Nghiên cứu lâm sàng, cận lâm sàng và giá trị tiên lượng của một số cytokin trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi.
Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được
ai cơng bố trong bất kỳ cơng trình nào khác.

TP.HCM, ngày 12 / 09/ 2011
Người cam đoan


MỤC LỤC
TRANG PHỤ BÌA
LỜI CAM ĐOAN

Trang

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................... 1
Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................... 3
1.1.

Đại cương nhiễm khuẩn huyết ......................................................... 3

1.1.1.

Định nghĩa ................................................................................ 3

1.1.2.

Dịch tễ học ................................................................................ 8

1.1.3.

Sinh lý bệnh học nhiễm khuẩn huyết và vai trò của cytokin ...... 9

1.1.4.

Các cytokin trợ viêm và kháng viêm trong nhiễm khuẩn huyết14

1.2.

Tiên lượng bệnh nhân NKH và vai trò của các cytokin ................. 21

1.2.1.

Các thang điểm đánh giá độ nặng của bệnh và tiên lượng ....... 22

1.2.2.

Các dấu ấn sinh học trong nhiễm khuẩn và ý nghĩa tiên lượng 25

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 34
2.1.

Đối tượng nghiên cứu .................................................................... 34

2.1.1.

Thời gian – địa điểm tiến hành nghiên cứu ............................. 34

2.1.2.

Tiêu chuẩn chọn bệnh ............................................................. 34

2.1.3.

Tiêu chuẩn loại trừ .................................................................. 34


2.2.

Phương pháp nghiên cứu ............................................................... 35

2.2.1.

Thiết kế nghiên cứu ................................................................ 35

2.2.2.

Phương pháp tính cỡ mẫu ....................................................... 35

2.2.3.

Tiến hành nghiên cứu ............................................................. 35

2.2.4.

Phương tiện nghiên cứu .......................................................... 43

2.2.5.

Xử lý số liệu ........................................................................... 44

2.2.6.

Vấn đề y đức ........................................................................... 45

2.2.7.

Sơ đồ nghiên cứu .................................................................... 46

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................... 47
3.1.

Đặc điểm về lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân NKH nặng 47

3.1.1.

Đặc điểm về lâm sàng của bệnh nhân NKH nặng.................... 48

3.1.2.

Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân NKH nặng .................. 54

3.1.3.

Giá trị của các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng trong tiên lượng tử

vong bệnh nhân NKH nặng .................................................................. 58

3.2.

Giá trị của một số cytokin trợ viêm và kháng viêm (TNFα, IL-6, IL10) trong tiên lượng bệnh nhân NKH nặng .................................... 62

3.2.1.

Biến đổi nồng độ một số cytokin ở bệnh nhân NKH nặng....... 62

3.2.2.

Giá trị của một số cytokin trong tiên lượng tử vong bệnh nhân

NKH nặng ............................................................................................ 64
3.2.3.

Liên quan giữa nồng độ các cytokin với độ nặng của bệnh và số

cơ quan RLCN ..................................................................................... 70
3.3.

Mô hình tiên đốn tử vong ............................................................ 72


Chương 4 BÀN LUẬN .............................................................................. 75
4.1.

Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân nhiễm khuẩn
huyết nặng ..................................................................................... 75

4.1.1.

Đặc điểm về lâm sàng ............................................................. 75

4.1.2.

Đặc điểm về cận lâm sàng:...................................................... 81

4.2.

Giá trị tiên lượng của các cytokin TNF-, IL-6 và IL-10 ở bệnh
nhân nhiễm khuẩn huyết nặng ....................................................... 91

KẾT LUẬN ............................................................................................... 105
KIẾN NGHỊ .............................................................................................. 107
DANH MỤC CƠNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI CỦA TÁC GIẢ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Phụ lục 1: BẢNG THU THẬP SỐ LIỆU
Phụ lục 2: BẢNG ĐIỀM SOFA VÀ APACHE II
Phụ lục 3: TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN CỦA NHIỄM KHUẨN HUYẾT
NGÕ VÀO TỪ ĐƯỜNG TIÊU HÓA THEO HỘI NGHỊ ĐỒNG THUẬN
QUỐC TẾ
Phụ lục 4: PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN NHIỄM KHUẨN HUYẾT


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Physicians/Society of Critical Care Medicine)

Hội các Thầy thuốc lồng ngực Hoa Kỳ/Hiệp hội
Hồi sức Hoa Kỳ

ALI

Tổn thương phổi cấp

ACCP/SCCM

(American College of Chest

(Acute lung injury)

aPTT

(Activated partial thromboplastin time)

APACHE

(Acute Physiology and Chronic Health

Evaluation)

ARDS

(Acute respiratory distress syndrome)

Thời gian hoạt hóa một phần thromboplastin
Thang điểm lượng giá bệnh lý cấp tính và mạn
tính
Hội chứng suy hơ hấp cấp tiến triển

AUC (Area Under the ROC Curve)

Diện tích dưới đường cong

BUN

Nồng độ nitrogen (trong urê) trong máu

(Blood urea nitrogen)

Bilirubin TP

Nồng độ bilirubin máu toàn phần

TT

trực tiếp

GT

gián tiếp

CI (Confident Interval)

Khoảng tin cậy

CRP

C – reactive protein

FiO2 (Fraction of inspired oxygen concentration) Phân suất oxy trong khí hít vào
HA

Huyết áp động mạch

Hb (Hemoglobin)

Nồng độ huyết sắc tố

Hct (Hematocrit)

Dung tích hồng cầu

HCĐƯVHT

Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống

HSCC/ SSĐB

Khoa Hồi sức cấp cứu/săn sóc đặc biệt

IL

Interleukin


INR International Normalized Ratio

Tỉ số chuẩn hóa quốc tế

LODS (The Logistic Organ Dysfunction System)

Thang điểm RLCN cơ quan

LPS

Lipopolysaccharides

MPM (Mortality Probability Models)

Mơ hình tiên đốn tử vong

MODS (Multiple organ dysfunction syndrome) Hội chứng rối loạn chức năng đa cơ quan

of activated B cells)

Yếu tố nhân chuỗi nhẹ kappa tăng hoạt hóa tế
bào B

NKH

Nhiễm khuẩn huyết

PaCO2

Phân áp CO2 máu động mạch

PaO2

Phân áp O2 máu động mạch

PCT

Procalcitonin

PT (Prothrombin time)

Thời gian prothrombin

RLCN

Rối loạn chức năng

RLCNĐCQ

Rối loạn chức năng đa cơ quan

ROC

Đường cong tiên đoán

NF-κB

(Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer

(The receiver operating characteristic )

SAPS (Simplified Acute Physiology Score II)

Thang điểm sinh lý cấp tính giản hóa

Sensitivity

Độ nhạy

1 – Specificity

1 - Độ đặc hiệu

SIRS (Systemic Inflammatory Response syndrome)

Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống

SNK

Sốc nhiễm khuẩn

SOFA

(Sequential organ failure assessment
score)

SSC (Surviving Sepsis Campaign)

Thang điểm lượng giá suy cơ quan theo thời
gian
Chiến dịch kiểm soát nhiễm khuẩn huyết


TCK (Cephalin Kaolin time)

Thời gian Cephalin Kaolin

Th1 (T Helper 1)

Tế bào T giúp đỡ 1

Th2 (T Helper 2)

Tế bào T giúp đỡ 2

TNF (Tumor Necrosis Factor)

Yếu tố hoại tử u


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1 - Tiêu chuẩn nhiễm khuẩn huyết nặng theo ACCP/SCCM. ............. 5
Bảng 1.2 - Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết ở người lớn theo
SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS (2001) ......................................................... 6
Bảng 2.1 - Tiêu chuẩn rối loạn chức năng cơ quan theo Knaus .................... 39
Bảng 3.1 - Đặc điểm chung của bệnh nhân vào nghiên cứu .......................... 47
Bảng 3.2 - Đặc điểm dịch tễ của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng .......... 48
Bảng 3.3 - Tỷ lệ bệnh nhân vào nghiên cứu có tiền căn bệnh lý ................... 48
Bảng 3.4 - Các yếu tố lâm sàng có liên quan tử vong của bệnh nhân nhiễm
khuẩn huyết nặng ......................................................................................... 52
Bảng 3.5 - Nguy cơ tử vong theo từng cơ quan bị RLCN ............................. 53
Bảng 3.6 - Đặc điểm về xét nghiệm huyết học ............................................. 54
Bảng 3.7 - Đặc điểm của các xét nghiệm sinh hóa máu ................................ 54
Bảng 3.8 - Đặc điểm về xét nghiệm khí máu động mạch .............................. 55

Bảng 3.9 - Các yếu tố cận lâm sàng ảnh hưởng đến tử vong ở bệnh nhân
nhiễm khuẩn huyết nặng............................................................................... 57
Bảng 3.10 - Diện tích dưới đường cong của thang điểm APACHE II, SOFA
và số cơ quan RLCN trong tiên lượng tử vong bệnh nhân NKH ................... 59
Bảng 3.11 - Nồng độ TNF-, IL-6 và IL-10 tại các thời điểm T0, T2, T4, T24 62
Bảng 3.12 - So sánh nồng độ TNF-, IL-6, IL-10 tại các thời điểm, giữa hai
nhóm bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng sống và tử vong .......................... 63
Bảng 3.13 - Diện tích dưới đường cong của các nồng độ cytokin trong tiên
lượng tử vong trên bệnh nhân NKH ............................................................. 69
Bảng 3.14 - Tương quan giữa nồng độ các cytokin và điểm APACHE II ..... 70
Bảng 3.15 - Phân tích hồi quy tương quan logistic các biến số lâm sàng trong
tiên đoán tử vong .......................................................................................... 73


Bảng 3.16 - Phân tích hồi quy tương quan logistic APACHE II và IL6 thời
điểm T24 ....................................................................................................... 74
Bảng 4.1 - Giá trị của điểm APACHE II trong tiên lượng tử vong ............... 76
Bảng 4.2 - Giá trị của điểm SOFA trong tiên lượng tử vong......................... 77
Bảng 4.3 - Tỷ lệ tử vong theo số lượng cơ quan bị rối loạn chức năng ......... 87
Bảng 4.4 - Tỷ lệ (%) các cơ quan bị rối loạn chức năng ............................... 88
Bảng 4.5 - Tỷ lệ tử vong (%) theo hệ/ cơ quan bị rối loạn chức năng ........... 89
Bảng 4.6 - Diện tích dưới đường cong của IL-6 thời điểm T24 trong tiên lượng
tử vong qua một số nghiên cứu ..................................................................... 98


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ
Hình 1.1 - Sơ đồ cơ chế bệnh sinh của sốc nhiễm khuẩn .............................. 10
Hình 1.2 - Đáp ứng viêm trong nhiễm khuẩn huyết ...................................... 12
Hình 1.3 - Đáp ứng tăng đơng trong nhiễm khuẩn huyết .............................. 14
Hình 1.4 - Động học cytokin sau khi kích thích sản xuất bởi nội độc tố ....... 17

Hình 1.5 - Quá trình động học của đáp ứng viêm trong nhiễm khuẩn huyết . 20
Hình 1.6 - Mối liên quan giữa tỉ lệ tử vong và điểm APACHE II ................. 24
Hình 1.7 - So sánh nồng độ Cytokin và LPS của bệnh nhân có và khơng
nhiễm khuẩn huyết ....................................................................................... 27
Hình 1.8 - Tiến triển theo thời gian của nổng độ TNF-α và IL-6 ở bệnh nhân
tử vong và cịn sống ..................................................................................... 28
Hình 1.9 - Phân tích dưới nhóm của tỉ lệ IL-10/TNF-α ở những bệnh nhân tử
vong và cịn sống.......................................................................................... 29
Hình 1.10 - Nồng độ trung bình các cytokin TNF-α, IL-6, IL-10 ở những bệnh
nhân viêm phổi cộng đồng ........................................................................... 31
Hình 2.1 - Máy Evidence©, hãng Randox của Anh - Đo cytokin theo phương
pháp biochip array. ....................................................................................... 44
Hình 2.2 - Sơ đồ nghiên cứu ......................................................................... 46


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1 - Tỉ lệ RLCN và tử vong theo từng cơ quan ở bệnh nhân nhiễm
khuẩn huyết nặng ......................................................................................... 49
Biểu đồ 3.2 - Tỉ lệ mắc và tỉ lệ tử vong theo số lượng cơ quan bị RLCN ...... 50
Biểu đồ 3.3 - Tỷ lệ mắc và tử vong theo ngõ vào nhiễm khuẩn .................... 51
Biểu đồ 3.4 - Kết quả cấy máu ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng .......... 56
Biểu đồ 3.5 - Đường cong ROC của các thang điểm và số cơ quan bị RLCN
trong tiên lượng tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng....................... 58
Biểu đồ 3.6 - Tử vong theo điểm APACHE II, SOFA, số cơ quan RLCN .... 59
Biểu đồ 3.7 - Đường cong ROC của CRP và PCT trong tiên lượng tử vong
bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng.............................................................. 60
Biểu đồ 3.8 - Đường cong ROC của các yếu tố cận lâm sàng trong tiên lượng
tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng ................................................. 61
Biểu đồ 3.9 - Nồng độ IL-6 giờ thứ 24 trong tiên lượng tử vong bệnh nhân
nhiễm khuẩn huyết nặng............................................................................... 64

Biểu đồ 3.10 - Nồng độ IL-10 giờ thứ 24 trong tiên lượng tử vong bệnh nhân
nhiễm khuẩn huyết nặng............................................................................... 65
Biểu đồ 3.11 - Tỷ lệ IL-10/TNF- giờ thứ 24 trong tiên lượng tử vong bệnh
nhân nhiễm khuẩn huyết nặng ...................................................................... 66
Biểu đồ 3.12 - Tỷ lệ sai biệt của nồng độ IL-6 thời điểm T24 so với T0 trong
tiên lượng tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng ................................ 67
Biểu đồ 3.13 - Diện tích dưới đường cong của các nồng độ cytokin trong tiên
lượng tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng....................................... 68
Biểu đồ 3.14 - Tương quan giữa IL-6 giờ 24 và APACHE II ........................ 70
Biểu đồ 3.15 - Nồng độ cytokin thời điểm T24 theo số cơ quan RLCN ......... 71
Biểu đồ 3.16 - Tương quan giữa nồng độ IL-10 thời điểm 24 giờ và số cơ
quan bị RLCN .............................................................................................. 72


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhiễm khuẩn huyết (NKH) là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở
bệnh nhân khoa Hồi sức cấp cứu (HSCC) dù được điều trị với kháng sinh và
các liệu pháp hồi sức hiện đại [22], [58], [91]. Cơ chế bệnh sinh của NKH là
một chuỗi phức tạp các đáp ứng viêm và kháng viêm, các phản ứng dịch thể
và tế bào, các bất thường về tuần hoàn... Trong đó, sự tác động qua lại giữa
các chất trung gian trợ viêm và kháng viêm có thể được xem như là một cuộc
đấu tranh giữa hai mặt đối lập, giữa một bên là tác nhân gây bệnh và một bên
là đáp ứng bảo vệ của ký chủ [31].
Diễn tiến từ NKH trở thành NKH nặng, sốc nhiễm khuẩn, sốc không
hồi phục, suy đa cơ quan và tử vong nhiều khi tiến triển rất nhanh. Khi bệnh
đã tiến triển thành sốc ở giai đoạn trễ và suy đa cơ quan thì việc hồi sức trở
nên kém hiệu quả. Chính vì vậy, cơng tác chẩn đốn và tiên lượng bệnh nhân
trong giai đoạn sớm đóng vai trị rất quan trọng, khơng chỉ giúp phát hiện và

điều trị kịp thời NKH trong giai đoạn “giờ vàng”, mà còn giúp giảm tỉ lệ tử
vong, rút ngắn thời gian nằm viện của bệnh nhân.
Tuy nhiên, việc chẩn đoán và đánh giá mức độ nặng của NKH rất khó
khăn vì các triệu chứng lâm sàng thường không đặc hiệu và không hằng định.
Hơn nữa, khi các triệu chứng lâm sàng của NKH biểu hiện rõ, bệnh lý đã vào
trong giai đoạn trễ. Do đó, các dấu ấn sinh học có vị trí quan trọng trong q
trình này, vì khơng chỉ giúp phát hiện sự hiện diện của tình trạng viêm và mức
độ nặng, mà cịn có thể góp phần giúp phân biệt nguyên nhân là vi khuẩn,
virút hay nấm; nhiễm khuẩn toàn thân hay khu trú... Cho đến nay, rất nhiều
dấu ấn sinh học đã được phát hiện, sử dụng trong NKH như CRP,
procalcitonin, protein C và S, antithrombin III, D-dimer, copeptin, nucleotide
vịng, ni-trít ơ-xít... Hầu hết các dấu ấn này có giá trị chẩn đốn và chỉ có một
số ít có giá trị tiên lượng [37], [89]. Bởi vậy, việc tìm kiếm các dấu ấn sinh


2

học giúp chẩn đốn nhanh hơn và tiên lượng chính xác hơn cho bệnh nhân
NKH vẫn đang là một thách thức.
Gần đây, dựa trên sự phát triển của ngành miễn dịch học và sinh học
phân tử, vai trò trợ viêm và kháng viêm của các cytokin được xác định, làm
sáng tỏ hơn cơ chế bệnh sinh của NKH và hội chứng rối loạn chức năng đa cơ
quan. Các cytokin này hầu hết được sản xuất một cách nhanh chóng trong một
vài giờ đến 24 giờ sau khi có sự xâm nhập của tác nhân gây bệnh vào cơ thể.
Do đó, việc định lượng và theo dõi sự thay đổi nồng độ các cytokin này giúp
khơng chỉ giúp chẩn đốn và phân độ nặng ở giai đoạn sớm mà còn giúp tiên
lượng cho bệnh nhân NKH [75].
Ở nước ta việc định lượng cytokin (TNF-, IL-6, IL-10) chưa được phổ
biến trên lâm sàng. Các nghiên cứu khảo sát mối liên quan giữa nồng độ các
cytokin và các vấn đề như chẩn đoán, đặc điểm lâm sàng, mức độ nặng, khả

năng tiên lượng so với các thang điểm APACHE II, SOFA… ở những bệnh
nhân nhiễm khuẩn huyết chưa được thực hiện.
Từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu lâm sàng, cận
lâm sàng và giá trị tiên lượng của một số cytokin TNF-α, IL-6, IL-10 trên
bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng”, với mục tiêu nghiên cứu như sau:
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1.

Khảo sát một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trên bệnh nhân
nhiễm khuẩn huyết nặng.

2.

Xác định giá trị của một số cytokin (TNF-α, IL-6, IL-10) trong
tiên lượng tử vong trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1.

Đại cương nhiễm khuẩn huyết
1.1.1. Định nghĩa
Nhiễm khuẩn huyết là một hội chứng lâm sàng gây ra bởi tình trạng

nhiễm khuẩn nặng và được đặc trưng bởi q trình viêm tồn thân và tổn
thương mơ lan rộng [18], [25].
Trong nhiễm khuẩn huyết, các mô ở xa nguồn nhiễm có biểu hiện các

dấu hiệu chính yếu của một tình trạng viêm, bao gồm sự dãn mạch, gia tăng
tính thấm các vi mạch và tích tụ bạch cầu.
Mặc dù viêm là sự đáp ứng sống còn của ký chủ, nhưng các quan điểm
hiện nay có khuynh hướng cho rằng sự khởi phát và tiến triển của nhiễm
khuẩn huyết là sự rối loạn điều hòa của một đáp ứng viêm bình thường, làm
phóng thích rất nhiều và khơng kiểm soát được các chất trung gian gây viêm,
tạo ra một chuỗi các biến cố gây tổn thương mô lan rộng [90].
Định nghĩa của ACCP/SCCM [31]:
 Nhiễm khuẩn là một hiện tượng vi sinh đặc trưng bởi sự đáp ứng
viêm đối với sự hiện diện hoặc sự xâm nhập của các vi sinh vật vào mơ ký
chủ bình thường vơ trùng.
 Du khuẩn huyết là sự hiện diện của vi khuẩn sống trong máu.
 Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS) là đáp ứng viêm lan rộng
đối với nhiều tác động lâm sàng trầm trọng. Hội chứng này về mặt lâm sàng
được nhận biết dựa vào sự hiện diện của hai hay nhiều hơn các tiêu chuẩn
sau:


4



Nhiệt độ > 380C hoặc < 360C



Tần số tim > 90 lần/phút



Tần số hô hấp > 20 lần/phút hoặc PaCO2 < 32 mmHg



Số lượng bạch cầu > 12000/mm3 hoặc > 10% dạng chưa

trưởng thành
 Nhiễm khuẩn huyết là sự đáp ứng của cơ thể đối với sự nhiễm khuẩn.
Do đó, trong nhiễm khuẩn huyết dấu hiệu lâm sàng của SIRS sẽ hiện diện
cùng với một bằng chứng xác định của sự nhiễm khuẩn.
 Nhiễm khuẩn huyết nặng: Nhiễm khuẩn huyết được xem là nặng khi
nó đi kèm với rối loạn chức năng cơ quan, giảm tưới máu, hoặc hạ huyết áp.
Biểu hiện của giảm tưới máu có thể bao gồm sự nhiễm toan do lactic, thiểu
niệu, hoặc rối loạn trạng thái tâm thần cấp.
 Sốc nhiễm khuẩn là nhiễm khuẩn huyết có hạ huyết áp dù đã được bồi
hồn dịch đầy đủ kèm theo có bất thường tưới máu mà có thể bao gồm sự
nhiễm toan do lactic, thiểu niệu, hoặc rối loạn trạng thái tâm thần cấp. Những
bệnh nhân đang dùng thuốc vận mạch và tăng co bóp cơ tim có thể khơng bị
hạ huyết áp vào lúc có bất thường tưới máu.
 Hạ huyết áp được định nghĩa là khi huyết áp tâm thu < 90 mmHg
hoặc giảm đi  40 mmHg so với giá trị ban đầu mà khơng có những những
ngun nhân nào khác gây hạ huyết áp.
 RLCN đa cơ quan là sự thay đổi chức năng cơ quan ở những bệnh
nhân bệnh cấp tính trong đó sự cân bằng nội mơi khơng thể được duy trì nếu
khơng được can thiệp. Hội chứng rối loạn chức năng đa cơ quan (MODS:
multi-organ dysfunction syndrome) được phân loại thành nguyên phát hoặc
thứ phát.


5

 MODS nguyên phát là kết quả của một bệnh lý được xác định rõ
trong đó sự rối loạn cơ quan xảy ra sớm và có thể quy trực tiếp cho chính
bệnh lý đó (thí dụ, suy thận do ly giải cơ).


MODS thứ phát là RLCN cơ quan không phải do tác động trực tiếp

của chính bệnh lý đó mà là do kết quả của sự đáp ứng của ký chủ đối với một
tác nhân gây bệnh khác.
Bảng 1.1 - Tiêu chuẩn nhiễm khuẩn huyết nặng theo ACCP/SCCM [31].
Nhiễm khuẩn huyết nặng = nhiễm khuẩn huyết + giảm tưới máu mô hoặc
rối loạn chức năng cơ quan với bất cứ tiêu chuẩn nào sau đây được nghĩ là
do nhiễm khuẩn gây ra:
 Tụt huyết áp do nhiễm khuẩn
 Lactate lớn hơn giới hạn trên của giá trị bình thường theo phòng xét
nghiệm
 Cung lượng nước tiểu < 0,5 mL/kg.giờ trong ít nhất 2 giờ, dù đã hồi
sức đủ dịch
 ALI với PaO2/FiO2 < 250 khi khơng có viêm phổi là ổ nhiễm
 ALI với PaO2/FiO2 < 200 khi có viêm phổi là ổ nhiễm
 Creatinine máu > 2 mg/dl (176,8µmol/l)
 Bilirubine > 2mg/dl (34,2 µmol/l)
 Giảm tiểu cầu (<100000/µl)
 Rối loạn đông máu (INR >1,5)


6

Bảng 1.2 - Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết ở người lớn theo

SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS (2001) [84]
Nhiễm khuẩn đã được chứng minh hay nghi ngờ, kèm vài trong các tiêu
chuẩn:
*Biến số tổng quát
 Sốt (>38,3oC)
 Hạ thân nhiệt (<360C)
 Tần số tim >90 lần/phút hoặc >2 độ lệch chuẩn trên giá trị bình
thường theo tuổi
 Thở nhanh
 Thay đổi tri giác
 Phù đáng kể hay thăng bằng dịch dương (>20 ml/kg trong 24
giờ)
 Tăng đường huyết (đường huyết tương > 140 mg/dl hay
7,7 mmol/l) mà khơng có đái tháo đường
*Biến số viêm
 Tăng bạch cầu (>12000/µl)
 Giảm bạch cầu (<4000/µl)
 Bạch cầu số lượng bình thường với >10% dạng chưa trưởng
thành
 CRP huyết tương >2 độ lệch chuẩn trên giá trị bình thường
 PCT huyết tương >2 độ lệch chuẩn trên giá trị bình thường


7

*Biến số huyết động
 Huyết áp động mạch (Huyết áp tâm thu < 90 mmHg; Huyết áp
trung bình < 70 mmHg; Huyết áp tâm thu giảm > 40 mmHg ở
người lớn hay <2 độ lệch chuẩn so với trị số bình thường theo
tuổi)

 Độ bão hịa ơxy máu tĩnh mạch trộn (SvO2) >70%
 Chỉ số tim >3,5 l/phút/m2
*Biến số rối loạn chức năng cơ quan
 Giảm oxy máu động mạch (PaO2/FiO2< 300)
 Thiểu niệu cấp (cung lượng nước tiểu < 0,5 mL/kg/giờ trong ít
nhất 2 giờ, dù đã hồi sức đủ dịch)
 Tăng creatinine máu > 0,5 mg/dl hay 44,2µmol/l
 Bất thường về đông máu (INR > 1,5 hay aPTT > 60 giây)
 Liệt ruột (Không nghe nhu động ruột)
 Giảm tiểu cầu (<100000/µl)
 Tăng bilirubine máu (bilirubine tồn phần huyết tương >4mg/dl
hay 70 mmol/l)
*Biến số giảm tưới máu mô
 Tăng lactate máu (>1 mmol/l)
 Chậm hồi phục màu da hay da nổi bông
Các định nghĩa về các hội chứng nhiễm khuẩn huyết có ý nghĩa quan
trọng về mặt tiên lượng. Bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết có tử suất thấp hơn
nhiều (16%) so với bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng (20-50%) và sốc
nhiễm khuẩn (40 - 70%). Tuy nhiên tử suất của nhiễm khuẩn huyết nặng và


8

sốc nhiễm khuẩn vẫn giảm rất ít trong suốt 30 năm qua cho dù đã có những
tiến bộ về điều trị kháng sinh, chăm sóc hỗ trợ và kỹ thuật ngoại khoa [24],
[26], [59], [60], [69], [93], [99], [109].
1.1.2. Dịch tễ học
Nhiễm khuẩn huyết thường xảy ra ở những bệnh nhân trung niên và lớn
tuổi [30], [143]. Bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết thường có kèm theo bệnh lý
làm giảm khả năng đề kháng ký chủ (ung thư, suy gan, suy thận, AIDS…).

Khoảng 50% bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết có kèm theo những bệnh lý nặng
có dự hậu tử vong mà không liên quan nhiễm khuẩn huyết.
* Nguồn gốc nhiễm khuẩn [86]:
- Đa số định được nguồn gốc, trừ bệnh nhân ức chế miễn dịch với
giảm bạch cầu, nguồn gốc nhiễm khuẩn thường khơng tìm thấy.
- Nhiễm khuẩn đường hơ hấp: viêm phổi là nguyên nhân thường gặp.
Không hẳn chờ đợi xem phim X quang rồi mới điều trị. Nếu có những biểu
hiện mới như ho khạc đờm hoặc khó thở, hoặc những dấu hiệu như ran nổ
lúc nghe đủ để nghi ngờ lâm sàng và kèm ≥ 2 tiêu chuẩn của SIRS là chẩn
đoán nhiễm khuẩn huyết do viêm phổi.
- Nhiễm khuẩn ổ bụng: gặp trong 25% trường hợp. Bệnh lý gia tăng
nguy cơ nhiễm khuẩn huyết nặng là: viêm ruột thừa cấp, thủng dạ dày, thiếu
máu cục bộ ruột.
- Nhiễm khuẩn đường tiểu: gặp trong 7 -10% nhiễm khuẩn huyết nặng.
Chẩn đoán xác định dựa trên cận lâm sàng thường muộn. Biểu hiên mới như:
rối loạn tiểu tiện, nước tiểu đục, đau thắt lưng, tiểu máu là đủ.
- Nhiễm khuẩn xương/khớp, mô mềm: chiếm khoảng 10% tường hợp.
Biểu hiện: viêm mô tế bào, viêm khớp nhiễm khuẩn, viêm cơ, và nhiễm
khuẩn vết thương.
- Nhiễm khuẩn khác: chú ý những catheter tĩnh mạch, những ống dẫn


9

lưu; viêm màng não, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn.
Mầm bệnh thường gặp: Escherichia coli, Staphylococcus aureus,
Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae,
Klebsiella pneumoniae, Enterobacter species.
Nhiễm khuẩn huyết do nấm thường xảy ra ở bệnh nhân suy giảm miễn
dịch có giảm bạch cầu đa nhân trung tính và sau khi dùng kháng sinh phổ

rộng kéo dài. Ngoài ra khoảng 10% bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết không thể
xác định được nguồn nhiễm ban đầu [86].
1.1.3. Sinh lý bệnh học nhiễm khuẩn huyết và vai trò của cytokin
Nhiễm khuẩn huyết được xem như là một chuỗi liên tiếp các sự kiện
sinh học xảy ra cực kỳ nhanh sau khi một dị nguyên, có nguồn gốc nhiễm
khuẩn, đi vào cơ thể (nội độc tố, ngoại độc tố, protein, siêu vi, thành phần của
nấm, ký sinh trùng…). Chuỗi sự kiện này là hoạt động của hệ thống miễn
dịch bảo vệ cơ thể, những trung gian tế bào của hệ thống này và hậu quả hoạt
động của các trung gian lên các cơ quan khác nhau, đặc biệt là tim và hệ
thống mạch máu, phổi, gan, thận, não và hệ tiêu hố.
Hình 1.1 trình bày sơ đồ cơ chế bệnh sinh của NKH, sốc nhiễm khuẩn
và RLCN đa cơ quan.


10

Nguồn nhiễm
khuẩn
Viêm phổi
Viêm phúc mạc
Viêm mô tế bào…

Sinh vật
Độc tố sinh vật
Ngoại độc tố
(TSST-1, Toxin A)
Nội độc tố

Các cytokin
Interleukin 1, 2, 6, 8…

Yếu tố hoại tử u (TNF)
Yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (PAF)
Các chuyển hóa chất của acid
arachidonic
Các hệ thống đề kháng thể dịch
Bổ thể, các kinin, sự đông máu
Khác
Chất ức chế cơ tim (MDS), các
endorphin, Histamine…

Cơ tim
Bị ức chế

Hệ mạch máu
Giãn/co mạch, rối
loạn phân bố
dòng máu, RLCN
tế bào nội mạc…

Giảm cung
lượng tim

Giảm sức cản
ngoại biên
Giảm tưới máu

Hạ huyết áp

Hồi phục

RLCN đa cơ quan

Tử vong

Hình 1.1 - Sơ đồ cơ chế bệnh sinh của sốc nhiễm khuẩn


11

Nhiễm khuẩn huyết là hậu quả của sự tương tác giữa nhiễm vi sinh vật
và đáp ứng của cơ thể. Các đáp ứng của cơ thể bao gồm các phản ứng miễn
dịch, viêm, đơng máu và các đặc tính mầm bệnh như độc lực của vi sinh vật,
siêu kháng nguyên, sự kháng opsonin hoá và thực bào, và sự kháng thuốc đều
liên quan trực tiếp hoặc gián tiếp đến đặc điểm, mức độ nặng và kết cục của
nhiễm khuẩn huyết [69], [118].
1.1.3.1. Miễn dịch không đặc hiệu và viêm trong giai đoạn sớm
của nhiễm khuẩn huyết:
Khi có vi sinh vật (vi khuẩn, vi-rút, ký sinh trùng, nấm) xâm nhập vào
cơ thể, cơ chế bảo vệ của cơ thể liên quan với miễn dịch không đặc hiệu và
miễn dịch đặc hiệu. Đáp ứng của miễn dịch không đặc hiệu xảy ra nhanh qua
tương tác của những thành phần của vi sinh vật gọi là những phần tử liên
quan với mầm bệnh (thành phần của thành tế bào, ngoại độc tố, DNA của vi
khuẩn và RNA của vi-rút) với những thụ thể nhận dạng như TLRs (toll-like
receptors - thụ thể tiếp nhận dạng chng).
Khi gắn với TLRs sẽ kích hoạt con đường truyền tín hiệu trong tế bào
dẫn đến hoạt hố NF-κB bào tương. NF-κB được hoạt hoá di chuyển từ bào
tương vào nhân gắn vào vị trí khởi phát sao chép và tăng sự sao chép những
cytokin như: TNF-α, IL-6 và IL-10 [69].
Những cytokin trợ viêm là những phân tử liên quan đến bám dính trong
bạch cầu đa nhân trung tính và những tế bào nội mạc. Bạch cầu đa nhân trung

tính hoạt hố ngồi tác dụng diệt những vi sinh vật, cịn gây tổn thương nội
mạc bằng cách phóng thích những chất trung gian làm tăng tính thấm thành
mạch, dẫn đến thốt dịch giàu protein vào phổi và những mơ khác. Thêm vào
đó, tế bào nội mạc hoạt hố phóng thích ni-trít ơ-xít, một chất dãn mạch
mạnh, là chất trung gian chính trong sốc nhiễm khuẩn [120].


12

Hình 1.2 - Đáp ứng viêm trong nhiễm khuẩn huyết
“Nguồn: James A. Russell, 2006”[120]
Sự gắn với TLR-2 và TLR-4 sẽ kích hoạt con đường truyền tín hiệu
trong tế bào dẫn đến hoạt hoá NF-κB bào tương (cytosolic nuclear factor κB).
NF-κB được hoạt hoá di chuyển từ bào tương vào nhân gắn vào vị trí khởi
phát sao chép và tăng sự sao chép những Cytokin như: TNF-α, IL-6 và IL-10.
TNF-α, IL-6 là những cytokin trợ viêm làm hoạt hoá đáp ứng miễn dịch đặc
hiệu và gây tổn thương trực tiếp hoặc gián tiếp cơ thể. IL-10 là cytokin kháng
viêm, có vai trò bất hoạt đại thực bào và nhiều hiệu quả kháng viêm khác.
Nhiễm khuẩn huyết cịn làm tăng hoạt tính của iNOS (Inducible Nitric Oxide
Synthase - Men cảm ứng tổng hợp ni-trít ơ-xít), tăng tổng hợp ni-trít ơ-xít là
chất dãn mạch mạnh.
Những cytokin trợ viêm điều hoà thuận những phân tử liên quan đến
bám dính trong bạch cầu đa nhân trung tính, đơn nhân, đại thực bào, và những
tế bào nội mạc khiến những tế bào miễn dịch này gắn vào tế bào nội mạc.
Những tế bào này phóng thích tiếp những chất trung gian như: protease,
oxidants, prostaglandins, và leucotrienes. Chức năng chính của tế bào nội mạc


13

là tính thấm chọn lọc, điều hồ vận mạch, là bề mặt kháng đông. Protease,
oxidants, prostaglandins, và leucotrienes gây tổn thương tế bào nội mạc dẫn
đến tăng tính thấm, dãn mạch thêm, và làm biến đổi thăng bằng tăng đôngkháng đơng. Cytokin cũng kích hoạt dịng thác đơng máu.
1.1.3.2. Tính đặc hiệu và khuếch đại của đáp ứng miễn dịch:
miễn dịch đặc hiệu
Vi sinh vật kích thích đáp ứng miễn dịch đặc hiệu qua trung gian tế bào
và thể dịch làm khuếch đại miễn dịch không đặc hiệu.


Tế bào B phóng thích những globulin miễn dịch gắn với vi sinh

vật tạo dễ dàng cho những tế bào huỷ diệt tự nhiên và bạch cầu đa nhân
trung tính tiêu diệt vi sinh vật.


Tế bào T cũng thay đổi trong nhiễm khuẩn huyết. Tế bào T giúp

đỡ (Th) được chía hai loại là Th1 và Th2. Th1 tiết những cytokin trợ viêm
như TNF-α, IL-1α làm tăng sản xuất những tế bào B và T độc tế bào. Th2
tiết những cytokin kháng viêm như IL-10.
1.1.3.3. Mất cân bằng giữa tăng đông và kháng đông:


Trong nhiễm khuẩn huyết, nhiều Cytokin như IL-1, IL-6 và

TNF-α gây bộc lộ yếu tố mô trên tế bào nội mạc và đơn nhân khởi phát con
đường đông máu ngoại sinh, dẫn đến sự thành lập huyết khối vi mạch và
làm rối loạn chức năng vi tuần hoàn và RLCN cơ quan.


Bình thường, những chất kháng đơng tự nhiên như Protein C,

Protein S, antithrombin III, và chất ức chế con đường yếu tố mơ
(TFPI=tissue factor pathway inhibitor) có tác dụng kháng đông, tăng tiêu
sợi huyết, và loại trừ những cục máu đông. Thrombin-α gắn với
Thrombomodulin trên tế bào nội mạc hoạt hoá Protein C thành Protein C
hoạt hoá. Protein C hình thành một phức hợp với đồng yếu tố Protein S,


14

Protein C hoạt hoá làm bất hoạt Va và VIIIa và giảm tổng hợp yếu tố ức
chế hoạt hóa Plasminogen 1 (PAI 1 - Plasminogen activator inhibitor 1).

Hình 1.3 - Đáp ứng tăng đông trong nhiễm khuẩn huyết
“Nguồn: James A. Russell, 2006”[120]
Nhiễm khuẩn huyết làm tăng tổng hợp yếu tố ức chế hoạt hóa
Plasminogen 1, giảm nồng độ Protein C, Protein S, antithrombin III và TFPI.
LPS và TNF-α làm giảm tổng hợp thrombomodulin và thụ thể Protein C nội
mạc, vì vậy làm giảm hoạt hóa Protein C. LPS và TNF-α cũng làm tăng nồng
độ yếu tố ức chế hoạt hóa Plasminogen 1 vì thế quá trình tiêu sợi huyết bị ức
chế. Hậu quả lâm sàng của những thay đổi về đông máu là đông máu nội
mạch lan toả và rối loạn chức năng cơ quan lan rộng.
1.1.4. Các cytokin trợ viêm và kháng viêm trong NKH
Đáp ứng viêm bình thường là sự điều hịa q trình tập trung, kết dính,
xun mạch, hóa hướng động, thực bào của các bạch cầu đa nhân trung tính
và tiêu diệt các vi khuẩn xâm nhập. Các q trình này được kiểm sốt chặt