NGHIÊN cứu đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và kết QUẢ điều TRỊ TRONG BỆNH đa u tủy XƯƠNG CHUỖI NHẸ tại VIỆN HUYẾT học TRUYỀN máu TRUNG ƯƠNG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THÙY DƯƠNG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,
CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ
TRONG BỆNH ĐA U TỦY XƯƠNG CHUỖI NHẸ
TẠI VIỆN HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU TRUNG
ƯƠNG

Chuyên ngành: Huyết học - Truyền máu
Mã số: 60720151

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Hà Thanh


HÀ NỘI - 2018
LỜI CẢM ƠN
Sau khi hoàn thành luận văn tốt nghiệp Thạc sỹ Y khoa, tôi xin được
gửi lời cảm ơn tới: Ban giám hiệu, Phòng đạo tạo Sau đại học trường Đại Học
Y Hà Nội, Bộ môn Huyết học - Truyền máu, Đảng Ủy, Ban lãnh đạo Viện
Huyết học - Truyền máu Trung ương đã giúp đỡ và tạo điều kiện trong 2 năm
qua giúp tôi hoàn thành khóa học.
Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS. Nguyễn Hà Thanh là người thầy
trực tiếp hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu để đạt được

kết quả ngày hôm nay.
Tiếp đến tôi xin được bày tỏ lòng kính trọng tới GS.TS. Phạm Quang
Vinh, PGS.TS. Bạch Quốc Khánh, GS.TS. Nguyễn Anh Trí là những người
thầy của nhiều thế hệ các bác sĩ chuyên ngành Huyết học - Truyền máu. Các
thầy mãi luôn là tấm gương sáng cho các học trò noi theo trong quá trình học
tập, nghiên cứu và cả trong công tác thực hành lâm sàng.
Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến: TS. Vũ Đức Bình, ThS. Nguyễn
Lan Phương và các bác sĩ khoa Bệnh máu tổng hợp II, Viện Huyết học Truyền máu Trung ương những người đã tạo điều kiện, giúp đỡ tôi trong quá
trình làm việc, học tập và thu thập số liệu và hoàn thành luận văn.
Cuối cùng tôi cho tôi được nói lên lời cảm ơn đến gia đình, bạn bè
những người đã luôn đứng bên tôi, đồng hành cùng tôi trên từng mỗi bước đi.

Nguyễn Thùy Dương


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Nguyễn Thùy Dương học viên cao học Huyết học - Truyền
máu khóa 25 Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan:
1

Đây là luận văn do tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của thầy

2

PGS.TS. Nguyễn Hà Thanh.
Công trình này không trùng lặp với bất kì nghiên cứu nào khác đã được công

3

bố tại Việt Nam.

Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực
và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 10 tháng 9 năm 2018
Tác giả

Nguyễn Thùy Dương


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
VIẾT TẮT
BN
BC
BOĐ
BT
CD
CK
CT scanner
Del
DNA
ĐUTX
ĐQHT
eGFR
EFS
EPO
FISH
FGFR
FLCr
HTĐ
Hb

Ig
IgH
IL
ISS
IMWG
LDH
LBHT
LBMPRT
LBMP
MAF
MAFB

GIẢI NGHĨA
Bệnh nhân
Bạch cầu
Bệnh ổn định
Bình thường
Cluster diffrenttiation (chùm biệt hóa)
Chu kỳ
Computed Tomography scanner
Delete (mất)
Deoxyribonucleic acid
Đa u tủy xương
Độ quánh huyết tương
Estimated glomerular filtration rate
(Mức lọc cầu thận ước tính
Event free survival (Thời gian sống thêm không biến cố).
Erythropoietin
Fluorescence In Situ Hybridization
(kỹ thuật lai huỳnh quang tại chỗ)

Fibroblast Growth Factor Receptor : thụ thể yếu tố tăng
trưởng nguyên bào sợi
Free light chain ratio (tỷ lệ chuỗi nhẹ tự do)
Huyết tủy đồ
Hemoglobine
Immunoglobulin
Immunoglobulin heavy (chuỗi nặng của globulin miễn dịch
Interleukine
International Staging System (hệ thống phân loại quốc tế)
International Myeloma Working Group
(hiệp hội nghiên cứu đa u tủy xương quốc tế)
Lactic Dehydrogenase (men phân hủy acid lactic)
Lui bệnh hoàn toàn
Lui bệnh một phần rất tốt
Lui bệnh một phần
Musculoaponeurotic Fibrosarcoma
(sarcom sợi thần kinh cơ)
Musculoaponeurotic Fibrosarcoma oncology family protein


MMSET
MRI
NST
NF-kB
OS
17p
PET/CT
13q
STTX
R-ISS

mRNA
TNF
TC
t(4, 14)
VTD
VCD
VLA

B (gia đình sarcom sợi thần kinh cơ protein B)
Multiple Myeloma Set Domain
(vùng cài đặt đa u tủy xương)
Magnetic resonance imaging (hình ảnh cộng hưởng từ)
Nhiễm sắc thể
Nuclear factor- kappa B (yếu tố nhân kappa B)
Overall survival (Thời gian sống thêm toàn bộ)
cánh ngắn nhiễm sắc thể 17
Positron emission tomography- Computed Tomography
Cánh dài nhiễm sắc thể 13
Sinh thiết tủy xương
Revised International Staging System
(hệ thống phân loại quốc tế có sửa đổi)
Messenger Ribonucleic acid
Tumor Necrosis Factor (yếu tố hoại tử khối u)
Tiểu cầu
Chuyển đoạn nhiếm sắc thể 4 và 14
Bortezomib, thalidomide, dexamethasone
Bortezomib, cylophosphamid, dexamethasone
Very late antigen (kháng nguyên rất chậm)

MỤC LỤC
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC BIỂU ĐỒ

C HÌNH


7

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đau tuỷ xương (ĐUTX) là một bệnh tăng sinh ác tính tương bào
(Plasmo cells) chủ yếu trong tuỷ xương. Những tế bào này được biệt hoá từ
các tế bào lympho B và có khả năng sản xuất ra các globulin miễn dịch (Ig),
gây ra những rối loạn đặc trưng của bệnh [1], [2], [3].
Do tăng sinh các tương bào ác tính trong tuỷ xương, chế tiết các Ig bất
thường từ đó ảnh hưởng đến cơ quan bộ phận như cơ quan tạo máu, hệ thống
xương, thần kinh tâm thần… gây ra các biến loạn trong cơ thể như đau
xương, thiếu máu, suy thận… Biểu hiện lâm sàng ở giai đoạn đầu rất nghèo
nàn, dễ bị bệnh nhân bỏ qua vì thế bệnh nhân thường được chẩn đoán và điều
trị khi đã ở giai đoạn muộn, có nhiều biến chứng vì thế tiên lượng và điều trị
rất khó khăn [3].
Bệnh chiếm 1,8% trong các bệnh ác tính nói chung và khoảng 15% trong
các bệnh máu ác tính. Bệnh thường gặp ở người lớn tuổi từ 65 đến 74 tuổi,
trung bình khoảng 69 tuổi, phân bố đều ở cả 2 giới. Theo thống kê của hội
Ung Thư Hoa Kỳ có trong năm 2016 có khoảng 30330 ca mắc mới và 12650
ca tử vong tại Mỹ [4].
Trong mỗi trường hợp ĐUTX, chỉ một loại Ig được sản xuất quá mức.
Điều này khác nhau giữa các bệnh nhân. Trong đó, IgG là phổ biến nhất, hay
gặp thứ hai là IgA, IgM, IgD và IgE rất hiếm. Các Ig có thể được phân thành
một trong 5 lọai phụ thuộc chuỗi nặng của chúng. Tuy nhiên trong khoảng 1520% những người mắc ĐUTX không được sản xuất các Ig một cách hoàn

chỉnh mà chỉ sản xuất một phần của Ig là các chuỗi nhẹ kappa hoặc lambda,
loại ĐUTX này được gọi là ĐUTX chuỗi nhẹ [2], [3], [5], [6].
ĐUTX chuỗi nhẹ là một thể hiếm gặp, được đặc trưng bởi các tế bào
tương bào chỉ sản xuất các chuỗi nhẹ mà không có sự tăng của các Ig hoàn
chỉnh [7], [8], [9].


8

ĐUTX chuỗi nhẹ là một thể bệnh có sự khác biệt nhiều so với các thể
bệnh thông thường do vậy khó chẩn đoán ở các tuyến không phải chuyên
khoa, do không định lượng được chuỗi nhẹ tự do trong huyết thanh cũng
nhưng không làm được điện di miễn dịch vì vậy bệnh nhân thường đến ở giai
đoạn rất muộn, nhiều biến chứng, tiên lượng xấu nên việc điều trị gặp nhiều
khó khăn [8].
Nhằm mục tiêu đưa ra những hiểu biết về bệnh một cách hệ thống giúp
chẩn đoán sớm, tiên lượng tốt về bệnh và bước đầu đánh giá đáp ứng điều trị
của bệnh nhân ĐUTX chuỗi nhẹ chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài
“Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị trong
bệnh đa u tủy xương chuỗi nhẹ tại Viện Huyết học- Truyền máu Trung
Ương” với mục tiêu:
1.

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh đa u tủy xương

2.

chuỗi nhẹ.
Đánh giá kết quả và một số yếu tố liên quan đến đáp ứng điều trị
bằng hóa chất của bệnh đa u tủy xương chuỗi nhẹ tại Viện Huyết

học – Truyền máu Trung Ương giai đoạn 2014-2018.


9

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ ĐA U TỦY XƯƠNG
1.1.1. Sơ lược về lịch sử bệnh đa u tủy xương
Mặc dù bệnh ĐUTX có thể đã xuất hiện từ hàng ngàn năm trước đó
nhưng đến năm 1844 trường hợp đầu tiên được bác sĩ Samuel Solley mô tả ở
một người phụ nữ 39 tuổi khởi phát bệnh bằng mệt mỏi và đau xương do gãy
nhiều xương. Sau khi bệnh nhân tử vong, giải phẫu tử thi cho thấy trong
xương có rất nhiều chất màu đỏ. Bác sĩ Solley nghĩ rằng bệnh là do viêm và
biểu hiện đầu tiên là tổn thương mạch máu và tổn thương các chất trong
xương, chất này được thải qua thận [10]. Trường hợp BN đa u tủy xương nổi
tiếng là Thomas Alexander McBeam, 45 tuổi, biểu hiện rất mệt, đau xương,
bác sĩ ghi nhận là nước tiểu đông cứng. Tháng 9 năm 1844 BN xoay trở người
thì đột nhiên cảm thấy các xương sườn gãy và không thể xoay trở được vì rất
đau. BN được điều trị bằng rút 500ml máu, điều này làm BN đỡ đau nhưng
rất yếu, sau đó BN đau trở lại và tử vong sau 16 tháng. Khi tử vong BN được
làm giải phẫu tử thi và cho thấy xương sườn dễ gẫy, xốp mềm, chất xương
như thạch, màu đỏ, khi xem dưới kính hiển vi thấy có nhiều tế bào to, hình
tròn hoặc bầu dục, bào tương rộng ưa base. Nước tiểu của McBeam có tỷ
trọng cao, khi đun lên có màu đục. Ông Henry Bence Jonce mô tả đó là một
loại protein. [10], [11], [12]. Và danh từ protein Bence - Jonce được mô tả lần
đầu tiên bởi tác giả Fleicher năm 1988 [10].
Năm 1873, thuật ngữ đa u tủy xương “Multiple myeloma” được đặt ra
bởi Rustizky. Người mô tả độc lập một bệnh nhân tương tự nhấn mạnh sự có
mặt của nhiều khối u xương [9], [12].

10

Năm 1889, Kahler đã báo cáo triệu chứng lâm sàng và hình ảnh X-quang
xương về bệnh ĐUTX. Hội chứng này được mang tên ông (đa u tủy xương
hay còn gọi là bệnh Kahler) [5], [12].
Năm 1895, Marschalko, đã công bố mô tả đầy đủ nhất về các tế bào
plasmo [5], [12].
Năm 1929 Arinkin là người đầu tiên thực hiện việc chọc hút tủy xương
để chẩn đoán bệnh đa u tủy xương [11].
Năn 1939 ông Tiselius và Kabat chứng minh hoạt tính kháng thể trên
cung gamma globulin, và cho thấy đỉnh cao nhọn trên điện di protein rất đặc
trưng cho bệnh ĐUTX. Năm 1957, điện di độ phân giải cao trên gel agarose
được sử dụng trong hầu hết các phòng thí nghiệm. Điện di miễn dịch huyết
thanh và điện di miễn dịch cố định có thể phát hiện một lượng nhỏ các chuỗi
nhẹ đơn dòng không nhận diện được trên điện di protein huyết thanh. Và nhờ
vào đó người ta có thể phân biệt được các dưới nhóm của ĐUTX [12].
Năm 1972, trong danh pháp của tổ chức Y tế Thế Giới, Mathe và
Rappaport định nghĩa ĐUTX là một bệnh “Ung thư hóa hệ thống tương
bào”, gây ra u có tính chất khu trú hoặc thâm nhiễm lan tỏa, chủ yếu vào
tủy xương. Bệnh thường kết hợp với hiện tượng tăng Ig đơn dòng (IgG,
IgA, IgD, hoặc chuỗi nhẹ trong huyết thanh và nước tiểu). Tiếp đó, có
nhiều bằng chứng khẳng định các Ig tham gia vào quá trình sinh bệnh học
của bệnh, gây rối loạn bệnh lý ở nhiều cơ quan như thận, hệ thần kinh, hệ
miễn dịch [2], [10], [12], [13].
1.1.2. Protein Bence Jone và ĐUTX chuỗi nhẹ
Mặc dù Heller năm 1846 mô tả một protein trong nước tiểu mà kết tủa
khi nóng lên trên 50°C và sau đó biến mất khi được làm lạnh. Thuật ngữ
"protein Bence Jones" lần đầu tiên được sử dụng bởi Fleischer vào năm

1880 [12].


11

Năm 1956, Korngold và Lipari, kỹ thuật viên của ông, xác định các lớp
khác nhau của Protein Bence - Jone là kappa và lambda [10], [12].
Năm 1962, Edelman và Gally cho thấy các chuỗi nhẹ được chuẩn bị từ
một protein đơn dòng trong huyết thanh và protein Bence Jones từ nước tiểu
của bệnh nhân cùng một thành phần amino acid giống hệt nhau và giống với
các nhóm ĐUTX khác. Các chuỗi nhẹ có cùng một nhiệt tính như protein
Bence Jones, do đó giải quyết những bí ẩn của nguồn gốc của protein độc
nhất này 115 năm sau phát hiện của Henry Bence - Jones [12].
Năm 1966 tác giả William phát hiện ra khoảng 20% bệnh nhân trong số
các bệnh nhân ĐUTX nghiên cứu của ông không có biều hiện tăng gamma
globulin trên điện di huyết thanh nhưng lại thấy tăng các chuỗi nhẹ tự do
trong huyết thanh [7].
Nghiên cứu của Hyang Eun Sohn năm 1989 trên 10 BN ĐUTX chuỗi
nhẹ thấy rằng ở các BN này chỉ số protein toàn phần huyết thanh không tăng
cao mà 40% các trường hợp nghiên cứu có lượng protein toàn phần giảm,
Albumin giảm chỉ gặp ở 10% bệnh nhân nghiên cứu, tuy nhiên thấy tình trạng
tổn thương chức năng thận ở tất cả các bệnh nhân nghiên cứu [14], điều này
là những dấu hiệu không đặc trưng cho đa số BN đa u tủy xương do vậy sẽ
làm khó khăn trong chẩn đoán sớm.
Bên cạnh đó các nghiên cứu đều thấy trong ĐUTX chuỗi nhẹ tỷ lệ tổn
thương thận cao hơn nhiều so với các nhóm còn lại [14], [15], [16], [17].
Các nghiên cứu sau này đều cho thấy một tỷ lệ tương tự từ 15-20%
ĐUTX chuỗi nhẹ trong tổng số ĐUTX mới mắc, và các tác giả đều cho thấy
rằng ĐUTX chuỗi nhẹ là một thể có tiên lượng xấu hơn so với các nhóm
ĐUTX khác [8], [9], [18].

Trong nghiên cứu của tác giả Ríos-Tamayo R và cộng sự năm 2015 tác
giả thấy rằng so với các nhóm ĐUTX khác thì ĐUTX chuỗi nhẹ có các đặc
điểm lâm sàng, tình trạng tổn thương thận cũng như chỉ số LDH, giai đoạn


12

bệnh nặng hơn đáng kể so với nhóm ĐUTX khác tại thời điểm chẩn đoán.
Cũng trong nghiên cứu này tác giả thấy rằng thời gian trung bình sống thêm
toàn bộ (OS) của nhóm ĐUTX chuỗi nhẹ thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với
các nhóm ĐUTX khác với p = 0,014 [9].

Biểu đồ 1.1: OS của ĐUTX chuỗi nhẹ so với ĐUTX khác
(Nguồn: Ríos-Tamayo R (2015)
Trong ĐUTX chuỗi nhẹ các nghiên cứu còn thấy rằng thường gặp một tỷ
lệ biểu hiện bằng việc xuất hiện các khối u ngoài tủy ở thời điểm chẩn đoán
[19], [20].
1.1.3. Dịch tễ bệnh ĐUTX chuỗi nhẹ
ĐUTX chuỗi nhẹ chiếm 15-20% ĐUTX nó chung [6], [9], [16]. Có một
số yếu tố nguy cơ của bệnh như tỷ lệ mắc ĐUTX tăng theo tuổi, gặp ở nam
nhiều hơn nữ và người da đen nhiều hơn người da trắng [21]. Nhiều tác giả
cho rằng tia xạ có thể là một yếu tố gây bệnh, sự tiếp xúc với hóa chất như
benzene, amiang hay chất độc công nghiệp và nông nghiệp cũng có thể là yếu
tố gây bệnh [2], [3].


13

1.1.4. Cơ chế bệnh sinh
1.1.4.1. Bất thường nhiễm

a. Chuyển đoạn NST

sắc thể (NST) và gen trong bệnh ĐUTX

Các nghiên cứu cho thấy hầu hết các trường hợp đa u tủy xương đều có
bất thường NST và gen [22]. Sự kiện đầu tiên xảy ra trong tế bào lympho B là
rối loạn điều hòa gen sinh ung thư, thường gặp là chuyển đoạn tại vị trí IgH
(Imunoglobulin heavy chain) (14q32), ít gặp hơn là vị trí IgL (Immunoglobulin
light chain) (Kappa: 2p11 hoặc Lambda: 22q11) [23].
Trong bệnh đa u tủy xương, chuyển đoạn IgH có thể nguyên phát hoặc
thứ phát. Chuyển đoạn nguyên phát xảy ra đầu tiên trong quá trình sinh bệnh,
trong khi đó chuyển đoạn thứ phát xảy ra trong giai đoạn tiến triển bệnh
(Hình 1.1). Hầu hết chuyển đoạn IgH nguyên phát xuất phát từ sai lệch trong
quá trình biến đổi DNA trong tế bào lympho B, nhất là vùng IgH. Khoảng
40% tế bào đa u tủy xương có chuyển đoạn IgH với 5 loại NST khác nhau với
các NST số 4, 6, 11, 16, 20 [22], [24].

Hình 1.1: NST 14 chuyển đoạn với các NST khác
(Nguồn: Jessus San Miguel (2011) [24]


14

Tần suất t(11;14) là 15-20% [25]. Hậu quả của t(11;14) là sản xuất ra
gen CCND1 trên NST 11 (Hình 1.1). Gen này gây ra chuyển men polymerase
ngược (reverse transcriptase polymerase chain reaction: RT-PCR). Gặp trong
100% trường hợp đa u tủy xương với t(11;14).
Tần suất t(4,14) là 15%. Sự chuyển đoạn này gây ra gen FGFR3 và
MMSET trên NST 4. FGFR3 là một thụ thể tyrosine kinase có ái lực cao với
gia đình yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi. Cả 2 gen tạo FGFR và MMSET

không có trong tương bào bình thường, nhưng lại xuất hiện khi có t(4;14) .
75% các trường hợp t(4;14) thì có biểu hiện tăng MMSET và FGFR3. 25%
trường hợp còn lại chỉ có tăng MMSET. 10% các trường hợp có FGFR3 xảy
ra trong giai đoạn bệnh tiến triển. Khi có đột biến t(4;14) ở giai đoạn MGUS
(monoclonal gammopathy of unknown significance) thì tiến triển thành bệnh
đa u tủy xương nhanh hơn. BN đa u tủy xương có t(4;14) có thụ thể sinh ung
thư tyrosine kinase FGFR3. Hậu quả là quá trình phosphoryl hóa chống lại
quá trình chết tự nhiên của tế bào, làm cho tế bào không đi vào chu trình chết
tự nhiên. Do đó, khi ức chế tyrosine kinase FGFR3 là cách điều trị nhắm
trúng đích.
Tần suất t(14;16) là 5-10%. Điểm gãy trên NST 16q23 tại vùng 5501350 kilobytes tạo ra MAF. Tăng MAF trong 50% các trường hợp. Ức chế
MAF là điều trị nhắm trúng đích.
Tần suất t(6;14) là 3%. Sự chuyển đoạn này tạo ra cyclin D3 mRNA.
Tần suất t(14;20) là 1,5%- 2%. Sự chuyển đoạn này tạo ra MAFB tại
vị trí NST 20q23. MAFB là biểu hiện của chuyển đoạn thứ phát [26].
Tuy nhiên trong ĐUTX chuỗi nhẹ vẫn có sự chuyển đoạn các nhiễm sắc
thể này nhưng lại không có sự sản sinh ra chuỗi nặng điều này được lý giải là
do có sự mất chức năng của gen IgH, sản sinh ra mRNA bất thường, cũng như
sự bất ổn của mRNA hoặc sự mất khả năng tiết ra chuỗi nặng. Rất ít nghiên


15

cứu được công bố để giải quyết vấn đề này. Báo cáo bởi Szczepanski và cộng
sự [27] trên 10 bệnh nhân nghiên cứu gen IgH bằng phân tích bằng kỹ thuật
phân tử cho thấy sự sắp xếp bất thường trong vùng chứa DNA gen IgH [28].
Tuy nhiên, trong nghiên cứu này tác giả cũng cho thấy sự sắp xếp IgH ở bệnh
nhân ĐUTX, và chỉ ra rằng sự sắp xếp lại IgH bất thường là thường xuyên
trong ĐUTX chuỗi nhẹ không giống như trong các loại ĐUTX phổ biến khác.
Như vậy, gen IgH sẽ có thể được sắp xếp lại bất thường, tạo các chuyển đoạn

như trong ĐUTX chung, nhưng sẽ không thể tạo ra sự sắp xếp để sản xuất
chuỗi nặng [28].
Thay đổi số lượng NST
Thêm NST hoặc mất NST: Thêm NST 1q, mất NST 13, mất NST 17p,
thay đổi số lượng NST cũng góp phần vào cơ chế bệnh sinh [26].
Mất NST 13:
Mất NST 13 gặp trong 40-50% bệnh đa u tủy xương mới chẩn đoán, mất
NST 13 là một yếu tố tiên lượng độc lập, thuộc nhóm tiên lượng trung bình [29].
Mất NST 13 thường kết hợp với t(4;14), t(14;16), mất 17p, thêm 1q.

Hình 1.2: Mất cánh dài NST 13
(Nguồn: Antonio Cuneo (1991)
Mất NST 17:
Mất NST 17p gây mất gen TP53. Gen TP53 là một gen ức chế sự phát
triển của khối u, nên khi không có gen TP53 khối u sẽ phát triển nhanh và khó


16

điều trị. Tần suất chiếm 5-10% trường hợp đa u tủy xương mới chẩn đoán
nhưng tiên lượng rất xấu [30].

Hình 1.3: NST 17 có chứa gen TP 53
(Nguồn: metasystems-probes.com)
Đa bội:
Đa bội trong ĐUTX thường là thêm một hoặc nhiều NST trong rất nhiều
NST, trừ NST 1,13,21. Đa bội sẽ gây biểu hiện gen quá mức trên các NST bị
tổn thương. Các gen này làm tế bào phát triển, dẫn đến thành lập dòng tương
bào đơn dòng. Kết quả là tạo ra một dòng tương bào gây sản xuất quá nhiều
kháng thể [31].

Không đa bội:
BN đa u tủy xương mà không có đa bội thì sõ có IgH cao, chuyển đoạn
với 5 NST khác. Trong nhóm không đa bội, thường là mất NST 13 hoặc thêm
1q. Thiểu bội có tiên lượng xấu [31].
Tương tác giữa tương bào và vi môi trường tủy xương
Vai trò của các tế bào đệm trong tủy xương
1.1.4.2.
a.

Ngoài các đột biến gen gây bệnh còn có sự tương tác giữa tương bào với
vi môi trường tủy xương góp phần làm cho tế bào ác tính tăng sinh trong tủy
xương. Trong suốt giai đoạn bệnh, tương bào khu trú trong tủy xương và phụ
thuộc vào các yếu tố tăng trưởng. Trong tủy xương, tương bào kết dính vào tế


17

bào đệm thông qua một loạt chất kết dính như dòng β1 (VLA- 4, VLA-5,
VLA-6, cũng còn gọi là CD49d, CD49e, CD49f), chất gian bào (ICAM -1:
Intercellular Adhesion Molecule) và chất kết dính tế bào vào mạch máu
VCAM-1. Hơn nữa, tế bào đệm sinh ra yếu tố SDF-1 (Stroma cell-derived
factor: yếu tố xuất phát từ tế bào đệm), yếu tố này gắn với CXCR4 (C-X-C
chemokine receptor type 4) trên bề mặt tương bào. Sự gắn kết này gây ra hóa
ứng động tương bào và tăng điều hòa chất kết dính bề mặt như VLA-4. Tương
bào dễ dàng di chuyển trong tủy xương nhờ vào các chất khác như CD138,
CD38, CD44, CD106 [24].
b.

Vai trò của các cytokine và các yếu tố tăng trưởng
Các nghiên cứu về cytokin trong ĐUTX cho thấy IL- 4 có tác dụng kích

thích lympho B tổng hợp DNA, IL-5 kích thích sự tăng sinh lympho B và IL6 có vai trò làm cho lympho B biệt hoá thành tương bào.
Trong ĐUTX, khi tương bào ác tính xâm lấn tuỷ xương sẽ kết dính vào
tế bào đệm kích thích sản xuất ra IL-6. Đồng thời tế bào ác tính trong tuỷ
xương sẽ sản xuất ra một số cytokine như IL-1β, yếu tố hoại tử khối u TNFα
(tumor necrosis factor alpha) thúc đẩy sản xuất IL-6 từ tạo cốt bào. IL-6 tham
gia vào quá trình kích thích tăng sinh các tương bào ác tính nhưng lại không
có tác dụng trong quá trình biệt hoá của các tế bào này, do đó ngăn các tế bào
ác tính chết theo chương trình. Mặt khác IL-6 còn thúc đẩy phá huỷ xương
thông qua sự ức chế hình thành xương và kích thích tăng sinh huỷ cốt bào.
Nồng độ IL-6 tăng ở BN ĐUTX trong giai đoạn tiến triển là một dấu hiệu tiên
lượng xấu. Một số các cytokin khác như IL-1β, TNFα, IL-5, TNFβ còn kích
thích hoạt hoá huỷ cốt bào gây nên tình trạng tiêu huỷ xương và gãy xương
bệnh lý [3], [32].


18

c.

Vai trò của các tín hiệu nội bào
Các cytokin được tiết ra có ảnh hưởng đến các tín hiệu nội bào. Các
cytokin càng nhiều thì tế bào được phát tín hiệu càng nhiều. Các tín hiệu nội
bào sẽ làm cho tế bào tăng sinh liên tục, không đi vào con đường chết theo
chương trình làm cho khối u ngày càng tăng sinh và phát triển. Khoảng 50%
BN đa u tủy xương có sự hoạt hóa NF-kB (Nuclear Factor-kappa B). NF-kB
hoạt động như yếu tố dẫn truyền điều hòa hoạt tính hủy xương, làm tế bào
thoát chết theo chương trình.
Tương tác giữa tương bào ác tính và tế bào đệm tủy xương sinh ra các
cytokin. Các cytokin này kích thích con đường tín hiệu nội bào như là con
đường hoạt hóa NF-kB làm cho tế bào không chết theo chương trình. Do đó

khối u tăng sinh và phát triển (Hình 1.4).

Hình 1.4: Các con đường truyền tín hiệu trong bệnh ĐUTX
Nguồn: Nat Rev Cancer. 2007; 7:585-598)


19

1.1.4.3.
Hậu quả
a. Rối loạn bài

tiết Ig

Sự tăng sinh ác tính của các tương bào sẽ làm tăng tổng hợp Ig và do đó
lượng protein toàn phần trong máu cũng tăng lên rất nhiều, thường cao hơn
80g/l và có thể vượt qua 100g/l [33]. Tuy nhiên lượng trong trường hợp
protein bình thường cũng không loại trừ ĐUTX, đặc biệt là trường hợp
ĐUTX chuỗi nhẹ thường thấy protein trong giới hạn bình thường đôi khi còn
thấp hơn so với bình thường [14]. Protein đó là những protein đơn dòng bệnh
lý (protein M). Các protein đơn dòng này sẽ xuất hiện trong huyết thanh hoặc
trong nước tiểu của các BN ĐUTX và phát hiện nhờ phương pháp điện di
miễn dịch [3], [34].
ĐUTX đầy đủ là sự xuất hiện các kháng thể đơn dòng bao gồm có cả
chuỗi nặng và chuỗi nhẹ. Trong trường hợp ĐUTX chỉ chuỗi nhẹ được tổng
hợp quá nhiều mà không có tăng chuỗi nặng được gọi là ĐUTX chuỗi nhẹ.
Các chuỗi nhẹ có trọng lượng phân tử thấp (25.000 Dalton) chúng lọt qua cầu
thận đi vào trong nước tiểu. Loại protein này được gọi là protein nhiệt tán
(Bence- Jones Protein). Có hai loại protein nhiệt tán: là chuỗi kappa và chuỗi
lambda. Tuy nhiên trong trường hợp ĐUTX đầy đủ vẫn có khoảng 30-35%

vừa có Ig đầy đủ lại tổng hợp dư ra một lượng chuỗi nhẹ do đó cũng có thể
thấy trong nước tiểu [5], [6], [35].
Nồng độ Ig bệnh lý tăng cao làm thay đổi nhiều đặc tính huyết thanh, lưu
huyết động, đông máu thông thường tăng Ig này cũng đưa đến những ứ đọng
ở các cơ quan, đặc biệt ở thận [2], [12],[32].
Hậu quả lý hoá: tăng protein máu trong ĐUTX làm độ nhớt huyết tương
tăng do đó hồng cầu lắng nhanh hơn bình thường. Nhưng dấu hiệu này không
phải là hằng định, nhất là trong trường hợp chuỗi nhẹ [12], [32].


20

Tổn thương thận: Suy thận vẫn là nguyên nhân chính gây tử vong của
BN đa u tủy xương. Đặc biệt trong ĐUTX chuỗi nhẹ tăng chuỗi nhẹ tự do rất
cao là nguyên nhân thường nhất gây bệnh ống thận mô kẽ làm cho suy thận.
Bình thường có khoảng 500mg chuỗi nhẹ tự do đa dòng được tiết ra từ các tế
bào lympho, thận bài tiết khoảng 1-10 mg chuỗi nhẹ tự do mỗi ngày. Trong
trường hợp bệnh đa u tủy xương, đặc biệt là ĐUTX chuỗi nhẹ chuỗi nhẹ tự do
được sản xuất quá nhiều, vượt quá khả năng hấp thu của thận, thận sẽ thải ra qua
nước tiểu và kết quả là sự xuất hiện của protein Bence- Jones trong nước tiểu.
Loại tổn thương thận trong ĐUTX lệ thuộc nhiều yếu tố, bao gồm giai
đoạn bệnh, loại chuỗi nhẹ được tổng hợp quá mức, lượng chuỗi nhẹ được lọc
cầu thận, tế bào đích tương tác với chuỗi nhẹ, pH nước tiểu, canxi niệu, lượng
protein Tamm-Horsfall (TH) ở ống thận xa, và nhiều yếu tố khác [36].
Đặc điểm lý hóa từng loại chuỗi nhẹ dường như là quan trọng nhất, do
đó có thể dự đoán, trong một trường hợp ĐUTX cụ thể, sự hiện diện của
chuỗi nhẹ nào là chủ yếu gây tổn thương cầu thận (đưa đến bệnh lắng đọng
chuỗi nhẹ), thoái biến dạng bột, bệnh lý ống thận hay tạo trụ [36].
Các tổn thương thận do ĐUTX hay gặp:
Bệnh lắng đọng chuỗi nhẹ: Do chuỗi nhẹ kappa được lọc tự do qua

màng lọc và tích tụ dưới tế bào nội mạc của màng lọc cầu thận gây tổn
thương tế bào nội mạc, giai đoạn sau chuỗi nhẹ có thể lắng đọng tại cầu thận
hoặc có thể tái hấp thu hoàn toàn bởi ống lượn gần cho đến khi khả năng hấp
thu bão hòa gây biểu hiện như viêm cầu thận tăng sinh màng. Giai đoạn muộn
cầu thận bị xơ chai dạng nốt (nodular sclerosis) [36].
Thoái hóa tinh bột: Thường gặp do chuỗi nhẹ lambda được sản xuất một
lượng lớn quá ngưỡng thận gây lắng đọng ở các tiểu cầu thận gây thoái hóa
dạng tinh bột. Bệnh được chẩn đoán bằng sinh thiết thận với nhận diện thoái
biến dạng bột bằng nhuộm đỏ Congo và kháng thể kháng chuỗi nhẹ đặc hiệu
nhận diện được loại thoái biến dạng bột. [36]


21

Bệnh thận do trụ: Chuỗi nhẹ tự do thường là chuỗi nhẹ kappa tương tác
với tế bào của ống thận gần, gây viêm và xơ hóa ống thận, là đặc điểm chính
của bệnh thận trong bệnh đa u tủy xương. Chuỗi nhẹ tự do được lọc qua cầu
thận, sau đó di chuyển dần đến đoạn lên của quai Henle, gặp protein TammHorsfall, sự kết hợp này tạo ra trụ thận. Trụ thận gây ra sự tắc nghẽn ống thận
do đó gây suy thận tắc nghẽn càng nhanh khi cùng Furosemide [33].
Khi nồng độ chuỗi nhẹ tự do trong nước tiểu tăng trên 2g/ngày sẽ có
nguy cơ suy thận cấp, tuy nhiên cũng không phải 100% BN có nồng độ cao
của chuỗi nhẹ tự do là có suy thận cấp. Không có cách nào tiên đoán suy thận
cấp sẽ xảy ra, cách dự phòng là đo nồng độ của chuỗi nhẹ tự do, và giảm các
yếu tố kết tủa là bắt buộc. Trao đổi huyết tương khi tỷ lệ chuỗi nhẹ tự do tăng
trên 500mg/l cũng góp phần làm giảm các biến chứng trên thận [38].
Ngoài ra, tăng canxi máu, dùng các thuốc giảm đau loại kháng viêm
không có Corticoide (NSAID) cũng gây suy thận. Các yếu tố góp phần suy
thận có thể điều chỉnh được như mất nước, tăng canxi máu, các thuốc gây độc
thận, nhiễm trùng. Các yếu tố này góp phần gây tổn thương ống thận trong
bệnh đa u tủy xương nhưng có thể hồi phục.

Hình 1.5: Cơ chế tổn thương thận trong ĐUTX
(Nguồn: bindingsite.com)


22

Hậu quả miễn dịch: trong ĐUTX cơ thể tạo ra một lượng Ig cao trong
máu nhưng đó là các Ig không bình thường. Những Ig này không có hoạt
tính kháng thể để phục vụ cho sự bảo vệ cơ thể. Ngược lại chúng còn gây
trở ngại cho việc tổng hợp kháng thể có ích, vì tế bào sinh kháng thể bình
thường bị lấn át và sự tiêu thụ gần hết các nguyên liệu để tổng hợp kháng
thể bất thường, hậu quả là giảm nghiêm trọng các Ig bình thường dễ mắc
các bệnh nhiễm trùng [2], [39].
1.1.5. Chẩn đoán
1.1.5.1.

Tiêu chuẩn chẩn đoán của nhóm làm việc quốc tế về ĐUTX 2009 và 2014
[40], [41].
Tăng đơn dòng tế bào Plasmo ≥ 10% trong tủy xương hoặc trong sinh
thiết khối u tương bào ngoài tủy và có một hoặc nhiều hơn các biểu hiện:


Bằng chứng về tổn thương các cơ quan ngoài tủy do sự tăng sinh ác
tính của các tế bào Plasmo gây ra:
- Tăng calci huyết: calci huyết thanh tăng cao hơn giới hạn trên
của chỉ số bình thường là >0,25 mmol/l (> 1 mg/dl) hoặc calci



-

huyết thanh >2,75 mmol/ (>11 mg/dl).
Suy thận: độ thanh thải creatinin < 40 ml/ phút hoặc creatinin

-

huyết thanh >177 mmol/l (> 2 mg/dl).
Thiếu máu: Hemoglobin giảm >20g/l so với bình thường, hoặc

-

hemoglobin <100 g/l.
Tổn thương xương: một hoặc nhiều hơn các tổn thương dạng tiêu

xương trên phim chụp X quang xương, CT hoặc PET-CT.
Một hoặc nhiều hơn các dấu hiệu của khối u ác tính.
- Tăng đơn dòng các TB Plasmo trong tủy xương ≥ 60%.
- Bất thường tỷ lệ chuỗi nhẹ tự do (rFLC) ≥100 (trong trường hợp

tăng kappa) hoặc < 0,01 (trong trường hợp tăng lambda).
- Nhiều hơn 1 tổn thương được xác định trên MRI >5mm.
1.1.5.2.
Chẩn đoán phân biệt
a. Những type khác của ĐUTX


23

Có biểu hiện của tăng đơn dòng các chuỗi nặng trên điện di miễn dịch

cố định như IgG, IgA, IgM…
Những thể khác nhau của ĐUTX

b.

Đa u tủy xương âm ỉ: Chẩn đoán khi nồng độ protein đơn trong huyết
thanh >30g/l và tỷ lệ tương bào ác tính trong tủy xương >10% nhưng không
có tổn thương cơ quan đích [39].
U tương bào ngoài tủy: Chẩn đoán dựa trên sự phát hiện u tương bào
ngoài tủy xương và không có bằng chứng của sự tăng sinh tương bào trong
tủy xương [42].
Bệnh MGUS chuỗi nhẹ: Tỷ lệ FLC bất thường (< 0,26 hoặc >1,65),
Không có biểu hiện đơn dòng chuỗi nặng trên điện di miễn dịch cố định,
không có tổn thương cơ quan đích như tăng calci huyết, suy thận, thiếu máu
và tổn thương xương, tế bào plasmo tủy xương <10%, Protein niệu đơn dòng
<500mg/ 24h [43]
Phân biệt với các bệnh khác

c.

Cần phân biệt với các trường hợp tăng tương bào phản ứng do nhiễm virus,
bệnh huyết thanh, bệnh u hạt, xơ gan. Trong những trường hợp này, hình thái
tương bào không rối loạn, và không có mặt của protein đơn dòng [5].
1.1.5.3.

Chẩn đoán giai đoạn bệnh

Trước năm 1975 có nhiều quan điểm phân chia giai đoạn của bệnh
ĐUTX. Từ năm 1975 phân loại giai đoạn theo Durie - Salmon (D-S) được
dùng có giá trị trong dự đoán tế bào u phát triển, gồm những chỉ số như

hemoglobin, calcium, protein đơn dòng, mức độ tổn thương xương, tuy nhiên
có nhiều vấn đề nảy sinh khi phân loại giai đoạn theo D-S như phức tạp, khó
khăn trong việc ước lượng tổn thương phá huỷ xương, những chỉ số quan sát
phụ thuộc với nhau.


24

Từ năm 2005, có một hệ thống phân loại đơn giản hơn, chính xác hơn
trong việc tiên lượng và lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp, đó là hệ thống
phân loại quốc tế ISS (International Staging System). Phân loại dựa vào 2 chỉ số,
nồng độ beta 2 microglobulin và albumin huyết thanh là những yếu tố tiên lượng
có giá trị và độc lập nhau [44]. Điểm số ISS xác định ba nhóm bệnh nhân với các
tiên đoán khác nhau. Thời gian sống trung bình toàn bộ (OS) là 62 tháng ở giai
đoạn I, 44 tháng ở giai đoạn II và 29 tháng ở giai đoạn III (p <0,01) [44].
Tuy nhiên phân loại này cũng tồn tại một số hạn chế đó là không đánh
giá được sự phát triển của khối u, không phân tầng được nguy cơ, và một số
thuốc áp dụng điều trị theo ISS không có hiệu quả [34].
Các bất thường về di truyền được xác định bằng kỹ thuật lai huỳnh
quang tại chỗ (FISH) là một yếu tố quan trọng để xác định tiên lượng trong
ĐUTX [24], [33]. Trong các BN ĐUTX mới chẩn đoán, bệnh nguy cơ tiêu
chuẩn được đặc trưng bởi sự del13q, t(11;14) và t(6;14) có thời gian sống
thêm trung bình là 50,5 tháng , trong khi bệnh có nguy cơ cao được đặc trưng
bởi sự hiện diện của ít nhất là một trong những bất thường sau del 17p, t(4,14)
(p16,q32), t(14,16) (q32, q23) có thời gian sống thêm trung bình là 24,5 tháng
(p <0,01) [30].
Chỉ số lactate dehydrogenase (LDH) là một yếu tố khác có liên quan
trong ĐUTX. Mức LDH trên giới hạn trên của bình thường có nghĩa là tăng
cường sự tấn công của bệnh và cho thấy tỷ lệ phát triển bệnh và/ hoặc sự hiện
diện của khối u, đặc biệt là u ngoài tủy. Các nghiên cứu được thực hiện cho

thấy sự các bệnh nhân có tăng cao nồng độ LDH cho thấy thời gian sống thêm
ngắn hơn so với BN không có tăng LDH [32], [39], [45].
Do vậy năm 2015 bằng các bằng chứng nghiên cứu thực nghiệm các tác
giả đã đưa ra bảng xếp loại tiên lượng quốc tế sửa đổi (Revised- ISS) bằng
cách kết hợp 3 yếu tố ISS, chỉ số LDH và bất thường di truyền là 3 chỉ số độc


25

lập. đây là một hệ thống xếp loại cải tiến hơn giúp đánh giá chính xác và tiên
lượng chính xác hơn [33].
Bảng 1.1: Xếp loại giai đoạn bệnh
Giai đoạn
ISS
I
Beta 2 microglobulin <3,5
mg/l, albumin > 35g/l

II

III

1.1.5.4.

R- ISS
ISS giai đoạn I và bất thường
di truyền xác định bằng kỹ
thuật FISH trong nhóm nguy
cơ tiêu chuẩn và nồng độ LDH
dưới mức bình thường

3,5mg/l ≤ beta 2 microglobin< Không phải R- ISS giai đọan I
5,5 mg/l
và III
hoặc
Beta 2 microglobulin ≤ 3,5
mg/l và albumin < 35g/l
ISS giai đoạn III và bất thường
Beta 2 microglobulin
di truyền xác định bằng kỹ
>5,5mg/l
thuật FISH trong nhóm nguy
cơ cao và/ hoặc nồng độ LDH
cao hơn mức bình thường

Phân tầng nguy cơ

Phân tầng nguy cơ trong ĐUTX là quan trọng để dự đoán sự sống còn và
xác định một chiến lược điều trị. Các bất thường về di truyền học được xác
định bằng kỹ thuật FISH hiện nay là các yếu tố tiên lượng quan trọng trong
ĐUTX. Theo hội ĐUTX quốc tế 2015 dựa trên các bằng chứng cụ thể đã đưa
ra bảng phân tầng nguy cơ theo di truyền [46].
Bảng 1.2: Phân tầng nguy cơ theo bất thường di truyền
Loại
Bất thường gen

Sống trung bình

Nguy cơ cao
del(17p)
t(14;16)

t(14;20)
thêm 1q21
2 năm

Nguy cơ trung bình
Mất NST
t(4;14)
del(13q)
5

năm

Nguy cơ thấp
Tăng NST
t(11;14)
t(6;14)
7-8 năm

(Nguồn : Internatinal myeloma working group 2015)