nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhi lơxêmi cấp dòng lympho tại viện huyết học – truyền máu trung ương giai đoạn 2014 2016

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

O KHNH LINH

nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, cận
lâm sàng
ở bệnh nhi lơxêmi cấp dòng lympho
tại viện huyết học truyền máu trung ơng
giai đoạn 2014 - 2016

KHểA LUN TT NGHIP BC S Y KHOA
KHểA 2011 2017

H Ni 2017


B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

O KHNH LINH

nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, cận
lâm sàng
ở bệnh nhi lơxêmi cấp dòng lympho

tại viện huyết học truyền máu trung ơng
giai đoạn 2014 - 2016

KHểA LUN TT NGHIP BC S Y KHOA
KHểA 2011 - 2017

NGI HNG DN KHOA HC:
ThS. BS HONG TH HNG

H Ni 2017


LỜI CẢM ƠN
Khóa luận này được thực hiện và hoàn thành là nhờ sự chỉ bảo, giúp đỡ của
thầy cô, gia đình và bạn bè. Qua đây, tôi cũng được xin bày tỏ lòng biết ơn
chân thành và sâu sắc tới:
GS. TS Phạm Quang Vinh, Chủ nhiệm Bộ môn Huyết học-Truyền máu
Trường Đại học Y Hà Nội, cùng toàn thể các thầy cô giáo trong bộ môn đã hết
lòng dạy dỗ tôi trong những năm học qua và cho tôi cơ hội được tham gia
nghiên cứu khoa học.
GS. TS Nguyễn Anh Trí, Viện trưởng Viện Huyết học-Truyền máu Trung
ương, Phó chủ nhiệm Bộ môn Huyết học-Truyền máu Trường Đại học Y Hà
Nội đã tạo điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành khóa luận này.
ThS. BS Hoàng Thị Hồng, người thầy đã trực tiếp hướng dẫn tôi thực hiện
khóa luận. Cô không chỉ tận tình truyền dạy cho tôi những kiến thức khoa
học, những tài liệu hay, đóng góp những ý kiến quý báu mà còn luôn động
viên và dìu dắt tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận.
Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo Đại học, Bộ môn Huyết học Trường
Đại học Y Hà Nội, Phòng Kế hoạch Tổng hợp – Viện Huyết học Truyền máu
Trung ương đã tạo điều kiện để tôi thực hiện khóa luận này.

Với lòng kính trọng và yêu thương sâu sắc, tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn
vô hạn tới bố mẹ, em gái tôi, anh chị em và những người bạn đặc biệt thân
thiết đã luôn hết lòng quan tâm, khích lệ tôi những lúc khó khăn, luôn cảm
thông và chia sẻ mọi điều với tôi. Họ là nguồn cổ vũ tinh thần lớn lao để tôi
có động lực hoàn thành bài thi kết thúc 6 năm đại học này và thêm vững tin
trên con đường phấn đấu trở thành một người bác sỹ tốt trong tương lai.
Hà Nội, ngày 19 tháng 5 năm 2017
Sinh viên
Đào Khánh Linh


LỜI CAM ĐOAN
Kính gửi:
- Ban Giám hiệu Trường Đại học Y Hà Nội
- Phòng Đào tạo Đại học – Trường Đại học Y Hà Nội
- Bộ môn Huyết học – Truyền máu, Trường Đại học Y Hà Nội
- Hội đồng chấm khóa luận tốt nghiệp
Tên em là: Đào Khánh Linh
Sinh viên tổ 16, lớp Y6D, Trường Đại học Y Hà Nội
Em xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu khoa học của riêng em.
Các số liệu, kết quả trong khóa luận là trung thực và chưa từng được công bố
trong bất kỳ một công trình nào khác.
Hà Nội, ngày 19 tháng 5 năm 2017
Sinh viên

Đào Khánh Linh


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
AML

Acute Myeloblastic Leukemia

ALL

Acute Lymphoblastic Leukemia

APTT

Activated Partial Thromboplastin Time

B – ALL

B – lineage acute lymphoblastic leukemia

BCĐNTT

Bạch cầu đa nhân trung tính

CD

Cluster of differentiation

EGIL

European Group for the Immunological
Characterization of Leukemias

FAB

French – American – British

GM – CSF

Granulocyte - Macrophage Colony Stimulating Factor

G – CSF

Granulocyte - Colony Stimulating Factor

LDH

Lactate dehydrogenase

LXM

Lơxêmi

HLA

Human Leukocyte Antigen

HSC

Hemopoietic stem cells

MCHC

Mean Corpuscular Hemoglobin Conc

MCV

Mean Corpuscular Volume

MRD

Minimal Residual Disease

NST

Nhiễm sắc thể

PT

Prothrombin Time

RT – PCR

Reverse transcriptase - Polymerase Chain Reaction

SLBC

Số lượng bạch cầu

T – ALL

T – lineage acute lymphoblastic leukemia

TBG

Tế bào gốc

TKTƯ

Thần kinh trung ương

WHO

World Heath Organization



MỤC LỤC
Trang
Lời cảm ơn
Lời cam đoan
Danh mục chữ viết tắt
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN...........................................................................3
1.1. SINH LÝ QUÁ TRÌNH TẠO MÁU.........................................................3
1.1.1. Tạo máu thời kỳ phôi thai.................................................................3
1.1.2. Tạo máu thời kỳ sau đẻ.....................................................................4
1.1.3. Đặc điểm sinh máu ở trẻ em..............................................................4
1.1.4. Quá trình phân chia và biệt hóa tế bào máu......................................5
1.2. SỰ TRƯỞNG THÀNH VÀ DẤU ẤN BIỆT HÓA DÒNG LYMPHO........6
1.3. LƠXÊMI CẤP DÒNG LYMPHO TRẺ EM..............................................7
1.3.1. Dịch tễ học........................................................................................7
1.3.2. Cơ chế bệnh sinh...............................................................................8
1.3.3. Chẩn đoán..........................................................................................9
1.3.4. Phân nhóm nguy cơ.........................................................................13

1.3.5. Điều trị............................................................................................14
1.4. CÁC NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC VỀ LƠXÊMI CẤP
DÒNG LYMPHO TRẺ EM..............................................................................15
1.4.1. Thế giới...........................................................................................15
1.4.2. Việt Nam.........................................................................................15
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..........17
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU..................................................................17
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU............................................................17
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.........................................................................17
2.2.2. Phương pháp thu thập số liệu..........................................................17
2.2.3. Các biến số nghiên cứu và tiêu chuẩn đánh giá..............................17


2.2.4. Các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu...........................................20
2.2.5. Phương pháp xử lý số liệu...............................................................20
2.2.6. Đạo đức nghiên cứu........................................................................20
2.2.7. Sơ đồ nghiên cứu.............................................................................21
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................22
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM BỆNH NHI NGHIÊN CỨU...........22
3.1.1. Đặc điểm về giới.............................................................................22
3.1.2. Đặc điểm về tuổi.............................................................................22
3.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG.........................................................................23
3.3. ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG...............................................................24
3.3.1. Đặc điểm tế bào máu ngoại vi.........................................................24
3.3.2. Đặc điểm tế bào tủy xương và phân loại bệnh theo FAB................26
3.3.3. Đặc điểm một số xét nghiệm đông máu và hóa sinh.......................27
3.3.4. Đặc điểm và phân loại bệnh theo dấu ấn miễn dịch tế bào.............30
3.3.5. Đặc điểm bất thường di truyền tế bào và sinh học phân tử.............33
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN.............................................................................36
4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM BỆNH NHI NGHIÊN CỨU...........36

4.1.1. Đặc điểm về giới.............................................................................36
4.1.2. Đặc điểm về tuổi.............................................................................36
4.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG.........................................................................37
4.3. ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG...............................................................38
4.3.1. Đặc điểm tế bào máu ngoại vi.........................................................38
4.3.2. Đặc điểm tế bào tủy xương và phân loại bệnh theo FAB................41
4.3.3. Đặc điểm một số xét nghiệm đông máu và hóa sinh.......................42
4.3.4. Đặc điểm và phân loại bệnh theo dấu ấn miễn dịch tế bào.............44
4.3.5. Đặc điểm bất thường di truyền tế bào và sinh học phân tử.............47
KẾT LUẬN....................................................................................................50
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Xếp loại miễn dịch dưới nhóm LXM cấp dòng lympho.................11
Bảng 1.2. Tỷ lệ một số bất thường di truyền liên quan đến tiên lượng ..........12
Bảng 1.3. Phân nhóm nguy cơ trong LXM cấp dòng lympho B trẻ em .........14
Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhi LXM cấp dòng lympho theo nhóm tuổi ............22
Bảng 3.2. Đặc điểm các chỉ số của dòng hồng cầu và tiểu cầu ......................24
Bảng 3.3. Một số đặc điểm dòng bạch cầu ở máu ngoại vi ............................25
Bảng 3.4. Số lượng tế bào tủy và tỷ lệ tế bào blast trong tủy .........................26
Bảng 3.5. Đặc điểm xét nghiệm đông máu bất thường ở bệnh nhi Lơxêmi cấp
dòng lympho ...................................................................................................27
Bảng 3.6. Một số chỉ số xét nghiệm hóa sinh ở bệnh nhi Lơxêmi cấp dòng
lympho.............................................................................................................28
Bảng 3.7. Đặc điểm xét nghiệm LDH và Acid uric trong máu.......................29
Bảng 3.8. Tỷ lệ phân loại dưới nhóm miễn dịch ở bệnh nhi LXM cấp dòng
lympho.............................................................................................................30
Bảng 3.9. Tỷ lệ biểu hiện các dấu ấn miễn dịch đặc hiệu ở bệnh nhi Lơxêmi

cấp dòng lympho.............................................................................................31
Bảng 3.10. Một số đột biến nhiễm sắc thể và gene trong nghiên cứu.............33
Bảng 4.1. So sánh đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhi LXM cấp dòng lympho.....38
Bảng 4.2. So sánh tỷ lệ các mức giảm tiểu cầu ở các nghiên cứu...................39
Bảng 4.3. Số lượng bạch cầu máu ngoại vi ở bệnh nhi Lơxêmi cấp...............40
dòng lympho trong các nghiên cứu.................................................................40
Bảng 4.4 Tỷ lệ LXM cấp dòng B/dòng T theo các nghiên cứu.......................44
Bảng 4.5. So sánh tỷ lệ bất thường NST ở các nhóm nghiên cứu...................47
Bảng 4.6. So sánh tỷ lệ (%) bất thường gene ở các nghiên cứu......................49


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhi LXM cấp dòng lympho theo giới tính............22
Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ các triệu chứng lâm sàng của bệnh nhi LXM cấp dòng lympho. .23
Biểu đồ 3.3. Phân loại theo FAB của nhóm nghiên cứu..................................26
Biểu đồ 3.4. So sánh đặc điểm tăng số lượng bạch cầu ở 2 nhóm bệnh nhi. . .27
có xét nghiệm đông máu bình thường và bất thường......................................27
Biểu đồ 3.5. Tỷ lệ phân loại bệnh nhi LXM cấp dòng lympho theo dấu ấn
miễn dịch.........................................................................................................30
Biểu đồ 3.6. .Đặc điểm biểu hiện các dấu ấn non và dấu ấn dòng tủy ở 2 nhóm
bệnh nhi LXM cấp dòng lympho B và T.........................................................32
Biểu đồ 3.7. Đặc điểm di truyền tế bào ở nhóm bệnh nhi LXM cấp dòng
lympho được cấy nhiễm sắc thể thành công ...................................................35


DANH MỤC HÌNH ẢNH
Hình 1.1. Vị trí tạo máu trong thời kỳ trước và sau sinh ..................................3
Hình 1.2. Quá trình phân chia và biệt hóa của tế bào máu ...............................5
Hình 1.3. Các marker của dòng lympho trong quá trình phát triển ..................6

DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1. Phân nhóm nguy cơ ở bệnh nhi LXM cấp dòng lympho...............13
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ quá trình nghiên cứu............................................................21


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Thế kỷ 21 được dự báo tiếp tục có sự gia tăng không ngừng cả tỷ lệ mắc mới
và tỷ lệ tử vong do các bệnh ung thư. Ung thư đang dần trở thành vấn đề sức
khỏe được quan tâm hàng đầu ở mọi lứa tuổi với hầu khắp các quốc gia trên
thế giới. Ung thư ở trẻ em rất khác biệt so với ung thư ở người lớn, đáng chú
ý là tỷ lệ khỏi bệnh lớn hơn nhiều. Trên 70% tất cả trẻ em bị ung thư hiện nay
có thể được chữa khỏi hoàn toàn. Dù vậy, đây vẫn là nguyên nhân gây tử
vong hàng thứ 2 cho trẻ em các nước phát triển, đặt ra cho y học bài toán cần
phải tìm lời giải để giảm tỷ lệ tử vong và nâng cao hiệu quả điều trị.
Lơxêmi là bệnh ung thư hay gặp nhất ở trẻ em, chiếm khoảng 1/3 các bệnh
ác tính trong nhi khoa, trong đó 97% là Lơxêmi cấp (LXM cấp) với xấp xỉ
400 trường hợp mới mắc hàng năm ở Anh [1], [2], [3]. Đặc trưng của Lơxêmi
cấp là sự tăng sinh ác tính của tế bào tạo máu tại tủy xương, tế bào sinh sản
nhưng không biệt hóa hoặc biệt hóa rất ít, hình thành nên các tế bào ác tính.
Lơxêmi cấp được chia làm hai nhóm chính là: Lơxêmi cấp dòng lympho
(Acute lymphoblastic leukemia – ALL) và Lơxêmi cấp dòng tủy (Acute
myeloblastic leukemia – AML).
Lơxêmi cấp dòng lympho biểu hiện bằng sự rối loạn quá trình tạo máu dòng
lympho. Ở trẻ em, Lơxêmi cấp dòng lympho chiếm đến 1/4 trong tất cả các
loại ung thư và nó cũng chiếm 75% tổng số trường hợp mắc LXM nói chung,
ALL thường gặp hơn so với AML [1], [4], [5]. Trẻ trai có tỷ lệ mắc cao hơn
trẻ gái, đỉnh mắc bệnh là 4 tuổi [5], [6]. Tại Việt Nam, tác giả Mai Lan khi
nghiên cứu mô hình bệnh máu ở bệnh nhân nhi điều trị tại Viện Huyết học Truyền máu Trung ương giai đoạn 2013 – 2015 nhận thấy rằng Lơxêmi cấp là

bệnh phổ biến nhất trong các bệnh lý ác tính cơ quan tạo máu, trung bình mỗi
năm có khoảng 300 bệnh nhi Lơxêmi cấp được điều trị tại viện, trong đó
Lơxêmi cấp dòng lympho chiếm 62,5% [7].


2

Cho đến nay đã có khá nhiều tác giả trong và ngoài nước nghiên cứu về
bệnh Lơxêmi cấp ở trẻ em cũng như đi sâu tìm hiểu và khái quát các vấn đề
trên nhóm bệnh nhi Lơxêmi cấp dòng lympho. Trong thời gian gần đây, sự
phát triển của các xét nghiệm phát hiện dấu ấn miễn dịch đặc hiệu, di truyền
tế bào phát hiện biến đổi nhiễm sắc thể và sinh học phân tử tìm đột biến gen
đã góp phần hỗ trợ cùng với xét nghiệm hình thái học - hóa học tế bào để
phân loại bệnh chi tiết hơn theo các nhóm nguy cơ, giúp lựa chọn phác đồ
điều trị hóa chất phù hợp cho từng bệnh nhân. Ở nước ta, Khoa Bệnh máu
trẻ em - Viện Huyết học và Truyền máu Trung ương là một trong hai trung
tâm lớn nhất miền Bắc tiếp nhận điều trị cho bệnh nhi Lơxêmi cấp mới. Với
mong muốn hỗ trợ các bác sĩ nhận định được các triệu chứng lâm sàng, định
hướng chẩn đoán sớm trẻ bị Lơxêmi cấp, cũng như chỉ định đúng và đầy đủ
các xét nghiệm cận lâm sàng nhằm xác định chính xác thể bệnh theo bản chất
dòng tế bào và các đặc điểm di truyền, từ đó phân nhóm điều trị ban đầu
chính xác hơn, theo dõi, tiên lượng bệnh phù hợp cho mỗi bệnh nhi, chúng tôi
thực hiện đề tài: “Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở
bệnh nhi Lơxêmi cấp dòng lympho tại Viện Huyết học – Truyền máu
Trung ương giai đoạn 2014 – 2016” với hai mục tiêu chính sau:
1.

Mô tả đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhi Lơxêmi cấp dòng lympho tại Viện
Huyết học - Truyền máu Trung ương giai đoạn 2014 - 2016

2.

Nghiên cứu đặc điểm một số xét nghiệm cận lâm sàng ở bệnh nhi
Lơxêmi cấp dòng lympho tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương
giai đoạn 2014 - 2016


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1.

SINH LÝ QUÁ TRÌNH TẠO MÁU

1.1.1. Tạo máu thời kỳ phôi thai
Các vị trí tạo máu thời kỳ phôi thai:

Hình 1.1. Vị trí tạo máu trong thời kỳ trước và sau sinh [8]
-

Ngay từ ngày thứ 8, sự tạo máu đầu tiên đã xảy ra ở túi noãn hoàng

(yolk sac), gọi là tạo máu ở trung bì phôi ngoài phôi.
-

Từ tuần thứ 4, tạo máu được thực hiện tại trung mô trong phôi mà rõ

nhất là ở gan và lách, thay thế cho sự tạo máu của túi noãn hoàng. Gan phôi
làm nhiệm vụ này kéo dài suốt thời kỳ thai, mạnh nhất lúc 20 – 24 tuần thai,

4

bắt đầu giảm dần ở ba tháng cuối và chỉ còn rất yếu sau khi sinh 1 – 2 tuần.
Lách tạo máu rất ngắn, từ tháng thứ 3 và kết thúc ở tháng thứ 7.
-

Đến tháng thứ 4, tủy xương dần thay thế gan và trở thành vị trí hàng

đầu tạo máu ở thai từ tháng thứ 7, kéo dài tới sau khi sinh cho đến thời kỳ
trưởng thành [1], [9].
1.1.2. Tạo máu thời kỳ sau đẻ
Sau sinh, sự tạo máu rất mạnh, nhất là những năm đầu để đáp ứng nhu cầu
phát triển của cơ thể. Ngay khi trẻ mới ra đời, quá trình này được thực hiện
chủ yếu ở tủy xương và từ một phần rất nhỏ của gan. Ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ,
tất cả các xương đều tham gia tạo máu. Khả năng tạo máu của các xương dài
giảm dần, lúc 20 tuổi các xương đùi, xương chày không tạo máu nữa, trong
khi xương cột sống và các xương dẹt như xương chậu, xương ức, xương sườn
tiếp tục duy trì tạo máu cho tới tuổi già [10]
1.1.3. Đặc điểm sinh máu ở trẻ em
Sự tạo máu ở trẻ sau sinh, ngoài đặc điểm tạo máu rất mạnh, sự tạo máu rất
dễ bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như nhiễm khuẩn, nhiễm độc.
Ngoài ra, quá trình sinh máu còn có những điểm đặc trưng riêng:
-

Khi tủy xương bị bệnh, vị trí tạo máu có thể thay đổi. Cơ thể rất dễ có

phản ứng tạo máu ngoài tủy như ở thời kỳ phôi thai (gan, lách). Cũng có thể
giảm hoặc tăng khả năng tạo máu của tất cả các xương kể cả các xương đã

ngừng sản xuất.
-

Khi bị thiếu máu nặng, tủy vàng ở thân xương dài dễ trở thành tủy đỏ

để duy trì khả năng tạo máu, trẻ càng nhỏ hiện tượng này càng dễ xảy ra.
Trong những năm đầu của cuộc đời, mỗi dòng tế bào máu cũng vẫn có
những biến đổi quan trọng. Số lượng hồng cầu giảm dần xuống, Hemoglobin
F được thay thế bởi Hemoglobin A, số lượng và thành phần kháng nguyên bề
mặt tế bào máu thay đổi, sự tương quan của các dòng bạch cầu cũng thay đổi.


5

Có thể coi sự tạo máu ở giai đoạn sơ sinh và trẻ nhỏ là một giai đoạn
chuyển tiếp quan trọng trong đời sống cá thể, là giai đoạn tạo ra những yếu tố
cần thiết cho cơ thể thích nghi với ngoại cảnh. Chính sự biến đổi thích nghi
này đã làm cho quá trình tạo máu ở người trưởng thành thật sự đạt tới mức
hoàn thiện cao [9], [10].
1.1.4. Quá trình phân chia và biệt hóa tế bào máu
Tất cả các tế bào máu trưởng thành đều được sinh ra từ tế bào gốc tạo máu
(Hemopoietic stem cells: HSC). Trong quá trình phát triển, tế bào gốc tăng
sinh, biệt hóa và trưởng thành, sinh ra các tế bào máu có chức năng riêng biệt.

TBG

TBG

TBG

sinh 2 dòng
Tế bào máu
TBG sinh máu vạn sinh máu
đầu dòng
Hình 1.2. Quá trình phân
chia và biệt
hóa của tế bào máu [10]
đa năng
tế bào
năng
(Unipotent trưởng thành
(Pluripotent HSC) (Multipotent
HSC)

(Bipotent
HSC)

HSC)

(Mature cells)


6

Có 2 hiện tượng diễn ra: thay đổi về hình thái và gắn các dấu ấn bề mặt đvề
Hình 1.2. Quá trình phân chia và biệt hóa của tế bào máu [11]

1.2. SỰ TRƯỞNG THÀNH VÀ DẤU ẤN BIỆT HÓA DÒNG
LYMPHO
Quá trình biệt hóa của các tế bào dòng lympho, về bản chất liên quan

đến sự thêm vào và mất đi của hàng loạt các kháng nguyên bề mặt (Cluster of
Differentiation - CD) [9].

Hình 1.3. Các marker của dòng lympho trong quá trình phát triển [12]
- Dòng lympho B:
Sự phát triển tế bào B có nhiều thay đổi các dấu ấn bề mặt:
+ Nhóm CD: đáng chú ý là CD10 (dạng non), CD19 (chung cho cả non và
già), CD20, CD22, CD23 (dạng chín)


7

+ Nhóm HLA: có hệ HLA lớp I, II
+ Nhóm thụ thể Fc, C3
+ Nhóm thụ thể thuộc các Immunoglobulin (IgM, IgG, IgA, IgD, IgE)
Trong đó, các CD hiện diện sớm và ổn định trong tất cả các giai đoạn biệt
hóa là cyCD79a, cyCD22, smCD22, CD19, HLA - DR. Các dấu ấn trưởng
thành hơn là CD20, cyIgM, sIgM, Igµ hoặc Igλ [10]
- Dòng lympho T: Có các marker CD, HLA lớp I và lớp II, các thụ thể
(Receptor) α, β, γ, δ với 3 giai đoạn phát triển chính:
+ Giai đoạn T sớm: xảy ra ở tủy xương, tế bào được gọi là tế bào tiền T (ProT), xuất hiện chủ yếu CyCD3 và CD7
+ Giai đoạn T trung gian: xảy ra ở vỏ tuyến ức, tế bào T được gọi là tế bào
T - tuyến ức (T – thymocyte). Đặc trưng là sự xuất hiện CD1a+. Các CD khác
lần lượt xuất hiện: CD3yếu, CD4+, CD8+, CD2+, CD5+
+ Giai đoạn T chín: xảy ra ở tủy tuyến ức, tế bào xuất hiện tương đối đầy đủ
các CD của dòng lympho T, trong đó CD3+ là biểu hiện đặc trưng [13], [14].
1.3. LƠXÊMI CẤP DÒNG LYMPHO TRẺ EM
1.3.1. Dịch tễ học
Lơxêmi cấp dòng lympho là ung thư phổ biến nhất ở trẻ em, chiếm khoảng
25% trong các loại ung thư của trẻ <15 tuổi, tỷ lệ hàng năm: 30 - 40 trẻ bị

bệnh/ 1 triệu trẻ trên thế giới [4], [5]. Thống kê năm 2014 của Hiệp hội Ung
thư Mỹ uớc tính khoảng 2670 trẻ em được chẩn đoán xác định là LXM cấp
dòng lympho, chiếm 26% số ca ung thư ở lứa tuổi 0-14 và tỷ lệ tử vong do
LXM cấp dòng lympho chiếm 43% trong tổng số trường hợp tử vong ở bệnh
nhi LXM nói chung [15], [16]. Lứa tuổi mắc bệnh nhiều nhất là 2 – 5 tuổi [4].
Ở các nước phát triển, số lượng trẻ mắc Lơxêmi cấp dòng lympho có sự
chênh lệch về giới tính, tỷ lệ trẻ trai/ trẻ gái là 1,2; đặc biệt với T-ALL, tỷ lệ
này lên đến 4,0 [5]. Liên quan đến chủng tộc, người ta nhận thấy trong cộng


8

đồng trẻ em Mỹ, trẻ da trắng có tỷ lệ mắc cao hơn trẻ da đen; trẻ em ở châu Á
và châu Phi ít mắc bệnh hơn so với các nước phương Tây [5], [6], [17], [18].
Việt Nam chưa có một thống kê đầy đủ về dịch tễ học trên toàn quốc nhưng
Nguyễn Công Khanh và cộng sự đã tổng kết tình hình bệnh Lơxêmi từ năm
1981 – 1990 ở bệnh viện Nhi Trung ương thu được kết quả: trong hơn 1000
trẻ bị Lơxêmi cấp nói chung có tới 737 trẻ bị Lơxêmi cấp dòng lympho [19].
Tại Thành phố Hồ Chí Minh, Trung tâm truyền máu và huyết học tổng kết từ
1990 - 2000 có 660 trẻ ở dưới 15 tuổi mắc bệnh này, chiếm 50% tổng số bệnh
nhân mắc LXM cấp dòng lympho [20]. Theo Nguyễn Công Khanh, nước ta
cũng có tỷ lệ mắc ở trẻ trai cao hơn trẻ gái, bệnh phổ biến ở trẻ dưới 5 tuổi
[21]. Một nghiên cứu gần đây của tác giả Mai Lan năm 2015 về mô hình bệnh
máu ở bệnh nhân nhi điều trị tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương
cho thấy mỗi năm có trung bình 300 bệnh nhi LXM cấp được điều trị tại viện,
trong đó Lơxêmi cấp dòng lympho chiếm đến 62,5%[7].
1.3.2. Cơ chế bệnh sinh
Nhiều tác giả đã đưa ra các thuyết nhằm giải thích cho cơ chế bệnh sinh
trong Lơxêmi, trong đó giả thuyết liên quan đến những tổn thương ở mức độ
sinh học phân tử đang ngày càng được đi sâu nghiên cứu. Các đột biến gene

dẫn tới rối loạn tổng hợp các protein tham gia vào quá trình phát triển và
trưởng thành của các tế bào tạo máu, từ đó gây ra bệnh Lơxêmi cấp.
Có hai hệ thống gene với các chức năng khác nhau, cùng phối hợp để
kiểm soát sự tăng sinh ác tính, duy trì quá trình sống bình thường của tế bào
và cơ thể. Khi chức năng của các gene này bị rối loạn, tế bào thoát khỏi sự
kiểm soát bình thường và có thể dẫn đến bệnh ác tính:
- Các tiền gene sinh ung thư (proto-oncogene): có vai trò trong việc kiểm soát
quá trình phân chia và biệt hóa tế bào. Rối loạn cấu trúc gene này dẫn đến sự
hoạt hóa chúng trở thành gene sinh ung thư (oncogene).


9

- Các gene kháng ung thư (anti-oncogene): là những gene ức chế sự phát triển
khối u thông qua việc ức chế phân bào. Đột biến gene này (sắp xếp lại hoặc
chuyển đoạn) sẽ làm mất khả năng ức chế tăng sinh ác tính.
Như vậy khi gene sinh ung thư bị hoạt hóa và gene kháng ung thư bị ức chế
sẽ dẫn đến sự tăng sinh không kiểm soát được của tế bào, chúng không tiếp
tục biệt hóa và chết đi mà trở nên “bất tử” và chuyển thành ác tính [13], [22].
1.3.3. Chẩn đoán
1.3.3.1. Lâm sàng: 2 nhóm triệu chứng lâm sàng:

 Suy tủy xương do tế bào ác tính lấn át quá trình sinh máu bình thường:
- Hội chứng thiếu máu: xảy ra nhanh, nặng dần, không cân xứng với mức độ
xuất huyết, không đáp ứng với truyền máu. Thiếu máu nặng có thể làm trẻ
khó thở, suy tim.
- Hội chứng xuất huyết: do giảm tiểu cầu với đặc điểm xuất huyết tự nhiên, ở
da và niêm mạc biểu hiện đa hình thái, đa lứa tuổi hoặc có thể xuất huyết ở
nội tạng trong những trường hợp nặng.
- Hội chứng nhiễm trùng: sốt cao, thất thường, nhiễm khuẩn các cơ quan tái

diễn, không đáp ứng với điều trị kháng sinh do giảm nặng bạch cầu hạt.
 Hội chứng thâm nhiễm do tế bào non lan tràn ra máu đi tới các cơ quan:
- Biểu hiện xâm nhập hệ thống lympho: gan to, lách to, hạch to ở ngoại vi,
trung thất, ổ bụng. Lơxêmi cấp dòng lympho T hay gặp u trung thất.
- Thâm nhiễm hệ thần kinh trung ương: xảy ra ở 5% trẻ bị LXM cấp dòng
lympho ở giai đoạn sớm với những biểu hiện: hội chứng tăng áp lực nội sọ,
triệu chứng thần kinh khu trú (liệt nhẹ nửa người, liệt thần kinh sọ, co giật),
hội chứng tiểu não, hội chứng dưới đồi, đái tháo nhạt do tổn thương thùy sau
tuyến yên, ngừng trệ bạch cầu trong mạch não gây huyết khối hay gặp ở
Lơxêmi cấp dòng lympho nguy cơ cao do số lượng bạch cầu quá cao.


10

- Thâm nhiễm xương khớp: đau xương biểu hiện sớm ngay từ ban đầu ở 1/4
số bệnh nhân, hay gặp ở xương dài, đặc biệt là trẻ nhỏ.
- Thâm nhiễm tinh hoàn: biểu hiện tinh hoàn to và đau.
- Thâm nhiễm thận: thận to, đái máu, cao huyết áp, suy thận.
- Thâm nhiễm da: có thể thấy mảng thâm nhiễm nổi gồ trên da, thâm tím,
thường gặp ở trẻ nhỏ dưới 1 tuổi. Có thể xâm lấn tổ chức gây hoại tử như loét
miệng – họng, môi, … phì đại lợi (lợi trùm chân răng) [1], [10].
1.3.3.2. Cận lâm sàng
(1) Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi: thể hiện tình trạng giảm ba dòng và xuất
hiện bạch cầu non trong công thức bạch cầu
- Hồng cầu: Thiếu máu bình sắc, hồng cầu kích thước bình thường.
Hemoglobin giảm nhiều chứng tỏ bệnh tiến triển lâu, không giảm chứng tỏ
bệnh tăng sinh nhanh.
- Bạch cầu: số lượng bạch cầu có thể thấp, bình thường hay tăng cao. Thường
gặp số lượng bạch cầu tăng, có khi trên 200 G/l. Trên 90% bệnh nhân có bạch
cầu non trong công thức bạch cầu với tỷ lệ từ 1 - 90% hoặc 100% (thể nặng).

Giảm các tế bào bạch cầu trưởng thành bình thường, đặc biệt là giảm tỷ lệ
bạch cầu hạt trung tính.
- Tiểu cầu: Số lượng tiểu cầu giảm.
(2) Tủy đồ:
Là tiêu chuẩn chẩn đoán xác định Lơxêmi cấp
- Theo WHO 2008, khi tế bào blast chiếm ≥ 20% tế bào có nhân trong tủy, lấn
át các dòng tế bào tủy bình thường thì chẩn đoán xác định là Lơxêmi cấp [23]
- Số lượng tế bào tủy tăng, song có thể bình thường hoặc giảm.
(3) Hình thái học – hóa học tế bào: Dựa vào đặc điểm hình thái học và hóa
học tế bào của tế bào blast, xếp loại FAB 1986 (French - American - British)
chia Lơxêmi cấp dòng lympho làm 3 dưới nhóm (L1, L2, L3)


11

(4) Miễn dịch tế bào: Hiện nay phương pháp đếm tế bào dòng chảy để xác
định bản chất dòng tế bào và mức độ biệt hóa đang được áp dụng trong xếp
loại miễn dịch Lơxêmi cấp dòng lympho. Xét nghiệm này có độ đặc hiệu cao,
có thể chẩn đoán được 99% các trường hợp Lơxêmi cấp dòng lympho và
phát hiện ra các thể lai và giúp hiệu chỉnh lại những trường hợp mà xét
nghiệm hình thái học - hóa học tế bào chưa xác định rõ thể do đặc điểm
nhuộm hóa học tế bào không điển hình.
Bảng 1.1. Xếp loại miễn dịch dưới nhóm LXM cấp dòng lympho [24], [25]
Lơxêmi cấp dòng lympho
B-ALL:
B sớm
B phổ biến
CD19+,
Tiền B
và/hoặc

CD79+,

B chín

và/hoặc

Dấu ấn miễn dịch
HLA-DR+, TdT+, CD19++, CD10-, CyIgMHLA-DR+, TdT+, CD19++, CD10 ++, CyIgHLA-DR+, TdT+, CD19++, CD10 ++,
CD20++, CyIgM++
HLA-DR+, CD19++, CD10 +/-, CD20 ++,
SmIgM ++, CD34 và TdT thường –

CD22+
T sớm

CD2-, CD7+, CD4-, CD8-

T-ALL:

T

Tiền T

CD2+, CD7+, CD4-, CD8-

CyCD3+

trung

T tuyến

CD7+, CD2+, CD5+, CD4+, CD8+, CD1a+

và/hoặc

ức
gian
T chín

CD3+

Surface CD3+, CD2+, CD7+, CD4+ hoặc
CD8+, và TdT/CD34/CD1a-

Ghi chú: <10%: -, 10-25%: +/-, 25-75%: +, >75%:++
(5) Xét nghiệm di truyền tế bào – sinh học phân tử
- Cấy nhiễm sắc thể tế bào tủy xương, phân tích công thức karyotype để phát
hiện các biến đổi di truyền tế bào: đột biến số lượng nhiễm sắc thể, đột biến
cấu trúc nhiễm sắc thể hay phối hợp cả hai.
- Kỹ thuật RT - PCR (phản ứng chuỗi trùng hợp): giúp phát hiện đột biến gen.


12

Hiện nay, một số tổ hợp gene lai đang được khảo sát trên bệnh nhi Lơxêmi
cấp dòng lympho bao gồm:
+ Gene lai BCR/ABL t(9;22) (q34;q11), nhận thấy ở 2-5% bệnh nhi Lơxêmi
cấp dòng lympho. Nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph) được tạo ra do sự chuyển
đoạn gen ABL (albenson) trên NST9q34 và BCR (breakpoint cluster region)
trên NST22q11. NST Philadelphia với chuyển đoạn BCR/ABL thường xảy ra

ở trẻ lớn, số lượng bạch cầu tăng cao [1], [6].
+ Gene lai E2A/PBX1 t(1;19) (q23;p13): chuyển đoạn này hợp nhất gene E2A
trên NST19 với gene PBX1 trên NST1 tạo thành nhiều oncoproteine lai
E2A/PBX1, thuận lợi cho việc chuyển ác tính.
+ Gene lai TEL/AML1 t(12;21) (p13;q22): bằng kỹ thuật sinh học phân tử,
thấy gene lai TEL/AML1 chiếm đến 1/4 trường hợp B-ALL ở trẻ em và 22%
Pre-B ALL. Nhiều tác giả nhận định rằng chuyển đoạn này có tiên lượng tốt.
+ Gen lai MLL/AF4 t(4;11) (q21;q23): thường gặp ở trẻ dưới 1 tuổi với tần
suất 50-70%. Tổ hợp gen MLL/AF4 tạo ra MLL protein, protein này thúc đẩy
hoạt động phiên mã, dẫn đến sự hoạt động bất thường của gen HOX, gây tăng
cao số lượng bạch cầu và tế bào bất thường. Những bệnh nhi có sự sắp xếp lại
gene MLL thường có tiên lượng xấu, hay thâm nhiễm thần kinh trung ương,
cần được ghép tủy [1], [5], [10].
Bảng 1.2. Tỷ lệ một số bất thường di truyền liên quan đến tiên lượng [26]
Bất thường
Trên lưỡng bội (> 50NST)
Dưới lưỡng bội (< 45NST)
t(12;21)(p13;q22) [TEL/AML1]
t(9;22)(q34;q11.2) [BCR/ABL]
t(4;11)(q21;q23) [MLL/AF4]
t(1;19) (q23;q13.3) [E2A/PBX1]
Karyotype bình thường

Trẻ em (%)
23 - 30
6
22 - 26
1-3
1-2
1-6

31 - 42

Tiên lượng
Tốt
Xấu
Tốt
Xấu
Xấu
Xấu
Tương đối tốt


13

(6) Xét nghiệm hóa sinh: acid uric, LDH (Lactat dehydrogenase), globulin
miễn dịch, xét nghiệm chức năng gan, chức năng thận, điện giải đồ phục vụ
cho điều trị hóa chất.
(7) Xét nghiệm dịch não tủy: tế bào dịch não tủy và thành phần hóa sinh để
chẩn đoán thâm nhiễm thần kinh trung ương.
1.3.4. Phân nhóm nguy cơ
Có nhiều tiêu chuẩn cũng như nhiều cách phân nhóm nguy cơ khác nhau đã
được các nhà nghiên cứu đưa ra để lựa chọn phác đồ điều trị cho từng bệnh
nhân nhằm đạt được đáp ứng điều trị sớm, lui bệnh hoàn toàn, hạn chế tái
phát và tiên lượng chính xác hơn. Tại Khoa Bệnh máu trẻ em - Viện Huyết
học Truyền máu Trung ương hiện nay chủ yếu sử dụng phân nhóm nguy cơ
dựa vào phân loại kiểu hình miễn dịch (dòng lympho B hay lympho T), tuổi
và số lượng bạch cầu tại thời điểm chẩn đoán, biến đổi di truyền đặc trưng,
đáp ứng với điều trị cảm ứng ở ngày 7 (đối với máu ngoại vi) và ở ngày 21
(đối với tuỷ xương) để phân ra các nhóm nguy cơ cao hay nguy cơ thường để
điều trị theo phác đồ FRALLE 2000 [27]

14

A
(nguy cơ
chuẩn)

Blast tủy ngày 21

< 5%

A1

5-25%

A2

> 25%

B-ALL
MRD (+) ≥ 10-2

A3

Ngày 35-42
có
B
(nguy cơ Nhạy cảm corticoid ngày 8
cao)

và hóa trị ngày 21
không

ALL

T-ALL

B1

B2

≤ 5%

T1

> 5%

T2

Blast tủy ngày thứ 21

Sơ đồ 1.1. Phân nhóm nguy cơ ở bệnh nhi LXM cấp dòng lympho
Bảng 1.3. Phân nhóm nguy cơ trong LXM cấp dòng lympho B trẻ em [27]
Yếu tố nguy cơ
Tuổi
Số lượng bạch cầu (G/l)
Thâm nhiễm TKTƯ
t(9;22) & t (4;11)
hoặc bộ NST ≤ 44
BCR-ABL hay MLL-AF4

Tái sắp xếp gen MLL
khi CD10 (+) yếu

Nhóm A
(có tất cả)
1-10
≤ 50
Không

Nhóm B
(có 1 trong các tiêu chuẩn)
≥ 10
≥ 50
Có

Không

Có

Âm tính

Dương tính

Không hiện diện

Có hiện diện

1.3.5. Điều trị
Nguyên tắc điều trị:
- Lựa chọn phác đồ đa hóa trị liệu tùy theo nhóm nguy cơ (ALL-BFM 81,

A1

A2

A1