5 su dung thuoc o nguoi cao tuoi

SỬ DỤNG THUỐC Ở NGƯỜI CAO TUỔI
ThS. DS. Phan Việt Sinh

MỤC TIÊU HỌC TẬP
Qua bài học, học viên cần nắm được:
1. Ảnh hưởng của sự lão hoá đến các quá trình dược động học và dược lực học của
thuốc.
2. Các thuốc cần hiệu chỉnh liều dùng khi sử dụng cho người cao tuổi.
3. Một số kiến thức cơ bản giúp giảm thiểu và phát hiện các phản ứng có hại của thuốc
xảy ra ở người cao tuổi
1. ẢNH HƯỞNG CỦA SỰ LÃO HOÁ ĐẾN CÁC QUÁ TRÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC
Các quá trình dược động học biểu thị mối liên quan giữa lượng thuốc đưa vào cơ thể
(liều dùng, dạng bào chế, tần suất và đường dùng thuốc) và nồng độ thuốc đạt được qua
thời gian. Những thành phần chính của dược động học là: sinh khả dụng (bioavailability),
phân bố (distribution) và thanh lọc (clearance). Các thông số dược động học có sự thay
đổi lớn giữa các cá nhân ở nhóm người cao tuổi.
1.1. Sinh khả dụng (bioavailability)
Sinh khả dụng (F) là tỷ lệ thuốc đạt được trong hệ tuần hoàn sau khi sử dụng. Sinh
khả dụng phụ thuộc vào đường dùng thuốc, các thuộc tính hoá học, sự hấp thu và số
lượng thuốc bị thải loại (đào thải lần đầu – first pass loss) trước khi vào được đại tuần
hoàn. Sinh khả dụng của thuốc dùng đường tiêm tĩnh mạch được coi là đạt 100% và
không bị ảnh hưởng do tuổi. Các yếu tố làm tăng sinh khả dụng khi dùng thuốc qua các
đường dùng thông thường khác và những thay đổi do quá trình già hoá được trình bày
trong bảng 1. Sinh khả dụng là tỷ lệ diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian (area
under the concentration-time curve – AUC) khi thuốc được dùng ngoài đường tĩnh mạch
so với khi thuốc được dùng qua đường tĩnh mạch (hình 1), và được biểu diễn dưới dạng
phân số hay tỷ lệ % qua công thức:
AUC

Sinh khả dụng (F)=

ev
__________

AUCiv

1


Sinh khả dụng của một thuốc
được sử dụng ngoài đường tĩnh mạch
có thể thay đổi theo tuổi. Cùng với quá
trình già hoá sự hấp thu thường chậm
hơn và vì vậy nồng độ đỉnh trong huyết
tương đạt được chậm hơn (Tmax dài
hơn) và thấp hơn (Cmax thấp hơn). Tuy
nhiên, sự hấp thu thường là hoàn toàn ở
người già nên diện tích dưới đường

Hình 1. Mối tương quan giữa nồng độ thuốc trong hệ tuần
hoàn và thời gian sau khi dùng thuốc

cong (sinh khả dụng) không bị ảnh

hưởng. Những thuốc hấp thu thuận lợi ở môi trường acid, như ketoconazol, ampicillin,
sắt, có thể bị giảm hấp thu từ 5 dến 10% ở người già do sự giảm tiết acid thứ phát liên
quan tới tình trạng viêm teo niêm mạc dạ dày. Hiện tượng tương tự cũng xảy ra ở những
người sử dụng các thuốc làm tăng pH dạ dày, như các thuốc kháng H2 và các thuốc ức
chế bơm proton. Trong trường hợp sử dụng đường uống các thuốc có chuyển hoá vòng
đầu, sinh khả dụng có thể tăng ở người già do sự suy giảm của chuyển hoá vòng đầu.
Bảng 1. Các yếu tố liên quan tới sinh khả dụng của thuốc và những thay đổi liên quan tới

tuổi
Đường dùng
Uống

Đặc điểm của
thuốc
Sự tạo thành
kích thước tiểu
phân
Khả năng tan
trong lipid
Ion hoá

Hấp thu
Mô tả

Thay đổi do tuổi

Sự đi ra khỏi
lòng ruột
Hấp thu
động

pH dạ dày có thể
ít acid, thay đổi
sự ion hoá.
toàn
thụ Hoàn
nhưng chậm:
- Tăng do thời

gian đi qua dạ
dày ruột dài hơn
và có thể tăng
tính thấm của
niêm mạc.
- Giảm do suy
giảm sự truyền
dịch.
Có thể giảm

Chuyển hoá lần đầu
Mô tả
Thành ruột
chuyển hoá
CYP450
Gan
chuyển hoá

Thay đổi do tuổi
Không rõ

Giảm 30-50%

Vận chuyển tích
cực (VD, sắt,
Không rõ
vitamin B12).
P-glycoprotein
thành ruột vận
chuyển thuốc trở

2


lại lòng ruột
Dưới lưỡi

Khả năng
trong lipid
Hoạt lực

tan

Di chuyển nhanh
vào mạch máu ở
phần gốc của
lưõi

Không rõ
Giảm lưu thông
dịch

Không

Trực tràng (tác
dụng tại chỗ hay
toần thân)

Khả năng
trong lipid

Ion hoá

tan

Thay đổi tuỳ
thuộc vào các
chất có trong
trực tràng

Không rõ
Giảm lưu thông
dịch

Không

Tiêm dưới da

Kích thước tiểu
phân (các tiểu
phân nhỏ được
hấp thu bởi các
mao mạch, các
tiểu phân lớn
được hấp thu bởi
bạch huyết)
Liên kết protein
pH
Sử dụng các chất
gây co mạch

Chậm

Không rõ
Giảm lưu thông
dịch
Thay đổi bạch
huyết

Không
Ly giải phức hợp
thuốc-protein ở
hạch lympho

Tiêm bắp

Khả năng tan
trong lipid
Kích thước tiểu
phân (các tiểu
phân nhỏ được
hấp thu bởi các
mao mạch, các
tiểu phân lớn
được hấp thu bởi
bạch huyết)

Chậm
(nhanh
hơn tiêm dưới da
do hệ mạch máu

phát triển hơn)

Không rõ
Giảm lưu thông
dịch
Thay đổi bạch
huyết

Không
Ly giải phức hợp
thuốc-protein ở
hạch lympho

Qua da

Khả năng
trong lipid

tan

Chậm
Phụ thuộc
nóng của da

Không rõ
Giảm lưu thông
dịch

Không

Khả năng
trong lipid

tan

Thay đổi

Không rõ
Giảm lưu thông
dịch

Không

Khí dung (tác Kích thước tiểu
dụng tại chỗ hay phân:
toàn thân)
- Dạng bột
- Dạng dung dịch
phun mù (loại và
cách sử dụng)
Các khí: hệ số
phân chia khí

Hấp thu vào tuần
hoàn chung ở
mức độ tối thiểu

Không rõ
Tác dụng của
giảm diện tích

phế nang, tình
trạng viêm nhẹ,
sự không tương
thích giữa tốc độ
lưu thông khí và
tốc độ lưu thông
dịch, giảm sự
khuếch tán và
vận chuyển tích
cực qua màng
mao mạch phế
nang (?)

Phổi
chuyển
và thải trừ

Mắt (tác dụng tại
chỗ)

Tối thiểu (sự dẫn
lưu qua kênh

Không rõ

Không

Mũi (tác dụng
tại chỗ hay toàn
thân)

Dạng bào chế:
nhỏ giọt, hỗn

sự

Không rõ
hoá

3


dịch, thuốc mỡ

mũi lệ)

Sinh khả dụng xác định sự thay đổi liều dùng khi dùng thuốc ngoài đường mạch
máu so với khi dùng đường mạch máu. Những thuốc có sinh khả dụng thấp thì cần liều
cao hơn khi chỉ định dùng ngoài đường mạch máu so với khi dùng đường mạch máu. Ở
người già có sự giảm chuyển hoá qua gan vòng đầu nên cần giảm liều những thuốc thanh
lọc qua gan khi sử dùng đường uống. Một số chế phẩm tồn tại ở dạng tiền hoạt động
(prodrug), sau khi sử dụng phải trải qua quá trình chuyển hoá để thành chất có hoạt tính,
như: codein, propranolol, enalapril, perindopril, simvastatin. Với những thuốc dạng này, ở
người già cần dùng liều cao hơn để đạt được diện tích dưới đường cong của chất có hoạt
tính tương tự như người trẻ.
Ảnh hưởng của sự già hoá đối với sinh khả dụng của các dạng bào chế giải phóng
hoạt chất biến đổi dùng đường uống (modified release oral formulation - MR) còn chưa
được biết. Dạng bào chế này có xu hướng giải phóng hoạt chất để làm chậm quá trình hấp
thu ở đường dạ dày - ruột. Ở người trẻ, men cytochrom P450 3A4 (CYP 3A4) có nhiều ở
tá tràng, sau đó là ruột non, hồi tràng và trực tràng. Những thuốc được giải phóng ở phần

thấp hơn trong đường dạ dày - ruột sẽ ít bị chuyển hoá tại ruột và do vậy có sinh khả dụng
cao hơn. Mối liên quan giữa CYP 3A4 trên vách ruột và quá trình già hoá chưa được
nghiên cứu. Sự hoạt động của các chất mang, P-glycoprotein (P-gp), đưa thuốc qua thành
ruột, có nồng độ cao nhất ở hồi tràng, sau đó là trực tràng, ruột non và tá tràng. Do vậy,
dạng thuốc giải phóng biến đổi (MR) giải phóng thuốc tại vị trí thấp hơn trên đường dạ
dày - ruột, có thể ít trải qua chuyển hoá tại ruột và tăng sinh khả dụng. Không có sự thay
đổi về lượng P-gp trong các microsom ruột ở chuột già. Sự thay đổi hoạt động vận chuyển
qua màng ở ruột do tác động của tuổi chưa được biết ở người. Mặc dù các dạng giải
phóng biến đổi (MR) khác nhau thì bị ảnh hưởng khác nhau bởi quá trình già hoá nhưng
đều làm tăng sinh khả dụng của thuốc ở người già do sự kết hợp của hai yếu tố: chuyển
hoá tại ruột ít hơn và thời gian di chuyển chậm hơn. Một số dạng bào chế cần môi trường
acid để hoà tan lớp vỏ bao có thể bị ảnh hưởng bởi pH trong dạ dày ruột cao hơn ở một số
người cao tuổi. Số khác có tốc độ giải phóng hoạt chất hằng định, không phụ thuộc pH và
nhu động của dạ dày - ruột ít bị ảnh hưởng do sự thay đổi liên quan tới già hoá.
1.2. Phân bố
Thể tích phân bố (Vd) là thể tích giả tưởng mà thuốc được phân bố trong đó để đạt
được nồng độ thuốc trong huyết tương (C p). Vd không phải là một thể tích giải phẫu thực.
4


Vd có thể vượt quátổng thể tích thực của cơ thể người khi thuốc được gắn đáng kể vào
mô. Vd được biểu diễn qua công thức:
Số lượng thuốc trong cơ thể
Vd =

___________________________________

Cp
Số lượng thuốc trong cơ thể là số lượng thuốc có trong cơ thể ngay sau khi một liều
thuốc xác định được đưa qua đường mạch máu vào trong cơ thể và chưa kịp thải trừ. Do

vậy Vd có thể được tính toán qua liều dùng và C p đạt được ngay sau khi tiêm thuốc vào
mạch máu.
Thể tích phân bố của một thuốc phụ thuộc vào sự gắn với protein huyết tương, hệ số
phân bố mỡ/nước, các thuộc tính gắn với mô và các chất vân chuyển. Yếu tố chính quyết
định thể tích phân bố là tỷ lệ giữa khả năng gắn với protein huyết tương và khả năng gắn
với mô. Những thuốc gắn với protein huyết tương mạnh hơn thì có V d nhỏ hơn, những
thuốc gắn mạnh với mô thì có Vd lớn hơn. Ví dụ, heparin và warfarin là những thuốc gắn
nhiều với protein huyết tương có Vd lần lượt là 5 lít và 8 lít, tương đương thể tích máu.
Digoxin tan trong nước nhưng gắn mạnh với cơ vân, có V d là 15 lít. Imipramin là một
thuốc tan trong lipid và có Vd là 2100lít, lớn hơn rất nhiều thể tích thực của một người 70
kg (khoảng 42 lít). Alendronat có ái lực rất mạnh với bề mặt xương có V d là 2580 lít. Các
yếu tố chính ảnh hưởng tới Vd ảnh hưởng của quá trình già hoá được trình bày trong bảng
2.
Bảng 2: Các yếu tố quyết định thể tích phân bố và ảnh hưởng của quá trình lão hoá
Yếu tố

Ảnh hưởng trên Vd

Những thay đổi liên
quan tới tuổi

Ứng dụng trong lâm sàng

Sự
gắn
với
protein
huyết
tương

Những thuốc gắn nhiều với
protein thường có khả năng
qua màng kém và Vd nhỏ

Giảm albumin là chất gắn
với những thuốc có tính
acid
như
warfarin,
NSAIDs, phenytoin.
Tăng
α
1-acid
glycoprotein là chất gắn
với những thuốc có tính
base
như
verapamil,
propranolol

Thường không có ý nghĩa thực tế

Các thuộc
gắn với mô

tính

Những thưôc gắn nhiều vào
mô có Vd lớn

Những thay đối trong cấu
tạo cơ thể (như sự tạo
thành các khối u, tăng
khối mỡ) có thể ảnh
hưởng tới Vd

Những thuốc gắn với cơ trơn như
digoxin, có Vd tăng khi tuổi tăng,
vì vậy cần giảm liều nạp

Hệ số phân bố
mỡ/nước

Những thuốc tan trong mỡ
có thể xuyên qua màng
lipid của tế bào dễ dàng và
có Vd lớn hơn những thuốc

Sự tăng tương ứng của
phần mỡ và sự giảm phần
nước (cơ vân). Vì vậy
cùng với quá trình già

Liều nạp của những thuốc tan
trong nước, như gentamicin,
digoxin cần giảm để tránh độc
tính do nồng độ ban đầu của

5

Các chất
chuyển

vận

tan trong nước

hóa, những thuốc tan
trong mỡ thì Vd tăng,
những thuốc tan trong
nước thì Vd giảm

thuốc cao

Khuếch tấn thuận lợi bị
động (đưa thuốc di chuyển
cùng chiều gradient nồng
độ). Vận chuyển tích cực
(sử dụng ATP để đưa thuốc
ngược gradient nồng độ)

Không rõ

Tương tác thuốc có thể xảy ra ở
quá trình vận chuyển.
Những chất vận chuyển bị động
gồm các protein vận chuyển anion
tổ chức (Organic Anion Transport
Protein – OAT-P) cho benzyl

penicillin, digoxin và pravastatin.
những chất vận chuyển tích cực
bao gồm MDR1 (P-gp) cho nhiều
cation và các thuốc trung tính,
như: digoxin, kháng sinh nhóm
macrolid, verapamil.

Thể tích ban đầu của sự phân bố là thể tích máu. Sau đó thuốc được phân bố từ máu
vào các mô khác nhau với tốc độ tuỳ thuộc vào mức độ tưới máu của mô và khả năng đi
qua màng lipid của tế bào hay với các chất vận chuyển tích cực. Tính thấm của màng tế
bào và vận chuyển bị động có thể tăng theo tuổi và sự suy dưỡng. Ảnh hưởng của quá
trình già hoá trên sự vận chuyển tích cực chưa được nghiên cứu kỹ ở người. Ở chuột có sự
thay đổi giữa các mô, cụ thể: tăng số lượng và hoạt tính P-glycoprotein ở gan và các tế
bào lympho nhưng không thay đổi ở ruột và nội mạc. Do quá trình già hoá thì thể tích
phân bố của verapamil (một chất nền của P-glycoprotein) trong não tăng, đi cùng với sự
giảm chức năng của hàng rào máu-não. Sự tưới máu của mô có thể giảm do già hoá làm
chậm quá trình phân bố, đặc biệt ở những mô sự tưới máu không mạnh mẽ như cơ vân và
tổ chức mỡ. Tốc độ phân bố vào hay đi ra từ vị trí tác dụng của thuốc có thể quyết định
thời điểm bắt đầu có tác dụng hay hết tác dụng của thuốc.
Thể tích phân bố quyết định liều nạp (loading dose) của một thuốc. Liều nạp là liều
cần thiết để đạt được nồng độ thuốc trong huyết tương như mong muốn (C p) càng sớm
càng tốt, và được tính bởi công thức:
Liều nạp = Cp mong muốn x Vd
Có thể có một sự thay đổi nhỏ về liều nạp ở người cao tuổi do sự thay đổi của Vd
như mô tả ở trên. Ví dụ, thể tích phân bố của digoxin giảm xấp xỉ từ 7 đến 6 lít/kg do già
hoá, có thể do giảm khối lượng cơ vân và giảm sự liên kết của thuốc với cơ vân. Do đó,
liều nạp nên giảm khoảng 15%.
1.3. Thanh lọc (Clearance)
Thanh lọc là tốc độ thải loại một thuốc ra khỏi cơ thể. Thanh lọc (Cl) từ mỗi cơ quan
thải trừ có thể được xác định bởi công thức:

6


Cl = Q x E
Trong đó Q là tốc độ dòng qua cơ quan và E là hệ số chiết tách. Thanh lọc cơ thể là
tổng thanh lọc của các cơ quan, và có thể được biểu diễn như sau:
Cltotal = Clgan + Clthận + Clcác cơ quan khác
Trong lâm sàng thì thanh lọc ảnh hưởng tới liều duy trì của thuốc.
1.3.1. Thanh lọc gan
Sự thải loại thuốc do gan phụ thuộc vào tốc độ dòng máu qua động mạch cửa gan và
chuyển hoá và/hoặc đào thải vào mật. Các quá trình liên quan đến thanh lọc ở gan và sự
thay đổi do quá trình già hoá được trình bày trong bảng 3
Bảng 3. Sự thay đổi thanh lọc gan do già hoá
Quá trình thanh lọc gan

Mô tả

Các thay đổi liên quan
đến tuổi

Ứng dụng trong lâm sàng

Dòng máu qua gan

Dòng qua tĩnh mạch cửa
(~80%) và dòng qua động
mạch gan (~20%)epam.

Giảm 30-50%

Giảm thanh lọc 30-50%
đối với những thuốc có hệ
số chiết tách cao, như
morphin và verapamil. Ít
ảnh hưởng tới các thuốc có
hệ số chiết tách thấp, như:
carbamazepin, warfarin,
diazepam.

Liên kết protein

Chỉ những thuốc tự do mới
được thanh lọc.
Liên kết protein bị ảnh
hưởng bởi tình trạng bệnh
lý và cạnh tranh của các
thuốc khác.

Albumin giảm: các thuốc
có bản chất acid tồn tại ở
dạng tự do nhiều hơn và
tăng thanh lọc qua gan.
α1-acid glycoprotein tăng:
những thuốc có bản chất
base tồn tại ở dạng tự do ít
hơn và giảm thanh lọc qua
gan.

Chỉ có ý nghĩa với những
thuốc liên kết protein cao

(>90%) và hế số chiết tách
gan nhỏ, như: warfarin,
phenytoin, diaz

Các tế bào thu dọn

Các tế bào Kupffer thu
dọn các thuốc có bản chất
là các protein lớn. Các tế
bào nội mạc mạch võng
gan (LSEC) có thể thu dọn
các phần tử nhỏ hơn.

Có thể giảm chức năng thu
dọn (nghiên cứu trên động
vật)

Không rõ. Có thể giảm
thanh lọc gan.

Di chuyển vào tế bào gan

Di chuyển ngang qua các
tế bào LSEC và màng đỉnh
các tế bào gan bằng vận
chuyển thụ động hay tích
cực.

Thay đổi cấu trúc tế bào
LSEC và không gian Disse

có thể làm giam sự di
chuyển. các thay đổi trong
vận chuyển màng tế bào
gan không được biết.

Không rõ. Có thể giảm
thanh lọc gan.

Chuyển hoá

Chuyển dạng sinh học
thành những chất dễ tan
trong nước hơn, có hoạt
tính tương đương, nhỏ hơn
hoặc lớn hơn trước chuyển
hoá.

Giảm chuyển hoá phase I
trên in vivo 30-50% với
lão hoá thông thường.
Chuyển hoá phase II
không thay đổi ở người già
khoẻ mạnh và giảm ở
người già yếu.

Có thể thanh lọc không
thay đổi ở người già khoẻ
mạnh đối với những thuốc
trải qua chuyển hoá phase
II bị giới hạn bởi dung

lượng.

Di chuyển vào túi mật

Vận chuyển tích cực vào
ống mật.

Không rõ. Trên loài gặm
nhấm có sự tăng bài tiết và

Không rõ

7


Dịch mật đổ vào ruột non
và thuốc hoặc các chất
chuyển hoá được tái hấp
thu (chu kỳ gan - ruột)
hoặc bài tiết trong phân.

chức năng P-glycoprotein
mật.

Những hợp chất được chiết tách chính nhờ gan có mức thanh lọc tại gan phụ thuộc
chính vào tốc độ dòng máu qua gan và được biết đến như là “chuyển hoá bị giới hạn bởi
đốc độ dòng” (flow-limited metabolism) - Điều giảm ổn định ở người già. Thanh lọc gan
của những hợp chất chiết tách kém được mô tả như là chuyển hoá bị giới hạn bởi dung
lượng (capacity-limited metabolism) vì thanh lọc nội tại (dung lượng chuyển hoá) là bước
giới hạn tốc độ và ít bị ảnh hưởng do tuổi già. Sự gắn với protein huyết tương có thể còn

ảnh hưởng tới thanh lọc của những chất chiết tách kém.
Quá trình lão hoá thông thường chỉ là một trong nhiều yếu tố có thể ảnh hưởng tới
thanh lọc gan. Ví dụ, thanh lọc gan của những thuốc phụ thuộc lưu lượng máu có thể giảm
bởi những bệnh gây giảm dòng máu qua gan (như suy tim), trong khi thanh lọc gan của
những thuốc phụ thuộc dung lượng có thể bị tác động bởi những thuốc khác gây kích
thích hay ức chế men gan.
1.3.2. Thanh lọc thận
Con đường thải trừ thuốc chính diễn ra ở thận. Ở thận, thuốc và những chất chuyển
hoá của nó có thể trải qua quá trình lọc của cầu thận, bài tiết của ống thận và tái hấp thu ở
ống thận. Tóm tắt các quá trình này cũng với những thây đổi liên quan tới tuổi và các ví
dụ minh hoá được trình bày trong bảng 4.
Bảng 4. Sự thay đổi thanh lọc thận do lão hoá
Quá trình thanh
lọc thận

Ảnh
tuổi

của

Ứng dụng lâm sàng

Ví dụ

Lọc ở cầu thận

Giảm mức lọc cầu
thận (GFR), không
rõ mức độ, khoảng
10-40%

Chỉ số GFR được sử
dụng để điều chỉnh
liều duy trì của
thuốc ở các bệnh
nhân suy thận.

Thanh lọc gentamicin tương quan với thanh
lọc creatinin qua công thức Cockcroft-Gault

Bài tiết ở ống thận
(chủ động)

Giảm

Mức độ giảm có thể
lớn hơn sự giảm
mức lọc cầu thận.
Khi sử dụng đồng
thời nhiều thuốc sẽ
làm tăng nguy cơ
tương tác thuốcthuốc qua việc cạnh
tranh chất mang.

Tỷ lệ thanh lọc procainamid/ thanh lọc
creatinin giảm do lão hoá

Nếu giảm sẽ làm
giảm ảnh hưởng của
sự giảm mức lọc cầu

Những thay đổi trong thanh lọc lithium, giống
như với natri, được lọc tự do ở cầu thận và tái
hấp thu 80% ở ống lượn gần, tương ứng với

Tái hấp thu ở ống
thận (thụ động)

hưởng

Không rõ

Digoxin được thải loại thông qua sự lọc thụ
động ở cầu thận và bài tiết chủ động ở ống
thận. Nồng độ digoxin huyết thanh tăng khi
sử dụng đồng thời với một số chất ức chế Pgp, ví dụ: verapamil, erythromycin,
amiodaron, spironolacton, atorvastatin.

8


thận trên thanh lọc.

sự thay đổi của mức lọc cầu thận do lão hoá.

1.3.2.1. Sự lọc cầu thận
Ở cầu thận, thuốc và những chất chuyển hoá của nó được lọc một cách bị động từ
các tiểu động mạch hướng tâm qua màng cầu thận để tạo thành một chất siêu lọc của
huyết tương ở giữa vỏ của cầu thận. Protein huyết tương và các tế bào thì quá lớn để có
thể qua được màng cầu thận, vì vậy chỉ những thuốc tự do mới vào được tới cầu thận. Tốc

độ lọc cầu thận (GFR) là tổng thể tích sản phẩm được tạo thành qua sự lọc cầu thận mỗi
đơn vị thời gian của tất cả các đơn vị cầu thận, và bằng xấp xỉ 120 ml/phút ở người trẻ
khoẻ mạnh (~10% tổng lượng máu qua thận). Ở quá trình lão hoá sinh lý, các đánh giá
gần đây cho rằng mức lọc cầu thận giảm từ 15 đến 40%. Dòng huyết tương thận có hiệu
quả (ERPF) giảm nhiều hơn mức lọc cầu thận tương ứng: giảm xấp xỉ 10% mỗi 10 năm từ
khi thanh niên đến năm 80 tuổi. Ở người già có sự tăng của trở kháng mạch máu thận và
sự giảm đáp ứng với những chất gây giãn mạch.
Đánh giá chức năng thận ở người già gặp khó khăn do những chất gây nhiễu.
Creatinin huyết thanh thường không hữu ích do quá trình tạo creatinin giảm ở người già
do giảm khối lượng cơ vân. Phương trình Cockcroft-Gault biểu diễn mỗi tương quan giữa
tuổi, cân nặng và creatinin huyết thanh được sử dụng trong lâm sàng để tính độ thanh lọc
creatinin:
(140 – tuổi) x cân nặng (kg)
Clcreatinin (ml/phút) ==

_______________________________________________

72 x creatinin huyết thanh (mg/dL)

(x 0,85 nếu là nữ).
Hầu hết các hướng dẫn dùng thuốc đều sử dụng phương trình Cockcroft-Gault để
điều chỉnh liều của những thuốc bài tiết qua thận có chỉ số điều trị hẹp theo chức năng
thận, như gentamicin, heparin trọng lượng phân tử thấp. Tuy nhiên phương trình
Cockcroft-Gault được xây dựng từ dữ liệu ghi nhận từ các cá thể nam sử dụng các thuốc
thông thường cho các bệnh lý khác nhau, nó có thể không phù hợp hoàn toàn với quá
trình lão hoá sinh lý. Nhiều tình huống mà sự giảm sút chức năng do tuổi của chức năng
thận có thể liên quan tới bệnh nhiều hơn là liên quan tới quá trình lão hoá sinh lý, đặc biệt
là các bệnh: tăng huyết áp, xơ vữa động mạch, suy tim.
9

Phương trình Cockcroft-Gault có thể cho biết những thông tin về chức năng thận
giúp cho việc điều chỉnh liều của những thuốc thải trừ qua thận. Liều duy trì của các
thuốc có chỉ số điều trị hẹp nên căn cứ vào việc theo dõi nồng độ thuốc và các đáp ứng
lâm sàng.
1.3.2.2. Bài tiết ở ống thận
Thuốc có thể vào ống thận qua sự bài tiết chủ động. Những thành phần không được
lọc ở huyết tương và những tiểu phân quá to để vào sự lọc cầu thận qua tiểu động mạch
hoạt động tới trước ống thận và ống thận. Quá trình bài tiết ở ống thận diễn ra ở chính ở
ống lượn gần và dựa vào sự vận chuyển tích cực bởi những bơm đặc biệt cả cho anion và
cation. Những thuốc gắn với protein hoặc tế bào có thể trải qua bài xuất ở ống thận nhưng
không trải qua quá trình lọc ở cầu thận. Những chiếc bơm này có thể bão hoà và các thuốc
có thể cạnh tranh để được vận chuyển vào ống thận. Có một sự giảm bài tiết ở ống thận
cùng quá trình lão hoá ở mức tương đương hoặc mạnh hơn tốc độ lọc cầu thận.
1.3.2.3. Tái hấp thu ở ống thận
Những thuốc đã được lọc ở cầu thận hoặc bài tiết ở ống lượn gần có thể được tái hấp
thu thụ động từ dịch ống thận ở ống lượn gần và ống lượn xa. Sự tái hấp thu diễn ra với
các thuốc tan trong lipid và không bị ion hoá, và có thể được thúc đẩy bởi pH của dịch
ống thận. Sự tái hấp thu thì có mối liên quan ngược với tốc độ dòng tiểu. Những thay đổi
của tái hấp thu ống thận do lão hoá chưa được đề cập kỹ. Chức năng của ống lượn gần
nhìn chung là không thay đổi ở người già khoẻ mạnh với khả năng tạo ra erythropoietin
gần như bình thường và tái hấp thu natri bình thường ở ống lượn gần. Tuy nhiên, chức
năng của ống thận nói chung giảm ở người già, khả năng cô đặc hay pha loãng tối đa
nước tiểu cũng giảm.
1.3.3. Thanh lọc khác
Chuyển hoá thuốc qua cytochrom P450 và con đường liên hợp có thể diễn ra ở nhiều
vị trí ngoài gan. Ảnh hưởng của cytochrom P450 ruột đối với sinh khả dụng đã được trình
bày trong mục sinh khả dụng và bảng 1. Protease và peptidase có mặt ở mọi nơi trong cơ
thể và chuyển hoá các thuốc có bản chất polypeptid như: insulin, errythropoietin,
interferon. Các esterase trong tuần hoàn còn đóng một vai trò trong chuyển hoá thuốc,

gồm acetyl cholinesterase và carbonic anhydrase. Những thay đổi của thanh lọc ngoài gan
và thận liên quan đến tuổi chưa được biết.
1.4. Nửa đời (half-life)

10


Nửa đời (t1/2) là thời gian cần để giảm một nửa số lượng thuốc trong cơ thể (hay
nồng độ thuốc trong huyết tương). Nửa đời phụ thuộc vào thể tích phân bố (v d) và thanh
lọc (Cl), và được tính toán qua công thức sau:
0,693 x Vd
t1/2 =

______________

Cl
Hằng số 0,693 là logarithm cơ số tự nhiên của 0,5.
Thông thường, khi lão hoá thì thanh lọc giảm và làm tăng nửa đời. Sự tăng thể tích
phân bố của những thuốc tan trong lipid khi lão hoá sẽ làm tăng nửa đời. Thể tích phân bố
lớn cho biết thuốc tập trung nhiều ở mô hơn là ở máu. Sự thanh lọc ở gan và thận diễn ra
với thuốc có trong máu, vì vậy một phần nhỏ hơn của thuốc được thải trừ với một thể tích
lớn hơn phân bố.
Nửa đời quyết định thời gian tích luỹ và thải trừ của thuốc, và khoảng cách giữa các
liều. Khi một thuốc được đưa vào cơ thể, nồng độ trong huyết tương đạt được > 90%
trạng thái hằng định (steady state) sau khoảng thời gian xấp xỉ 4 lần nửa đời. Khoảng
cách giữa các lần dùng thuốc thường tương tự như nửa đời để duy trì trạng thái hằng định.
Những sự thay đổi của nửa đời do tuổi sẽ ảnh hưởng tới thời gian tích luỹ, thời gian
thải trừ và khoảng cách giữa các lần dùng thuốc. Ở nhiều thuốc có sự tăng nửa đời do lão
hoá đồng nghĩa với việc thuốc sẽ cần thời gian dài hơn để đạt được trạng thái hằng định,
thời gian thải trừ dài hơn và khoảng cách giữa các lần dùng thuốc có thể cũng tăng.

1.5. Tóm tắt những sự thay đổi dược động học do quá trình lão hoá
Sự thay đổi dược động học chính do quá trình lão hoá là tăng sự sai khác giữa các cá
thể với nhau. Những sự thay đổi dược động học do quá trình lão hoá, gồm giảm thanh lọc
ở gan và thận là những dấu hiệu rõ ràng nhất và nó có ảnh hưởng tới liều duy trì và
khoảng cách giữa các lần dùng thuốc. Sự thay đổi của thể tích phân bố thì ít hơn và nó
ảnh hưởng tới nửa đời và liều nạp của thuốc. Những thay đổi chính về dược động học do
quá trình lão hoá là kết quả của sự giảm chuyển hoá vòng đầu và tăng sinh khả dụng của
những thuốc trải qua chuyển hoá gan vòng đầu và giảm hoạt tính của các tiền chất thuốc
(prodrug). Một số ví dụ quan trọng về sự thay đổi dược động học và dược lực học do quá
trình lão hoá được trình bày trong bảng 5.
Bảng 5. Những thay đổi dược động học và dược lực học do lão hoá và những đề nghị điều chỉnh liều
cho người già
Nhó

Thuốc

Dược động học

Thay đổi do lão hoá

Tha

Tha

11


% gắn với
protein

Thể
tích
phân
bố
(L/kg
)

Erythromycin

M

M

Gan
(CYP3A
+ P-gp)

↔

↓

↑

Gentamicin

L

L

Thận

↔

↓, ↔

↑,
↔

Metronidazole

L

M

Gan (CYP
+ glu)

↓

?↓, ↔

?,
↔

Penicillin

M

L

Thận (bài
tiết ống
thận)

?

?

?

Trimethoprim

L

H

Thận
(acetyl
hoá)

↔

↓

Vancomycin

L

L

Thận

?

Amiodaron

H

H

Gan
(CYP2C,
3A)

Digoxin

L

L

Furosemid

H

L

m trị
liệu

Khán

g vi
sinh
vật

Tim
mạch

Đường
thải trừ

Thể
tích
phâ
n bố

Thanh
lọc

Nử
a
đời

Dược lực
học

y đổi
liều
nạp

y đổi

liều
duy
trì

↔

↓

↔

↓ bởi
CrCl

?, ↔

?, ↔,
↓

?, ↔

?, ↓
bởi
CrCl,
↔
đối
với
hiệu
lực

↑

?, ↔

↓

↓

↑

↔

↓ bởi
CrCl

?

↔

↔

Tăng nhạy
cảm với
tác dụng
điều trị và
độc tính?

↓

↓

Thận

↓

↓

↑

Tăng nhạy
cảm?

↓

↓ bởi
CrCl

Gan, thận

↓?,
↔

↓

↑

Chậm
ứng
tuốc
tiểu
giảm

thanh
thận

?↔

↓

Không
thay đổi
tác dụng
trên
vi
sinh vật.
Đáp ứng
miễn dịch
thích ứng
giảm do
lão hoá.

đáp
với
lợi
do
lọc

Metoprolol

L

H

Gan
(CYP2D6
)

?

↑, ↔

↑,
↔

Giảm đáp
ứng của
thụ
thể
beta. Sự
biến thiên
cao

↔, ↓

↔, ↓

Chẹn
kênh
calci
nhóm
Dihydropyrido
n

H

M

Gan
(CYP3A)

↔

↓

↑

Tác dụng
giãn mạch
trực tiếp
không
thay đổi.
Giảm đáp
ứng với sự
kích thích
giao cảm

↔

↓, ↔

Chẹn
calci

Non-

M
(diltiazem)
;
H

H

Gan
(CYP3A)

↔

↔, ↓

↔,
↑

Tăng nhạy
cảm nút
xoang nhĩ

↓

↓

kênh
nhóm

12


Chốn
g
đông
máu

Các
thuốc
tác
dụng
trên
hệ
thần
kinh
trung
ương

dihydropyridon

(verapamil
)

và giảm
nhạy cảm
nút
nhĩ
thất
do

làm chậm
tốc độ dẫn
truyền

Ức chế ACE

Thay đổi
giữa các
thuốc

Thay
đổi
giữa
các
thuốc

Thận
gan

Ức chế thụ thể
Angiotensin II

H

Thay
đổi
giữa
các
thuốc

Atorvastatin

H

Aspirin

↔

↓

↑

↔

↓

↓

Gan, mật

↔

↔, ↓

↔,
↑

?

↔

↔

H

Gan
(CYP3A4
)

↓

↓

↑

?

M-H (giảm
khi
tăng
nồng độ)

L
(tăng
cùng
với sự
tăng
nồng
độ)

Gan,
thành ruột
và
esterase
huyết
tương

?

?, ↓ số
lượng
esterase
aspirin
huyết
tương ở
bệnh
nhân
trầm
trọng

?

?

?, ↔

?, ↔

Clopidogrel

H

L

Gan
(CYP1A)

?

?

?

↔

↔

↔

Warfarin

H

L

Gan
(CYP3A4
,
1A2,
2C9)

↔

↓, ↔

↑,
↔

↑

↓

↓

Phenytoin

H

M

Gan
(CYP2C)

?

↔

↔

Tăng nhạy

cảm với
tác dụng
điều trị và
độc tính
với tim

↓

↓

Amitryptilin

H

H

Gan
(CYP3A4
,
2C9,
2D6)

↑

↔

↑

Tăng nhạy
cảm với

tác dụng
phụ kháng
cholinergi
c

↓

↓

Sertralin

H

H

Gan
(CYP2D6
)

?

↓

↑

Liên quan
tới
sự
giảm natri
máu

và
tăng nguy
cơ ngã

↓

↓

Venlafaxin

L

H

Gan
(CYP2D6
)

↔

↓

↔

Tăng nhạy
cảm với
các
tác
dụng phụ

↓

↓ +
bởi
CrCl

Lithium

L

M

Thận

?,

↓

↑

Tăng nhạy

↓

↓

>

? ↔,
↓

13


↔

cảm với
các
tác
dụng phụ,
đặc biệt là
độc tính
trên thần
kinh

Diazepam

H

H

Gan

↑

↓

↑

giảm EC

cho
tác
dụng an
thần
tăng nguy
cơ ngã

↓

↓

Zolpidem

H

M

Gan

?

↓

↑

Tăng nhạy
cảm với
các
tác
dụng phụ

↓

↓

Haloperidol

H

H

Gan
(CYP2D6
)

?, ↑

↓

↑

Tăng nhạy
cảm với
các
tác
dụng phụ

↓

↓

Levodopa

-

M

Gan

↓

↓

↔

?

Dạ
dàyruột

Omeprazol

H

L

Gan
(CYP2C,
3A)

↓

↓

↑

?

↔

↓, ↔

Nội
tiết

Estrogen

H

H

Gan
(CYP3A4
)

↓

↔, ↓

↑

?
Tăng
nhạy cảm
với các tác
dụng phụ

↓

↓

Testosteron

H

H

Gan
(CYP2)

?, ↓

↔, ↓

?. ↑

?

↓

↓

Levothyroxin

H

H

Gan

?

Giảm
sự thoái
biến
thyroxi
n?

?

?
Tăng
nhạy cảm
với các tác
dụng phụ

↓

↓

Metformin

L

H

Thận

↓

↓

↑

?

↓

Glipizid

H

L

Gan, thận

↔

↔

↔

?, ↔

Rosiglitazon

H

L

Gan

↔

↔

↔

Insulin

L

L

Gan, thận

?

?

?

Alendronat

M

L

Thận

↔

↔

↔

? tăng các
yếu
tố
nguy cơ
gây
hạ
đường
máu
ở
người già

Paracetamol

L

M

Gan

↔

↓ (giảm
nhiều
hơn ở
bệnh
nhân
trầm
trọng)

↑

?

↔, ?
↓

Diclofenac

H

L

Gan

?

↔

↔

?
Tăng
nhạy cảm
với các tác
dụng phụ

?↓,
↔

Giảm
đau

↓

↔
?, ↓
bởi
CrCl
↔, ↓
bởi
CrCl

14

Morphin

L

H

Gan, thận

↔

↔

↔

?
tăng
nhạy cảm
đối với tác
dụng điều
trị và độc
tính

↔

? ↔,
↓ bởi
CrCl

Ghi chú:

% gắn protein: L: <50; M: 50-90; H: >90;
Thể tích phân bố (L/kg): L: =<0,55; M: 0,55-1,0; H: >1,0.

2. ẢNH HƯỞNG CỦA LÃO HOÁ ĐẾN DƯỢC LỰC HỌC CỦA THUỐC
Dược lực học biễu diễn ảnh hưởng của thuốc trên mô và tổ chức và thường được
hiểu như là “những gì thuốc tác động tới cơ thể”. Mặc dù những đáp ứng với một liều
thuốc dựa trên trong lượng cơ thể có thể được xem xét để thay đổi đối với những bệnh
nhân hay tình nguyện viên già khoẻ mạnh, những thay đổi dược lực học có thể có thể có
vai trò trong hầu hết các thay đổi đã biết. Thậm chí khi điều chỉnh cho sự thay đổi nồng
độ thuốc trong huyết tương, những kích thích thần kinh – thể dịch phù hợp có thể đóng
vai trò cho những đáp ứng thay đổi hơn bất kỳ sự nhạy cảm do tuổi ban đầu nào trong đáp
ứng tế bào của thụ thể thuốc có liên quan.
Hầu hết các tác dụng của thuốc là thông qua tương tác giữa phân tử thuốc với phần
đại tế bào của cơ quan gọi là thụ thể (receptor). Phần chính của các thụ thể thuốc là các
protein có vai trò trong việc điều tiết các hormon, các chất dẫn truyền thần kinh, các
enzym và các quá trình vận chuyển. Những thành phần tế bào khác còn có thể là mục tiêu
của thuốc, như các acid nucleic trong điều trị ung thư. Nhiều thụ thể thuốc được hoạt hoá
và có tính chọn lọc cao đối với các hormon nội sinh và các chất dẫn truyền thần kinh. Các
thuốc thường hoặc là đồng vận các thụ thể gây ra hoạt hoá thụ thể tương tự như các chất
nội sinh, hoặc là đối vận, ức chế sự hoạt động của các chất dẫn truyền thần kinh hay
hormon nội sinh. Hầu hết các tương tác thuốc – thụ thể bao gồm sự liên kết thuận nghịch
nhưng đôi khi có liên kết đồng hoá trị thì tương tác có thể không thuận nghịch. Sự phát
triển thuốc tìm kiếm để nhận diện các thụ thể đích mà ở đó kích thích hoặc ức chế sẽ gây
các hiệu quả điều trị. Việc xác nhận đích là quá trình mà ở đó hiệu quả điều trị được công
nhận tiền lâm sàng và lâm sàng.
Cách thức các thuốc tương tác thuận nghịch với các thụ thể được mô tả thông qua
một số thuyết về thụ thể thuốc, trong đó tác dụng tối đa (the maximum effect model Emax) là thuyết đơn giản nhất được sử dụng rộng rãi. Theo lý thuyết này thì thụ thể khi kết
hợp với thuốc thành phức hợp thuốc – thụ thể (DR) sẽ gây ra một tác dụng tỷ lệ với phần
thụ thể tham gia vào phức hợp. Những hằng số liên hợp là phân ly của phức hợp DR được
15

ký hiệu k1, k2 và KD (k1/k2) biểu diễn hằng số ly hợp cân bằng của phức hợp thuốc – thụ
thể:
k1

Thuốc (D) + thụ thể (R) ↔ DR → tác dụng
k2

Những thay đổi dược lực học do quá trình lão hoá ít được nhận biết hay hiểu rõ như
các thay đổi dược động học. Hệ tim mạch và hệ thần kinh trung ương là hai tổ chức mà
những sự thay đổi chính do lão hoá được mô tả.
2.1. Hệ tim mạch
Hệ giao cảm beta đã được nghiên cứu đặc biệt. Lão hoá liên quan tới sự giảm đáp
ứng giao cảm beta của tim và mạch máu. Sự tăng tần số tim khi tiêm tĩnh mạch trực tiếp
các thuốc đồng vận giao cảm beta không chọn lọc bị giảm ở người già. Sự giảm nhạy cảm
của các thụ thể giao cảm beta được ghi nhận ở một số loài động vật. Nghiên cứu invitro
trên phần phụ tâm nhĩ phải người cô lập ghi nhận sự giảm đáp ứng với các chất chủ vận
giao cảm beta của chất truyền tin thứ hai cAMP. Giảm đáp ứng của tim đối với
isoproterenol ở người già chỉ một phần do sự giảm nhạy cảm của các thụ thể giao cảm
beta là một ví dụ về cơ chế hỗn hợp làm thay đổi đáp ứng của người già đối với thuốc. Sự
tăng tần số tim do issoproterenol được giải thích bằng sự tăng hoạt tính giao cảm tim và
giảm hoạt tính phó giao cảm gây ra do đáp ứng với sự giảm huyết áp thứ phát do giãn
mạch ngoại vi do hoạt hoá thụ thể β 2-adrenergic ở mạch máu. Sự khác biệt lớn liên quan
đến tuổi trong đáp ứng tần số tim không xảy ra các đáp ứng này bị ức chế bởi atropin hay
clonidin. Kết quả này có thể được giải thích là do giảm sự nhạy cảm của đáp ứng tự điều
chỉnh huyết áp (baroreflex) xảy ra do lão hoá.
Người già ít nhạy cảm với tác dụng hạ áp của các chất đối vận thụ thể β-adrenergic.
Những nghiên cứu phân tích gộp (tổng hợp các kết quả nghiên cứu - meta-analyse) gần
đây thấy rằng các chất đối vận thụ thể β-adrenergic ít có hiệu quả như là một liệu pháp

đầu tiên trong điều trị tăng huyết áp ở người cao tuổi. Tuy nhiên có rất ít bằng chứng
thuyết phục cho rằng điều này là do sự thay đổi ái lực của thụ thể β-adrenergic với các
chất đối vận.
Đáp ứng hạ huyết áp tức thì do các thuốc chẹn kênh calci ở người già rõ rệt hơn ở
người trẻ. Điều này lần nữa được giải thích là do sự giảm hoạt tính đáp ứng tự điều chỉnh
huyết áp do quá trình lão hoá hơn bất kỳ sự thay đổi của tác dụng trên kênh calci của
mạch máu ngoại vi.
16


Ảnh hưởng của tuổi đối với đáp ứng của mạch máu đã được nghiên cứu. Sự giảm
đáp ứng của hẹ β-adrenergic xảy ra ở cả động mạch và tĩnh mạch. Ở người già, sự giãn
mạch khi truyền issoproterenol giảm, trong khi sự co mạch do chất đồng vận α-adrenergic
là phenylephrin thì không thay đổi. Đáp ứng giãn mạch tối đa do isoproterenol giảm trong
khi sự nhạy cảm với thuốc lại không thay đổi. Những đáp ứng này là chuyên biệt và
không có sự giảm đáp ứng chung với sự giãn mạch vì đáp ứng với một số tác nhân gây
giãn mạch như nitroglycerin, NO và bradykinin thì không thay đổi ở người già. Sự giảm
đáp ở người già ứng với histamin, tác dụng thông qua thụ thể H 2 của mạch máu, còn thấy
ở tĩnh mạch mu tay. Tác dụng gây giãn mạch cả β-adrenergic và histamin đều thông qua
chất trung gian hoạt hoá là adenyl cyclase. Ngược lại, đáp ứng với prostaglandin E 2 , còn
tác dụng bằng cách gắn với các thụ thể liên kết màng gắn với adenyl cyclase thì được giữ
nguyên.
Prostaglandin E2 hoạt động thông qua các thụ thể tuyến tiền liệt liên kết màng để
hoạt hoá adenyl cyclase và tăng nồng độ AMP vòng. Điều này gợi ý rằng sự giảm đáp ứng
β-adrenergic và histamin mạch máu là do giảm ái lực của thụ thể β-adrenergic với các
chất đồng vận β hay giảm gắn kết giữa phức hợp thụ thể β-adrenergic – chất đồng vận với
adenyl cyclase.
2.2. Hệ thần kinh trung ương
Các thuốc tác dụng trung ương thường được sử dụng cho người cao tuổi. Người già
thường nhạy cảm hơn với tác dụng an thần và ức chế hô hấp của các thuốc nhóm

benzodiazepin. Ví dụ cần giảm liều an thần của diazepam trong các thăm dò nội soi.
Người già có các tác dụng phụ trên nhận thức nhiều hơn so với người trẻ khi dùng
benzodiazepin, đặc biệt những người già có suy giảm nhận thức thì rất nhạy cảm với tác
dụng này. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng benzodiazepin liên quan đến ngã ở người cao
tuổi. Benzodiazepin và các thuốc gây ngủ khác làm tăng sự mất thăng bằng có thể giải
thích cho hiện tượng ngã ở trên. Benzodiazepin còn được ghi nhận là làm hạ huyết áp
huyết áp tâm thu. Sự tăng nhạy cảm của người già đối với benzodiazepin có ba yếu tố:
giảm thanh lọc thuốc; tăng phân phối thuốc vào não do thay đổi khối nạc và sự tăng nhạy
cảm của não đối với thuốc ở bất kỳ nồng độ nào. Các thuốc nhóm benzodiazepin gắn với
các thụ thể benzodiazepin trung ương và thúc đẩy ái lực của thụ thể GABA A với GABA,
chất dẫn truyền thần kinh ức chế chính.
Người cao tuổi tăng nhạy cảm với các thuốc giảm đau trung ương và các thuốc gây
mê. Sự nhạy cảm của não với fentanyl và alfentanyl, thể hiện thông qua những thay đổi
17


của tần số điện não đồ (EEG), tăng lên ở ngưòi cao tuổi. Dược động học không bị ảnh
hưởng do tuổi; các nghiên cứu ở động vật cho thấy sự tăng nhạy cảm có thể do thay đổi
của các thụ thể opiat. Sự tăng nhạy cảm với thiopentan, một thuốc gây mê, ở người cao
tuổi chủ yếu do thay đổi về phân bố thuốc. Giảm thanh lọc thuốc ra khỏi thần kinh trung
ương làm tăng nồng độ thuốc ở vị trí tác dụng, tác dụng của thuốc cũng tăng theo tương
ứng cho dù không có sự thay đổi về mức độ nhạy cảm của thụ thể.
3. PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC
Phản ứng có hại xảy ra thường xuyên hơn và thường nặng hơn ở người già so với
người trẻ. Sự tăng nguy cơ này liên quan tới sự tăng tính chất đa bệnh lý, sự thay đổi các
thông số dược động học và dược lực học, và việc sử dụng đồng thời nhiều thuốc
(polypharmacy). Các nghiên cứu ngẫu nhiên có kiểm soát không đưa ra các dữ liệu hữu
ích cần thiết về sự an toàn, đặc biệt ở bệnh nhân cao tuổi. Các nghiên cứu về cảnh giác
dược (pharmacovigilance) đóng vai trò chính trong lĩnh vực này, đặc biệt những nghiên
cứu xem xét sự suy giảm chức năng như là một biến cố có hại nghiêm trọng của thuốc.

Các phản ứng có hại của thuốc xảy ra đối với 5 đến 10% số bệnh nhân cao tuổi nằm
viện và là nguyên nhân gây tử vong đứng từ thứ tư đến thứ sáu ở các đối tượng nằm viện
tại Mỹ. Tăng nguy cơ gặp các phản ứng có hại ở người cao tuổi xảy ra đối với các thuốc
kê đơn, các thuốc không phải kê đơn (OTC), thực phẩm bổ sung và các vật tư y tế thay
thế. Báo cáo về các biến cố có hại nghiêm trọng gửi tới FDA nhiều hơn đáng kể ở các đối
tượng bằng và trên 65 tuổi.
Các phản ứng có hại của thuốc được phân loại thành typ A, đó là các phản ứng có
liên quan tới tác dụng dược lý của thuốc, tới liều dùng và có thể dự đoán được; hoặc typ
B, là các phản ứng thường không liên quan tới tác dụng dược lý của thuốc và không dự
đoán được. Các phản ứng có hại typ A bao gồm độc tính của thuốc liên quan tới liều, các
tác dụng phụ (side effect) và các tương tác thuốc. Các phản ứng có hại typ B bao gồm các
phản ứng đặc ứng (idiosyncratic) và các phản ứng miễn dịch. Hầu hết các phản ứng có hại
làm người cao tuổi phải nhập viện là các phản ứng typ A, và vì vậy có thể dự đoán và
phòng ngừa được. Một số phản ứng typ B có thể hay gặp hơn và nghiêm trọng hơn ở
người cao tuổi.
Phần lớn các phản ứng có hại typ A ở người cao tuổi là do các yếu tố dược động học.
Tuy nhiên, sự thay đổi các thông số dược lực học cũng góp phần làm tăng tỷ lệ các phản
ứng có hại song song với quá trình lão hoá. Ví dụ, thiếu máu bất sản do thuốc gặp nhiều
hơn ở người cao tuổi do sự tăng nhạy cảm của dòng tế bào tuỷ xương. Các phản ứng
18


ngoại tháp gây ra do các thuốc tác dụng lên thần kinh trung ương xảy ra thường xuyên
hơn ở người cao tuổi và khác với tự nhiên hơn so với những người trẻ. Sự giảm do tuổi
các tế bào thần kinh dopaminergic hạch cơ bản giải thích cho sự tăng tỷ lệ bệnh Parkinson
do thuốc cùng với quá trình lão hoá.
Sự gia tăng nguy cơ các phản ứng có hại ở người cao tuổi thường không được phát
hiện trong các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát. Người cao tuổi, đặc biệt người cao
tuổi yếu, mắc nhiều bệnh lý, có thể bị loại khỏi các thử nghiệm. Phần lớn các thử nghiệm
ngẫu nhiên có kiểm soát có thể có giá trị tốt để đánh giá hiệu quả điều trị hơn là sự an

toàn của thuốc. Các phân tích gộp có thể là cần thiết để phát hiện sự khác biệt về các phản
ứng có hại. Ví dụ một phân tích gộp gần đây về các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát ở
các bệnh nhân rối loạn chức năng thất trái có triệu chứng, so sánh sự kết hợp thuốc ức chế
thụ thể angiotensin II với thuốc ức chế men chuyển dạng angiotensin (ACE) và điều trị
đối chứng chỉ gồm thuốc ức chế men chuyển, thấy rằng điều trị kết hợp liên quan tới với
các nguy cơ cao hơn của việc phải dừng điều trị do các biến cố có hại của thuốc, chức
năng thận suy giảm, tăng kali máu và hạ huyết áp. Tỷ lệ này có thể thậm chí còn cao hơn
ở các đối tượng ngoài phạm vi của các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát, nơi mà bệnh
nhân được theo dõi tồi hơn, mắc nhiều bệnh đồng thời hơn, và có thể sử dụng nhiều loại
thuốc hơn, trong đó có các thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs) có thể góp phần
làm suy thận và tăng kali máu.
Các nghiên cứu dược cảnh giác quan sát được sử dụng để phát hiện các biến cố có
hại ở các cộng đồng này. Ví dụ, nghiên cứu đánh giá Aldactone ngẫu nhiên (RALES) thấy
rằng, spironolacton khi bổ sung với các thuốc ức chế men chuyển làm cải thiện có ý nghĩa
các kết quả ở bệnh nhân suy tim nặng, và chỉ 2% số bệnh nhân trong nghiên cứu được
điều trị với spironolacton có tăng kali máu. Ngược lại, phân tích của Canadian kết hợp dữ
liệu của bệnh nhân được kê đơn và bệnh nhân điều trị tại bệnh viện với hơn 1,3 triệu
người cao hơn hay bằng 66 tuổi thấy rằng trong số những bệnh nhân được điều trị bằng
các thuốc UCMC gần đây nhập viện để điều trị suy tim, tỷ lệ được kê đơn spironolacton
tăng gấp 4 lần sau khi công bố nghiên cứu RALES (tăng từ 34 lên 149 trong số 1000 bệnh
nhân), cũng như tỷ lệ phải nhập viện vì tăng kali máu (từ 2,4 lên 11,0 mỗi 1000 bệnh
nhân, P<0,001) và tỷ lệ tử vong liên quan (từ 0,3 mỗi 1000 lên 2,0 mỗi 1000 bệnh nhân, P
<0,001), không có sự giảm có ý nghĩa tỷ lệ tái nhập viện vì suy tim hay tử vong do tất cả
các nguyên nhân.

19


Các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát ít khi được thiết kế để phát hiện các biểu
hiện: ngã, suy giảm chức năng, suy giảm nhận thức trong số các biến cố có hại của thuốc

phổ biến và quan trọng nhất ở người cao tuổi. Có mối liên quan giữa biến cố ngã với loại
thuốc và số lượng thuốc mà bệnh nhân sử dụng. Tiếp xúc với bất kỳ thuốc hướng tâm thần
nào, không phân biệt thuộc nhóm nào, đều làm tăng gấp đôi nguy cơ ngã ở người cao
tuổi. Những thuốc tác dụng trên thần kinh mới hơn, như các thuốc ức chế tái hấp thu
serotonin chọn lọc và các thuốc chống trầm cảm không điển hình có cùng nguy cơ gây
ngã ở người cao tuổi so với các thuốc hướng thần kinh cổ điển. Một thử nghiệm ngẫu
nhiên so sánh với giả dược về việc ngưng sử dụng các thuốc hướng tâm thần ở các đối
tượng cao tuổi thấy giảm 76% hiện tượng ngã sau 44 tuần. Có mối tương quan thống kê
chặt giữa việc sử dụng đồng thời nhiều thuốc với sự tăng nguy cơ ngã. Mối quan hệ này
có thể được giải thích là do tăng nguy cơ sử dụng các nhóm thuốc có nguy cơ gây ngã cao
như các thuốc an thần, thuốc chống trầm cảm và các thuốc tim mạch khi sử dụng đồng
thời nhiều thuốc. Tuy nhiên, một số rủi ro được cho là liên quan tới việc sử dụng nhiều
thuốc có thể liên quan tới tình trạng tiềm ẩn của bệnh mà vì nó thuốc được chỉ định hơn là
tác dụng của thuốc.
Thuốc thường đóng vai trò chính hay vai trò phụ đối với tình trạng lú lẫn ở người
cao tuổi. Thuốc cũng là nguyên nhân của khoảng một phần tư số ca mê sảng ở bệnh nhân
nội trú. Các thuốc liên quan nhiều nhất tới sự suy giảm nhận thức và mê sảng là các thuốc
hướng tâm thần và các thuốc kháng cholinergic. Sự suy giảm các chức năng thể lực và
nhận thức liên quan tới các thuốc hướng tâm thần và thuốc kháng cholinergic có thể được
xếp loại ADR type A. Những nỗ lực gần đây đã được tiến hành để định lượng quá trình
tiếp xúc với thuốc hướng tâm thần và /hoặc kháng cholinergic cộng dồn và sự tạo thành
các tác dụng của sự tiếp xúc này trên các chức năng thực thể và nhận thức ở người cao
tuổi.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

Trần Thị Thu Hằng: Dược động học lâm sàng; Nhà xuất bản Phương Đông (2008).

2.

Trường Đại học Dược Hà Nội (Bộ môn Dược lâm sàng): Dược lâm sàng đại cương; Nhà xuất bản Y học
(2000), trang 8,55.

3.

Trường Đại học Y Hà Nội (Bộ môn Dược lý): Dược lý học; Nhà xuất bản Y học (2001) (tái bản lần thứ ba),
trang 9.

4.

Goodman and Gilman: Manual of Pharmacology and Therapeutics; The McGraw-Hill Companies, Inc. (2008)
p.1, 43.

20