thấp. Đặc điểm nhân được đánh giá ở
những vùng có đặc điểm nhân thay đổi nhiều nhất. Nhân chia
được đánh giá những vùng mật độ cao nhất. Khi đánh giá cấu
trúc ống và tuyến, chỉ những ống có biểu hiện rõ cấu trúc ống
và được bao quanh bởi các tế bào còn cực tính mới được tính.
Các đặc điểm đa hình của nhân được đánh giá khi so sánh
với nhân của các tế bào mô vú bình thường: 1 điểm khi kích
thước nhân rất đồng đều với những tế bào này và thường không
quá 1,5 lần so với nhân bình thường (điều này thể hiện sự thay
đổi tối thiểu về nhân, thậm chí các đặc điểm của chất nhiễm

sắc và hạt nhân là không rõ); 2 điểm khi kích thước nhân to (1,5
- 2 lần) với mức độ thay đổi chất nhiễm sắc còn ít và hạt nhân
chưa rõ ràng; 3 điểm khi kích thước nhân gấp 3 lần, và có thay
đổi đáng kể về hình thái, kích thước, hạt nhân nổi rõ.
Khi đánh giá nhân chia cần rất chú ý, nhân chia cần phân
biệt với các tế bào có nhân tăng sắc và nhân đông. Đồng thời
việc đánh giá nhân chia ảnh hưởng bởi việc cố định bệnh
phẩm và chuẩn bị tiêu bản. Đếm nhân chia được thực hiện
trên 10 vi trường vật kính 40, tùy theo diện tích xem được ở
vật kính này mà có những điểm mốc khác nhau. Trong nghiên
cứu này, việc đếm nhân chia được thực trên trên kính hiển vi


14
hãng Nikon ở vật kính 40 tương ứng với đường kính của vi
trường là 0,55 mm.
1.2.8.

Chỉ số tiên lượng Nottinghan (NPI)

NPI là một chỉ số tiên lượng trong UTV rất đơn giản, cần ít
thông tin do đó dễ sử dụng và được áp dụng rộng rãi. Thang
điểm NPI ban đầu được xây dựng ở Galea năm 1982 chỉ gồm
3 mức độ, sau đó thang điểm này được sửa đổi thành bốn
mức độ và áp dụng trên nhiều trung tâm điều trị ung thư trên
thế giới. NPI được tính dựa vào kích thước u, tình trạng hạch
và ĐMH theo nghiên cứu Amro Masarwah và cs năm 2016
[25]:
NPI= 0,2 x Kích thước u (cm) + Tình trạng hạch di căn (1, 2, 3)
+ ĐMH (1, 2, 3)

 Trong đó:
+ Kích thước u: là đường kính lớn nhất của u đo được khi
phẫu tích bệnh phẩm (cm)
+ Tình trạng di căn: Số lượng hạch nách di căn trên mô
bệnh học (1: Không có hạch di căn; 2: Di căn ≤ 3 hạch; 3:
Di căn > 3 hạch)
+ Độ mô học: độ I, II và III
Cách đánh giá chỉ số NPI: NPI < 2,4: tiên lượng rất tốt; NPI
2,4 - 3,4: tiên lượng tốt; NPI 3,4 - 5,4: tiên lượng trung bình;
NPI > 5,4: tiên lượng xấu.
1.2.9.

Xâm nhập mạch máu và bạch huyết


15
Xâm nhập mạch máu và bạch mạch là một tiêu chuẩn
quan trọng để đánh giá tái phát sớm và di căn xa trong các
loại ung thư nói chung và UTV nói riêng. Tuy nhiên, việc xác
định sự có mặt của tế bào xâm nhập vào mạch máu đôi khi
rất khó khăn trên tiêu bản nhuộm HE, chính vì vậy việc
nhuộm sợi chun hoặc nhuộm HMMD với yếu tố VIII, CD31, D2 40 (bạch huyết) hoặc CD34 (mạch máu) để xác định được
đúng lòng mạch máu hoặc bạch mạch, tránh trường hợp xác
định nhầm. Xâm nhập mạch máu và bạch huyết là một chỉ số
có ý nghĩa trong tiên lượng bệnh nhân, tuy nhiên để đánh giá
chính xác và khách quan xâm nhập mạch cần có sự hỗ trợ
của HMMD, đặc biệt trong các trường hợp chưa rõ ràng.
1.2.10.

Hoại tử u

Hoại tử u được xác định là sự có mặt hoại tử ở vùng xâm lấn
của khối u nguyên phát có thể quan sát được ở vật kính bốn
[26]. Hoại tử u cũng có thể được coi là một yếu tố tiên lượng
độc lập thời gian sống thêm và khả năng tái phát ở các bệnh
nhân UTV có di căn hạch [26].
1.3.

VAI TRÒ CỦA CÁC DẤU ẤN HMMD TRONG CHẨN

ĐOÁN VÀ TIÊN LƯỢNG UTBMVXN
1.3.1.

Vai trò của HMMD và phân loại phân tử

UTV
Bên cạnh bảng phân loại mô bệnh học WHO năm 2012,
việc phân loại UTV còn dựa vào đặc điểm bộc lộ các dấu ấn
HMMD hay phân loại theo phân tử. Bảng phân loại phân tử
nhằm phục vụ cho chẩn đoán và tiên lượng. Có nhiều dấu ấn


16
HMMD đã được sử dụng để thực hiện phân loại này, các dấu ấn
kinh điển là ER, PR, HER-2, CK5/6 hay EGFR. Dựa vào các dấu
ấn HMMD này UTV có thể được chia làm các nhóm sau: lòng
ống A, lòng ống B, HEU-2 (+), bộ ba âm tính. Dựa vào tình
trạng bộc lộ CK 5/6 và EGFR có thể chia nhóm bộ ba âm tính
làm hai nhóm: dạng đáy và không dạng đáy. Nhóm các UTV
dạng đáy được gọi như vậy vì chúng bộc lộ các gen của tế bào

đáy (những tế bào cơ biểu mô) của vú. Vì vậy các u dạng đáy
được đặc trưng bởi sự bộc lộ các gen keratin KRT5 và KRT17.
Nhóm UTV dạng đáy được chứng minh là có tiên lượng xấu
hơn, các UTV nhóm lòng ống A có tiên lượng tốt nhất và các u
nhóm lòng ống B có tiên lượng trung bình [27],[28].
Năm 2004, Nielsen và cs [29] đưa ra bảng phân loại phân tử
UTV gồm 3 nhóm phân tử, dựa vào sự biểu hiện của 4 dấu ấn
hóa mô miễn dịch là thụ thể nội tiết, HER-2, CK5/6 và EGFR, tác
giả này không sử dụng PR và Ki-67 vào phân loại, tiêu chuẩn để
chẩn đoán cho từng loại như sau:
Nhóm phân

HER-2

ER

CK5/6 hoặc EGFR

H (HER-2)

+

Bất kỳ

Bất kỳ

E (Lòng ống)

-

+

Bất kỳ

B (Dạng đáy)

-

-

Ít nhất một dấu ấn

tử

+
N
tính)

(Bộ

âm

-

-

-