Bước đầu đánh giá kết quả điều trị LXM cấp dòng tủy bằng phác đồ AML BFM 83 tại khoa nhi viện HH TM TW

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Lơxêmi (LXM) cấp là một nhóm bệnh máu ác tính đã được Velpaur
mô tả từ rất sớm (1827). Bệnh được đặc trưng bởi sự tăng sinh, tích lũy các tế
bào ác tính trong tủy xương và máu ngoại vi. Những tế bào ác tính này sẽ dần
dần thay thế và ức chế quá trình trưởng thành và phát triển của các tế bào bình
thường trong tủy xương. Bệnh có thể gặp ở mọi lứa tuổi, biểu hiện lâm sàng đa
dạng. LXM cấp được chia ra làm hai loại, LXM cấp dòng tủy và LXM cấp dòng
lympho.
LXM là bệnh ung thư phổ biến nhất ở trẻ em, chiếm khoảng 1/3 các bệnh
ác tính trong nhi khoa, trong đó nhóm LXM cấp dòng tuỷ (Acute Myeloid
Leukemia – AML) chiếm 15- 20% các trường hợp ung thư máu ở trẻ em
[24].Tại Khoa Nhi Viện HHTMTW, trước năm 2010 có khoảng 25-30 trường
hợp mới được chẩn đoán mỗi năm. Hiện nay, số lượng trẻ em mắc LXM cấp
dòng tủy ngày càng tăng, mỗi năm có khoảng 50 ca mới được chẩn đoán.Tại
Việt Nam hiện nay chưa có một nghiên cứu nào khảo sát các đặc điểm lâm sàng,
cận lâm sàng và hiệu quả điều trị LXM cấp dòng tủy trên đối tượng trẻ em. Các
tiến bộ gần đây trong điều trị LXM cấp dòng tủy ở trẻ em như các nghiên cứu
thực nghiệm lâm sàng MRC AML-10 và 12, CCG -213, AML-BFM 93 cho tỷ lệ
80-90% lui bệnh sau tấn công và thời gian sống không bệnh (DFS) dao động ở
mức 50-60%.
Tại Khoa Nhi viện HHTMTW hiện nay đang áp dụng hai phác đồ chính
để điều trị cho các trường hợp LXM cấp dòng tủy là phác đồ AML-BFM 83 và
phác đồ Malaysia-Singapore. Theo nghiên cứu của BFM (The Berlin-FrankfurtMuenster Group ), phác đồ BFM 83 cho tỷ lệ 80% lui bệnh hoàn toàn sau điều
trị tấn công . Nhằm tìm hiểu thêm về hiệu quả điều trị của phác đồ AML-BFM


2

83 trong điều trị LXM cấp dòng tủy ở trẻ em tại Khoa Nhi – Viện HHTMTW,
chúng tôi tiến hành đề tài: "Bước đầu đánh giá kết quả điều trị LXM cấp dòng
tủy bằng phác đồ AML-BFM 83 tại Khoa Nhi Viện HH-TM TW” với hai mục
tiêu chính:
1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của LXM cấp dòng
tủy ở trẻ em và đánh giá kết quả điều trị qua các giai đoạn theo phác đồ
AML-BFM 83.
2. Nghiên cứu một số độc tính và một số biến chứng thường gặp qua
các giai đoạn điều trị


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Bệnh Lơxêmi cấp
1.1.1 Định nghĩa
LXM cấp không phải là một bệnh đơn thuần mà là một nhóm bệnh đặc
trưng bởi sự tăng sinh, tích lũy ở tủy xương và máu ngoại vi của những tế bào
chưa trưởng thành, ác tính. Những tế bào này sẽ dần thay thế và ức chế dần
quá trình trưởng thành và phát triển của những dòng tế bào bình thường trong
tủy xương[3],[6].
1.1.2 Nguyên nhân và bệnh sinh LXM cấp.
Hiện nay, nguyên nhân của LXM cấp chưa được xác định một cách
chính xác, có nhiều yếu tố được đề cập đến.
Yếu tố di truyền: Khả năng mắc bệnh tăng gấp 3 lần ở bệnh nhân có bố
hoặc mẹ mắc LXM cấp, trẻ sinh đôi với trẻ bị LXM có nguy cơ bị bệnh trong
5 năm đầu sau sinh là 20%, [5], một số bệnh lý di truyền như Hội chứng
Down, hội chứng Patau, Klinefelter...cũng là nguyên nhân gây bệnh [6],[29].
Các rối loạn bẩm sinh của hệ tạo máu: không có gama globulin máu bẩm sinh,

hội chứng Blackfan-Diamond, thiếu máu Fanconi, hội chứng ShwachmanDiamond, Kostmann... cũng là yếu tố nguy cơ trên LXM cấp dòng tủy ở trẻ
em [5], [12].
Yếu tố môi trường: Sự tiếp xúc với tia xạ ion hóa và một số chất hóa học
như benzen, thuốc trừ sâu, thuốc điều trị ung thư sử dụng các chất alkyl hóa đơn
thuần hay phối hợp với xạ trị cũng làm tăng nguy cơ gây LXM cấp.
Virus: hiện nay đã có những bằng chứng về sự liên quan gián tiếp giữa
virus Epstein – Barr và LXM cấp L3 hoặc u lympho Burkitt.


4

Cơ chế bệnh sinh của LXM cấp hiện nay vẫn chưa được biết rõ, tuy
nhiên đa số các tác giả đều nhận định rằng có sự biến đổi nhiễm sắc thể
(NST) kiểu chuyển đoạn hoặc đảo đoạn. Sự chuyển đoạn này liên quan đến sự
hình thành các protein tham gia vào quá trình phát triển và trưởng thành của
các tế bào máu, từ đó ức chế quá trình này và gây bệnh. Theo nghiên cứu của
tác giả Huỳnh Nghĩa, tỷ lệ có bất thường NST ở trẻ em bị LXM cấp dòng tủy
là 46% (nghiên cứu được tiến hành trên 129 bệnh nhân) [4]; theo các tác giả
nước ngoài, tỷ lệ này chiếm khoảng 70 – 80%.
1.1.3 Triệu chứng LXM cấp dòng tủy
1.1.3.1 Triệu chứng lâm sàng
Triệu chứng lâm sàng có những đặc điểm riêng cho từng thể, song có
nhiều biểu hiện chung. Các triệu chứng lâm sàng của bệnh LXM cấp là hậu
quả của sự tăng sinh các tế bào ác tính (blast) gây lấn át các dòng tế bào tủy
bình thường và thâm nhiễm vào các cơ quan.
Triệu chứng bệnh của LXM cấp dòng tủy cũng như LXM cấp nói chung
không đặc hiệu. Bệnh thường gặp ở mọi lứa tuổi, nhưng hay gặp ở trẻ 2-5
tuổi. Thường khởi phát trong 2 – 4 tuần với các biểu hiện mệt mỏi, chán ăn,
sốt thất thường, da xanh, đau xương dài. Khoảng một phần ba các bệnh nhân
có khởi phát bệnh rầm rộ, nặng ngay từ đầu. Có rất nhiều triệu chứng, tuy

nhiên chúng được tập hợp thành 3 hội chứng chính:
Hội chứng thiếu máu: Trẻ thường xanh xao, mệt mỏi. Thiếu máu tăng
dần, không tương xứng với mức độ mất máu, từ nhẹ đến nặng, không đáp ứng
với truyền máu. Theo nghiên cứu của tác giả Huỳnh Nghĩa (2013) có thể gặp
89,9% các trường hợp trẻ bị LXM có thiếu máu[4], theo Ching Hon Pui cũng
gặp 85,1-97,5% bệnh nhân LXM cấp có biểu hiện thiếu máu[20], theo
Nguyễn Công Khanh, có 40% trẻ bị LXM cấp dòng tủy có biểu hiện thiếu
máu[5].


5

Hội chứng xuất huyết: rất hay gặp,do giảm tiểu cẩu chiếm khoảng 50%,
có thể lên tới 72%, trong đó chủ yếu là xuất huyết dưới da, niêm mạc (mũi,
chân răng, tiêu hóa, não-màng não, phổi), nặng hơn có thể xuất huyết nội
tạng, đặc biệt thể M3 do rối loạn đông máu rải rác lòng mạch. Theo tác giả
Huỳnh Nghĩa (2013), có 42,6% số trẻ trong nhóm nghiên cứu có biểu hiện
xuất huyết, theo Ching-hon Pui, số trẻ có triệu chứng xuất huyết là 4,9-57,5%
[4],[20].
Hội chứng nhiễm trùng: sốt (60 %), thường sốt cao thất thường do nhiễm
trùng thứ phát do giảm bạch cầu hạt hoặc sốt do tế bào ung thư gây nên, điều
trị kháng sinh không hiệu quả. Theo tác giả Ching-hon Pui (2003)có 27-48%
bệnh nhân có biểu hiện nhiễm trùng[20]. Có thể gặp nhiễm trùng ở đường hô
hấp trên, miệng họng, phổi... nặng hơn có thể nhiễm trùng huyết, viêm phổi,
viêm màng não, thường gặp khi số lượng bạch cầu hạt trung tính (BCHTT)
giảm nặng hoặc sau khi hóa trị liệu[17].
Ngoài ra còn có hội chứng u hay thâm nhiễm: Phì đại lợi, tổn thương da
(13%) hoặc tổn thương thần kinh như liệt mặt, liệt mi mắt, tăng áp lực nội sọ
(đau đầu, buồn nôn, tê đầu chi..). Đau xương cũng có thể gặp ở LXM cấp
dòng tủy, là một triệu chứng sớm ngay từ ban đầu, ở 25% bệnh nhân. Biểu

hiện đau xương có thể do thâm nhiễm bạch cầu trực tiếp ở màng xương, nhồi
máu ở xương, hay do giãn rộng khoang xương do tế bào bệnh LXM. Đôi khi
có biểu hiện u xương, hay gặp u ở hố mắt. 50% bệnh nhân giảm cân khi mắc
bệnh. Gan to, lách to cũng có thể gặp ở 1/3 bệnh nhân LXM cấp dòng tủy. 1020% trẻ trai có thâm nhiễm tinh hoàn trong quá trình bị bệnh, với biểu hiện
tinh hoàn to và đau, nhưng cũng có khoảng 10-33% trẻ trai có thâm nhiễm
tinh hoàn nhưng khó nhìn thấy, phát hiện khi chọc sinh thiết trong 3 năm đầu
của bệnh hay khi ngừng điều trị. Hạch to cũng có thể gặp ở thể M4, M5


6

nhưng không phổ biến bằng LXM cấp dòng lympho.[5] Ngoài ra bệnh nhân
có thể có biểu hiện thâm nhiễm ở tim, phổi, đường tiêu hóa. [7],[13],[28].
1.1.3.2. Triệu chứng cận lâm sàng
a. Huyết đồ
Đa số giảm 3 dòng tế bào máu.
Thiếu máu là triệu chứng thường xuyên gặp ở bệnh nhân LXM cấp dòng
tủy, thường gặp thiếu máu bình sắc, hồng cầu (HC) kích thước bình thường.
Nguyên nhân có thể do sinh hồng cầu bị tổn thương và lấn át.
Số lượng bạch cầu (SLBC) tăng, giảm hoặc có thể bình thường, xuất
hiện bạch cầu non ra máu ngoại vi (90% bệnh nhân). SLBC có thể từ 1G/l đến
200G/l, 25 – 45% các trường hợp có bạch cầu dưới 5G/l, 20% trên 100G/l và
khoảng 5% BN không có tế bào non ra máu ngoại vi[1],[24]. Trong LXM cấp
dòng tủy có thể thấy tăng bạch cầu ưa base (basophils)[5]
Số lượng tiểu cầu (SLTC) giảm, 30% các trường hợp có tiểu cầu <
25G/l. Tiểu cầu rối loạn về hình thái và chức năng[24].
b. Tủy đồ
Thường giàu tế bào, trong một số trường hợp LXM cấp thứ phát tủy có
thể nghèo tế bào hoặc mật độ tế bào tủy bình thường. Các tế bào bình thường
trong tủy bị lấn át bởi các tế bào non ác tính (tế bào LXM). Có hiện tượng lấn

át các dòng tế bào tủy, dòng hồng cầu, dòng bạch cầu tủy bình thường và mẫu
tiểu cầu đều giảm nặng.
Theo tiêu chuẩn năm 1976 của FAB: chẩn đoán LXM cấp khi tế bào non
ác tính ≥30% tổng số tế bào có nhân trong tủy.
Hiện nay trên thế giới và Việt Nam đều áp dụng theo tiêu chuẩn của tổ
chức y tế thế giới (WHO) năm 2001: Tỷ lệ tế bào non ác tính chiếm ≥20%
tổng số tế bào có nhân trong tủy được chẩn đoán xác định LXM cấp [14],[15].


7

c. Hóa học tế bào
Dựa vào các đặc điểm rối loạn chuyển hóa đặc trưng cho từng dòng tế
bào, người ta đã áp dụng phương pháp nhuộm hóa học tế bào tủy xương, giúp
cho phép phân loại LXM cấp. Các phương pháp nhuộm bao gồm:
Peroxydase, Myeloperoxydase, Periodic acid – Schiff , soudan đen, esterase
không đặc hiệu và esterase đặc hiệu. LXM cấp dòng tủy khi nhuộm hóa học tế
bào tùy theo thể bệnh sẽ có các mức độ dương tính từ nhẹ đến mạnh với
Myeloperoxydase, Peroxydase và Soudan đen, âm tính khi nhuộm Periodic
acid – Schiff [6],[8],[15].
d. Di truyền tế bào
Bất thường NST rất hay gặp trong bệnh LXM cấp dòng tủy như: chuyển
đoạn 15 và 17 đặc trưng trong thể M3, t (8;21) thường gặp ở thể M2, đảo
đoạn NST 16 trong M4eo...Theo WHO 2008, còn có thể gặp các biến đổi
NST như t(6;9)(p23;q34),t(1;22)(p13;q13).... [6],[10],[11].
e. Miễn dịch tế bào
Là phương pháp sử dụng kháng thể đơn dòng để phát hiện những dấu ấn
trên bề mặt tế bào sử dụng bằng máy đếm tế bào dòng chảy (Flow
Cytometry). Phương pháp này rất có giá trị trong phân loại LXM cấp. Như
vậy, LXM cấp dòng tủy sẽ dương tính với các kháng nguyên CD33 và CD13,

CD34, CD15, LXM cấp dòng mono sẽ dương tính với CD14, CD64...Nói
chung, mỗi thể bệnh khác nhau của LXM cấp dòng tủy sẽ mang dấu ấn miễn
dịch khác nhau[14],[24],[25].
f. Các xét nghiệm khác
Các xét nghiệm đông cầm máu có thể có những rối loạn đông máu như
hội chứng đông máu nội mạch rải rác (DIC) gặp 10-30%, thường gặp trong


8

LXM cấp thể M3, tiêu sợi huyết hoặc đơn thuần là giảm tỷ lệ prothrombin,
giảm protein C, antithrombine III.
Sinh hóa máu: Tăng acid uric (50%), LDH tăng cao thường gặp ở thể
M4, M5.
Xét nghiệm dịch não tủy : tế bào và thành phần hóa sinh để chẩn đoán
bệnh LXM ở hệ thống thần kinh trung ương (TKTW), tiêu chuẩn chẩn đoán:
có trên 5 BC/ mm3 và thấy tế bào Blast qua ly tâm tế bào. Thâm nhiễm hệ
TKTW được xếp thành 3 mức:
TKTW1: < 5BC/mm3, không có tế bào Blast trên tiêu bản ly tâm tế bào
TKTW2:< 5BC/mm3, có tế bào Blast trên tiêu bản ly tâm tế bào.
TKTW3: > 5BC/mm3, có tế bào Blast trên tiêu bản ly tâm tế bào.
1.1.4 Chẩn đoán và phân loại LXM cấp dòng tủy
1.1.4.1 Chẩn đoán LXM cấp dòng tủy
Chẩn đoán LXM cấp dòng tủy dựa vào chọc hút tủy xương, quan sát
hình thái khi nhuộm Giêmsa và hóa học tế bào. Chẩn đoán xác định khi tế
bào non ác tính chiếm ít nhất 20% trong tổng số các tế bào có nhân trong
tủy[13],[14].
1.1.4.2 Phân loại LXM cấp dòng tủy
Trong LXM cấp dòng tủy có nhiều thể bệnh khác nhau, phân loại dựa
vào các đặc điểm hình thái học, hóa học tế bào, các dấu ấn miễn dịch trên bề

mặt tế bào, các biến đổi về mặt di truyền và gen.
a.

Phân loại theo hiệp hội Pháp – Mỹ - Anh (FAB) năm 1976

Theo FAB, LXM cấp dòng tủy được chia làm 8 thể bệnh từ M0 đến M7,
trong đó mỗi thể bệnh lại mang những đặc điểm khác nhau[6],[9],[15].


9

- M0: LXM cấp không biệt hóa.
- M1: LXM cấp nguyên tủy bào không trưởng thành, về hình thái cần
phân biệt với thể L2.
- M2: LXM cấp nguyên tủy bào có biệt hóa.
- M3: LXM cấp tiền tủy bào, phần lớn các tế bào bất thường là tiền tủy
bào nhiều hạt, tương bào chứa nhiều que Auer
- M4: LXM tủy bào và bạch cầu đơn nhân biệt hóa
- M4Eo: LXM M4 có kết hợp tăng sinh bạch cầu ưa eosin
- M5: LXM đơn nhân có các tế bào dạng đơn nhân to biệt hóa ít hay
nhiều (thể M4 và M5 phổ biến ở trẻ < 2 tuổi)
- M6: bệnh LXM dòng hồng cầu
- M7: bệnh LXM nguyên mẫu tiểu cầu, phối hợp với xơ hóa tủy , thường
thấy ở trẻ có 3 NST 21.
b.

Phân loại LXM cấp dòng tủy theo WHO năm 2001 và 2008

Trong bảng phân loại LXM cấp dòng tủy theo tổ chức y tế thế giới năm
2001 chủ yếu bổ sung thêm các đặc điểm về di truyền tế bào và gen so với

phân loại của FAB[14],[23].
Trong WHO (2001), tiêu chuẩn để chẩn đoán xác định LXM cấp được
giảm xuống, chỉ cần tế bào Blast chiếm ≥ 20% tổng số tế bào có nhân trong
tủy được chẩn đoán xác định LXM cấp so với tiêu chuẩn ≥30% của FAB
(1976). Việc áp dụng tiêu chuẩn này giúp chẩn đoán sớm bệnh và có những
hướng điều trị kịp thời.
Theo WHO (2001) có nhiều thể bệnh LXM cấp dòng tủy có những rối
loạn về di truyền, bất thường về gen, từ đó giúp cho việc tiên lượng bệnh


10

nhân, có những phác đồ điều trị phù hợp với từng cá thể, từng kiểu đột biến
[27]. Phân loại này bao gồm 4 nhóm lớn:
AML với những bất thường về di truyền: t(8;21)(q22;q22), inv(16)
(p13;q22), t(16;16)(p13;q22) trong AML có tăng bạch cầu ưa acid, t(15;17)
(q22;q12) trong AML thể tiền tủy bào, AML với bất thường 11q23.
AML với những rối loạn đa dòng
AML và hội chứng rối loạn sinh tủy, liên quan điều trị
AML không xếp loại gồm: AML biệt hóa tối thiểu, AML không có sự
trưởng thành, AML có sự trưởng thành, AML dòng tủy – mônô, AML dòng
mônô, AML dòng hồng cầu, AML dòng mẫu tiểu cầu, AML bạch cầu ưa basơ,
xơ tủy cấp và sacome tủy.
Năm 2008, WHO đã đưa ra phân loại mới về AML trong đó mở rộng
hơn phân loại năm 2001 với một số thể bệnh với các đột biến đáng chú ý như:
AML với đột biến t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214; inv(3)(q21q26.2) hoặc
t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1; AML (M7) với đột biến t(1;22)(p13;q13);
RBM15-MKL1; AML liên quan với đột biến NPM1, CEBPA; tăng sinh tủy
liên quan với hội chứng Down.
Việc mở rộng cách phân loại này cũng góp phần vào việc tiên lượng

bệnh AML, từ đó có hướng điều trị thích hợp[27].
Theo nghiên cứu của Chinghon – Pui năm 1995,[20] có một số chuyển
đoạn nhiễm sắc thể, biến đổi di truyền, bệnh cảnh lâm sàng của từng loại
chuyển đoạn thường gặp trong bệnh LXM cấp dòng tủy ở trẻ em như sau:

Chuyển đoạn NST

Tần số

Biến đổi di truyền

Bệnh cảnh lâm sàng


11

(%)
t(8;21)(q22;q22)

8-10

inv(16) (p13;q22)

8-10

t(9;11) (p21-22; q23)

7-9

t(15;17) (q22; q11-21)

6-10

t(1;22) (p13;q13)

2-3

inv(3) (q21;q26) hay
t(3;3) (q21;q26)
t(6;9) (p23;q34)

<1
<1

Thể M3, que Auer,
CD13+,CD19±,
Gen lai AML1-ETO
sarcom hạt
Thể M4Eo, CD 13+
CD14+,CD2±, biểu
Gen lai CBFβhiện TKTW, đáp ứng
MYH11
tốt với hóa trị liệu
Thể M4 hay M5,
CD15+,CD4+, trẻ nhỏ,
Gen lai MLL-AF9
biểu hiện TKTW,
RLĐM
Thể M3, HLA-DR-,
CD34-, CD33+ ,

CD2±,que Auer, trẻ
Gen lai PMLlớn, bạch cầu giảm,
RARA
RLĐM, đáp ứng với
điều trị
Thể M7, trẻ nhỏ, tiên
lượng xấu
Tăng tiểu cầu, tiểu cầu
Hoạt hóa EV11
bất thường
Gen lai DEKT-CAN
Tiên lượng xấu

1.2. Điều trị LXM cấp dòng tủy
1.2.1. Điều trị hỗ trợ [5]
Điều trị hỗ trợ bao gồm truyền khối hồng cầu nếu thiếu máu nhiều, truyền tiểu
cầu nếu thiếu máu nặng, sử dụng yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt (G-CSF)
nếu cần, nhất là khi sử dụng đa hóa trị liệu, làm suy tủy tạm thời. Sử dụng
kháng sinh thích hợp nếu sốt cao nghi nhiễm khuẩn huyết, trong trường hợp
giảm bạch cầu hạt, sau khi cấy máu, chụp X-quang lồng ngực. Truyền khối
tiểu cầu khi chảy máu nhiều, tiểu cầu dưới 10 G/l (4 đơn vị cho trẻ 2-4 tuổi và
6 đơn vị cho trẻ lớn hơn).


12

Cho Allopurinol 10mg/kg/ngày , chia liều nhỏ cho tất cả các trường
hợp trước khi bắt đầu dùng thuốc kháng bạch cầu. Khi số lượng tế bào blast
trên 50G/l, hay khi có khối u lớn cho allopurinol là bắt buộc, đồng thời truyền
dịch 2-3 lít/m2/ngày để duy trì nước tiểu kiềm, đề phòng nhiễm toan do tăng

acid uric máu, và bệnh thận do acid uric.
Trong trường hợp bạch cầu tăng quá cao (>100G/l), một số trường hợp
có thể tiến hành thay máu một phần để giảm bớt số lượng bạch cầu quá cao,
đồng thời để điều trị các bất thường về chuyển hóa ( như tăng acid uric máu,
hạ calci máu, tăng phosphat máu) có thể xảy ra khi điều trị diệt tế bào ung
thư. Số lượng tế bào blast cũng có thể làm giảm nhanh trong vòng 2-4 giờ
bằng cách gạn tách bạch cầu, tuy nhiên biện pháp này còn hạn chế vì nó còn
phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác: tuổi , thể trạng, cân nặng của bệnh nhi.
Bảo vệ nhiễm khuẩn cho trẻ bị LXM cấp là rất cần thiết, 80% trẻ bị
LXM cấp có giảm miễn dịch tế bào và thể dịch, do bản thân bệnh và do hóa
trị liệu. Do đó phải bảo đảm chống lây chéo bệnh viện, trong quá trình điều trị
dài ngày, cần đánh giá khả năng miễn dịch cuối đợt điều trị, tiêm chủng nhắc
lại khi đáp ứng kháng thể đặc hiệu không còn. Lưu ý các kháng thể bảo vệ
sởi, thủy đậu, quai bị, rubella, hemophilus influenzae B, phế cầu. Không được
tiêm chủng bằng vaccin sống.
Chăm sóc hỗ trợ tâm lý cho trẻ và gia đình cần phải được đặc biệt quan tâm.
1.2.2. Điều trị đặc hiệu
Mục tiêu của điều trị LXM cấp là làm lui bệnh tới khỏi bệnh, gồm
-Làm lui các biểu hiện lâm sàng và huyết học.
-Duy trì tình trạng lui bệnh bằng hóa trị liệu hệ thống và điều trị dự
phòng thâm nhiễm thần kinh trung ương.
- Điều trị các biến chứng của bệnh và do điều trị.


13

1.2.3. Điều trị bằng phác đồ AML-BFM 83: [19] bao gồm 3 giai đoạn
-Điều trị tấn công: với 3 loại hóa chất là Cytarabin, Daunorubicin, Etoposide.
-Điều trị củng cố: với 6 loại hóa chất là Prednisone, Thioguanine,
Vincristin, Doxorubicin, Cytarabin, Cyclophosphamide.

-Điều trị duy trì với 4 loại hóa chất: Cytarabin, Doxorubicin,
Thioguanin, Methothexate.
1.2.4.Các thuốc điều trị
1.2.4.1.Prednisone: là glucorticoid tổng hợp. Tác dụng bằng cách gắn kết với
thụ thể trên bề mặt tế bào, chuyển vị trí vào trong nhân tế bào, tác động đến
một số gen đã được dịch mã. Tác dụng chống viêm và ức chế miễn dịch.
1.2.4.2.Vincristin: là alkaloid nguồn gốc thực vật (cây dừa cạn). Trong tế bào
ung thư, Vincristin ức chế một cách có chọn lọc cơ chế sửa đổi DNA, bằng
cách ức chế RNA polymerase phụ thuộc DNA, Vincrristin ức chế sự tổng hợp
RNA.
1.2.4.3.Doxorubicin: là kháng sinh thuộc nhóm Anthracylin gây độc tế bào.
Hoạt tính sinh học của Doxorubicin là gắn vào DNA làm ức chế các enzyme
cần thiết để phiên mã và sao chép DNA.
1.2.4.4.Cyclophosphamide: là một chất kìm chế tế bào thuộc nhóm
oxazaphosphorines. Tác dụng kìm tế bào của cyclophosphamide có cơ sở là
sự tương tác giữa các chất chuyển hóa có tính alkyl hóa của nó với DNA. Sự
alkyl hóa này đưa đến kết quả là bẻ gãy liên kết các DNA và các chỗ bắt chéo
DNA protein.
1.2.4.5.Thioguanin: là một thuốc kìm tế bào ung thư thuộc loại thuốc chống
chuyển hóa. Thuốc tạo nên một nucleotid không điển hình xen vào các acid
nucleic của các tế bào tăng sinh. Do đó chúng ức chế sự sinh tổng hợp của các
tế bào khối u.


14

1.2.4.6.Etoposide: là dẫn chất bán tổng hợp của Podophyllotoxin, có tác dụng
ức chế quá trình phân chia tế bào ở kỳ đầu của các tế bào u, cụ thể là tác động
vào topoisomerase II.
1.2.4.7.Cytarabin: là chất chống chuyển hóa đặc hiệu cho pha S của chu kỳ tế

bào (giai đoạn phân chia tế bào). Tác dụng có được là do Ara-CTP
(Arabinofuranocyl –Cytosin triphosphat- một chất chuyển hóa của Cytarabin)
đã liên kết với ADN tạo ra cấu trúc bất thường làm rối loạn sự chuyển hóa tế
bào, ức chế sản sinh tế bào. Thuốc còn ức chế ADN-polimerase và kinase.
1.2.4.8.Daunorubicin: Daunorubicin là một anthracyclin glycosid, thuộc loại
kháng sinh nhưng không dùng như một thuốc kháng khuẩn. Daunorubicin có
tác dụng mạnh nhất đến pha S trong chu trình phân chia tế bào nhưng không
đặc hiệu theo pha. Cơ chế chống ung thư của thuốc là gắn kết với DNA xen
vào giữa các cặp base và ức chế tổng hợp DNA và RNA, làm rối loạn mẫu sao
chép và ngăn cản phiên bản. Do đó, tác dụng chống ung thư tối đa được thực
hiện ở pha tổng hợp DNA (pha S) của chu trình phân bào. Ngoài ra thuốc còn
có tác dụng kháng khuẩn và ức chế miễn dịch.


15

1.3. Các yếu tố tiên lượng LXM cấp dòng tủy
Có nhiều yếu tố tiên lượng LXM cấp dòng tủy, dựa vào tuổi, thể bệnh,
các bất thường nhiễm sắc thể và gen [14],[27].
•

Nhóm tiên lượng tốt: AML với t(8;21) trong thể M2, inv(16) trong
M4eo, t(15;17) thường gặp trong thể M3.

•

Nhóm tiên lượng trung bình: - Y, +6, del (12p), NST bình thường.

•

Nhóm tiên lượng xấu: t(9;11), 11q23, trisomy 8, inv(3), Del5/5qhoặc 7/7q- hoặc đa tổn thương.

1.4. Tình hình nghiên cứu điều trị LXM cấp dòng tủy trong và ngoài nước
Trên thế giới, có rất nhiều nghiên cứu về điều trị LXM cấp dòng tủy ở
trẻ em. Phác đồ AML-BFM 78 của nhóm BFM (The Berlin-FrankfurtMuenster Group) lần đầu tiên được đưa ra với 7 hóa chất (Prednisolon,
Thioguanine,

Vincristin,

Doxorubicin,

Cytarabin,

Cyclophosphamide,

Methotrexate), được nghiên cứu trên 151 bệnh nhân dưới 17 tuổi, đạt tỷ lệ lui
bệnh hoàn toàn là 80%, tỷ lệ sống thêm 4,5 năm không bệnh đạt 38%. Năm
1983, BFM tiếp tục đưa ra phác đồ AML-BFM 83 dựa trên nền của AMLBFM 78, cộng thêm 8 ngày điều trị tấn công với 3 hóa chất: Cytarabin,
Daunorubicin và Etoposide , sau đó tiếp tục với 8 tuần củng cố giống như
AML-BFM 78. Với phác đồ này, mặc dù tỷ lệ đạt lui bệnh hoàn toàn không
tăng (80%), nhưng tỷ lệ sống thêm 6 năm không bệnh đạt 49% ( nghiên cứu
thực hiện trên 182 bệnh nhân). Năm 1992, tác giả Ritter J người Đức đã tiến
hành nghiên cứu trên 543 bệnh nhân LXM cấp dòng tủy được điều trị bằng
phác đồ BFM 83, cho 67% bệnh nhân đạt lui bệnh hoàn toàn sau điều trị tấn
công . Kết quả điều trị LXM cấp dòng tủy bằng phác đồ AML-BFM 83 cũng
cho tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn sau giai đoạn điều trị tấn công tương đối cao : Ở
Ba Lan (2013 ) là 71%[16], ở Malaysia (2004) là 61%[19 ], ở Anh (1993) là
83%[32].

16

Các tiến bộ gần đây trong việc điều trị LXM cấp dòng tủy ở trẻ em
như các nghiên cứu thực nghiệm lâm sàng MRC AML-10 và 12, CCG-2891,
CCG-213, AML-BFM 93 cho tỷ lệ lui bệnh sau tấn công đạt 80-90% và thời
gian sống không bệnh dao động ở mức 50-60%.
Tại Việt Nam hiện nay chưa có một phác đồ thống nhất, cụ thể nào để
điều trị các trường hợp LXM cấp dòng tủy ở trẻ em và cũng chưa có một
nghiên cứu nào về hiệu quả điều trị bệnh LXM cấp dòng tủy ở trẻ. Tại Bệnh
viện Huyết học-Truyền máu Thành phố Hồ Chí Minh, đang áp dụng hai phác
đồ chính để điều trị LXM cấp dòng tủy là phác đồ 3+7 và ADE. Theo thống
kê của Huỳnh Nghĩa (2013) tỷ lệ lui bệnh sau tấn công của 3+7 và ADE là
68.8%-75%, tuy nhiên nghiên cứu mới được theo dõi trong 2 năm nên cũng
chưa thống kê được thời gian sống không bệnh, khỏi bệnh.
Tại Khoa Nhi, Viện HHTM TW, phác đồ AML-BFM83 được áp dụng
từ năm 2008. So với phác đồ Malaysia-Singapore , thời gian điều trị của phác
đồ AML-BFM 83 lâu hơn, vì ngoài điều trị tấn công, thời gian điều trị duy trì
kéo dài 2 năm.


17

CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
2.1.1.Tiêu chuẩn chọn bệnh: Bệnh nhi vào viện lần đầu, được chẩn đoán
LXM cấp dòng tủy và được điều trị bằng phác đồ AML-BFM từ 9/2009 -:9/2014 tại Khoa Nhi – Viện HHTMTW thỏa mãn các điều kiện sau:
- Tuổi: từ 0-16 tuổi.
- Bệnh mới được chẩn đoán xác định dựa trên lâm sàng, huyết tủy đồ và
chưa được điều trị gì trước đó.

- Bệnh nhân tự nguyện tham gia nghiên cứu.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ: không có đủ các tiêu chuẩn chọn bệnh hoặc có 1
trong các tiêu chuẩn sau:
- Bệnh nhi được chẩn đoán LXM cấp dòng tủy thể M3 theo FAB
- LXM cấp thứ phát.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu can thiệp lâm sàng, hồi cứu, tiến cứu.
Bao gồm các bước
-

Lựa chọn bệnh nhân theo tiêu chuẩn đề ra.

-

Bệnh nhân được tiến hành điều trị bằng phác đồ AML-BFM 83.

-

Lập hồ sơ bệnh án ghi đầy đủ thông tin theo mẫu.

-

Đánh giá diễn biến lâm sàng, xét nghiệm, hiệu quả điều trị sau từng đợt.

-

Tìm hiểu tác dụng phụ khi điều trị bằng phác đồ AML-BFM 83.

18

2.2.2. Các phương pháp chẩn đoán và theo dõi diễn biến điều trị
a. Thăm khám lâm sàng : Nhằm mục đích phát hiện triệu chứng bệnh,
phát hiện sớm các phản ứng phụ của thuốc và các biến chứng của điều trị.
- Thăm khám lâm sàng được tiến hành hàng ngày trong đợt điều trị.
b. Các phương pháp cận lâm sàng
- Xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu ngoại vi 3 lần/ tuần trong đợt
điều trị, bắt đầu khi kết thúc truyền hóa chất đến khi BN ổn định ra viện.
- Xét nghiệm tủy đồ: được tiến hành trước khi điều trị mỗi đợt.
- Xét nghiệm sinh hóa máu đánh giá chức năng gan, thận, acid uric, LDH
được tiến hành 3 lần/ tuần trong từng đợt điều trị, bắt đầu theo dõi sau khi kết
thúc điều trị hóa chất đến khi BN ổn định ra viện.
- Chụp X quang tim phổi để phát hiện các tổn thương phổi được tiến
hành khi bệnh nhân vào viện và khi BN có biểu hiện ho, tổn thương phổi trên
lâm sàng.
c. Tiến hành điều trị
- Bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ AML-BFM 83.
- Phác đồ AML-BFM 83
* Điều trị cảm ứng
1.

Cytarabin : 100mg/m2/ngày, d1-2

2.

Cytarabin 100mg/m2/12h , d3-8

3.

Daunorubicin : 60mg/m2/ngày , d3-5

4.

Etoposid : 150mg/m2/ngày , d6-8

5.

Methothexate : TTS, d1
* Phase 1:

1.

Prednison : 40mg/m2/ngày trong 28 ngày, giảm liều dần

2.

Vincristin : 1,5mg/m2 TM hàng tuần x 4 tuần

3.

Adriamycin: 30mg/m2 TM hàng tuần x 4 tuần, bắt đầu từ thứ 2


19

4.

Cytarabin: 75mg/m2 TM hàng ngày , 4 ngày 1 tuần , bắt đầu ngày thứ 3
đến ngày thứ 6, tổng cộng 16 liều

5.

Thioguanin: 60mg/m2 uống hàng ngày trong 28 ngày đầu

1.
2.

* Phase II
Cyclophosphamid: 500mg/ngày , d35, 63
Cytarabin: 75mg/m2/ngày bắt đầu từ ngày 35, 4 ngày một tuần, tổng

3.

cộng 16 liều.
Thioguanin: 60mg/m2 uống hàng ngày từ ngày 35-63
* Điều trị duy trì ( 8 tuần), thời gian 2 năm

•
•
•
•
•

Cytarabin: 40mg/m2/ngày x 4 ngày (d1-d4, d28-31)
Adriamycin: 25mg/m2, d1
Thioguanin: 40-60mg/m2 uống hàng ngày
Methothexate: TTS vào ngày 1 của phác đồ.
d.Đánh giá đáp ứng điều trị
Theo tiêu chuẩn của NCCN (National Comprehensive Cancer Network)

năm 2011[30].
Tiêu chuẩn lui bệnh hoàn toàn:
Lâm sàng: Không có biểu hiện triệu chứng của bệnh (như sốt, đau xương).
Xét nghiệm:

•

Mật độ tế bào tủy bình thường, tỷ lệ tế bào non ác tính trong tủy < 5%.

•

Máu ngoại vi không có tế bào non, số lượng TC > 100G/l, số lượng
BCHTT > 1G/l.

•

BN không phụ thuộc vào truyền máu.

•

Không có dấu hiệu xâm lấn ngoài tủy.

Tiêu chuẩn lui bệnh không hoàn toàn
•

Tỷ lệ tế bào non trong tủy từ 5 – 25%

•

Máu ngoại vi không có tế bào non, số lượng TC > 100G/l, BCHTT > 1G/l

Tiêu chuẩn không lui bệnh
•

Tỷ lệ tế bào non trong tủy > 25%


20

e. Đánh giá mức độ tác dụng phụ của thuốc:
Dựa theo tiêu chuẩn của Viện ung thư quốc gia Hoa Kỳ (NCI – National
Cancer Institution) năm 1990, đánh giá mức độ tác dụng phụ của thuốc
thường gặp trên một số cơ quan [1].
Bảng 2.1. Bảng phân độ độc tính của thuốc trên một số cơ quan.


Độc tính huyết học

Bạch

cầu

(G/l)

Độ 0

Độ 1

Độ 2

Độ 3

Độ 4

4,0

3,0 -3,9

2,0 – 2,9

1,0 -1,9

<1

8,0 – 10,0

6,5 – 7,9

< 6,5

50,0 – 74,9

25 – 49,9

< 25

Hb (g/dl)

Bình thường

Tiểu cầu (G/l)

Bình thường

10,0-Bình
thường
75,0-Bình
thường

BCTT(G/l)

2,0

1,5 – 1,9

1,0- 1,4

0,5 – 0,9

<0,5

Lymphocyte

2,0

1,5 – 1,9

1,0- 1,4

0,5 – 0,9

<0,5

Nhiều,

Nhiều,

Ồ ạt, truyền

truyền 1-2

truyền 3-4

> 4 đơn vị/

đơn vị/ đợt

đơn vị/ đợt

đợt

Trung
Xuất huyết

bình,

Không có

không cần
truyền TC

Nhiễm trùng



Mức độ

Không có

nhẹ

Đe dọa
Vừa phải

Nặng

cuộc
sống

Độc tính đối với gan
Độ 0

Billirubin

Bình
thường

Độ 1
Bình
thường

Độ 2
Độ 3
Tăng1,5
Tăng>1,5–
lần
bình 3lần
bình
thường
thường

Độ 4
Tăng>3lần
bình
thường


21

Bình

>Bình
thường-2,5
lần bình
thường
Bình

thường

thường

Men
gan Bình
(GOT, GPT)
thường
Gan

(Lâm

sàng)

>2,5 – 5
> 20 lần
> 5- 20 lần
lần
bình
thường
bình thường
thường
Bình

Tiền hôn mê

thường

Độ 0
Creatinine

Bình thường

Độ 1
Độ 2
Độ 3
Độ 4
>Bình
Tăng > 3 – 6
thường> 1,5–3lần
Tăng > 6 lần
lần
Bình
1,5lần Bình Bình thường
Bình thường
thường
thường

Độc tính trên hệ tiêu hóa



Độ 0
Buồn nôn

Không

Độ 1
Có thể

Độ 2
ăn

được

Độ 3
Không

Khó ăn

Không

1 lần/ 24h

2-5 lần/24h

Ỉa chảy

Không

2-3 lần/24h

3–7lần/24h

loét

Nổi ban trợt
Không

đau hoặc loét
nhẹ

Nổi ban phù

nề hoặc loét,
có

thể

được

Độ 4
thể

ăn được

Nôn

miệng

Hôn mê gan

Độc tính đối với thận



Viêm

bình

ăn

>10 lần/24h
hoặc

phải
6
–
10
nuôi dưỡng
lần/24h
đường tĩnh
mạch
>10 lần, ỉa
7-9 lần/24h
máu đại thể
Nổi ban phù Nuôi dưỡng
nề không ăn đường
được

tĩnh

mạch

2.2.3 Vật liệu nghiên cứu
- Máu ngoại vi: 1 ml máu tĩnh mạch chống đông bằng EDTA K3 để đếm
các chỉ số huyết học máu ngoại vi và làm tiêu bản máu đàn. 2ml chống đông
bằng heparin để làm các xét nghiệm về sinh hóa.
- Dịch hút tủy xương: Lấy tủy ở gai chậu sau trên của bệnh nhân. 0,5 ml
dịch tủy có chống đông bằng EDTA K3 để làm xét nghiệm huyết tủy đồ.


22

2.2.4. Phương tiện, dụng cụ nghiên cứu

Dụng cụ làm xét nghiệm


Máy đếm tế bào tự động 18 thông số XT 2000i.



Kính hiển vi quang học Nikon – Nhật Bản.



Bộ dụng cụ xử lý mẫu nghiệm nghiên cứu.



Máy sinh hóa.

2.3 Phương pháp xử lý số liệu
Số liệu được xử lý bằng phần mềm SPSS 16.0.
2.4 Thời gian nghiên cứu
Nghiên cứu được tiến hành từ 9/2009-9/2014, tại viện Huyết Học
và Truyền Máu Trung ương.
2.5 Đạo đức nghiên cứu:
- Phác đồ AML-BFM 83 hiện đang đươc áp dụng trong điều trị LXM cấp
dòng tủy ở trẻ em tại Khoa Nhi Viện HHTMTW. Vì vậy nghiên cứu được đặt
ra nhằm mục đích tổng kết các diễn biến điều trị và hiệu quả của phác đồ.
- Mọi thông tin thu thập được đảm bảo bí mật cho bệnh nhân, chỉ phục
vụ mục đích nghiên cứu.
- Nghiên cứu được sự đồng ý và phê duyệt của Hội đồng đạo đức, Lãnh
đạo Khoa, Lãnh đạo Viện.

- Kết quả nghiên cứu được phản hồi lại cho Khoa, cho Viện.
-Từ kết quả nghiên cứu, lựa chọn một số thông tin cần thiết và có ích cho
việc điều trị và tư vấn cho bệnh nhi LXM cấp dòng tủy.

Sơ đồ thiết kế nghiên cứu
Bệnh nhân vào viện


23

Khám lâm sàng và xét nghiệm

Chẩn đoán AML

Điều trị bằng phác đồ AML-BFM 83

Xét nghiệm theo dõi điều trị

Tế bào

Huyết tủy đồ

Đánh giá kết quả điều trị, và độc
tính, tác dụng phụ của thuốc

CHƯƠNG 3:
DỰ KIẾN KẾT QUẢ
3.1. Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu
3.1.1. Đặc điểm chung
3.1.1.1.Đặc điểm về giới

Sinh hóa


24

Bảng 3.1: Phân bố theo giới
Giới
Nam
Nữ

Số lượng

Tỷ lệ (%)

3.1.1.2. Đặc điểm về tuổi:
Biểu đồ 3.2: Phân bố theo nhóm tuổi
Nhóm tuổi
0-5
5-10
>10

Số lượng

Tỷ lệ (%)

3.1.2.Đặc điểm lâm sàng:
Biểu đồ 3.3. Đặc điểm các triệu chứng lâm sàng
Đặc điểm
Sốt

Thiếu máu
Xuất huyết
Thâm nhiễm TKTW
Gan to
Lách to
Hạch to

Số lượng

Tỷ lệ (%)


25

3.1.3.Đặc điểm cận lâm sàng
3.1.3.1. Đặc điểm huyết học
Bảng 3.4: Đặc điểm các chỉ số máu ngoại vi trước khi điều trị
Chỉ số

X±SD

SLBC
Hb
SLTC
3.1.3.2. Đặc điểm chức năng gan, thận của bệnh nhân trước điều trị
Bảng 3.5: Đặc điểm chức năng gan, thận trước khi điều trị
Đặc điểm

Bình thường
Số lượng

Tỷ lệ %

Tăng
Số lượng

Tỷ lệ %

Gan
Thận
3.1.3.3.Đặc điểm phân bố theo thể bệnh
Biểu đồ 3.6: Phân bố theo thể bệnh
Thể bệnh
MO
M1
M2
M3
M4
M5
M6
M7

Số lượng

Tỷ lệ (%)