NGHIÊN cứu GIÁ TRỊ TIÊN LƯỢNG của NỒNG độ PROGESTERONE và tỷ lệ PROGESTERONEESTRADIOL NGÀY TIÊM HCG đối với tỷ lệ THAI lâm SÀNG của PHÁC đồ dài TRONG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) là một phương pháp điều trị vô
sinh tích cực và được phát triển nhanh chóng trong thời gian gần đây. Mặc dù
vậy tỷ lệ có thai lâm sàng cho tới thời điểm hiện tại mới chỉ đạt khoảng từ 3435% [1], do có nhiều lý do như còn phụ thuộc vào độ dày, hình thái của niêm
mạc tử cung, chất lượng phôi hay các phác đồ kích thích buồng trứng cùng
nhiều yếu tố khác nữa…. mà người ta chưa biết đến.
Kích thích buồng trứng trong thụ tinh trong ống nghiệm tạo nên sự phát
triển các nang noãn đồng thời cũng làm thay đổi về các hormone, nồng độ E2
tăng cao cùng với sự phát triển của nang noãn. Gần đây, nồng độ progesterone
(P) tăng lên vào giai đoạn cuối của pha nang noãn đã được nhiều nghiên cứu
đánh giá. Tỷ lệ tăng progesteron chiếm từ 5-35% các chu kỳ KTBT bằng
agonist [2] và 20- 38 % trong các chu kỳ KTBT bằng antagonist [3]. Vậy cơ
chế tăng Progesterone như thế nào? Điều này được giải thích như sau: FSH
tác động lên tế bào hạt chuyển Cholesteron thành Progesterone sau đó
Progesterone vào tế bào vỏ chuyển thành Adrogen dưới tác dụng của LH, sau
đó Androgen vào tế bào hạt chuyển thành Estradiol.
Vậy câu hỏi đặt ra là: Liệu rằng nồng độ progesterone và Estradiol có
ảnh hưởng đến tỷ lệ có thai lâm sàng hay không? Chủ đề này vẫn còn có
nhiều ý kiến trái chiều trong thời gian qua.
Một số nghiên cứu không thấy có sự liên quan giữa nồng độ P và tỷ lệ có
thai lâm sàng [4]. Một nghiên cứu meta- analysis của Venetiz 2007 cũng kết
luận rằng không có sự liên quan giữa nồng độ P và tỷ lệ có thai lâm sàng.
Các nghiên cứu khác thì lại thấy sự liên quan; giữa nồng độ P và tỷ lệ có
thai lâm sàng [5].


2

Tuy vậy không chỉ có P mà thời gian gần đây nhiều tác giả đánh giá tỷ lệ

P/E2 ảnh hưởng đến kết quả TTTON. Một số nghiên cứu không thấy sự liên
quan của P/E2 [6]. Tuy nhiên đến 2011 Elgindy tiến hành nghiên cứu trên 240
phụ nữ sử dụng phác đồ dài xác định được với giá trị P <= 1.5 ng/ml và P/E 2
< 0.05ng/ml thì tỷ lệ có thai lâm sàng cao hơn có ý nghĩa thống kê.
Tại Việt Nam chưa có nghiến cứu nào đánh giá ảnh hưởng của nồng độ P
và tỷ lệ P/E2 trong các phác đồ kích thích buồng trứng đặc biệt là phác đồ dài
(Phác đồ dài chiếm tỷ lệ 85.7% trong các phác đồ KTBT) [7]. Do vậy chúng
tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu giá trị tiên lượng của nồng độ
progesterone và tỷ lệ progesterone/ estradiol ngày tiêm hCG đối với tỷ lệ
có thai lâm sàng của phác đồ dài trong thụ tinh trong ống nghiệm”, với
hai mục tiêu:
1. Xác định giá trị tiên lượng của nồng độ progesterone ngày tiêm hCG

đối với tỷ lệ thai lâm sàng trong phác đồ dài.
2. Xác định giá trị tiên lượng của tỷ lệ progesterone/ estradiol ngày
tiêm hCG đối với tỷ lệ thai lâm sàng trong phác đồ dài.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. SINH LÝ THỤ TINH.
1.1.1. Sự di chuyển của tinh trùng
Tinh trùng được sinh ra trong ống sinh tinh, di chuyển đến đuôi của mào
tinh mất khoảng 72 ngày. Tinh trùng vào dịch nhày cổ tử cung và sau đó đi
lên vòi tử cung trong vòng vài phút nhưng chỉ có khoảng vài trăm tinh trùng
tiếp cận với noãn [20], [21].
1.1.2. Sự di chuyển của noãn
Sau khi phóng noãn, noãn và các tế bào hạt quanh noãn (cumulus) nằm ở

đoạn bóng của vòi tử cung trong vòng 2-3 phút. Sự di chuyển của noãn phụ
thuộc vào sự co bóp của cơ trơn và dịch tiết của tế bào lông rung vòi tử cung.
Noãn di chuyển trong vòi tử cung khoảng 80 giờ, trong đó 90% thời gian này
là ở đoạn bóng của vòi tử cung [21].
1.1.3. Sự thụ tinh
Thời gian sống có khả năng thụ tinh của noãn người chưa được biết rõ
nhưng được ước tính khoảng 12 đến 24 giờ. Tuy nhiên, noãn chưa trưởng
thành được nuôi cấy trong ống nghiệm có thể thụ tinh sau 36 giờ nuôi trong
tủ cấy. Đối với tinh trùng cũng vậy, người ta ước đoán thời gian sống có
khả năng thụ tinh là 48-72 giờ, mặc dù sau đó tinh trùng còn khả năng di
động nhưng không còn khả năng thụ tinh. Phần lớn khả năng có thai xảy
ra khi giao hợp trong vòng 3 ngày trước khi phóng noãn [21]. Khoảng
vài trăm nghìn tinh trùng đến 1/3 ngoài của vòi tử cung để thụ tinh với
noãn [20].


4

Sự xâm nhập của tinh trùng vào màng trong suốt của noãn phụ thuộc vào
sự di động của tinh trùng, enzym proteinase của cực đầu (acrosomal proteinase)
và sự gắn kết của các thụ thể ở đầu tinh trùng vào màng trong suốt [21].
1.2. VÔ SINH VÀ CÁC NGUYÊN NHÂN VÔ SINH
1.2.1. Định nghĩa vô sinh
Nhiều nghiên cứu cho thấy có khoảng 80-90 % các cặp vợ chồng có thai
trong vòng 12 tháng, do vậy định nghĩa vô sinh được chấp nhận là cặp vợ
chồng không có thai sau 12 tháng quan hệ tình dục mà không dùng bất cứ một
biện pháp tránh thai nào [12], [22], [23].
Tỷ lệ vô sinh thay đổi từ 10-18% [12]. Ở Mỹ năm 1988, tỷ lệ vô sinh là
8%, đến năm 1995, tỷ lệ này là 10% [23]. Tại Việt Nam, theo điều tra quốc
gia về dân số năm 1982, tỷ lệ vô sinh là 13%.

1.2.2. Các nguyên nhân vô sinh
Trên thế giới, các nguyên nhân vô sinh do nữ chiếm 40%, vô sinh do
nam chiếm 40%, vô sinh không rõ nguyên nhân chiếm 20% [23]. Ở Việt Nam,
nghiên cứu tại Viện bảo vệ Bà mẹ và Trẻ sơ sinh từ 1993-1997 trên 1000
trường hợp vô sinh, tỷ lệ vô sinh nữ chiếm 54%, vô sinh do nam chiếm 36%
và vô sinh không rõ nguyên nhân chiếm 10% [12].
Các nguyên nhân gây vô sinh nữ bao gồm nguyên nhân do vòi tử cung
chiếm 35%, do rối loạn phóng noãn chiếm 35%, do lạc nội mạc tử cung
chiếm 20%, không rõ nguyên nhân chiếm 10% [23], [24]. Các nguyên nhân
vô sinh do nam gồm nguyên nhân bất thường về tinh dịch đồ (26,4%), dãn
tĩnh mạch thừng tinh (12,3%), do suy tinh hoàn (9,4%), do tắc ống dẫn tinh
(6,1%), và các nguyên nhân khác như các yếu tố bẩm sinh, mắc phải, miễn
dịch, rối loạn cương, không xuất tinh [24].


5

Tóm lại, các yếu tố và nguyên nhân nêu trên đều ngăn cản quá trình thụ
tinh bình thường giữa noãn và tinh trùng, quá trình làm tổ của phôi và gây
nên vô sinh của các cặp vợ chồng. Các phương pháp hỗ trợ sinh sản chính
là biện pháp khoa học có hiệu quả để giúp các cặp vợ chồng vô sinh có khả
năng sinh con.
1.2.3. Các phương pháp điều trị:
A. Nữ giới
1.2.3.1 Các phương pháp điều trị nội khoa
- Kích thích buồng trứng, hướng dẫn giao hợp tự nhiên:
+ Kích thích buồng trứng bằng clomiphene citrate
+ Kích thích buồng trứng bằng FSH
-

Kích thích buồng trứng kết hợp bơm tinh trùng vào buồng tử cung:

+ Kích thích buồng trứng bằng clomiphene citrate
+ Kích thích buồng trứng bằng FSH
1.2.3.2 Các phương pháp điều trị ngoại khoa.
- Nội soi điều trị vô sinh:
+Nội soi kiểm tra độ thông vòi tử cung
+Nội sôi gỡ dính, mở thong và tạo hình vòi tử cung
+Nội soi cắt vòi tử cung chuẩn bị làm thụ tinh trong ống nghiệm
+Nội soi bóc u buồng trứng, bóc khối lạc nội mạc tử cung
+Nội soi Drilling buồng trứng trong hội chứng buồng trứng đa nang.
+ Nội soi bóc nhân xơ tử cung trên bệnh nhân vô sinh


6

-

-

Soi buồng tử cung:
+ soi buồng tử cung chẩn đoán
+ Nội soi cắt polype buồng tử cung
+ Nội soi điều trị dính buồng tử cung( sau nạo hút, do lao sinh dục).
Vi phẫu thuật nối vòi tử cung
Phẫu thuật tạo hình cơ quan sinh dục: Như phẫu thuật Strassmann
tạo hình vòi tử cung trong tử cung đôi.

1.2.3.3 Thụ tinh trong ống nghiệm(In vitro fertilization – IVF)
- Các phác đồ kích thích buồng trứng( COH – Controlled Ovariane

Hyperstimulation).
- Theo dõi sự phát triển của nang noãn bằng siêu âm và định lượng
nội tiết.
- Chọc hút noãn dưới hướng dẫn của siêu âm.
- Các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản trong phòng LAB( thu thập noãn, tách
noãn , cho noãn thụ tinh với tinh trùng…)
- Nuôi cấy phôi.
- Đánh giá chất lượng phôi.
- Chuyển phôi (Chuyển phôi ngày 2, ngày 3,chuyển phôi blastocyte).
B. Nam giới.
1.2.3.4 Các phương pháp điều trị nội khoa.
- Điều trị vô sinh nam bằng hormone.
- Điều trị các rối loạn cương dương.
1.2.3.2 Các phương pháp điều trị ngoại khoa.
- Phẫu thuật ống dẫn tinh( chủ yếu sau thắt ống dẫn tinh).
- Phẫu thuật giãn tĩnh mạch thừng tinh.
- Các phương pháp trích xuất tinh trùng từ mào tinh kết hợp với thụ
tinh trong ống nghiệm/ tiêm tinh trùng vào bào tương noãn.
1.3. THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM


7

1.3.1 Định nghĩa: TTTON là chọc hút một hay nhiều noãn đã trưởng thành từ
buồng trứng cho thụ tinh với tinh trùng (đã được lọc rửa) trong ống nghiệm.
Sau khi noãn thụ tinh phát triển thành phôi, chuyển phôi tốt vào buồng tử
cung để phôi làm tổ và phát triển thành thai nhi [15]
1.3.2. Các chỉ định làm thụ tinh trong ống nghiệm
Theo James và cộng sự (1997) , các chỉ định của TTTON gồm:
1.3.2.1 Vô sinh do vòi tử cung

Đây là chỉ định phổ biến nhất. Tại BVPSTƯ (2003), chỉ định TTTON
do tắc vòi trứng chiếm 81,9%[4]. Tùy thuộc vào đặc tính và mức độ của tổn
thương vòi trứng cũng như tuổi và dự trữ buồng trứng của người phụ nữ, một
số phương pháp điều trị đã được áp dụng. Phẫu thuật phục hồi vòi trứng có
thể cho kết quả tốt, nhất là khi thực hiện bằng kỹ thuật vi phẫu. Phẫu thuật
nên được lựa chọn như một điều trị đầu tay, đặc biệt nếu được thực hiện bằng
nội soi cho kết quả rất tốt. Phương pháp này rất phù hợp trong những trường
hợp tổn thương vòi trứng nhẹ hoặc trung bình ở phụ nữ trẻ tuổi và có dự trữ
buồng trứng tốt. Tuy nhiên, những phụ nữ này nên được chỉ định thụ tinh
trong ống nghiệm nếu như không có thai sau phẫu thuật một năm.
1.3.2.2 Vô sinh do chồng
Vô sinh nam hay gặp như các yếu tố vô sinh do vòi tử cung trong chỉ
định TTTON. Tại BVPSTU năm 2003 có 8,5% chỉ định TTTON là do tinh
trùng yếu, tinh trùng ít, đứng thứ 2sau chỉ định do tắc vòi tử cung[4].
Kỹ thuật TTTON không đòi hỏi số lượng tinh trùng, gần 50% nam giới
với số lượng rất ít tinh trùng hoạt động (nhỏ hơn hoặc bằng 0,5 X 10 (6) / ml
di động tinh trùng) đã thành công trong việc có thai. Tinh dịch được lọc rửa
tốt được chứng minh là có lợi, cải thiện khả năng di chuyển của tinh trùng và


8

nâng cao cơ hội thụ tinh [16]. Sự xuất hiện của thụ tinh trong ống nghiệm và
sử dụng thêm với tiêm tinh trùng vào tế bào (ICSI) đã cho phép một số lượng
lớn các cặp vợ chồng đạt được ước mơ sinh sản của họ[17]. Năm 1992,
Palermo đã thực hiện thành công phương pháp tiêm tinh trùng vào bào tương
noãn (intracytoplasmic spem inzection- ICSI). Từ đó đến nay kỹ thuật ICSI
không ngừng được hoàn thiện và áp dụng rộng rãi. Tại Hoa Kì, ICSI chiếm đã
chiếm 30% số các chu kỳ hỗ trợ sinh sản trong năm 1996. Kĩ thuật ICSI được
tiến hành như TTTON thông thường, nhưng trong giai đoạn thụ tinh chỉ một

tinh trùng được tiêm trực tiếp vào noãn dưới sự hỗ trợ của hệ thống vi thao tác
[18],[19].
1.3.2.3 Lạc nội mạc tử cung
Lạc nội mac tử cung gặp khá nhiều ở phụ nữ Việt Nam, chiếm tỉ lệ cao
trong nhóm độ tuổi sinh đẻ, từ 18-45 tuổi. Không ít người gặp phải tình trạng
này ở độ tuổi rất trẻ và phải chịu nhiều hậu quả nặng nề, đặc biệt là vô sinh.
Nhiều giả thiết đã được đưa ra nhằm giải thích nguyên nhân và cơ chế
sinh bệnh LNMTC. Giả thiết được chấp nhận nhiều nhất là do máu hành kinh
trào ngược vào tiểu khung, tế bào nội mạc tử cung (NMTC) trong máu kinh
bám vào phúc mạc thành bụng, tiếp tục phát triển. Hai giả thiết khác là
chuyển sản của lớp trung gian bào luồn sâu vào buồng trứng, chuyển thành
NMTC; và NMTC phát triển bất thường, lạc chỗ từ khi bắt đầu thành lập phôi
thai, lớp tế bào ống Muller giữa trực tràng và âm đạo biệt hóa thành NMTC.
Yếu tố quyết định cho sự phát triển lạc chỗ của tế bào NMTC là:
- Sự sản xuất quá mức của prostaglandins tại chỗ do tăng hoạt động của
men cyclooxygenase–2 (COX–2)


9

- Sự sản xuất quá mức của estrogen tại chỗ do tăng hoạt động của men
thơm hóa.
Tổn thương LNMTC đưa đến tình trạng viêm mãn với sự gia tăng của
các đại thực bào và các cytokines viêm (TNF α và IL 1,6 và 8) trong dịch ổ
bụng, gây ra triệu chứng đau và vô sinh.
Cơ chế gây đau bao gồm tăng sản xuất prostaglandins, tăng yếu tố phát
triển dây thần kinh, nhất là dây thần kinh cạnh các tổn thương LNMTC. Mạng
dây thần kinh trong tử cung cũng tăng nhiều, nên có triệu chứng hành kinh
đau và khi cắt tử cung thì không còn đau nữa.
Lạc NMTC thường kết hợp với vô sinh. Cơ chế chưa được hiểu rõ, nhất

là những trường hợp vô sinh ở phụ nữ có LNMTC nhẹ, có thể do tinh trùng và
noãn bị các cytokines gây tổn thương. AMH (anti müllerian hormone), một
nội tiết giúp đánh giá khá chính xác dự trữ buồng trứng, giảm thấp ngay ở các
trường hợp LNMTC nhẹ.
Khi LNMTC nặng, có u LNMTC ở buồng trứng và dính nhiều, giải phẫu
vùng chậu thay đổi, chức năng vòi trứng rối loạn gây vô sinh[20].
Theo Janes Mek Tabot và M.Lawrece (1997), các tài liệu không thống
nhất về cách điều trị lạc nội mạc tử cung trước khi thụ tinh trong ống nghiệm.
Thuốc điều trị phổ biến hiện nay là Danazol hoặc GnRHA [21].
1.3.2.4 Rối loạn chức năng buồng trứng
Hội chứng buồng trứng đa nang được dịch từ tiếng anh “Polycystic
Ovary Syndrom”, viết tắt là PCOS. Đây là một rối loạn nội tiết hay gặp nhất,
xảy ra ở khoảng 4-18% phụ nữ trong độ tuổi sinh sản [22].


10

Clomiphen citrat là thuốc đầu tay trong điều trị tình trạng không phóng
noãn kéo dài do buồng trứng đa nang, nếu thất bại thì chuyển sang điều trị
bằng gonadotropin. Liệu trình này thường làm tăng tỉ lệ sảy thai, đa thai và
hội chứng quá kích buồng trứng. Với việc theo dõi bệnh nhân bằng siêu âm và
định lượng estradiol trong huyết thanh giúp cho việc điều trị bằng
gonadotropin an toàn hơn về phương diện đa thai và quá kích buồng trứng.
Tuy nhiên do mất thời gian và tốn kém nên tỷ lệ phải ngừng điều trị còn cao.
Thụ tinh trong ống nghiệm ở những bệnh nhân bị hội chứng buồng trứng
đa nang có những ưu điểm sau:
- Kiểm soát được quá trình kích thích buồng trứng khi phối hợp với
GnRHA và điều giáng.
- Hút tất cả các nang trứng phát triển.
- Quá trình bảo quản các phôi thừa và sử dụng phôi đông lạnh trong các

chu kì không kích thích buồng trứng.
- Giảm nguy cơ bị hội chứng quá kích buồng trứng.y
1.3.2.5 Vô sinh không rõ nguyên nhân
Vô sinh không rõ nguyên nhân là tình trạng không có thai sau 2 năm
chung sống mà không tìm thấy bất thường về vòi tử cung, hiện tượng phóng
noãn, pha hoàng thể, chất nhày cổ tử cung trong các lần thăm khám[23]. Chỉ
định TTTON không rõ nguyên nhân tại Bệnh viện BVPSTW năm 2003 chiếm
5,8% đứng thứ 3 trong các chỉ định TTTON [4].
1.3.2.6 Vô sinh do miễn dịch
Các yếu tố miễn dịch gần như ảnh hưởng đến mọi bước trong quá trình
sinh sản do quá trình phá huỷ các giao tử bới kháng thể kháng tinh trùng hay
ngăn cản sự phân chia và phát triển sớm của phôi. Có thể chỉ định bơm tinh
trùng vào buồng tử cung hoặc có thể TTTON [24].
1.3.2.7 Thụ tinh nhân tạo thất bại


11

Bệnh nhân thụ tinh nhân tạo không thành công, sau khi thăm khám lại
một cách đầy đủ để loại trừ các nguyên nhân khác, có thể TTTON. Thường
chỉ định TTTON sau 6 chu kì thụ tinh nhân tạo thất bại. Theo J. McK Tabot
và M. Lawrence thì tỷ lệ thành công của kỹ thuật TTTON cao gấp 3 lần kết
qủa thụ tinh nhân tạo [18].
1.3.3. Quy trình Thụ tinh trong ống nghiệm (In vitro fertilization – IVF).
Thụ tinh trong ống nghiệm là một quá trình bao gồm kích thích buồng
trứng, hút noãn, thụ tinh trong phòng thí nghiệm và chuyển phôi vào buồng tử
cung qua cổ tử cung [25], [26].
1.3.3.1. Kích thích buồng trứng
Đây là bước khởi đầu rất quan trọng liên quan đến các bước tiếp theo của
thụ tinh trong ống nghiệm.

1.3.3.2. Theo dõi sự phát triển của nang noãn
Theo dõi sự phát triển của nang noãn bằng định lượng hàm lượng
estrogen trong máu và siêu âm nang noãn bằng đầu dò âm đạo [4], [21], [22].
Tốc độ phát triển của nang noãn từ 1-2 mm/ngày và nang noãn trưởng thành
có đường kính 18-19 mm [21]. Hàm lượng estradiol khoảng 150-250 pg/mL
trong một nang noãn trưởng thành [22].
1.3.3.3. Hút noãn
Hút noãn qua siêu âm đầu dò âm đạo được thực hiện sau khi tiêm hCG
34-36 giờ, sau đó sẽ thực hiện IVF hoặc ICSI [21], [22], [24].


12

1.3.3.4. Chuyển phôi vào buồng tử cung
Các yếu tố ảnh hưởng đến tỷ lệ có thai và tỷ lệ làm tổ bao gồm sự chấp
nhận của tử cung, chất lượng phôi, và kỹ thuật chuyển phôi [27]. Mục tiêu để
chuyển phôi thành công là đưa phôi vào buồng tử cung không gây sang chấn
và đặt phôi vào vị trí làm tổ tối ưu dưới sự hướng dẫn của siêu âm [27].
Chuyển phôi được thực hiện sau hút noãn vào ngày thứ 2 (giai đoạn 4 tế bào),
ngày thứ 3 (giai đoạn 8 tế bào) hoặc ngày 5 (giai đoạn phôi nang-blastocyte).
1.4. CÁC PHÁC ĐỒ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG.
Mục đích sử dụng các thuốc để kích thích buồng trứng là nhằm đạt số
lượng nang noãn trưởng thành tối đa. Sau đó sử dụng hCG để kích thích giai
đoạn phát triển cuối cùng của các nang noãn, đồng thời dự tính được thời
điểm hút noãn. Một vấn đề lớn trong kích thích buồng trứng là sự xuất hiện
của đỉnh LH, khi các nang noãn chưa trưởng thành thì sẽ bước qua giai đoạn
thoái triển, hoàng thể hóa sớm và làm giảm chất lượng noãn. Do vậy việc ức chế
đỉnh LH trong kích thích buồng trứng để làm IVF là một trong những bước tiến
lớn trong các phác đồ kích thích buồng trứng [16], [15].
1.4.1. Phác đồ clomiphen citrat + gonadotropins

FSH/hMG thường được sử dụng liên tiếp hoặc đồng thời với clomiphen
citrat. Sau đó theo dõi sự phát triển nang noãn bằng siêu âm và xét nghiệm
nội tiết. Phác đồ này thường có tỷ lệ xuất hiện đỉnh LH sớm cao và tỷ lệ thành
công thấp. Do vậy, phác đồ này hiện nay không sử dụng trong IVF
1.4.2. Phác đồ gonadotropins đơn thuần
Việc sử dụng hMG hoặc FSH đơn thuần để kích thích buồng trứng trong
IVF được bắt đầu vào khoảng đầu thập kỷ 80 [27]. Phác đồ này hiện ít dùng
do không kiểm soát được sự xuất hiện của đỉnh LH sớm, có thể ảnh hưởng


13

xấu đến hiệu quả kích thích buồng trứng và tỷ lệ thành công [28], [19]. Chính
vì điều này mà hiện nay các phác đồ kích thích buồng trứng trong IVF đều
phối hợp FSH với GnRH đồng vận hoặc đối vận.
1.4.3. Phác đồ GnRH agonist + gonadotropins
Sử dụng FSH để kích thích sự phát triển của nang noãn. Sử dụng GnRH
agonist để ngăn ngừa sự xuất hiện đỉnh LH sớm, hạn chế hoàn toàn hiện
tượng phóng noãn và hoàng thể hóa sớm, làm tăng số noãn thu được trong
một chu kỳ và tỷ lệ noãn trưởng thành cao. Có hai phác đồ kích thích buồng
trứng phổ biến, đó là phác đồ dài và phác đồ ngắn.
1.4.3.1. Phác đồ dài (long protocol, down-regulation protocol):
Diphereline 0,1 mg tiêm dưới da trong 14 ngày liên tục bắt đầu từ ngày
21 hoặc từ ngày đầu của chu kỳ kinh sau đó phối hợp với FSH thì liều
Diphereline giảm một nửa còn 0,05 mg. Thời gian phối hợp này thường kéo
dài 10 đến 12 ngày cho đến khi có ít nhất một nang noãn có đường kính ≥ 18
mm trên siêu âm thì sử dụng hCG để kích thích sự trưởng thành của noãn.
Thực hiện hút noãn 36 giờ và chuyển phôi vào ngày 2 hoặc ngày 3. Phác đồ
này là phác đồ chuẩn áp dụng cho các bệnh nhân tiên lượng đáp ứng bình
thường đối với kích thích buồng trứng [15], [16], [8]. Đây là phác đồ sử dụng

nhiều nhất tại các trung tâm hỗ trợ sinh sản. Nghiên cứu tại Bệnh viện Phụ
sản Trung ương năm 2003, tỷ lệ phác đồ dài chiếm 85,7% các chu kỳ IVF và
tỷ lệ có thai lâm sàng trong phác đồ dài là 34,8% [7].
1.4.3.2. Phác đồ ngắn (short protocol, flare-up protocol):
Diphereline được dùng đồng thời với FSH từ ngày 2 của chu kỳ kinh.
Theo dõi sự phát triển nang noãn, hút noãn và chuyển phôi giống như trong
phác đồ dài. Phác đồ này thường áp dụng cho bệnh nhân có nguy cơ đáp ứng


14

kém với kích thích buồng trứng [8], [16], [15]. Phác đồ ngắn được chỉ định
cho bệnh nhân tiên lượng đáp ứng kém với kích thích buồng trứng.
1.4.4. Phác đồ GnRH antagonist + gonadotropins
Mấy năm gần đây, GnRH antagonist được sử dụng để kích thích buồng
trứng trong hỗ trợ sinh sản. GnRH antagonit ngăn ngừa được đỉnh LH trong
kích thích buồng trứng. Phác đồ này có thời gian kích thích buồng trứng ngắn
hơn, lượng thuốc sử dụng ít hơn so với phác đồ dài. Al- Iany H [22] nghiên
cứu so sánh giữa phác đồ dài GnRH agonist với phác đồ GnRH antagonist
cho thấy 2 phác đồ khác biệt không có ý nghĩa thống kê về tác dụng ngăn
ngừa đỉnh LH. Phác đồ GnRH antagonist có tỷ lệ quá kích buồng trứng nặng
thấp hơn so với phác đồ GnRH agonist nhưng tỷ lệ có thai lâm sàng thấp hơn
ở phác đồ GnRH antagonist. Tuy nhiên, theo nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng
ngẫu nhiên của Lainas và cộng sự [29] so sánh sử dụng GnRH antagonist và
phác đồ ngắn với GnRH agonist cho những bệnh nhân tiên lượng đáp ứng
kém với kích thích buồng trứng, các tác giả cho thấy phác đồ dùng GnRH
antagonist có tỷ lệ thai tiến triển (ongoing pregnancy rate) cao hơn so với
phác đồ ngắn (12,2% so với 4,4%, p <0,048).
Hiện nay phác đồ kích thích buồng trứng phổ biến đó là phác đồ GnRHa
phối hợp với gonadotropins và phác đồ GnRH antagonist phối hợp với

gonadotropins.
1.5. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN TỶ LỆ CÓ THAI LÂM ÀNG
TRONG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM.
Kết quả TTTON rất khác nhau ở từng bệnh nhân tuỳ thuộc vào nhiều
biến số như tuổi người vợ, nguyên nhân vô sinh, dự trữ buồng trứng, số lượng
và mức độ chín của trứng chọc hút được, sự thụ thai và phân chia của trứng,
số lượng phôi chuyển, sự chuẩn bị đầy đủ trong pha hoàng thể[35].


15

1.5.1 Tuổi:
Tuổi là yếu tố xác định mạnh mẽ khả năng sinh sản trong chu kỳ tự
nhiên và các chu kỳ hỗ trợ sinh sản, bởi vì tuổi là một trong những yếu tố tiên
lượng dự trữ của buồng trứng. Tuy nhiên tuổi không coi là nguyên nhân của
vô sinh bởi vì tuổi thể hiện tình trạng sinh lý hơn là tình trạng bệnh lý[36]
Theo một nghiên cứu ở Brazil, về tỷ lệ có thai, thì nhóm tuổi bằng hoặc
trên 40 có tỷ lệ là 9.6%, thấp hơn một cách có ý nghĩa thống kê (p=0.0330) so
với những bệnh nhân thuộc hai nhóm còn lại (lần lượt là 26.1 và 27.0%), và
không có sự khác biệt về tỷ lệ có thai giữa hai nhóm ≤35 và nhóm 36-39 tuổi
[37].
Theo một nghiên cứu ở Singapo để so sánh kết quả điều trị IVF ở phụ nữ
trên 40 tuổi và dưới 40 tuổi, sử dụng trứng tự thân cho thấy, tổng số các chu
kỳ thực hiện IVF được thực hiện ở nhóm phụ nữ trên 40 tuổi là 247. Trong số
đó, 186 (75.3 %) chu kỳ kéo dài được đến lấy noãn, và 179 (72.5 %) số chu
kỳ thực hiện được việc chuyển phôi. Tổng số trường hợp có thai là 22 (12.3 %).
Số chu kỳ phải hủy bỏ là 61 (24.7%). Những phụ nữ dưới 40 tuổi có tỷ lệ lấy
được noãn (89.2 %), tỷ lệ chuyển phôi (84.6%), tỷ lệ có thai(32.9%) tỷ lệ sơ
sinh sống đều cao hơn (24.0%). Ở những trường hợp này cũng cho thấy ỷ lệ
sảy thai thấp hơn (36.1%) và tỷ lệ số chu kỳ phải hủy bỏ cũng thấp hơn

(10.9%) khi so sánh với nhóm phụ nữ cao tuổi trên [5].
Như vậy tuổi cao làm giảm sự đáp ứng với gonadotropins, giảm số lượng
noãn, chất lượng noãn, tỷ lệ thụ tinh và chất lượng phôi.
1.5.2. Nguyên nhân vô sinh
Theo B. Hédon và CS, nhóm bệnh nhân bị tắc vòi tử cung có tỷ lệ có thai
cao nhưng tỷ lệ làm tổ ít nhất. Nhóm vô sinh do chồng có tỷ lệ thụ tinh và
phân chia kém hơn nhóm tinh dịch đồ bình thường nên tỷ lệ thành công thấp


16

hơn. Vô sinh nguyên phát thường có tỷ lệ thụ tinh thấp hơn nhưng tỷ lệ làm tổ
cao hơn so với nhóm vô sinh do vòi tử cung nên kết qủ cuối cùng có thể cao
hơn hoặc bằng nhau[37].
1.5.3. FSH
Một trong những xét nghiệm thường được đề cập đến nhất là xét nghiệm
nội tiết tố kích thích nang noãn (follicle stimulating hormone – FSH) vào đầu
kỳ kinh. Như tên gọi của nó, chức năng của nội tiết này là kích thích sự phát
triển của nang noãn. FSH giúp một số nang noãn phát triển về kích thước,
tăng chế tiết estradiol để chuẩn bị niêm mạc tử cung. Khi người phụ nữ lớn
tuổi, hay nói chính xác hơn là khi buồng trứng không còn nhiều nang noãn
tốt, lượng inhibin-B do các nang noãn tiết ra ít đi, FSH ít bị ức chế phản hồi .
Nói cách khác, xét nghiệm vào đầu chu kỳ kinh cho thấy FSH tăng hầu như
đồng nghĩa với sự suy giảm dự trữ buồng trứng. Một số nghiên cứu cho thấy
ở phụ nữ, hiện tượng tăng FSH xuất hiện trước thời điểm mãn kinh khoảng 5
năm [35].
Như vậy, FSH rõ ràng có liên quan đến dự trữ buồng trứng. Tuy nhiên,
việc diễn giải kết quả của FSH trên một bệnh nhân cụ thể không đơn giản. Giá
trị FSH có khả năng thay đổi và có thể rất khác nhau khi đo ở những chu kỳ
khác nhau. Ở những bệnh nhân có đáp ứng buồng trứng tốt, biên độ giao động

của giá trị FSH giữa các chu kỳ không lớn, trái ngược với bệnh nhân có
buồng trứng đáp ứng kém [30]. Nghiên cứu cho thấy qua nhiều lần đo, chỉ cần
một lần kết quả FSH cao bất thường cũng có thể dự báo tình trạng đáp ứng
kém của buồng trứng [31] Tuy nhiên, cũng có nghiên cứu cho thấy ở những
phụ nữ có FSH tăng, chu kỳ kinh nguyệt có FSH thấp tương ứng với gia tăng
khả năng thành công trong điều trị vô sinh[32].
Nhiều ngưỡng giá trị khác nhau được đề ra tùy theo tác giả và hệ thống
xét nghiệm, thường trong khoảng 15 đến 20mIU/ml [31],[32]. Với hệ thống


17

xét nghiệm tại BV Phụ sản Từ Dũ, giá trị FSH trên 10mIU/ml thường đi kèm
với giảm đáp ứng của buồng trứng khi dùng thuốc kích thích buồng trứng
trong các biện pháp hỗ trợ sinh sản.
1.5.4. Định lượng Estradiol ngày 3 vòng kinh
Khi bước vào độ tuổi 40-45, pha nang noãn của người phụ nữ bị rút ngắn
lại còn khoảng 10,4 ngày so với 16,9 ngày của phụ nữ lứa tuổi 18-20[33].
Khảo sát cho thấy nhiều nang noãn hơn được chiêu mộ trong giai đoạn gần
tuổi mãn kinh. Chính sự gia tăng này gây tăng lượng estradiol (E2) chế tiết
vào máu, góp phần rút ngắn pha nang noãn. Cũng cần lưu ý tăng E2 có thể do
sự hiện diện nang chức năng buồng trứng.
Đo lượng E2 đơn thuần đôi khi khó diễn giải kết quả vì E2 tăng trước
FSH nhưng sẽ giảm đi khi gần đến thời điểm mãn kinh, trong khi FSH sẽ tăng
liên tục cho đến giai đoạn hậu mãn kinh. Cách tốt nhất là phối hợp E2 với
FSH. Ngay cả khi FSH còn trong giới hạn bình thường, nếu E2 vượt quá 75
hoặc 80 pg/ml khả năng có thai giảm rõ rệt [32,33]. Tương tự với FSH, ứng
với mỗi hệ thống xét nghiệm đều có những ngưỡng giá trị E2 riêng cần được
thiết lập để có thể giúp tiên lượng dự trữ buồng trứng. E2 có thể được sử dụng
như công cụ để hướng dẫn bác sỹ bắt đầu sử dụng Gonadotrophin nhưng

không có giá trị tiên lượng kết quả IVF.
1.5.5. Siêu âm buồng trứng đo nang noãn thứ cấp (AFC- Altra Fociclle Cout)
Siêu âm buồng trứng bằng đầu dò âm đạo cho phép quan sát cấu trúc bên
trong của buồng trứng, số lượng các nang noãn cũng như tính chất mô đệm.
Siêu âm cũng cho phép đánh giá sự phát triển của các nang noãn cũng như
tình hình tưới máu cho buồng trứng và giúp đo được thể tích buồng trứng.
Buồng trứng là cơ quan sinh nang noãn, tạo ra trứng trưởng thành, do vậy một
số nghiên cứu đã được tiến hành với hy vọng tìm được mối tương quan giữa
hình ảnh buồng trứng trên siêu âm với dự trữ buồng trứng.Số nang noãn thứ
cấp quan sát được trên siêu âm đã được nhiều nghiên cứu chứng minh là tỉ lệ


18

thuận với nồng độ AMH. Vì vậy, việc đếm số nang noãn bằng siêu âm đầu dò
âm đạo có thể gián tiếp được xem như dự trữ buồng trứng.
Nang thứ cấp là những nang có kích thước 2- 10 mm, có cấu trúc echo
trống hình tròn hay hình oval nằm trong buồng trứng (vỏ buồng trứng có cấu
trúc echo dày hơn mô buồng trứng nên dễ xác định). Đếm tất cả các nang này,
để tránh bỏ sót nên đếm từ bờ ngoài buồng trứng.
Tổng số nang noãn thứ cấp Đáp ứng mong đợi khi điều trị
Không đáp ứng hay đáp ứng kém với kích
thích buồng trứng và có thể phải huỷ chu kỳ
<4
Không nên tiến hành IVF
Tỉ lệ có thai rất thấp
Khả năng đáp ứng kém khi kích thích buồng
trứng
5-7
Sử dụng liều cao FSH khi kích thích

Khả năng có thai thấp hơn mức trung bình, có
thể giảm nhiều hơn khi > 35 tuổi
Nguy cơ huỷ chu kỳ IVF chỉ hơi cao so với
8-11
trung bình
Khả năng có thai hơi thấp
Đáp ứng với kích thích buồng trứng thường tốt
Nguy cơ huỷ chu kỳ tăng rất ít
12-14
Khả năng có thai hơi giảm so với nhóm tỉ lệ
thai cao nhất
Đáp ứng với kích thích buồng trứng rất tốt
Thường đáp ứng với liều thấp FSH
15-30
Nguy cơ huỷ chu kỳ rất thấp, có nguy cơ quá
kích buồng trứng
Khả năng có thai cao
Cần loại trừ buồng trứng đa nang
Thường đáp ứng với liều FSH thấp
>30
Nguy có quá kích buồng trứng cao
Khả năng có thai cao, nhưng có nhóm nhỏ
chất lượng trứng kém làm giảm tỷ lệ có thai.


19

1.6. PROGESTERONE TRONG SINH LÝ SINH ẢN VÀ THỤ TINH
TRONG ỐNG NGHIỆM.
1.6.1. Cấu trúc của Progesteron

Cấu trúc của progesterone gồm 21 nguyên tử carbon, còn cấu trúc của
nhóm progestin tổng hợp thuộc họ 19 – Nortestosteron chỉ gồm 19 nguyên tử
carbon nhưng nhóm này cũng có tác dụng của progesterone tự nhiên.
Lynestreron là một progesterone tổng hợp thuộc nhóm 19 – Nortestosteron
gồm 19 nguyên tử carbon, thiếu C19, C20 và C21 so với cấu trúc của
progesterone tự nhiên. Lynesterol có tác dụng dược lý gần giống với
progesterone tự nhiên, có tính đối kháng mạnh với Estrogen, nhưng thời gian
bán hủy dài chừng 20 – 22 giờ sau khi vào cơ thể, do đó nồng độ thuốc giữ
được ổn định, kéo dài và mang lại hiệu quả điều trị cao. Lynestrenol cũng ít
gây tác dụng Androgen so với các progestin tổng hợp trước nó. Biệt dược
được dùng phổ biến ở Việt Nam hiện nay là Orgametrin do hãng Organon
( Hà Lan) sản xuất và được nhập khẩu vào Việt Nam qua công ty dược phẩm
TW2. Hộp đóng gồm 3 vỉ, 30 viên nén, màu trắng, hàm lượng mỗi viên là
5mg. Bảo quản thuốc ở nơi khô ráo và xa tầm tay trẻ em.

Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của progesterone


20

1.6.2. Chức năng của progesterone trong sinh lý sinh sản.
-Tác dụng lên tử cung:
+ Tác dụng quan trọng nhất của progesterone là kích thích sự bài tiết của
niêm mạc tử cung trong nửa sau của chu kỳ kinh nguyệt. Dưới tác dụng của
progesterone, lớp niêm mạc chức năng được tăng sinh nhò ảnh hưởng của của
estrogen nay được biến đổi thành cấu trúc có khả năng bài tiết. các tuyến của
niêm mạc tử cung dài ra, cuộn lại cong queo và bài tiết ra glycogen. Tác dụng
này có ý ngĩa quan trọng là chuẩn bị niêm mạc tử cung ở trạng thái sẵn sàng
đón trứng đã thụ tinh về làm tổ.
+ Làm giảm co bóp tử cung do đó ngăn cản việc đẩy trứng đã thụ tinh ra

ngoài và tạo môi trường yên ổn cho bào thai phát triển.
- Tác dụng lên cổ tử cung:
Progesterone kích thích các tế bào tuyến niêm mạc tử cung bài tiết một
lớp dịch nhày, quánh, dày. Tính chất quánh đặc của dịch cơ tử cung cùng với
sự vắng mặt của hình ảnh “ Dương xỉ” là những bằng chứng cho biết hiện
tượng phóng noãn và hoàng thể đã xảy ra.
- Tác dụng lên vòi tử cung:
Progesterone kích thích niêm mạc vòi tử cung bài tiết dich chứa chất
dinh dưỡng để nuôi dưỡng trứng đã thụ tinh thưc] hiện quá trình phân chia
trong khi di chuyển về buồng tử cung.
- Tác động lên tuyến vú:
+ Làm phát triển thùy tuyến
+ Kích thích các tế bào bọc tuyến vú tăng sinh, to lên và có khả năng bài tiết
1.6.3. Progesterone trong hỗ trợ pha hoàng thể của thụ tinh trong ống nghiệm.
Gần đây, việc điều trị vô sinh ở Việt Nam đã có những bước tiến lớn về
qui mô và chất lượng điều trị. Các phác đồ kích thích buồng trứng ngày càng


21

được sử dụng nhiều trong các chu kỳ điều trị. Ngoài việc áp dụng các phác đồ
điều trị kích thích buồng trứng phối hợp với các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản, việc
hỗ trợ giai đoạn hoàng thể đóng một vai trò quan trọng trong sự thành công
của các chu kỳ điều trị.
Hỗ trợ giai đoạn hoàng thể trong các chu kỳ kích thích buồng trứng
không hoàn toàn giống hỗ trợ giai hoàng thể do thiểu năng hoàng thể bình
thường. Hai vấn đề này dựa trên các cơ sở lý luận khác nhau dẫn đến sự khác
biệt về các phác đồ hỗ trợ giai đoạn hoàng thể của 2 chỉ định trên về loại
thuốc và liều lượng sử dụng.
SƠ LƯỢC VỀ CÁC PHÁC ĐỒ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG

Các phác đồ kích thích buồng trứng được sử dụng trong các chu kỳ điều
trị vô sinh nhằm làm tăng số nang noãn phát triển, trưởng thành và phóng
noãn trong chu kỳ đó. Sau đó, ta phối hợp các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản để làm
tăng tối đa khả năng có thụ tinh và có thai trong chu kỳ điều trị.
Clomiphence citrate là thuốc đầu tiên được dùng để kích thích buồng
trứng. Tuy nhiên, số nang noãn có được trong các trường hợp sử dụng
Clomiphence citrate thường không cao. Từ năm 1981, Trounson và cộng sự
(Úc) đã báo cáo thành công trường hợp đầu tiên sử dụng Clomiphence citrate
phối hợp hMG để tăng số nang noãn phát triển. Sau đó, hàng loạt các phác đồ
kích thích buồng trứng đã được giới thiệu làm tăng số lượng và chất lượng
các nang noãn trong các chu kỳ điều trị.
Các phác đồ sử dụng gonadotrophins (hMG) để kích thích buồng trứng
thường gặp bất lợi do gonadotrophín nôi sinh tăng ở 30 – 40 % trường hợp
dẫn đến rụng trứng không kiểm soát hoặc hoàng thể hoá sớm ảnh hưởng đến
chất lượng nang noãn. Một bước tiến lớn của việc phát triển các phác đồ kích
thích buồng trứng là việc sử dụng các chất đồng vận GnRH (GnRHa) để loại
bỏ các tác dụng không mong muốn của gonadotrophins nội sinh.


22

GnRHa ban đầu kích thích tuyến yên tiết FSH và LH, nhưng nếu cho
liên tục sẽ ức chế (down – regulation) tuyến yên giảm tiết FSH và LH cho đến
khi ngưng thuốc. Khi sử dụng GnRHa phối hợp với gonadotrophins ngoại
sinh để kích thích buồng trứng, nguy cơ tăng gonadotrophins nội sinh gần như
giản hoàn toàn. Đồng thời, GnRHa còn làm các nang noãn phát triển một cách
đồng bộ để có thể trưởng thành và có khả năng thụ tinh trong cùng thời điểm.
* Tại sao cần phải hỗ trợ giai đoạn hoàng thể
Việc hỗ trợ giai đoạn hoàng thể sau kích thích buồng trứng cũng đã gây
nhiều tranh cãi, rõ ràng trong các chu kỳ kích thích buồng trứng, nồng độ

progesterone sinh ra cao hơn nhiều so với chu kỳ trong chu kỳ tự nhiên bình
thường. Do đó, cơ sở của hỗ trợ giai đoạn hoàng thể sau kích thích buồng
trứng chắc chắn sẽ khác với trường hợp thiểu năng giai đoạn hoàng thể, do
thiếu progesterone. Đồng thời, trong các chu kỳ kích thích buồng trứng, nếu
hiện tượng thụ tinh và thụ thai xảy ra, hoàng thể có thể sẽ tiếp tục tồn tại nhờ
vào hCG của thai tiết ra mà không nhất thiết phải cần sự hỗ trợ hCG từ bên
ngoài. Đây là những lý do gây tranh cãi trong việc hỗ trợ giai đoạn hoàng thể
đối với một số phác đồ kích thích.
Tuy vậy, việc sử dụng progesterone trên thực tế đã được chứng minh là
làm cải thiện rõ rệt tỉ lệ có thai. Trong bối cảnh ích lợi của việc hỗ trợ giai
đoạn hoàng thể trong chu kỳ kích thích buồng trứng chưa được giải thích rõ
rang, nhiều trung tâm thực hiện hỗ trợ giai đoạn hoàng thể có thể có lợi mà
gần như không gây nguy hiểm gì. Một số lý thuyết được đưa ra để lý giải việc
progesterone nên được sử dụng mặc dù một số lượng lớn progesterone nội
sinh đã được tiết ra trong các chu kỳ có kích thích.
Một nghiên cứu cho thấy rằng nếu cho thêm nhiều estrogen vào giai
đoạn hoàng thể, nội mạc tử cung sẽ không biến chuyển được đầy đủ sang giai
đoạn chế tiết. Điều này cho thấy một lượng estrogen lớn có thể ức chế đáp
ứng của nội mạc tử cung với progesterone trong giai đoạn hoàng thể , do ức
chế các thụ thể của progesterone. Tình trạng này có thể được khác phục nếu


23

cho thêm một lượng lớn progesterone vào cơ thể để ngăn cản sự ức chế của
estrogen đối với các thụ thể progesterone.
* Rối loạn giai đoạn hoàng thể sau kích thích buồng trứng
Nhiều nghiên cứu cho thấy trong nhiều trường hợp, việc kích thích
buồng trứng có thể làm rối loạn giai đoạn hoàng thể. Sau kích thích buồng
trứng, estradiol có thể tăng cao ở cuối pha nang noãn và đầu pha hoàng thể.

Estradiol tăng cao có thể do sự phối hợp của các nang hoàng thể và các nang
noãn nhỏ, chưa trưởng thành. Progesterone cũng tăng do có nhiều trứng rụng
và nang hoàng thể được hình thành sau khi kích thích buồng trứng. Nhiều tác
giả cho rằng chính tỉ lệ tương đối giữa estradiol và progesterone là chỉ số
quyết định chất lượng của nội mạc tử cung giai đoạn chế tiết, chứ không phải
đơn thuần là nồng độ estradiol hay progesterone.
Sau khi kích thích buồng trứng, giai đoạn hoàng thể có thể bị rối loạn do
nhiều lý do: rụng trứng sớm, không hoàng thể hoá, hoàng thể hoá nang noãn
không vỡ, một số nang lớn không vỡ và không hoàng thể hoá tồn tại bên cạnh
những nang hoàng thể mới hình thành…Suy giai đoạn hoàng thể có thể xảy ra
do mất cân bằng giữa tỉ lệ FSH:LH trong khi kích thích buồng trứng, đặc biệt
trong các chu kỳ sử dụng FSH để kích thích và các chu kỳ có sử dụng GnRHa
để kiểm soát gonadotrophins nội sinh. Trong các chu kỳ kích thích buồng
trứng cho TTTon, rối loạn giai đoạn hoàng thể có thể do sau khi chọc hút
trứng sẽ làm mất một số lượng lớn tế bào hạt, dẫn đến nang hoàng thể phát
triển không toàn vẹn.
Các dẫn chứng và lý giải trên cho thấy trong các chu kỳ kích thích buồng
trứng, việc hỗ trợ giai đoạn hoàng thể là cần thiết cho hầu hết các trường hợp.
Một nghiên cứu cho thấy nồng độ estrogen và progesterone trong huyết thanh
vào khoảng ngày 10-12 sau chọc hút trứng ở những chu kỳ không hỗ trợ giai
đoạn hoàng thể giảm đi từ 80-88% so với chu kỳ có hỗ trợ giai đoạn hoàng
thể. Ngoài ra, người ta còn thấy rằng progesterone, nếu tiếp tục duy trì sau khi
có thai, có tác dụng dự phòng xảy thai giai đoạn sớm.


24

Tóm lại, trong các chu kỳ kích thích buồng trứng có sử dụng GnRHa để
kiểm soát gonadotrophins nội sinh, chu kỳ sử dụng FSH để kích thích, nhất là
các chu kỳ TTTON có chọc hút trứng, việc hỗ trợ giai đoạn hoàng thể rõ ràng

là cần thiết theo các lý do đã nêu. Đối với các trường hợp khác, sau kích thích
buồng trứng, hỗ trợ giai đoạn hoàng thể, tuy chưa được giải thích rõ ràng,
nhưng đã chứng minh là cải thiện nội mạc tử cung và tỉ lệ có thai.
* Các phác đồ hỗ trợ giai đoạn hoàng thể
Các phác đồ hỗ trợ giai đoạn hiện nay có thể sử dụng progesterone, hCG
hoặc phối hợp cả hai. Phổ biến nhất hiện nay là các phác đồ sử dụng
progesterone đơn thuần, đối với hầu hết với các phác đồ kích thích buồng
trứng hoặc progesterone phối hợp hCG cho các phác đồ có sử dụng GnRHa
và TTTON.
Progesterone được sử dụng với liều lượng thay đổi tuỳ trung tâm và tuỳ
phác đồ kích thích, từ 200mg đến 800mg mỗi ngày, chia làm 2-3 lần. Đối với
các phác đồ có GnRHa hoặc TTTON thường sử dụng progestrerone liều cao.
Progesterone nên được duy trị đến tuần thứ 9 hoặc tuần thứ 10 của thai kỳ,
khi nhau thai đảm bảo chức năng về nội tiết.
Progesterone được xem là lựa chọn duy nhất cho hỗ trợ giai đoạn hoàng
thể vì đây là dạng tự nhiên, sinh lý nhất, các dạng progesterone khác nhau đều
cho hiệu quả thấp hơn trong hỗ trợ giai đoạn hoàng thể, đồng thời tác dụng
phụ cũng nhiều hơn.
HCG thường được sử dụng hỗ trợ giai đoạn hoàng thể trong các chu kỳ
thụ tinh trong ống nghiệm. Liều sử dụng có thể thay đổi từ 1000IU đến
2000IU/ngày, tiêm bắp cách ngày hoặc mỗi 3 ngày, tổng cộng 3-4 liều sau
rụng trứng. Người ta thấy rằng sử dụng hCG để hỗ trợ giai đoạn hoàng thể
làm tăng cả nồng độ estrogen và progesterone trong cơ thể.
Hiện nay thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON), người ta thường phối hợp
cả hai hCG và progesterone trong các phác đồ hỗ trợ giai đoạn hoàng thể.


25

Nhiều nghiên cứu đạt tỉ lệ có thai cao đối với phác đồ phối hợp này. Trong

những trường hợp có nguy cơ quá kích buồng trứng, thường chỉ sử dụng
progesterone đơn thuần chứ không dùng hCG.
* Cách sử dụng progesterone để hỗ trợ giai đoạn hoàng thể
Các đường sử dụng progesterone để hỗ trợ giai đoạn hoàng thể có thể là
đường uống, đường chích hay đặt âm đạo. Đường uống thường được ít chấp
nhận vì khả năng sinh học thấp (<10%). Khi sử dụng đường uống,
progesterone bị chuyển hóa rất nhanh tại ruột và gan thành các sản phẩm
chuyển hóa, có tác dụng sinh học yếu và có thể gây ra một số tác dụng phụ về
sinh lý thần kinh. Nhiều nghiên cứu cho thấy progesterone đặt âm đạo và
chích cho hiệu quả tương đương mặc dù nồng độ progesterone trong huyết
tương sau khi sử dụng đường chích cao hơn so với đặt âm đạo. Trên cơ sở đó,
gần đây, người ta đưa ra giả thuyết cho rằng có nhiều cơ chế dẫn đến sự phân
bố đặc biệt progesterone vào mô tử cung khi sử dụng ngả âm đạo, giúp thuốc
đạt nồng độ hiệu quả khá cao ở tử cung so với trong tuần hoàn.
Các nghiên cứu về giải phẫu học trên người và động vật đều cho thấy có
sự trao đổi giữa động mạch và tĩnh mạch trong cuống buồng trứng. Nghiên
cứu trên loài khỉ rhesus cho thấy nồng độ progesterone trong máu đến tử cung
cao hơn ít nhất 10 lần so với nồng độ progesterone trong tuần hoàn chung.
Các mạch bạch huyết của hoàng thể cũng là một nguồn cung cấp progesterone
cho tử cung, bằng cách đổ trở ngược vào tuần hoàn tử cung. Nói chung hiện
nay, nhiều ý kiến cho rằng đường dẫn truyền tại chỗ đóng vai trò quan trọng
hơn trong việc cung cấp progesterone cho tử cung so với đường thông qua
tuần hoàn lớn.
Cicinelli và Ziegler đã đưa ra giả thuyết về 4 phương thức của sự phân
bố đặc biệt progesterone ở tử cung khi sử dụng ngả âm đạo:
(1) khuyếch tán thụ động qua mô từ âm đạo vào tử cung.
(2) đi lên tử cung từ âm đạo qua kênh cổ tử cung.