NGHIÊN cứu NỒNG độ PROTEIN s100b HUYẾT THANH ở BỆNH NHÂN tâm THẦN PHÂN LIỆT

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
KHOA SINH HỌC

___***___

NGUYỄN LAN ANH

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ PROTEIN S100B HUYẾT THANH
Ở BỆNH NHÂN TÂM THẦN PHÂN LIỆT

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP HỆ ĐẠI HỌC VỪA HỌC VỪA LÀM
Ngành: Sinh Học

Hà Nội - 2014


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
KHOA SINH HỌC

___***___

NGUYỄN LAN ANH

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ PROTEIN S100B HUYẾT THANH
Ở BỆNH NHÂN TÂM THẦN PHÂN LIỆT

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP HỆ ĐẠI HỌC VỪA HỌC VỪA LÀM
Ngành: Sinh Học

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Quang Huy
Th.S Đinh Thị Thanh Hòa

Hà Nội - 2014


LỜI CẢM ƠN
Trước tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Nguyễn Quang Huy
Chủ nhiệm Khoa Sinh học, Trường Đại học Khoa học tự nhiên, người thầy đã trực
tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tận tình và giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn
thành khóa luận này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn Ths.BS. Đinh Thị Thanh Hòa- Khoa Hóa sinhBệnh viện Bạch Mai người thầy đã hướng dẫn và cho tôi những ý kiến đóng góp quí
báu, giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành khóa luận này.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo Khoa Hóa sinh- Bệnh viện Bạch Mai
đã tạo mọi điều kiện, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và thực hiện đề tài nghiên
cứu. Tôi xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo Viện Sức Khỏe Tâm thần, Bệnh viện
Bạch Mai đã tạo mọi điều kiên thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện đề tài
nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo đại học và
Bộ môn Sinh lý thực vật và Hóa sinh, Trường Đại học Khoa học tự nhiên đã tạo
điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin cảm ơn gia đình, bạn bè, đồng nghiệp luôn sát cánh cùng tôi, giúp đỡ
và động viên tôi trong suốt thời gian học tập và nghiên cứu.

Hà nội, tháng 07 năm 2014
SINH VIÊN

Nguyễn Lan Anh

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
CA

: Catecholamin

CIDI

: Composite International Diagnostic Interviews
(Bảng phỏng vấn quốc tế kết hợp)

cs

: Cộng sự

DA

: Dopamine

EEG

: Electro Encephalo Graphy
(Điện não đồ)

GABA

: Gama amino butyric acid

HVA

: Homovanillic acid

ICD

: International Classification of Diseases
(Phân loại bệnh Quốc tế)

KN-KT

: Kháng nguyên – kháng thể

MAO

: Mono Amine Oxydaza

MRI

: Magnetic Resonance Imaging
(Chụp cộng hưởng từ hạt nhân)

PANSS

: Positive and Negative Syndrome Scale
(Thang Hội chứng dương tính và âm tính)

TCYTTG

: Tổ chức y tế Thế giới

TKTW

: Thần kinh trung ương

TTPL

: Tâm thần phân liệt


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. Giới tính của nhóm bệnh nhân nghiên cứu.........................................23
Bảng 3.2. Phân nhóm tuổi của bệnh nhân nghiên cứu........................................23
Bảng 3.3. Trình độ học vấn của nhóm bệnh nhân nghiên cứu...........................24
Bảng 3.4. Nghề nghiệp của nhóm bệnh nhân nghiên cứu...................................25
Bảng 3.5. Tình trang hôn nhân của nhóm bệnh nhân nghiên cứu.....................26
Bảng 3.6. Số lần tái phát bệnh của nhóm bệnh nhân nghiên cứu......................27
Bảng 3.7. Thời gian bị bệnh của nhóm bệnh nhân nghiên cứu..........................27
Bảng 3.8. Tuổi khởi phát bệnh của nhóm bệnh nhân nghiên cứu......................28
Bảng 3.9. Nồng độ S100B huyết thanh nhóm chứng...........................................29
Bảng 3.10. Nồng độ S100B huyết thanh nhóm bệnh lần 1..................................29
Bảng 3.11. Nồng độ S100B huyết thanh nhóm bệnh lần 2..................................30
Bảng 3.12. Nồng độ S100B huyết thanh nhóm bệnh lần 1 và nhóm chứng.......30
Bảng 3.13. Nồng độ S100B huyết thanh nhóm bệnh lần 2 và nhóm chứng.......30
Bảng 3.14. Nồng độ S100B huyết thanh nhóm bệnh lần 1 và lần 2....................30
Bảng 3.15. Mối liên quan giữa giới tính với nồng độ S100B huyết thanh ở bệnh
nhân TTPL.............................................................................................................31
Bảng 3.16. Mối liên quan giữa tuổi khởi phát với nồng độ S100B huyết thanh ở
bệnh nhân TTPL....................................................................................................32
Bảng 3.17. Mối liên quan giữa thời gian mang bệnh với nồng độ S100B huyết
thanh ở bệnh nhân TTPL....................................................................................32
Bảng 3.18. Mối liên quan giữa số lần phát bệnh với nồng độ S100B huyết thanh ở
bệnh nhân TTPL......................................................................................................33

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Nồng độ S100B huyết thanh ở các đối tượng nghiên cứu..........31


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Cấu trúc dạng thẳng của protein S100........................................8
Hình 1.2: Cấu trúc S100B...............................................................................9
Hình 1.3: Mô hình tác dụng ngoại bào của S100B trên tế bào thần kinh12
Hình 1.4: Mô hình tác dụng của S100B trên tế bào hình sao và tế bào
thần kinh đệm...............................................................................12
Hình 1.5: Mô hình tác dụng của S100B trên bạch cầu đơn nhân/đại thực bào
.......................................................................................................13


MỤC LỤC

LỜI MỞ ĐẦU...........................................................................................................1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................................................2
1.1. BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT...................................................................2
1.1.1. Khái niệm..................................................................................................2
1.1.2. Lịch sử nghiên cứu và quan niệm bệnh tâm thần phân liệt........................2
1.1.3. Đặc điểm dịch tễ học.................................................................................2
1.1.4. Đặc điểm lâm sàng....................................................................................3
1.1.5. Các thể lâm sàng.......................................................................................4
1.1.6. Điều trị bệnh tâm thần phân liệt................................................................6
1.2. TỔNG QUAN VỀ S100B...............................................................................7
1.2.1. Đại cương..................................................................................................7
1.2.2. Vai trò của S100B.....................................................................................9
1.2.3. Nghiên cứu về S100B ở bệnh tâm thần phân liệt trên thế giới................13

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...................16
2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU........................................................................16
2.1.1. Nhóm bệnh..............................................................................................16
2.1.2. Nhóm chứng............................................................................................16
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU:................................................................16
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.................................................................................16
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu.................................................................................17
2.2.3. Chỉ tiêu nghiên cứu.................................................................................17
2.2.4. Các kỹ thuật hóa sinh sử dụng trong nghiên cứu.....................................19
2.2.5. Quy trình nghiên cứu..............................................................................21
2.3. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU.............................................22
2.4. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU..............................................................22
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN........................................................23
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU...........................23
3.2. NỒNG ĐỘ S100B HUYẾT THANH VỚI MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN.........29
3.2.1. Nồng độ S100B huyết thanh nhóm chứng...............................................29
3.2.2. Nồng độ S100B huyết thanh nhóm bệnh.................................................29
3.2.3. Nồng độ S100B huyết thanh giữa các đối tượng nghiên cứu..................30
KẾT LUẬN............................................................................................................35
KIẾN NGHI............................................................................................................36
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


Mở đầu
Tâm thần phân liệt là một bệnh loạn thần nặng, tiến triển, khuynh hướng mạn
tính, căn nguyên hiện nay chưa rõ ràng, làm cho người bệnh dần dần tách khỏi cuộc
sống bên ngoài, thu dần vào thế giới bên trong, làm cho tình cảm trở nên khô lạnh
dần, khả năng làm việc học tập ngày một sút kém. Họ dần trở thành gánh nặng cho
gia đình và xã hội. Theo Tổ chức Y Tế Thế giới, tỷ lệ người mắc bệnh tâm thần

phân liệt là 0,3 đến 1,2 % dân số, ở Việt Nam tỷ lệ này là 0,47% [6].
Các nhà tâm thần học trên thế giới đều thống nhất rằng các triệu chứng của
bệnh tâm thần phân liệt gồm: các triệu chứng âm tính và các triệu chứng dương
tính. Trong đó các triệu chứng âm tính thể hiện sự tiêu hao, mất mát dần các khía
cạnh hoạt động tâm thần sẵn có, như cùn mòn về cảm xúc, sự suy đồi về tư duy, sự
tan rã dần về nhân cách. Các triệu chứng dương tính là những triệu chứng đa dạng
luôn biến đổi, nổi lên bề mặt hoạt động tâm thần, như hoang tưởng, ảo giác, hưng
cảm, trầm cảm, căng trương lực... [6].
Bệnh sinh của tâm thần phân liệt, đến nay còn chưa hoàn toàn rõ ràng. Nhiều
tác giả đã nghiên cứu về gene di truyền, về chất dẫn truyền thần kinh, các protein,
đặc biệt vai trò S100B trong bệnh sinh của tâm thần phân liệt. Theo Zhang và cộng
sự (2010), S100B là protein mang canxi chủ yếu do tế bào hình sao và tế bào thần
kinh đệm ít chia nhánh tiết ra. S100B quyết định sự phát triển và sự biệt hóa của tế
bào thần kinh và thần kinh đệm thông qua cơ chế bảo vệ và chết theo chương trình.
Nồng độ S100B huyết thanh tăng trong tâm thần phân liệt và giảm khi các triệu
chứng loạn thần được điều trị ổn định bằng các thuốc an thần kinh [47].
Ở Việt Nam, đã có nhiều công trình nghiên cứu về tâm thần phân liệt, nhưng
dường như chỉ dừng lại ở mức độ mô tả các triệu chứng lâm sàng, tiến triển và điều
trị bệnh. Các nghiên cứu cận lâm sàng bệnh tâm thần phân liệt còn gặp nhiều khó
khăn, phức tạp cả về quy trình kỹ thật và trang thiết bị chưa phù hợp với hoàn cảnh
Việt Nam hiện nay nên chưa ứng dụng trên thực tế. Mặc dù vậy, nghiên cứu về cận
lâm sàng, đặc biệt là hóa sinh lâm sàng là rất cần thiết hy vọng giúp cho chúng ta
ứng dụng chẩn đoán chính xác hơn, điều trị hiệu quả hơn.
Từ những lý do trên, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu nồng độ
protein S100B huyết thanh ở bệnh nhân tâm thần phân liệt” nhằm các mục tiêu
sau:
1. Xác định nồng độ protein S100B huyết thanh người bình thường và bệnh
nhân tâm thần phân liệt.
2. Nhận xét nồng độ S100B huyết thanh bệnh nhân TTPL và một số yếu tố
liên quan.

1


TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT
1.1.1. Khái niệm
Bệnh tâm thần phân liệt là bệnh loạn thần nặng, tiến triển, khuynh hướng mạn
tính, căn nguyên chưa rõ ràng. Biểu hiện bệnh bằng mất tính thống nhất, chia cắt
các mặt hoạt động tâm thần: cảm xúc khô lạnh, tư duy nghèo nàn lệch lạc trầm
trọng về hình thức và nội dung, hành vi tác phong kỳ dị, khó hiểu. Bệnh tiến triển
ngày càng nặng, thiếu sót tâm thần tăng dần. Người bệnh tách dần khỏi cuộc sống
thực tại bên ngoài, thu dần vào thế giới bên trong, mất khả năng làm việc, học tập
ngày một sút kém dẫn tới trạng thái cuối cùng là tan rã nhân cách, mất trí vô tình
cảm [6].
1.1.2. Lịch sử nghiên cứu và quan niệm bệnh tâm thần phân liệt
- Năm 1857, nhà tâm thần học Pháp Morel gọi là bệnh mất trí sớm, mô tả
một loại bệnh phát triển ở những người trẻ tuổi và thường đi đến mất trí.
- Năm 1882, nhà tâm thần học Nga Candinski gọi là bệnh tâm thần tư duy một bệnh tâm thần độc lập mà triệu chứng học có những nét cơ bản phù hợp với
bệnh TTPL hiện nay [42,20].
- Năm 1911, nhà tâm thần học Thụy sĩ Bleuler gọi là bệnh tâm thần phân liệt
(Schizophrenia): rối loạn chủ yếu là sự phân liệt về tâm thần. Mô tả các triệu chứng
cơ bản bắt đầu bằng chữ “A”: rối loạn sự liên tưởng (Assosiation), rối loạn cảm xúc
(Affect), tự kỷ (Autism), và tính hai chiều (Ambivalence).
- Từ năm 1951 – 1966, nhà tâm thần học, viện sĩ Viện hàn lâm y học Liên Xô
Snejnepski chia các triệu chứng TTPL ra thành hai nhóm: nhóm triệu chứng dương
tính và nhóm triệu chứng âm tính, chia ra ba thể tiến triển: liên tục, chu kỳ, liên tục
từng cơn.
- Năm 1968, phân loại bệnh quốc tế lần thứ 8 bệnh TTPL được xếp vào mã
số 295 (295.0 – 295.9).

- Năm 1992, phân loại bệnh quốc tế lần thứ 10 bệnh TTPL xếp mã số F20
(F20.0 – F20.9) [42,20].
1.1.3. Đặc điểm dịch tễ học
- Theo Tổ chức y tế thế giới, tỉ lệ mắc bệnh TTPL là 0,3 – 1,2 % dân số.
- Tỉ lệ TTPL mạn tính: 95%.
- Tỉ lệ TTPL di chứng: thế giới: 6,18%, Việt Nam: 7,5 – 17,3%.
- Tuổi khởi phát bệnh TTPL thường gặp: 18- 40 tuổi, nam nữ tương đương
nhau [9,10].

2


1.1.4. Đặc điểm lâm sàng
1.1.4.1. Đặc điểm lâm sàng theo quan niệm cổ điển:
* Triệu chứng dương tính:
Đó là sự xuất hiện các triệu chứng mới lạ mà trước đây không có. Các triệu
chứng dương tính đa dạng luôn biến đổi, nổi lên bề mặt của hoạt động tâm thần,
như: hoang tưởng, ảo giác, hưng cảm, trầm cảm, căng trương lực. Các triệu chứng
dương tính có giá trị trong chẩn đoán bệnh TTPL, và trong phân biệt các thể lâm
sàng khác nhau.
* Triệu chứng âm tính:
Đó là các triệu chứng thể hiện sự tiêu hao, mất mát dần các khía cạnh của
hoạt động tâm thần sẵn có, như sự cùn mòn về cảm xúc, sự suy đồi về tư duy, sự tan
rã dần về nhân cách. Triệu chứng âm tính được biểu hiện trong các mặt hoạt động
tâm thần sau đây:
- Trong tư duy: người bệnh không còn quan tâm tới ngoại cảnh, rất khó tiếp
xúc được, trở nên khó giao thiệp, khó thâm nhập, trả lời ngoài lề.
- Trong cảm xúc: những phản ứng cảm xúc không phù hợp với hoàn cảnh,
mang màu sắc lãnh đạm, thờ ơ, bàng quan với ngoại cảnh. Cảm xúc hai chiều khó
hiểu (vừa yêu vừa ghét, vừa khóc vừa cười), cảm xúc trái ngược (gặp đám cưới thì

khóc, gặp đám ma lại cười). Cảm xúc càng cùn mòn, tình cảm càng nghèo nàn.
- Trong hành vi tác phong: không phù hợp với hoàn cảnh, thiếu mục đích, có
tính chất phủ định, bị động, tự động, xung động bột phát nguy hiểm (đánh người, bỏ
chạy), tinh nghịch, lố lăng [6,42,10].
1.1.4.2. Đặc điểm biểu hiện lâm sàng theo phân loại bệnh quốc tế lần thứ 10
Rối loạn cơ bản và đặc trưng đối với TTPL là rối loạn tính thống nhất, tính
toàn vẹn của tâm thần và sự không phù hợp giữa hoạt động tâm thần với hoàn cảnh,
biểu hiện trong hành vi tác phong, trong tư duy, tri giác và cảm xúc cùn mòn không
thích hợp của người bệnh, ý thức còn rõ ràng, năng lực trí tuệ còn được duy trì mặc
dù có một số thiếu sót về nhận thức thể hiện trong quá trình tiến triển.
* Các nhóm triệu chứng sau đây có tầm quan trọng trong chẩn đoán bệnh
TTPL [11]:
a/ Tư duy vang thành tiếng, tư duy bị áp đặt hay bị đánh cắp và tư duy bị
phát thanh.
b/ Các hoang tưởng bị kiểm tra, bị chi phối hay bị động, có liên quan rõ rệt
với vận động cơ thể, các chi hoặc có liên quan với những ý nghĩ, hành vi hay cảm
giác đặc biệt, tri giác hoang tưởng.

3


c/ Các ảo thanh bình luận thường xuyên về hành vi của bệnh nhân hay thảo
luận với nhau về bệnh nhân hoặc các loại ảo thanh khác xuất hiện từ một bộ phận
nào đó của thân thể.
d/ Các hoang tưởng dai dẳng khác không thích hợp về mặt văn hóa và hoàn
toàn không thể có được như tính đồng nhất về tôn giáo hay chính trị hoặc những
khả năng về quyền lực siêu nhân. Thí dụ như có khả năng điều khiển thời tiết hoặc
đang tiếp xúc với những người của thế giới khác.
e/ Ảo giác dai dẳng bất cứ loại nào, có khi kèm theo hoang tưởng thoáng qua
hay chưa hoàn chỉnh, không có nội dung cảm xúc rõ ràng hoặc kèm theo ý tưởng

quá dai dẳng hoặc xuất hiện hàng ngày trong nhiều tuần hay nhiều tháng.
f/ Tư duy gián đoạn, hay thêm từ khi nói, đưa đến tư duy không liên quan, lời
nói không thích hợp hay ngôn ngữ bịa đặt.
g/ Tác phong căng trương lực như kích động, giữ nguyên dáng, uốn sáp, phủ
định, không nói hay sững sờ.
h/ Các triệu chứng âm tính (như vô cảm rõ rệt, ngôn ngữ nghèo nàn, các đáp
ứng cảm xúc cùn mòn, không thích hợp thường đưa đến cách ly xã hội hay giảm sút
hiệu suất lao động rõ ràng) không do trầm cảm hay thuốc an thần kinh gây ra.
i/ Biến đổi thường xuyên và có ý nghĩa về chất lượng toàn diện của tập tính
cá nhân biểu hiện như là mất thích thú, thiếu mục đích, lười nhác, thái độ mê mải
suy nghĩ về bản thân và cách ly xã hội.
1.1.5. Các thể lâm sàng
Các thể lâm sàng theo Phân loại bệnh quốc tế lần thứ 10 (1992): thể
paranoid (F20.0), thể thanh xuân (F20.1), thể căng trương lực (F20.2), thể trầm cảm
sau phân liệt (F20.4), thể di chứng (F20.5), thể đơn thuần (F20.6).
1.1.5.1. Tâm thần phân liệt thể paranoid (F20.0)
Chiếm ưu thế trong bệnh cảnh:
+ Các hoang tưởng suy đoán không hệ thống: bị kiểm tra, bị theo dõi, bị chi
phối, bị truy hại.
+ Kèm theo các ảo giác thính giác (ảo thanh đe dọa, ra lệnh…), ảo giác khứu
giác hay vị giác hoặc cảm giác cơ thể.
+ Các rối loạn cảm xúc, ý chí và lời nói, các triệu chứng căng trương lực
tương đối kín đáo.
+ Tiến triển từng giai đoạn với thuyên giảm một phần hoặc mạn tính.

4


1.1.5.2. Tâm thần phân liệt thể thanh xuân (F20.1)
+ Biến đổi cảm xúc nổi bật (cảm xúc hời hợt, không thích hợp), tư duy lộn

xộn, các hoang tưởng, ảo giác rời rạc thoáng qua, hành vi tác phong thiếu mục đích,
bừa bãi vô trách nhiệm.
+ Gặp ở tuổi trẻ 15 – 25, tiến triển nhanh khuynh hướng xấu do nhiều triệu
chứng âm tính, cảm xúc cùn mòn, mất ý chí.
1.1.5.3. Tâm thần phân liệt thể căng trương lực (F20.2)
- Các rối loạn tâm thần vận động nổi bật:
+ Trạng thái kích động dữ dội, không có mục đích
+ Trạng thái sững sờ
+ Tính phủ định không nói
+ Dáng điệu tư thế bất thường duy trì trong một thời gian dài
+ Sự cứng đờ (duy trì một tư thế cứng đờ)
+ Uốn dẻo như sáp (duy trì những tư thế do người khác áp đặt)
+ Vâng lời tự động, nói lặp lại các từ, các câu.
- Cần chú ý triệu chứng căng trương lực có thể xuất hiện sau một bệnh não,
rối loạn chuyển hóa, nghiện rượu, ma túy trong các rối loạn cảm xúc.
1.1.5.4. Tâm thần phân liệt thể không biệt định (F20.3)
Thể này bao gồm các trạng thái đáp ứng tiêu chuẩn chung của TTPL song
không đáp ứng với bất cứ thể nào đã mô tả trong TTPL. Bệnh cảnh biểu hiện với
các nhóm triệu chứng mà không có một nhóm nào đặc trưng, chiếm ưu thế rõ ràng
trên lâm sàng.
1.1.5.5. Tâm thần phân liệt thể trầm cảm sau phân liệt (F20.4)
- Một giai đoạn trầm cảm kéo dài, xuất hiện hậu quả của bệnh TTPL, trong đó:
+ Một số triệu chứng TTPL (âm tính, dương tính) vẫn còn nhưng không
chiếm ưu thế.
+ Các triệu chứng trầm cảm nổi bật tồn tại ít nhất 2 tuần nhưng không đáp
ứng tiêu chuẩn một giai đoạn trầm cảm (F32).
- Rất khó quyết định triệu chứng nào do trầm cảm, do thuốc an thần kinh,
hoặc do ý chí suy đồi hay cảm xúc cùn mòn của TTPL. Tuy nhiên, rối loạn trầm
cảm loại này kèm theo nguy cơ tự sát ngày càng tăng.
1.1.5.6. Tâm thần phân liệt thể di chứng (F20.5)

- Giai đoạn mạn tính trong tiến triển TTPL với sự tiến triển rõ rệt và đặc
trưng các triệu chứng âm tính kéo dài:
+ Chậm chạp tâm lý vận động, hoạt động kém

5


+ Cảm xúc cùn mòn
+ Bị động, thiếu sáng kiến
+ Ngôn ngữ nghèo nàn
+ Nét mặt nghèo nàn, đơn điệu vô cảm
+ Kém chăm sóc cá nhân và hoạt động xã hội.
- Trong quá khứ có một giai đoạn loạn thần rõ được chẩn đoán TTPL.
- Tồn tại ít nhất 1 năm với các triệu chứng dương tính, âm tính tối thiểu.
- Không có trạng thái mất trí hay bệnh thực tổn khác.
1.1.5.7. Tâm thần phân liệt thể đơn thuần (F20.6)
- Bệnh bắt đầu từ từ, tiến triển chậm, tăng dần các triệu chứng âm tính đặc
trưng cho TTPL di chứng.
- Tác phong cá nhân kỳ dị phát triển âm thầm, mất quan tâm, biếng nhác.
- Mất khả năng đáp ứng các yêu cầu xã hội và sút kém trong việc làm.
- Tiếp xúc xã hội nghèo nàn, sống lang thang, thu mình, ăn không ngồi rồi,
sống không có mục đích.
- Các triệu chứng dương tính như hoang tưởng, ảo giác không rõ ràng, các
biểu hiện loạn thần không rõ trong các thể paranoid, thể căng trương lực.
Đây là một thể ít được đặt chẩn đoán, vì khó chẩn đoán và không đáng tin
cậy do phụ thuộc vào việc phải chứng minh sự tiến triển chậm, tăng dần các triệu
chứng âm tính đặc trưng cho TTPL di chứng.
1.1.6. Điều trị bệnh tâm thần phân liệt
Điều trị bệnh TTPL tập trung vào 2 vấn đề chính:
+ Sử dụng liệu pháp hóa dược bằng các thuốc chống loạn thần

+ Phục hồi chức năng tâm lý xã hội.
1.1.6.1. Liệu pháp hóa dược
Cho đến nay, liệu pháp hóa dược trong tâm thần học vẫn là giải pháp lựa
chọn hàng đầu. Để đạt được hiệu quả tối ưu và không ngừng nâng cao chất lượng
điều trị cần chú ý tới các yếu tố có tính nguyên tắc trong liệu pháp hóa dược:
- Điều trị phải động (Intensive therapie)
- Lựa chọn thích hợp (Selective therapie)
- Không dập khuôn, luân phiên (dynamic therapie)
- Phù hợp với từng cá thể người bệnh
- Giảm tối thiểu những tác dụng không mong muốn của thuốc

6


- Phải theo đuổi điều trị đủ thời gian cần thiết phù hợp với từng người bệnh,
thể bệnh, giai đoạn bệnh, có theo dõi đánh giá khoa học chặt chẽ, toàn diện [9].
Các thuốc an thần kinh cổ điển như Chloropromazine, Haloperidol...có tác
dụng tốt lên các triệu chứng dương tính nhưng không cải thiện được các triệu chứng
âm tính và có nhiều tác dụng không mong muốn lên hệ thống ngoại tháp (loạn
trương lực cơ cấp, trạng thái giống parkinson, bồn chồn, bất an, loạn động muộn...),
trên hệ nội tiết (tăng cân, tăng prolactin máu...) vì thế ngày càng ít được sử dụng
hơn. Trái lại, các thuốc an thần kinh không điển hình như resperidone, olanzapine,
amisulprid... có tác dụng với cả triệu chứng dương tính và âm tính, đồng thời có ít
tác dụng không mong muốn hơn so với các thuốc an thần kinh cổ điển, vì thế các
thuốc này ngày càng được lựa chọn nhiều hơn trong điều trị bệnh TTPL nói riêng và
điều trị các trường hợp loạn thần nói chung [7].
1.1.6.2. Phục hồi chức năng tâm lý xã hội
Bao gồm liệu pháp lao động, liệu pháp tâm lý, nhằm chống sự âm tính hóa
triệu chứng tâm thần ở người bệnh, chống cùn mòn cảm xúc, thay đổi tư duy và sự
thu hẹp xã hội.

- Liệu pháp lao động:
Tổ chức lao động tập thể, lao động thủ công theo đặc điểm tâm lý riêng của
từng bệnh nhân nhằm khắc phục triệu chứng âm tính, sửa chữa những hành vi của
bệnh nhân mạn tính.
- Liệu pháp tâm lý:
+ Liệu pháp tâm lý cá nhân – trao đổi, tọa đàm riêng cho bệnh nhân hiểu về
bệnh TTPL và cách ứng phó với bệnh có hiệu quả.
+ Liệu pháp tâm lý gia đình – giải thích cho các thành viên trong gia đình
sửa chữa những thái độ, nhận thức không đúng đối với bệnh nhân, phải thông cảm
cho bệnh nhân, tránh gây mâu thuẫn cho bệnh nhân, tránh được những ảo tưởng
trong điều trị bệnh TTPL.
+ Liệu pháp tâm lý đối với cộng đồng – thông tin, giải thích cho cộng đồng
về bản chất bệnh TTPL. Cộng đồng có thể chung sống với bệnh nhân, có thái độ
đúng với bệnh nhân TTPL.
1.2. TỔNG QUAN VỀ S100B
1.2.1. Đại cương
1.2.1.1. Protein S100
Protein S100 đầu tiên được phát hiện vào năm 1965 bởi Moore. Moore phân
lập protein S100 từ não bò. Sở dĩ nó được gọi là protein S100 vì nó hòa tan trong
dung dịch ammonium sulfate bão hòa 100% tại PH trung tính [46].

7


Protein S100 được tìm thấy trong các tế bào có nguồn gốc từ tế bào
Schwann, tế bào biểu bì tạo hắc tố và các tế bào thần kinh đệm, các tế bào mỡ, đại
thực bào,tế bào sụn, tế bào Langerhans, tế bào đuôi gai và tế bào sừng. Nó có thể có
mặt trong một số tế bào biểu mô vú [21].
Hầu hết các protein S100 là hai polypeptide giống hệt nhau được liên kết với
nhau bằng liên kết không cộng hóa trị. S100 tồn tại ở những dạng khác nhau phụ

thuộc vào đơn vị alpha và beta. Có ít nhất 21 loại khác nhau của các protein S100,
trong đó loại beta rất đặc hiệu cho tế bào não [17].
 Loại beta-beta có mặt ở trong tế bào thần kinh đệm và tế bào sao.
 Loại alpha-beta chỉ có trong tế bào thần kinh đệm nhưng không có trong tế
bào hình sao.
 Loại alpha-alpha có trong sợi cơ, tim và thận.
Protein S100 có trọng lượng phân tử thấp, đặc trưng bởi vị trí gắn canxi của
xoắn vòng lặp lại (xoắn cuộn xoắn). Mỗi monomer gồm có hai cấu trúc xoắn vòng
lặp lại (gọi là EF-tay): một đầu tận N và một đầu tận C, tiếp theo là một phần mở
rộng đầu tận C. Hai EF-tay được kết nối bởi một khu vực trung gian, được gọi là
khu vực bản lề. Protein S100 được đặc trưng bởi hai vị trí liên kết với Ca2+ của hai
loại EF-tay, trong đó đầu tận N gồm 14 acid amin đặc trưng cho protein S100 và
một mô-típ EF- tay cổ điển với 12 acid amin tại đầu tận C [16].

Hình 1.1. Cấu trúc dạng thẳng của protein S100
1.2.1.2. Protein S100B
Protein S100B là một protein gắn Canxi được xác định đầu tiên của họ
protein S100. S-100B gồm có 92 acid amin, trọng lượng phân tử khoảng 10,5 kDa
mỗi tiểu phân tử. Nó được mã hóa trên nhiễm sắc thể 21. S100B tập trung chủ yếu
trong hệ thống thần kinh trung ương trong các tế bào thần kinh đệm ít chia nhánh và
các tế bào hình sao. Ngoài ra nó còn có trong tế bào biểu bì tạo hắc tố, tế bào mỡ, tế
bào biểu mô ống thận, tế bào mầm thần kinh, tế bào sụn nhưng với nồng độ thấp.

8


Nó có thể là ở dạng như một tiểu phân tử, nhưng thường ở dạng hai tiểu đơn vị
giống nhau (S-100BB) hoặc hai tiểu đơn vị khác nhau (S-100A1B) [16].
S100B được chuyển hoá ở thận và bài tiết ra nước tiểu.

Hình 1.2. Cấu trúc S100B
1.2.2. Vai trò của S100B
1.2.2.1. Vai trò chung
S100B nằm trong hạt nhân và tế bào chất. Nó có cả hai vai trò nội bào và
ngoại bào. S100B đóng vai trò là yếu tố nội bào kích thích sự phát triển, di chuyển,
biệt hóa của tế bào, ức chế quá trình chết theo chương trình của tế bào, quá trình
quan trọng của não, phát triển và sửa chữa cơ xương sụn. Đồng thời, S100B hoạt
hóa tế bào hình sao trong suốt quá trình tổn thương não và quá trình thoái giáng tế
bào thần kinh, kích hoạt tái mô hình tưới máu cơ tim sau nhồi máu. Đóng vai trò
một yếu tố ngoại bào, S100B kết hợp với RAGE (receptor for advanced glycation
end products) ở nhiều loại tế bào. Quá trình có thể có lợi hoặc có hại tùy thuộc vào
nồng độ protein S100B, loại tế bào và môi trường tác động. Tuy nhiên, RAGE
không phải thụ cảm thể duy nhất của S100B và việc gắn S100B với RAGE có thể
tác động tới các yếu tố ngoại bào khác [18].
S100B thể hiện tác dụng sinh học bằng cách gắn với protein đích trong tế
bào và hoạt hóa protein đó. S100B có tác dụng phát triển, biệt hóa và bảo vệ tế
bào, cân bằng Canxi, phosphoroyl hóa protein, sao mã, hoạt hóa enzym và
chuyển hóa [17].
S100B có thể điều chỉnh một nhóm đa dạng các chức năng tế bào bao gồm tế
bào truyền tin, sự phát triển của tế bào, cấu trúc tế bào, chuyển hóa năng lượng, co
thắt và truyền tín hiệu nội bào. Chúng hoạt động như các protein gắn canxi trong tế
bào và kích thích ngoại bào phản ứng thông qua sự tương tác với các protein khác tế
bào gọi là các protein đích. Protein này đóng một vai trò rất quan trọng trong sự
tăng sinh tế bào thần kinh đệm, sự biệt hóa của tế bào thần kinh và sự phát triển của

9


một loạt các tế bào thần kinh. Trong tế bào, S100B ức chế phosphoryl hóa một số
protein đích như annexin II, neurogranin [18]

S100B chỉ có thể đi vào hệ tuần hoàn khi hàng rào máu não bị phá vỡ, chẳng
hạn như sau khi tổn thương não. Cơ chế giải phóng S100B chưa rõ nhưng nó có thể
được giải phóng bởi các tế bào bị hủy hoại và /hoặc do các tế bào thần kinh đệm tiết
ra khi bị kích thích. S-100B được giải phóng và lưu thông trong máu ngoại vi trong
một loạt các rối loạn của hệ thống thần kinh trung ương và có thể được coi là một
dấu hiệu của tổn thương hệ thần kinh trung ương. S100B tăng trong thai chậm phát
triển (máu cuống rốn), chảy máu não thất chu sinh (máu mẹ), chấn thương não cấp
(dịch não tủy, huyết thanh)… S100B tăng trong dịch não tủy và giảm trong huyết
thanh được báo cáo ở bệnh Alzheimer và bệnh xơ cứng cột bên teo cơ [22,24].
1.2.2.2. Vai trò của S100B trong cơ chế bệnh sinh bệnh tâm thần phân liệt
Giả thuyết về vai trò quá trình viêm trong cơ chế bệnh sinh TTPL đã có từ
hơn 100 năm trước và cho đến ngày nay có đã có nhiều nghiên cứu làm sáng tỏ
cơ chế này. Trong điều kiện sinh lý bình thường, chỉ có vài tế bào đơn nhân, tế
bào T hoạt hóa và một vài đại thực bào di chuyển vào hệ thần kinh trung ương.
Khi hàng rào máu não suy giảm, các tế bào viêm và kháng thể sẽ vào não. Khi
so sánh tỉ lệ đại thực bào trong dịch não tủy bệnh nhân TTPL thấy cao hơn so
với nhóm chứng [41]. Tầm quan trọng của đại thực bào và tế bào lympho T cũng
như những sản phẩm cytokine do chúng tiết ra được nhấn mạnh trong thuyết đại
thực bào và tế bào lympho T gây rối loạn lưỡng cực và TTPL [19]. Theo thuyết
này thì đại thực bào, vi tế bào thần kinh đệm và tế bào lympho T hoạt hóa mạn
tính sản xuất yếu tố viêm gây mất cân bằng hệ thần kinh trong TTPL. Tế bào
đơn nhân, còn được gọi là bạch cầu đơn nhân sẽ hoạt hóa thành đại thực bào.
Bạch cầu đơn nhân có nguồn gốc tủy xương, di chuyển theo máu, xuyên mạch
đến các cơ quan. Bạch cầu đơn nhân mang thụ cảm thể CD54 gắn vào phân tử
bám dính trong tế bào (ICAMs) là yếu tố quan trọng giúp bạch cầu đơn nhân di
chuyển từ trong tế bào ra máu. Các nghiên cứu đều chỉ ra nồng độ ICAMs hòa
tan tăng ở bệnh nhân TTPL [13,29].
Các nghiên cứu thấy vi tế bào thần kinh đệm được coi là đại thực bào của
não được hoạt hóa trong các bệnh tâm thần [12]. Quan sát vi tế bào thần kinh đệm
bằng đánh dấu phóng xạ (PK 11195) thấy tế bào được hoạt hóa sẽ gắn với thụ cảm

thể benzodiazepine ngoại vi. Ở bệnh nhân TTPL mới khởi phát xuất hiện bộc lộ quá
mức thụ cảm thể benzodiazepine [44]. Vi thần kinh đệm được hoạt hóa sẽ khích
thích tế bào hình sao tiết S100B, một chỉ dấu sinh học viêm như là protein phản ứng
C của não [40]. Nồng độ S100B huyết thanh tăng ở bệnh nhân TTPL và giảm giải
phóng S100B từ tế bào đệm nếu điều trị bằng thuốc an thần kinh như haloperidol và
clozapine [47].

10


Tùy vào tình trạng phơi nhiễm với các yếu tố nhiễm trùng hay tình trạng
thiếu máu cục bộ mà đại thực bào sẽ sản xuất các cytokine tiền viêm như IL 1β, yếu
tố hoại tử u TNFα, IL 6... Các phân tử này đều tăng ở bệnh nhân TTPL [43].
Nhiều nghiên cứu trên người cũng thấy mẹ phơi nhiễm yếu tố nhiễm trùng
có thể sinh con TTPL [14]. Một nghiên cứu năm 2010 chỉ ra trong các gene gây
TTPL thì gen thuộc hệ thống miễn dịch đóng vai trò quan trọng trong kiểm soát
vòng đời của một vài mầm bệnh và bằng cách nào mà các gen này tác động lên sự
phơi nhiễm mầm bệnh. Điều này giúp giải thích sự tác động qua lại của gen và môi
trường trong việc hình thành bệnh TTPL [15].
Căng thẳng và hoạt hóa hệ thống miễn dịch đóng một vai trò quan trọng
trong sự phát triển bệnh TTPL [45]. Cơn khởi phát của TTPL thường thấy ở những
bệnh nhân chịu áp lực, căng thẳng. Các nghiên cứu đã chỉ ra càng tăng áp lực, căng
thẳng thì các triệu chứng TTPL càng nặng vì hệ thống miễn dịch hoạt hóa quá mức
và các cytokine viêm cũng tiết ra quá mức [33]. Căng thẳng làm tăng hoạt hóa thụ
cảm thể N methyl d aspartate (NMDA), làm tăng tiết quá mức cytokine, dẫn đến
giải phóng glutamate từ tế bào hình sao. Tăng quá trình viêm trong hệ thống thần
kinh làm mất cân bằng chức năng của tế bào thần kinh đệm ít chia nhánh, do tế bào
này bị tổn thương khi phơi nhiễm quá mức với cytokine như yếu tố hoại tử u TNF
α, điều này dẫn đến mất cân bằng quá trình myelin hóa [32,34].
Ngoài ra, nồng độ S100B thấp còn giúp bảo vệ các tế bào thần kinh chống lại

độc tính beta-amyloid thông qua sự tham gia của RAGE (Businaro et al, 2006).
Nhưng nồng độ S100B cao lại gây ra kích thích quá mức RAGE trong tế bào thần
kinh dẫn đến sản xuất thừa ROS (reactive oxygen species), nguyên nhân cuối cùng
của quá trình chết theo chương trình [22].
Ở nồng độ thấp, S100B kích hoạt sản xuất một lượng vừa phải ROS, sau đó
kích hoạt con đường Ras-MEK-ERK1/2-NF-κB dẫn đến sự tồn tại của tế bào thần
kinh thông qua sự điều chỉnh yếu tố điều hòa chết theo chương trình Bcl-2 [18].
Ở nồng độ cao S100B kích hoạt các đại thực bào cư trú của não và tăng cảm
ứng tổng hợp và giải phóng nitric oxide [18] với sự hiện diện của nội độc tố vi
khuẩn hoặc interferon-γ (IFN- γ),

11


Hình 1.3. Mô hình tác dụng ngoại bào của S100B trên tế bào thần kinh
Ở nồng độ cao, S100B còn gây chết tế bào thần kinh thông qua sản xuất quá nhiều ROS.
Ở nồng độ cao S100B còn kích hoạt con đường RAGE/ROS/PI3K/Akt/NADPH
oxidase/ROS dẫn tới hoạt hóa lipid peroxidation và caspase-3 là nguyên nhân gây chết
theo chương trình các thần kinh rễ hạch lưng. S100B tăng còn gây phosphoryl hóa
quá mức protein tau phụ thuộc GSK3β thông qua sự hoạt hóa JNK và sự điều chỉnh
của Dickopff-1 (1 chất kích thích hoạt động của GSK3β). Quá trình nêu trên đều
tăng ở bệnh nhân TTPL [18].

Hình 1.4. Mô hình tác dụng của S100B trên tế bào hình sao và tế bào thần kinh đệm
Ở hình bên trái: RAGE gắn với S100B dẫn tới điều chỉnh biểu hiện của IL1β, IL-6, TNF-α và iNOS phụ thuộc NF-KB.
Ở hình bên phải: nồng độ cao S100B tác dụng hiệp lực với IFN-γ điều chỉnh
sự biểu hiện của iNOS và sự sản xuất NOS trong tế bào thần kinh đệm,tuy nhiên cơ
chế này chưa được biết rõ. Tại nồng độ cao S100B cũng gây sản xuất quá mức ROS
thông qua hoạt hóa phức hợp NADPH oxidase, ROS kích hoạt con đường RasRac1/Cdc42-JNK-AP-1 và con đường Ras-Rac1- NF-KB gây điều chỉnh biểu hiện

12


của COX-2, IL-1β và TNF-α. Con đường Ras-ERK1/2-NF-κB và Ras-Rac1-Cdc42p38-NF-κB có thể góp phần vào sự điều chỉnh biểu hiện của IL-1β và TNF- [18].

Hình 1.5. Mô hình tác dụng của S100B trên bạch cầu đơn nhân/đại thực bào
Tại nồng độ cao S100B gây sản xuất quá mức ROS thông qua hoạt hóa phức
hợp NADPH oxidase. Sau đó ROS hoạt hóa Src tyrosine kinase gây kích hoạt hai
con đường Ras-MEK-ERK1/2-NF-κB và Rac1-Cdc42-MKK6-p38-NF-κB điều
chỉnh sự biểu hiện của IL-1β, TNF-α, COX-2 và iNOS [18].
1.2.3. Nghiên cứu về S100B ở bệnh tâm thần phân liệt trên thế giới
Nghiên cứu về S100B trong huyết thanh đầu tiên được công bố năm 1999.
Weismann định lượng nồng độ S100B trong huyết thanh của 20 bệnh nhân TTPL ở
nhiều giai đoạn của bệnh. Tất cả các bệnh nhân đều dùng thuốc an thần kinh. Nồng
độ S100B huyết thanh ở bệnh nhân TTPL cao hơn có ý nghĩa so với người khỏe
mạnh. Không có tương quan giữa S100B và tuổi khởi phát bệnh cũng như thời gian
mắc bệnh [31].
Năm 2001, Lara và cs nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân TTPL không dùng
thuốc. Nghiên cứu tiến hành trên 6 bệnh nhân ngoại trú và 14 bệnh nhân nội trú. Kết
quả là S100B của 20 bệnh nhân TTPL đều cao hơn nhóm chứng. Không có tương
quan giữa mức tăng S100B và tổng điểm thang PANSS cũng như điểm của từng
phân nhóm triệu chứng dương tính, âm tính [22].
Cũng trong năm 2001, Rothermundt và cs công bố nghiên cứu dọc tiến hành
trên 26 bệnh nhân TTPL thể paranoid giai đoạn cấp tính chưa điều trị. Tất cả bệnh
nhân đều được khám, xét nghiệm ở giai đoạn cấp và giai đoạn sau 6 tuần điều trị
bằng thuốc an thần kinh. Bệnh nhân ở giai đoạn cấp có nồng độ S100B cao hơn có
ý nghĩa khi so sánh với nhóm chứng. Sau 6 tuần điều trị, tăng S100B ở bệnh nhân
TTPL so với người bình thường là không có ý nghĩa thống kê. Tuy nhiên, nồng độ

13

S100B sau 6 tuần điều trị của bệnh nhân TTPL có mối tương quan thuận với triệu
chứng âm tính. Nghiên cứu chỉ ra sự tăng tiếp tục S100B sau điều trị liên quan tới
triệu chứng âm tính ít được cải thiện hoặc thậm chí tiến triển xấu hơn, tồn tại dai
dẳng [19].
Năm 2003, Schoroeter và cs báo cáo nồng độ S100B tăng ở bệnh nhân TTPL
đã điều trị thuốc an thần kinh trong 3 tuần trong khi bệnh nhân TTPL không điều trị
lại có nồng độ S100B bình thường. Bệnh nhân có triệu chứng âm tính có nồng độ
S100B cao hơn nhóm không có triệu chứng âm tính. Tác giả cho rằng điều trị thuốc
an thần kinh cho bệnh nhân TTPL có thể làm tăng nồng độ S100B. Vì nghiên cứu
không phải là nghiên cứu dọc mà tiến hành trên 2 nhóm bệnh nhân TTPL dùng
thuốc và không dùng thuốc khác nhau nên kết luận trên cần được nghiên cứu thêm
[43,31].
Câu hỏi được đặt ra là sự tồn tại dai dẳng các triệu chứng âm tính có thể có
liên quan tới nồng độ S100B tăng hay không? Năm 2004, Rothermundt và cs
nghiên cứu 98 bệnh nhân TTPL có triệu chứng âm tính tồn tại dai dẳng. Các bệnh
nhân được xét nghiệm trong 24 tuần trong quá trình điều trị thuốc an thần kinh
(resperidone hoặc flupenthixol). Kết quả là bệnh nhân đáp ứng điều trị kém có nồng
độ S100B trên mức X + 2SD so với người bình thường, cao hơn nhóm bệnh nhân
còn lại. Người ta giả thiết rằng sự giải phóng S100B có thể chỉ ra sự hoạt hóa của
tế bào thần kinh đệm đáp lại quá trình thoái giáng hoặc quá trình viêm chưa rõ nào
đó [31].
Năm 2009, Schroeter và cs báo cáo nồng độ S100B tăng ở cả bệnh nhân
TTPL mạn tính nội trú, ngoại trú dùng thuốc cũng như không dùng thuốc. Trong khi
đó NSE không thay đổi ở các nhóm bệnh nhân. 12 nghiên cứu tiếp theo trên 380
bệnh nhân TTPL và 358 người khỏe mạnh bình thường đã chỉ ra và khẳng định
nồng độ S100B cao hơn ở bệnh nhân TTPL [15].
Năm 2008, Pederson và cs nghiên cứu trên 75 bệnh nhân TTPL, trong đó 40
bệnh nhân mới mắc và 35 bệnh nhân TTPL mạn tính. Kết quả S100B bình thường

thấy ở nhóm bệnh nhân TTPL không có thiếu hụt về nhận thức (mới mắc), còn
S100B tăng có ý nghĩa ở nhóm bệnh nhân giảm nhận thức (mạn tính) [45].
Năm 2008, một nghiên cứu liên quan đến chuyển hóa của S100B được thực
hiện bởi Steiner và cs. Nghiên cứu trên 26 bệnh nhân TTPL giai đoạn toàn phát thấy
nồng độ S100B và sRAGE là chất gắn của S100B đều tăng so với nhóm chứng.
sRAGE là sản phẩm hòa tan tiết ra từ tế bào thần kinh, thần kinh đệm và các tế bào
khác. sRAGE được cho là trung hòa tác dụng có hại của RAGE bằng ức chế cạnh
tranh gắn với S100B, sau đó phức hợp gắn được thận thanh thải. Sau 6 tuần điều trị
thấy ở bệnh nhân triệu chứng tâm thần cải thiện có nồng độ S100B về bình thường

14


trong khi sRAGE thậm chí còn tăng hơn trước điều trị. Tác giả đưa ra kết luận điều
trị thành công liên quan tới tăng sRAGE là chất gắn và thu dọn S100B nên nồng độ
S100B giảm [15].
Năm 2009, Ling Yan Qi và cs báo cáo kết quả nghiên cứu 63 bệnh nhân tâm
thần phân liệt mạn tính và 50 người khỏe mạnh. Kết quả nghiên cứu thấy nồng độ
S100B tăng cao ở bệnh nhân TTPL dùng thuốc an thần kinh so với nhóm chứng và
không có sự khác biệt giữa nhóm bệnh nhân TTPL dùng clozapin và các thuốc an
thần kinh cổ điển. Tháng 10 năm 2009, Zhang X.Y. và cs nghiên cứu 32 bệnh nhân
TTPL loạn động muộn, 50 bệnh nhân không có loạn động muộn và 60 người bình
thường khỏe mạnh. Nghiên cứu kết luận nồng độ S100B tăng cao có ý nghĩa ở bệnh
nhân TTPL so với nhóm chứng. Trong đó, S100B huyết thanh nhóm bệnh nhân có loạn
động muộn cao hơn nhóm còn lại. Mức tăng S100B ở bệnh nhân TTPL có loạn động
muộn có tương quan thuận với thang điểm đánh giá triệu chứng loạn động muộn
AIMS [31].
Năm 2010, Zhang X.Y nghiên cứu 80 bệnh nhân TTPL giai đoạn cấp chưa
dùng thuốc, 82 bệnh nhân TTPL mạn tính được điều trị và 97 người bình thường.
Các tác giả kết luận nồng độ S100B huyết thanh bệnh nhân TTPL chưa dùng thuốc

cao hơn nồng độ S100B huyết thanh bệnh nhân TTPL được điều trị và nồng độ
S100B huyết thanh cả hai nhóm bệnh nhân đều cao hơn nhóm chứng. Nồng độ
S100B thấp hơn ở bệnh nhân TTPL mạn tính được điều trị cho thấy có thể việc điều
trị thuốc an thần kinh giúp làm giảm thoái hóa thần kinh [47].
Tóm lại, các nghiên cứu đều khẳng định S100B tăng trong huyết thanh và
dịch não tủy bệnh nhân TTPL và S100B huyết thanh ở bệnh nhân TTPL đã điều trị
bằng thuốc an thần kinh thấp hơn ở bệnh nhân chưa điều trị thuốc an thần kinh. Chỉ
riêng nghiên cứu của Gattaz và cs năm 2000 nghiên cứu 23 bệnh nhân TTPL ngoại
trú đều đang dùng thuốc an thần kinh (16 bệnh nhân dùng clozapine) có nồng độ
S100B thấp hơn người bình thường. Nghiên cứu lấy bệnh phẩm vào ống chống
đông citrate. Trong khi yêu cầu của xét nghiệm là bệnh phẩm huyết thanh, không
dùng huyết tương. Việc sử dụng mẫu nhóm chứng là huyết tương citrate làm tăng
nồng độ S100B gấp 10 lần so với mẫu bệnh phẩm huyết thanh [16,31].

15


CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
2.1.1. Nhóm bệnh
- Nghiên cứu lâm sàng gồm các bệnh nhân được chẩn đoán là tâm thần phân
liệt theo tiêu chuẩn của ICD – 10F (1992). Bệnh nhân được điều trị tại Viện Sức
Khỏe Tâm thần, Bệnh viện Bạch Mai
- Nghiên cứu cận lâm sàng: định lượng nồng độ S100B huyết thanh trong 2
lần ở bệnh nhân nghiên cứu.
+ Lần 1: khoảng từ ngày thứ 1 – 5 sau khi bệnh nhân mới vào viện
+ Lần 2: khoảng từ ngày thứ 25 – 30 sau khi bệnh nhân vào viện đã điều trị
thuốc an thần kinh.
2.1.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

- Chọn bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn chẩn đoán tâm thần phân liệt theo ICD –
10F (1992).
- Bệnh nhân vào viện, được điều trị bằng các thuốc an thần kinh loại cổ điển
hoặc không điển hình hoặc kết hợp 2 loại thuốc an thần kinh.
2.1.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
- Những bệnh nhân mắc các bệnh nội khoa có liên quan tới nguy cơ làm tăng
nồng độ S100B huyết thanh như các bệnh lý về thần kinh ngoại vi, các bệnh lý hệ
nội tiết, các bệnh tim mạch, thận, tiết niệu…
- Những bệnh nhân mắc các bệnh thực tổn của não hay có di chứng các bệnh
của não – màng não, bệnh nhân động kinh, bệnh nhân nghiện ma túy hay các chất
tác động tâm thần xuất hiện sau TTPL
- Các rối loạn dạng phân liệt (F21)
- Các rối loạn hoang tưởng (F22)
- Các loạn thần đa dạng cấp (F23)
2.1.2. Nhóm chứng
Gồm có 30 người tình nguyện, khỏe mạnh được lấy máu định lượng nồng độ
S100B huyết thanh và chỉ xét nghiệm 1 lần duy nhất.
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU:
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Sử dụng phương pháp tiến cứu, mô tả cắt ngang.

16


2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu
Chúng tôi xác định cỡ mẫu theo công thức sau [4]:
n = (t.SD/d)2
Trong đó:
n là cỡ mẫu
t là khoảng tin cậy 95% khi α = 0.05. Tra ở bảng phân phối chuẩn t = 1.96

SD là độ lệch chuẩn.
d là độ sai lệch cho phép của giá trị S100B
Dựa vào một nghiên cứu của các tác giả tại Trung tâm sinh học – tâm thần
học, bệnh viện Bắc Kinh Hui Long Guan thu được nồng độ S100B huyết thanh ở
bệnh nhân TTPL là 0,541 ± 0,214 ng/ml (SD = 0,214, d = 0,071) [47]. Ta có thể tính
được cỡ mẫu như sau: n = (1.96*0,214/0,071)2 = 34,8. Vậy chọ n cỡ mẫu nghiên
cứu là n = 35.
2.2.3. Chỉ tiêu nghiên cứu
2.2.3.1. Lâm sàng
- Thang PANSS (Possitive and Negative Syndrome Scale) năm 1992 là thang
đánh giá hội chứng dương tính và âm tính, các khía cạnh của bệnh TTPL [1,28].
- Cấu trúc thang gồm có 30 đề mục chính và 3 đề mục phụ. Trong 33 đề mục,
các nhóm được gộp thành như sau:
+ Nhóm thang dương tính gồm 7 đề mục hợp thành (P-Positive Scale):
P1: Các hoang tưởng; P2: Sự tan rã khái niệm; P3: Ảo giác; P4: Kích động;
P5: nghĩ khuếch đại, tự cao; P6: Nghi ngờ hoặc bị truy hại; P7: Thù địch,
chống đối
+ Nhóm thang âm tính gồm 7 đề mục hợp thành (N-Negative Scale):
N1: Cảm xúc cùn mòn; N2: Cảm xúc khép kín; N3: Quan hệ giao tiếp nghèo
nàn; N4: Thụ động, vô cảm/Tách khỏi xã hội; N5: Khó khăn trong tư duy trừu
tượng; N6: Thiếu chủ động và nói không trôi chảy; N7: Suy nghĩ cứng nhắc
+ Nhóm thang bệnh lý tâm thần gồm 16 đề mục còn lại (G-General
Psychophathology Scale):
G1: Quan tâm lo lắng đến cơ thể; G2: Lo âu; G3: Cảm thấy tội lỗi; G4: Căng
thẳng; G5: Kiểu cách và điệu bộ; G6: Trầm cảm; G7: Vận động chậm chạp; G8:
Không hợp tác; G9: Nội dung tư duy khác thường; G10: Mất định hướng; G11: Chú
ý kém;G12: Mất khả năng phán đoán và tự nhận thức; G13: Rối loạn hoạt động có ý
chí; G14: Khó kiểm soát xung động; G15: Luôn bận tâm; G16: Né tránh hoạt động
xã hội;

17


+ Ba đề mục được dùng để đánh giá bổ trợ cho nguy cơ gây hấn (SSupplemental Aggression Risk): S1: Giận dữ; S2: Bực tức khi sự thỏa mãn các đòi
hỏi bị chậm trễ; S3: Cảm xúc không ổn định.
- Giữa hai thang dương tính và âm tính, tác giả kết hợp thành thang lưỡng
cực (cộng đại số điểm dương tính và âm tính) để chỉ rõ mức độ ưu thế của bệnh
nhân về triệu chứng dương tính hay âm tính, gọi là thang kết hợp. Ngoài ra, để phân
loại triệu chứng trong bệnh TTPL, các tác giả còn chia ra 5 cụm triệu chứng rút ra
từ 33 đề mục như sau:
+ Cụm giảm sút thế năng tâm thần:
N1: Cảm xúc cùn mòn; N2: Cảm xúc khép kín (thu rút tình cảm); G7: Vận
động chậm chạp;G10: Mất định hướng
+ Cụm rối loạn tư duy (ThD-Thought Disturbance) gồm:
P2: Sự tan rã khái niệm; P3: Ảo giác; P5: Ý nghĩ khuếch đại, tự cao; G9:Nội
dung tư duy khác thường
+ Cụm rối loạn hoạt động (Act-Activation) gồm:
P4: Kích động; G4: Căng thẳng; G5: Kiểu cách và điệu bộ;
+ Cụm Paranoid hoặc gây gổ (Par-Paranoid/Belligerence) gồm:
P6: Nghi ngờ hoặc bị truy hại;P7: Thù địch. chống đối; G8: Không hợp tác
+ Cụm trầm cảm (Dep-Depression) gồm:
G1: Quan tâm, lo lắng đến cơ thể; G2: Lo âu; G3:Cảm thấy tội lỗi; G6:
Trầm cảm.
- Cách chấm điểm thang PANSS: mỗi đề mục trong thang PANSS được xác
định theo thang điểm 7, với mức độ tăng dần:
+ Bệnh nhân có triệu chứng nêu trong thang

: 1 điểm

+ Có triệu chứng rất nhẹ

: 2 điểm

+ Có triệu chứng mức độ nhẹ

: 3 điểm

+ Có triệu chứng mức độ trung bình

: 4 điểm

+ Có triệu chứng mức độ giữu trung bình và nặng

: 5 điểm

+ Có triệu chứng mức độ nặng

: 6 điểm

+ Có triệu chứng rất nặng

: 7 điểm

- Các điểm số từ 2 đến 7 tương ứng với mức độ tăng dần về độ nặng của triệu
chứng:
+ 2 điểm (tối thiểu) để chỉ một bệnh lý chưa rõ ràng, còn nghi vấn và cũng có
thể là phần tận cùng của khoảng bình thường.

18