đánh giá đặc điểm rối loạn đông cầm máu về lâm sàng và xét nghiệm ở các bệnh nhân điều trị tại viện huyết học - truyền máu trung ương từ tháng 8-2007 đến tháng 7-2008

1

Đặt vấn đề

Viện Huyết học - Truyền máu Trung ơng trớc tháng 3/2004 nằm trong
bệnh viện Bạch Mai, là một bệnh viện đa khoa tiếp nhận và điều trị tất cả các
bệnh nhân của nhiều chuyên khoa khác nhau. Đối tợng bệnh nhân rất đa dạng
nhng là mô hình bệnh của viện đa khoa, việc chẩn đoán và điều trị bệnh lý
huyết học cha đợc tập trung, cha có đầu t chuyên sâu và số lợng bệnh
nhân của chuyên khoa huyết học cũng cha nhiều.
Sau khi Viện Huyết học Truyền máu Trung ơng tách ra khỏi bệnh
viện Bạch Mai, số lợng bệnh nhân điều trị bệnh máu tại các tuyến đợc tập
trung gửi về Viện để chẩn đoán và điều trị tăng lên nhiều. Viện Huyết học
Truyền máu Trung ơng thực sự trở thành Viện đầu ngành Huyết học
Truyền máu. Số lợng bệnh nhân đợc khám và điều trị tăng cao, các loại
bệnh lý huyết học đợc chẩn đoán, điều trị tại Viện ngày càng tăng, Viện đ
chẩn đoán đợc nhiều bệnh lý huyết học khó và hiếm mà trớc đây ít gặp nh
lơxêmi kinh dòng lympho, các bệnh lý rối loạn các yếu tố đông - cầm máu,
bệnh lý chức năng tiểu cầu, bệnh Wandenstrom, bệnh Von-Willebrand.
Hiện nay các phơng tiện kỹ thuật đợc trang bị đầy đủ hơn, hiện đại
hơn nên việc chẩn đoán bệnh chính xác hơn. Mô hình bệnh tật tại Viện
Huyết học - Truyền máu Trung ơng ngày càng đa dạng, các bệnh lý gặp
tại Viện có thể phân loại nh: nhóm bệnh lý giảm sinh tuỷ (suy tuỷ, giảm
sinh tuỷ), nhóm rối loạn sinh tuỷ (theo FAB 1982 có 5 thể, theo WHO 2001
có 8 thể), nhóm tăng sinh tuỷ ác tính (có 5 thể), nhóm tăng sinh lympho ác
tính, nhóm lơxêmi cấp, nhóm u hạch ác tính, nhóm thiếu máu, nhóm
hemophilia, nhóm bệnh lý tiểu cầu, nhóm rối loạn các yếu tố đông máu
ngoài hemophilia, và các bệnh lý khác.
Các loại rối loạn đông cầm máu đợc thể hiện bởi các triệu chứng sau:
- Lâm sàng: xuất huyết, tắc mạch.
- Xét nghiệm: số lợng tiểu cầu giảm, PT , APTT, TT kéo dài, thiếu hoặc

giảm các yếu tố đông máu II, V, VII, VIII, IX, X, XI, Von - Willebrand
2

Các triệu chứng này có thể gặp ở rất nhiều bệnh, với nhiều chuyên khoa
khác nhau nh nội, ngoại, sản, nhi, răng hàm mặt và nhất là trong các bệnh
lý huyết học, đây là vấn đề rất đáng quan tâm, nghiên cứu.
Đặc điểm chung của các nhóm bệnh lý huyết học là sự thay đổi các
thành phần của máu nh: tăng sinh, giảm sinh tế bào máu, thiếu hụt hoặc mất
các thành phần của máu (nh huyết tơng, các yếu tố đông cầm máu) kết
hợp với việc các bệnh máu ác tính thờng phải điều trị hoá chất, thuốc ức chế
sinh tuỷ, dẫn đến tình trạng xảy ra rất nhiều các rối loạn đông cầm máu và tỷ
lệ gặp các loại bệnh lý rối loạn đông cầm máu cũng cao hơn so với các chuyên
khoa khác. Một trong các bệnh lý rối loạn đông cầm máu nguy hiểm là đông
máu rải rác trong lòng mạch (DIC) ngày càng gặp nhiều hơn, việc có đợc
phác đồ chẩn đoán thích hợp, chính xác các bệnh lý rối loạn đông cầm máu
nh DIC là rất quan trọng và cần phải nghiên cứu.
Trên thế giới cũng nh khu vực Châu á có rất ít bệnh viện nào tập trung
số lợng Bệnh nhân mắc các bệnh lý Huyết học nhiều nh tại Viện Huyết học
Truyền máu trung ơng. Các bệnh lý cũng rất đa dạng, gần nh đầy đủ các
nhóm bệnh lý về Huyết học.
Từ khi tách thành Viện đầu ngành đến nay, cha có nghiên cứu tổng thể
nào về rối loạn đông cầm máu trong các bệnh lý huyết học tại Viện Huyết học
- Truyền máu Trung ơng. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này
với mục tiêu:
Đánh giá đặc điểm rối loạn đông cầm máu về lâm sàng và xét nghiệm
ở các bệnh nhân điều trị tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ơng từ
tháng 8/2007 đến tháng 7/2008


3

Chơng 1
Tổng quan
1.1. Sinh lý đông - cầm máu
Đông - cầm máu là quá trình thay đổi tình trạng vật lý của máu do sự
biến chuyển của một protein hoà tan thành một gen rắn (sợi huyết). Sự biến
chuyển này nhằm mục đích cuối cùng là hạn chế sự mất máu ở nơi có tổn
thơng thành mạch. Quá trình đônh cầm máu còn tham gia giữ toàn vẹn của
mạch máu và tình trạng lỏng của máu [5], [29].
Từ thế kỷ XVII đ có nhiều công trình nghiên cứu về quá trình đông -
cầm máu, trong đó đáng chú ý là thuyết của một số tác giả sau: Hammerster
(1877) phát hiện ra vai trò của thrombin, Schmidt (1895) đề xuất học thuyết
enzym về quá trình đông máu. Ngày nay, các nhà khoa học quan niệm rằng,
tham gia vào quá trình cầm máu có 3 loại yếu tố: yếu tố ngoại mạch, yếu tố
mạch và yếu tố nội mạch [5], [7].
- Những yếu tố ngoại mạch gồm tác dụng của các yếu tố lý hóa của mô
kế cận, tác dụng hóa sinh của mô tổn thơng làm hoạt hóa các quá trình diễn
ra trong mạch.
- Những yếu tố thuộc về mạch gồm sự co mạch, kết dính TC và tiết các
chất từ TC (quá trình cầm máu ban đầu).
- Những yếu tố nội mạch trong cầm máu chủ yếu là những yếu tố có
liên quan với quá trình đông máu.
Trên cơ sở học thuyết này, ở nửa đầu của thế kỷ XX các tác giả khác đ
phát triển và đa ra học thuyết hoàn chỉnh về cơ chế đông máu với 3 giai đoạn
(giai đoạn tạo prothrombinase, giai đoạn tạo thrombin và giai đoạn tạo fibrin).
4

Theo quan niệm hiện nay đông - cầm máu là quá trình hết sức phức tạp
đợc tham gia bởi rất nhiều yếu tố: thành mạch, TC và các yếu tố đông máu.
Về cơ bản quá trình đông - cầm máu đợc chia làm 3 giai đoạn: cầm máu ban

đầu, đông máu huyết tơng và tiêu fibrin [5], [7].
Giai đoạn cầm máu ban đầu
Khi thành mạch bị tổn thơng, ngay lập tức xảy ra quá trình cầm máu
ban đầu. Đó là một quá trình rất phức tạp (sơ đồ 1.1) bao gồm các yếu tố sau:
- Yếu tố co mạch:
+ Co mạch do cơ chế thần kinh.
+ Co mạch theo cơ chế thể dịch.
- yếu tố thành mạch:
+ Trên bề mặt các tế bào nội mạc có phủ một lớp glucocalyx, mà trong
đó có chứa Heparin sulphat có vai trò quan trọng trong việc chống sinh huyết
khối và các chất glycosaminoglycan có khả năng hoạt hóa antithrombin III là
một chất ức chế rất mạnh các enzyme đông máu.
+ Dới lớp glucocalyx còn có một màng lipid kép chứa ADPase- đây
là một enzyme thúc đẩy cho sự thoái giáng ADP (chống đợc dính và ngng
tập TC).
+ Tế bào nội mạc còn có khả năng chuyển hóa và bất hoạt các peptid
hoạt mạch, nhờ vậy mà tham gia vào quá trình điều hòa vận mạch.
+ Tế bào nội mạc còn chứa enzym prostacyclin synthetase, chuyển
acid arachidonic thành prostacyclin (PGI
2
)- có tác dụng ức chế ngng tập TC
rất mạnh thông qua việc tác dụng lên enzym adenylate- cyclase để tạo ra một
lợng lớn AMP vòng [7], [12], [43], [29].
+ Tế bào nội mạc còn là nơi tổng hợp đợc yếu tố von- Willebrand,
cần thiết cho quá trình dính của TC với collagen ở lớp dới nội mạc.
- yếu tố TC: màng TC có nhiều nếp lõm sâu làm tăng diện tiếp xúc.
Ngoài màng có một lớp rất mỏng giàu glycoprotein chứa các yếu tố V, VIII,
XIII. Trong bào tơng chứa nhiều sợi actomyosin, ATP, ADP, thromboxan A
2

5

và các phospholipit đặc biệt tham gia vào cơ chế đông máu. Hiện nay, ngời
ta đ biết một số yếu tố TC sau [5], [23].
+ Yếu tố 1: là yếu tố có thể thay thế cho AC- globulin để hoạt hóa
prothrombin thành thrombin.
+ Yếu tố 2: có tác dụng rút ngắn thời gian đông của fibrinogen dới tác
dụng của thrombin.
+ Yếu tố 3: bản chất là một lipoprotein đợc tổng hợp bởi TC. Yếu tố
này rất cần thiết để hình thành thromboplastin nội sinh bằng cách tơng tác
với các yếu tố chống hemophilia và để xúc tác cho quá trình chuyển prothrombin
thành thrombin.
+ Yếu tố 4: bản chất là glycoprotein, có hoạt tính của antiheparin.
+ Yếu tố 5: có khả năng làm đông máu, có lẽ tác dụng tơng tự fibrinogen.
+ Yếu tố 6: còn gọi là yếu tố chống tiêu sợi huyết.
+ Yếu tố 7: là đồng yếu tố với thromboplastin vì nó có khả năng chuyển
prothrombin thành thrombin khi có một nồng độ thấp thromboplastin tổ chức,
ion calci hay yếu tố 5.
+ Yếu tố 8: là yếu tố chống thromboplastin của TC, trong đó có hoạt
tính chống đông có liên quan với phosphatidincerin.
+ Yếu tố 9: là yếu tố co rút giống thrombosthenin, tạo điều kiện cho co
cục máu đợc tốt hơn.
+ Yếu tố 10: là serotonin không phải do TC tạo ra mà do TC hấp thu
đợc từ đờng tiêu hóa.
+ Yếu tố 11: là thromboplastin của TC.
+ Yếu tố 12: chính là yếu tố XIII của huyết tơng- yếu tố ổn định sợi
huyết, do chính TC hấp thụ lên bề mặt của nó.
+ Yếu tố 13: là ADP.
Tiểu cầu có vai trò chính trong quá trình cầm máu ban đầu.
1.1.1.1. Các giai đoạn của cầm máu ban đầu

Cầm máu ban đầu là một quá trình rất phức tạp, bao gồm các hiện
tợng sau [7], [23].
6

- Các hoạt động xảy ra ở thời kỳ đầu tiên của quá trình cầm máu:
+ Hiện tợng co mạch: ngay sau khi mạch máu bị tổn thơng, những
kích thích đau từ nơi tổn thơng làm co cơ trơn của thành mạch, làm giảm
lợng máu thoát ra ngoài. Co mạch còn do tác dụng của cơ chế thể dịch: tế
bào nội mạc giải phóng ra chất angiotensin II, TC đợc hoạt hóa và giải phóng
ra serotonin, thromboxan A
2
là những chất gây co mạch [7], [23].
Kết quả là mạch máu co lại, khẩu kính của mạch máu đợc thu nhỏ làm
cho dòng chảy của máu đợc giảm xuống, giảm bớt lợng máu chảy ra khỏi lòng
mạch. Đồng thời tạo điều kiện để hình thành nút tiểu cầu và cục máu đông [23].
+ Tiểu cầu dính vào các thành phần dới nội mạc: khi thành mạch bị
tổn thơng, lớp tế bào nội mạc bị phá vỡ làm bộc lộ các sợi collagen, màng
nền, vi sợi, chất chun. là điều kiện cơ bản cho hiện tợng dính và ngng tập
xảy ra, trong đó tiểu cầu có điện tích âm dính vào collagen có điện tích dơng
là hiện tợng nổi bật nhất, nhờ hai cơ chế [23]:
+ Do lực hút tĩnh điện: tiểu cầu có điện tích âm vì có nhiều acid Sialic ở
màng đ dính vào nhóm amin của collagen có điện tích dơng.
+ Do yếu tố Von-Willbrand đóng vai trò nh chất keo sinh học gắn
kết các phân tử GPIb và GPIIa/IIIa của tiểu cầu với collagen qua các vị trí
dính. Khi lớp tiểu cầu đầu tiên dính vào collagen, tiểu cầu đợc hoạt hóa,
chúng giải phóng ra tất cả các thành phần chứa trong tiểu cầu đó là những
chất có tác dụng gây ngng tập tiểu cầu, các tiểu cầu kết tụ tại nơi tổn
thơng thành mạch.
1.1.1.2. Hoàn chỉnh nút cầm máu ban đầu
Nút cầm máu đ đợc tạo ra, nhng còn nhỏ và cha bền vững, về sau

do hiện tợng ngng tập TC càng tăng lên nên nút TC to lên, đồng thời nhờ có
hiện tợng co cục máu nên nút TC mới trở nên chắc và ổn định hơn.
Các yếu tố tham gia vào hiện tợng co cục máu là TC và huyết tơng
(cung cấp nhiều thành phần tham gia vào sự co cục máu).
Kết quả của những quá trình trên là tạo ra nút TC hay nút trắng. Đối với
vết thơng nhỏ, nhờ nút TC máu có thể ngừng chảy. Đối với các vết thơng lớn
hơn, nút TC tạm thời bịt kín chỗ tổn thơng, sự cầm máu đợc thực hiện nhờ
quá trình tiếp theo - quá trình đông máu [7], [23], [29].
7

Sơ đồ 1.1. Cơ chế cầm máu [25]

Tổn thơng thành mạch

B
ộc lộ các thành phần dớ
i

nội mạc (collagen, WWF)

Giải phóng
Thromboplastin
tổ chức

Phản xạ
Thần kinh

Dính, ngng tập TC

(khởi đầu)

Hoạt hóa

XII

Tế bào

nội mạc

Phóng thích

các yếu tố tiểu cầu

Angiotensin

II

Serotonin

Yếu tố 3 TC

Thromboxan A2,

ADP

Co mạch

đông máu

Dính, ngng tập

Tiểu cầu (mở rộng)

Thrombin

Lu lợng dòng
máu bị giảm

Đinh cầm máu ban đầu

Fibrinogen

Đinh cầm máu
(to và ổn định)

Fibrin; XIIIa

8

1.1.2. Đông máu huyết tơng
1.1.2.1. Các yếu tố đông máu
Trớc đây, ngời ta cho rằng có 12 protein trong huyết tơng tham gia
vào quá trình đông máu và đợc Uỷ ban danh pháp quốc tế (1954) đặt tên
bằng các chữ số La m. Nhng về sau đ có sự thay đổi, một số yếu tố đ bị
bỏ đi (nh các yếu tố III, IV, VI) vì không tơng ứng với một protein riêng
biệt nào, nhng lại có một số yếu tố khác đợc phát hiện thêm (nh
prekallikrein, HMWK). Dới đây là bảng các yếu tố đông máu với các đặc
điểm của chúng (bảng 1.2)[39].

Bảng 1.1. Các yếu tố đông máu và một số tính chất của chúng.


Yếu tố

Nồng độ
ở huyết
tơng
(mg/dl)
Điện di Chức năng

Thời
gian
bán
huỷ
Nơi
sản
xuất

Phụ
thuộc
VTM
K
Yếu tố I
(fibrinogen)
150-
400
globulin

Cơ chất
đông máu
90 giờ Gan Không

Yếu tố II
(prothrombin)

10 - 15

,
globulin

zymogen
60 giờ

Gan Có
Yếu tố V
Proaccelerin
0,5- 1,0

globulin

Đồng yếu
tố
12-36
giờ
Gan

Không

Yếu tố VII
(proconvertin)
1,0
globulin

zymogen 4- 6 giờ

Gan Có
Yếu tố VIII
(Antihemophilic A factor)

<0,01
globulin

Đồng yếu
tố
12 giờ Gan Không

Yếu tố IX
(Antihemophilic B factor)
0,01
1
globulin
zymogen 24 giờ Gan Có
Yếu tố X (Stuart factor) 0,75 albumin zymogen 24 giờ Gan Có
Yếu tố XI
(PTA*)
1,2
,
globulin
zymogen 40 giờ Gan Có
Yếu tố XII
(Hageman factor)
0,4
globulin

zymogen

48- 52
giờ
Gan Có
Yếu tố XIII
(fibrin stabiliring factor)
2,5
2globulin

Chuyển
amydase
3-5
ngày
Gan Không

Prekallikrein
(fletcher factor)
0,3
fast
globulin
zymogen
48- 52
giờ
Gan Có
Kininogen trọng lợng
phân tử cao (HMWK**)
2,5
globulin

Đồng yếu
tố

6,5
ngày
Gan Có

*: PTA (plasma- thromboplastin antecedent) tiền chất thromboplastin huyết tơng.
**: HMWK (hight molecular weigh kininogen): kininogen phân tử lợng cao.
9

1.1.2.2. Những giai đoạn qua các con đờng đông máu
- Con đờng đông máu nội sinh:
+ Giai đoạn tiếp xúc: đây là bớc khởi đầu của con đờng đông máu
nội sinh. Thác đông máu thực sự đợc hoạt hóa khi có sự cố định của các yếu
tố XII, XI, kallikrein, HMWK vào bề mặt tích điện âm.
Phản ứng đầu tiên trong hệ thống nội sinh là sự tiêu protein của yếu tố
XII, tiếp đó XIIa sẽ xúc tác sự tiêu protein để chuyển prekallikrein thành
kallikrein nhờ vai trò trung gian của HMWK. Kallikrein tạo ra lại xúc tác để
chuyển XII thành XIIa nhiều hơn [23] (sơ đồ 1.2).
Đồng thời XIIa lại xúc tác chuyển yếu tố XI thành XIa. Dới tác dụng
của XIa và sự có mặt của ion calci, yếu tố IX sẽ đợc chuyển thành IXa.
Yếu tố IXa lại cùng với đồng yếu tố VIII hoạt hóa với sự có mặt của ion
calci và phospholipid (yếu tố 3 TC) sẽ xúc tác cho sự chuyển yếu tố X
thành Xa. Đến giai đoạn này, còn có sự tham gia hợp lực của con đờng
đông máu ngoại sinh nữa.
+ Giai đoạn hoạt hóa prothrombin:
Sự hoạt hóa prothrombin (yếu tố II) thành thrombin (IIa) đợc thực hiện
nhờ phức hợp prothrombinase (gồm Xa, Va, ion calci và phospholipids).
Thrombin có vai trò quan trọng thúc đẩy hoạt động diễn tiến mở rộng của quá
trình đông máu: tác động lên việc chuyển XI thành XIa, VIII thành VIIIa và V
thành Va.
- Con đờng đông máu ngoại sinh: hoạt động khi máu tiếp xúc với yếu tố

tổ chức (tissue factor= TF)
+ Phức hợp yếu tố tổ chức - yếu tố VIIa: do TF có ái tính cao với yếu tố
VII, nên khi có tổn thơng thành mạch, với sự có mặt của ion calci thì TF và
VII kết hợp với nhau, nhờ đó mà yếu tố VII đợc hoạt hóa thành VIIa.
+ Hoạt hóa yếu tố X và IX: phức hợp TF- VIIa có thể xúc tác để hoạt
hóa đợc cả yếu tố X và yếu tố IX.
10


















Chú thích: - PL: phospholipid (yếu tố 3 TC).
- TF: yếu tố tổ chức.
- HMKW: kininogen trọng lợng phân tử cao.

Sơ đồ 1.2. Cơ chế đông máu (theo M. A. Laffan và A. E. Bradshaw; Practical

haematology, 8
th
edition, 1994). [32]

Yếu tố IXa với sự hiện diện của phospholipid (PL) và ion calci sẽ tạo
hợp với VIIIa để tạo nên một phức hợp đẳng phân. Phức hợp này sẽ hoạt hóa
X thành Xa. Đến đây phức hợp Xa- Va với sự có mặt của ion calci và PL sẽ
hoạt hóa II thành IIa (thrombin) [23].
Kall
i
kre
i
n

HMWK

Prekallikrein

XII

XIIa

XI

X
Ia

Con đờng nộ
Con đờng nộCon đờng nộ
Con đờng nộ

i
ii
i
s
s s
s
i
ii
i
nh
nhnh
nh



IX

Ca
++
PL

IXa VIIIa

VIII

Ca
++
PL

Xa Va

X

V

TF. VIIa

II

IIa

Fibrinogen

Fibrin

(hòa tan)
XIII

XIIIa

Fibrin

(không hòa tan)
Con đờng n
Con đờng nCon đờng n
Con đờng n
goại
goạigoại
goại
s

s s
s
i
ii
i
nh
nhnh
nh



TF + VII

11

- Sự tạo thành fibrin:
+ Thrombin đợc tạo ra (qua con đờng ngoại sinh và nội sinh) là một
enzym để chuyển fibrinogen thành fibrin.
+ Cũng dới sự tác động của thrombin, yếu tố XIII đợc hoạt hóa để tạo
thành XIIIa, sự hoạt hóa này đợc tăng cờng khi có ion calci.
Yếu tố XIIIa làm cho fibrin polymer trở thành không tan qua việc tạo
các liên kết đồng hóa trị giữa các fibrin monomer đứng kề nhau và còn tạo ra
mối liên kết không hồi phục với các protein khác nữa (fibronectin, 2
antiplasmin) nhờ đó mà cục máu đông vững chắc hơn. Đến đây cục máu
đông hình thành, bít chỗ thành mạch tổn thơng, hoàn thành một chức năng
của quá trình cầm máu (sơ đồ 1.3)[41].

Sơ đồ 1.3. Sự tạo thành fibrin.
1.1.3. Tiêu fibrin
1.1.3.1. Hoạt hóa plasminogen thành plasmin
Khi fibrin của cục đông xuất hiện lập tức xảy ra hiện tợng kích hoạt
plasminogen. Tất cả các chất t- PA, urokinase, streptokinase đều thực hiện
F
i
br
i
nnogen

F
i
br
i
n polymer (hòa tan)

F
i
br
i
n monomer

F
i
br
i
nopept
i
d A/B

II
a

X
III

X
III
a

F
i
br
i
n không hòa tan

12

việc hoạt hóa theo một cơ chế là cắt cấu trúc phân tử của plasminogen qua
mối liên kết với arginin và valin. Trong các chất hoạt hóa plasminogen thì
t- PA có vai trò quan trọng, phát huy tác dụng sớm nhất và mạnh nhất, hiệu

lực hoạt hóa tăng lên rất nhiều khi có mặt của fibrin.
1.1.3.2. Tác dụng của plasmin lên quá trình tiêu fibrin
Quá trình này xảy ra do tác dụng của plasmin làm phân hủy fibrin
không hòa tan và tạo ra các sản phẩm thoái hóa có trọng lợng phân tử thấp,
hòa tan. Sự thoái giáng do tác dụng của plasmin xảy ra nhiều giai đoạn: giai
đoạn sớm tạo ra các sản phẩm X và Y ; giai đoạn muộn tạo ra các sản phẩm D
và E [17], [35].
















Sơ đồ 1.4. Quá trình tiêu fibrin[42].
Hệ thống các chất ức
chế sự tiêu fibrin
Hệ thống các
chất
hoạt
hóa plasminogen

PLASM
I
NOGEN


PAI
-
1


PAI - 2

Kháng streptokinase

Transamin

EACA

t
-
PA


Urokinase

Streptokinase

Các chất hoạt hóa
trong huyết tơng
(Yếu tố XIIa, Kallikrein)

PLASM
I
N

FIBRIN

Mảnh X

Mảnh Y+D

Mảnh E+D

Kháng plasmin

- Kháng plasmin sinh lý
- Kháng plasmin không sinh lý
Chú thích
:

Kích thích, hoạt hóa
- ức chế
-

+

-

13

1.2. Các nhóm bệnh lý huyết học thờng gặp tại Viện

Huyết học - Truyền máu Trung ơng
Có nhiều cách phân loại bệnh lý huyết học, tuy nhiên trong nghiên cứu
của chúng tôi áp dụng cách phân loại theo nhóm bệnh lý có đặc điểm tơng
đồng về các rối loạn trong đông cầm máu.
1.2.1. Nhóm giảm sinh tủy xơng (suy tủy, giảm sinh tủy)
- Suy tủy đơn dòng: dòng tiểu cầu, dòng hồng cầu, dòng bạch cầu hạt
trung tính.
- Suy tủy đa dòng (suy tủy toàn bộ): tế bào nguồn giảm sinh hoặc
không sinh sản do đó cũng không biệt hoá.
- Suy tủy bẩm sinh: Fanconi, hội chứng Schwachman, dyskeratosis.
- Suy tủy mắc phải: không rõ nguyên nhân chiếm >65%, ngoài ra có thể
do hoá chất, tia xạ, virus, thai nghén.
1.2.2. Hội chứng rối loạn sinh tủy (Myelodysplastic syndrome = MDS)
- Theo FAB (1982) phân ra 5 thể: RA (Refractory anemia), RARS (RA
+ ring sideroblasts), RAEB (RA+excess blast), RAEBt (RA+excess blast in
tranformation), CMML (Chromic myelomonocytic leukemia).
- Theo WHO (2001) phân ra 8 thể: RA (Refractory anemia), RARS
(Refractory anemia with ringed sideroblasts), RCMD (Refractory cytopenia
with multilineage dysplastic), RCMD - RS

(Refractory cytopenia with
multilineage dysplastic and ringed sideroblasts), RAEB - 1(Refractory
anemia with exccess blasts1), RAEB 2 (Refractory anemia with excces
blasts2), MDS - U (Myelodysplastic syndrom unclassified), MDS associated
with isolatsed del (5q).
1.2.3. Nhóm tăng sinh tủy ác tính
- Đa hồng cầu (Polycythemia).
- Lách to sinh tủy (Myelofibroblasttic).
- Tăng tiểu cầu tiên phát (Primary thrombocythemia).
- Lơ xê mi kinh dòng tủy chung (Chromic myeloid leukemia = CML).

14

- Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt (Chromic granulocyte leukemia=CGL).
1.2.4. Nhóm tăng sinh lympho ác tính
- Lơ xê mi kinh dòng lympho (Chromic lymphocytic leukemia = CLL).
- Lơ xê mi tế bào tóc (Hairy cell - leukemia).
- Bệnh lý tơng bào :
+ Multiple Myeloma (đa u tủy xơng).
+ Waldenstrom (bệnh đại phân tử).
1.2.5. Nhóm lơ xê mi cấp
- Lơ xê mi cấp dòng tủy (AML = Acute myeloid leukemia): gồm 8 thể
M
0
, M
1
, M
2
, M
3
, M
4
, M
5
, M
6
, M
7
.
- ALL (Acute Lymphoid Leukemia): gồm 3 thể L
1

, L
2
, L
3
(theo FAB),
tế bào T, B, NK (theo phơng pháp miễn dịch).
- Lơ xê mi cấp tế bào lai: lai tủy + NK, lai tủy T hoặc B lympho.
- Lơ xê mi cấp tế bào cha biệt hóa.
- Lơ xê mi cấp tơng bào.
1.2.6. Nhóm u hạch ác tính
- U lympho hodgkin.
- U lympho không hodgkin.
1.2.7. Nhóm thiếu máu
1.2.7.1. Thiếu máu do giảm sản xuất tại tuỷ xơng
- Thiếu tế bào nguồn sinh máu:
+ Nội tại: suy tuỷ
+ Ngoại lai: hoá chất, tia xạ, thuốc, virus
- Do môi trờng tuỷ có chất ức chế hoặc thiếu chất kích thích
- Bệnh máu ác tính (lơxêmi)
- Thiếu dinh dỡng
15

1.2.7.2. Do mất máu ngoại vi
- Do tan máu
- Do chảy máu
1.2.8. Nhóm bệnh lý tiểu cầu
* Giảm số lợng tiểu cầu:
- Giảm tiểu cầu do giảm sản xuất:
+ Do tiểu cầu bị ức chế sinh sản gặp trong điều trị hoá chất, thuốc, virus.
+ Do giảm sinh tủy: do thuc gây độc tế bào, tia xạ, suy tủy, lơ xê mi, rối

loạn sinh tủy, xơ tủy, thâm nhiễm tủy (lymphoma, carcinoma), đa u tủy
xơng, nhiễm HIV
- Giảm tiểu cầu do tăng phá huỷ ở ngoại vi:
+ Do miễn dịch, do thuốc, hoá chất, bệnh hệ thống, lymphoma, lơ xê mi
kinh dòng lympho, virus, sốt rét, sau truyền máu, xuất huyết giảm tiểu cầu
thai nhi
+ Do rối loạn đông máu nội mạch (DIC = Disseminated intracvascular
coagulation).
+ Xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối.
+ Do cờng lách.
* Giảm chất lợng tiểu cầu:
- Do di truyền:
+ Bệnh Glanzmann (Glanzmann disease) - nguyên nhân do giảm khả
năng ngng tập tiểu cầu, giảm GPIIb/IIIa.
+ Hội chứng Bernard Soulier do giảm GPIb làm giảm chức năng dính
của tiểu cầu.
- Xuất huyết giảm tiểu cầu mắc phải do các nguyên nhân sau:
+ Điều trị bằng heparin.
16

+ Do tăng gama globulin.
+ Hội chứng tăng sinh tủy
+ Tăng urê máu.
1.2.9. Nhóm Hemophilia
Bệnh hemophilia: có tần số cao nhất trong các bệnh đông máu di truyền.
- Hemophilia A: chiếm tỷ lệ khoảng 85% [27], nguyên nhân do thiếu
yếu tố VIII.
- Hemophilia B: chiếm khoảng 15%, nguyên nhân do thiếu yếu tố IX.
1.2.10. Các bệnh lý rối loạn yếu tố đông máu khác
Thiếu các yếu tố đông máu huyết tơng di truyền (ngoài bệnh

hemophilia)
- Bệnh giai đoạn tạo fibrin:
+ Thiếu fibrinogen: ít thấy không có fibrinogen mà thờng là giảm
fibrinogen do phân tử fibrinogen có cấu tạo bất thờng ảnh hởng lên tạo fibrin.
+ Thiếu yếu tố XIII: yếu tố XIII là một men transaminase có tác dụng
làm bền vững fibrin thành hình thái không bị các enzyme tiêu đạm ảnh hởng,
bệnh chỉ gây chảy máu trên ngời đồng hợp tử.
- Thiếu yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K.
+ Thiếu yếu tố VII: ít thấy.
+ Thiếu yếu tố X: ít thấy.
- Thiếu yếu tố V: bệnh ít thấy, chảy máu trầm trọng nhất là sau phẫu
thuật, có thể kết hợp với hemophilia A.
- Thiếu yếu tố XII: không gây chảy máu mà trái lại có thể gây huyết khối.
- Thiếu yếu tố XI: (bệnh Rosenthal): di truyền không liên kết giới tính
nên gặp ở cả nam và nữ, lâm sàng giống bệnh hemophilia.
17

- Thiếu các yếu tố ức chế:
+ Thiếu AT III (Anti thrombin III): thiếu số lợng hay chất lợng, là
nguồn gốc gây huyết khối, đây là yếu tố phụ đầu tiên của heparin có hoạt tính
anti IIa và anti Xa, cũng có khả năng ức chế XIIa, XIa, IXa.
+ Thiếu protein C và protein S: đây là các yếu tố phụ thuộc vitamin K,
thiếu hụt gây huyết khối.
1.2.11. Các bệnh lý khác: bệnh gan, sau điều trị ung th, các bệnh lý nội
khoa.
1.3. Bệnh lý rối loạn đông cầm máu hay gặp kèm theo các
bệnh lý huyết học
Thờng gặp nhiều hơn so với các rối loạn đông máu di truyền, có nhiều
nguyên nhân do phần nhiều liên quan đến rất nhiều ngành bệnh học trong đó
Huyết học chiếm tỷ lệ khá lớn.

Cơ chế các rối loạn mắc phải gồm có:
1.3.1. Suy tế bào gan (giảm tổng hợp):
- Gan tổng hợp nhiều yếu tố đông máu huyết tơng: fibrinogen, yếu tố
V, yếu tố XIII, các yếu tố phụ thuộc vitamin K(II, VII, IX, X).
- Gan cũng tổng hợp các chất ức chế sinh lý đông máu: AT III, protein
C, protein S (cũng phụ thuộc vitamin K) và một vài thành phần của hệ tiêu sợi
huyết nh plasminogen, anpha antiplasmin.
- Các bệnh lý tại gan có thể gây rối loạn đông máu:
+ Xơ gan
+ Viêm gan cấp do huỷ hoại tế bào, do nhiễm độc (hoá chất, thuốc)
+ Viêm gan mn, gan ứ sắt, bệnh wilson
1.3.2. Thiếu vitamin K
18

- Các yếu tố II, VII, IX, X và hai chất ức chế sinh lý là protein C và
protein S thuộc về gia đình các yếu tố phụ thuộc vitamin K, chúng đợc tổng
hợp tại gan dới dạng tiền chất và chỉ khi có mặt vitamin K thì sự tổng hợp
của chúng mới thực sự trọn vẹn.
- Trong trờng hợp thiếu vitamin K, gan chỉ tổng hợp ra các tiền chất
của các yếu tố nói trên, các tiền chất này có đặc điểm sau:
+ Mang đặc tính kháng nguyên của chính các yếu tố đông máu tơng ứng.
+ Có hoạt tính sinh học đông máu rất thấp.
+ Thậm chí chúng còn có hoạt tính ức chế đông máu nữa.
Những chất này đợc gọi là: các protein đợc tạo ra do thiếu vitamin K
hoặc do chất đối kháng với vitamin K (protein induced by vitamin K absence
or antagonists = PIVKA).
- Thiếu vitamin K có thể do:
+ Kém hấp thu: chế độ ăn uống kém hay không thích hợp, cắt ruột,
vàng da tắc mật
+ Ngộ độc thuốc chống vitamin K: do cố ý hay uống nhầm liều

1.3.3. Thiếu các yếu tố đông máu do tăng tiêu thụ
* Đông máu rải rác nội mạch (Disseminated intracvascular coagulation
= DIC):
- DIC Là thuật ngữ để chỉ hội chứng lâm sàng bệnh lý thờng là rất
nghiêm trọng, gây ra do nhiều nguyên nhân khác nhau đợc đặc trng bởi
tăng quá mức sự hoạt hoá protease, dẫn đến:
+ Tạo ra các fibrin hoà tan, làm xuất hiện các cục huyết khối nhỏ, rải
rác trong lòng mạch.
+ Đồng thời cũng hoạt hoá một quá trình tiêu fibrin siêu tốc.
Cả hai quá trình này dẫn đến sự tiêu thụ quá nhiều các yếu tố đông máu.
19

- Nguyên nhân của DIC:
+ Nhiễm trùng: vi khuẩn gram âm, gram dơng, vi khuẩn kỵ khí, lao,
viêm màng no do vi khuẩn, shock nhiễm khuẫn, nhiễm khuẩn sau cắt lách,
hội chứng shock nhiễm độc, nhiễm nấm, nhiễm virus, sốt rét
+ Bệnh lý tân tạo: các u đặc (adernocarcinoma, lymphoma), lơxêmi
(lơxêmi thể tiền tủy bào, lơxêmi cấp, lơxêmi kinh dòng tủy, lơxêmi cấp dòng
lympho).
+ Bệnh lý về mạch: phồng động mạch chủ, u mạch máu lớn (hội chứng
Kassaback-Merritt), u mạch, gin nhiều mao mạch, nhồi máu cơ tim cấp, khối
u trong tim và nghẽn mạch, bơm bóng động mạch chủ, viêm mạch.
+ Bệnh gan: suy gan bùng phát, xơ gan, hội chứng Reye, tắc mật.
+ Biến chứng sản khoa: nghẽn mạch do dịch ối, bong rau non, sảy thai
muộn (3 tháng cuối), sảy thai nhiễm khuẩn, vỡ tử cung, thai chết lu, nhiễm
độc thai nghén, chửa trứng.
+ Phản ứng truyền máu: phản ứng tan máu cấp do truyền máu, truyền
máu ồ ạt
+ Ngoại khoa: phẫu thuật mạch máu, phẫu thuật nối thông tim, ghép gan.
+ Bị trúng nọc độc: rắn đuôi chuông, các loại rắn hổ mang, một số loại

rắn khác, côn trùng
+ Chấn thơng và tổn thơng mô: tổn thơng no, đột quỵ, tổn thơng
do vùi lấp, bỏng, sốt cao, giảm thân nhiệt, ngạt, thiéu ô xy, thiếu máu cục bộ,
nghẽn mạch do mỡ.
+ Shock.
+ Các hội chứng tổn thơng, suy hô hấp nguy kịch.
+ Các bệnh lý di truyền: thiếu antithrombin gia đình, thiếu protein C
đồng hợp tử, tăng lipoprotein máu typ II, IV.
20

+ Do thuốc và các tác nhân điều trị: tác nhân tiêu fibrin, giảm tiểu cầu
do sử dụng heparin, ancrod (chất chiết từ nọc rắn Angkistrodon rhodostome),
warfarin (trong hội chứng Trousseau, thiếu hụt protein C), các thuốc dạng nhũ
tơng lipid, chất cô đặc yếu tố đông máu (yếu tố IX, IX hoạt hoá), phản ứng
miễn dịch với thuốc.
+ Một số bệnh khác: thoái hoá tinh bột, bệnh viêm nhiễm đờng ruột,
các bệnh lý về tế bào, mô, phản vệ, viêm tuỵ.
* Tiêu sợi huyết: (tăng tiêu huỷ fibrin: hyperfibrinolysis)
- Là hiện tợng tiêu fibrin quá mạnh, dẫn đến làm tốn thơng hệ thống
đông máu và hậu quả là có thể gây ra chảy máu trầm trọng.
- Trạng thái tiêu huỷ fibrin có thể xảy ra toàn thân hoặc tại chỗ, có thể
thứ phát hoặc tiên phát.
- Tiêu fibrin thứ phát chủ yếu gặp trong DIC.
- Tiêu fibrin nguyên phát chủ yếu gặp trong một số bệnh lý gan, ung th,
có những trờng hợp không rõ nguyên nhân, ngoài ra có thể thấy tiêu fibrin
điển hình khi sử dụng các tác nhân tiêu fibrin (streptokinase, urokinase, t-PA )
1.3.4. Thiếu các yếu tố đông máu do kháng đông lu hành
Giảm riêng lẻ một yếu tố do có một chất kháng đông lu hành chống
yếu tố đó
- Kháng thể trong bệnh lupus kết hợp với tiêu thụ yếu tố II.

- Thiếu riêng lẻ yếu tố X.
- Thiếu AT III trong điều trị bằng oestrogen (ung th tuyến tiền liệt, uống
thuốc ngừa thai), trong hội chứng thận h (do yếu tố thoát ra khỏi cầu thận).
1.3.5. Rối loạn đông máu do truyền máu ồ ạt
1.3.6. Tăng đông và huyết khối
* Tăng đông di truyền:
- Thiếu AT III di truyền.
21

- Thiếu protein C di truyền.
- Giảm protein S di truyền.
- Thiếu yếu tố heparin II.
- Rối loạn phân tử fibrinogen.
- Bệnh phối hợp thiếu hụt nhiều yếu tố.
- Rối loạn hệ thống tiêu sợi huyết: thiếu plasminogen, giảm yếu tố XII,
tăng PAI-1, giảm t-PA, phối hợp tăng PAI-1 và giảm t-PA.
- Giảm plasminogen.
- Thiếu yếu tố XII.
- Tăng lipoprotein (A) thờng kết hợp với huyết khối, do cạnh tranh với
vị điểm plasminogen trên tế bào.
- Thay đổi glycoprotein giàu histidin: là một glycoprotein có hiệu lực ức
chế tiêu sợi huyết bằng cách tạo phức hệ với plasminogen.
* Tăng đông mắc phải:
- Sinh lý: thai kỳ, tuổi cao, mất nớc, hút thuốc lá.
- Bệnh lý:
+ Phẫu thuật.
+ Béo phì hay tiểu đờng.
+ Do thuốc (thuốc ngừa thai, thuốc chống tiêu sợi huyết, corticoid ).
+ Ung th: phổi, tuỵ
+ Bất động, suy tim (trì trệ tuần hoàn).

+ Chấn thơng.
+ Kháng viêm thể chống phospholipid.
+ Viêm động mạch.
+ Xơ vữa động mạch.
22

+ Tăng độ quánh máu (đa hồng cầu, bệnh chuỗi nặng globulin, hồng
cầu hình liềm ).
+ Nhiễm trùng.
+ Hội chứng thận h.
+ Van tim nhân tạo.
+ Ghép cơ quan.
Sự phát triển của tăng đông dẫn đến huyết khối gây ra hội chứng tắc
mạch, có thể xảy ra tắc tại tĩnh mạch gọi là huyết khối tĩnh mạch (hay viêm
tắc tĩnh mạch), tắc động mạch nhất là các mạch máu nhỏ không có tuần hoàn
bàng hệ gây ra các tai biến trầm trọng là một trong những nguyên nhân dẫn
đến tử vong.
1.4. Tình hình nghiên cứu rối loạn đông - cầm máu
Đ có rất nhiều các nghiên cứu về rối loạn đông cầm máu nh:
- Một số nhận xét về rối loạn đông máu trong các vết thơng chiến
tranh của Trần Văn Bé (1968).
- Rối loạn đông máu trong viêm gan siêu vi trùng của Bùi thị Xuân (1971).
- Sơ bộ tìm hiểu thay đổi của một số yếu tố đông máu trong lu trữ của
Đỗ Quang Minh (1971).
- Sách chuyên khảo bổ túc sau đại học của Đào Văn Chinh và Trần
Kim Xuyến.
- Các nghiên cứu về bệnh máu, cơ quan tạo máu nói chung trong đó có
các bệnh RLĐCM của Trần Ngọc Tiêu, Nguyễn Minh An.
- Hà Kim Oanh, Nguyễn Thị Nga dới sự hớng dẫn của GS Tôn Thất
Tùng, Tôn Đức Lang với các công trình rối loạn đông máu trong cắt gan, phác

đồ theo dõi điều trị thuốc chóng đông Heparin, nghiệm pháp ethanol trong
chẩn đoán đông máu rải rác nội mạch.
23

- Nguyễn Đức Minh đ giới thiệu thái độ xử trí bệnh Hemophilia trong
phẫu thuật.
- Bệnh viện Việt Xô có các nghiên cứu của Lê Quế và cộng sự: Kỹ thuật
đếm tiểu cầu trong oxalat amoni, xác định độ dính tiểu cầu, kỹ thuật xét
nghiệm AT III, một số nhận xét về đông máu trong nhồi máu cơ tim.
- Ngành Nhi khoa có Nguyễn Văn Thành, Nguyễn Công Khanh, Dơng
Bá Trực và cộng sự nghiên cứu tổng kết một số bệnh lý về máu và cơ quan tạo
máu trong đó có rối loạn cầm máu đông máu.
- Nghiên cứu của BSCK cấp II Lê Duy Đàm về tình hình bệnh máu và
tử vong tại viện bệnh viện bảo vệ sức khoẻ trẻ em trong đó có các rối loạn cầm
máu đông máu.
- Nguyễn Ngọc Minh, Đặng Thị Ngàn, Nguyễn Đình ái và cộng sự: tìm
hiểu nguyên nhân xuất huyết ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ.
- Trần Văn Bé, Trần Văn Bình và cộng sự: Nguy cơ chảy máu trong
phẫu thuật, vấn đề sử dụng xét nghiệm đông máu tiền phẫu, tình hình bệnh
hemophilia tại thành phố Hồ Chí Minh, nghiên cứu về sốt xuất huyết.
- Nghiên cứu của Trần Thị Minh Hơng về mô hình bệnh máu tại Viện
Huyết học - Truyền máu bệnh viện Bạch Mai 1997-1999.
- Đỗ Thị Minh Cầm (2004), Nghiên cứu rối loạn cầm máu đông máu
ở trẻ em bị nhiễm khuẩn huyết tại bệnh viện Nhi trung ơng, luận văn tiến
sỹ y học.
- Nghiên cứu của Cung Thị Tý và Nguyễn Thị Nữ về rối loạn đông cầm
máu tại bệnh viện Bạch Mai (1994).
- Nghiên cứu của Nguyễn Thị Lan Hơng (2001) về rối loạn đông cầm
máu trong một số bệnh máu ác tính gặp tại khoa lâm sàng các bệnh máu Viện
HHTM TW.

24

- Nghiên cứu của Trần Thị Kiều My (2000) một số đặc điểm lâm sàng,
xét nghiệm và nhận xét ban đầu về điều trị trong lơxêmi cấp thể M3.
- Nghiên cứu của Dơng Don Thiện (2005), Nghiên cứu một số rối loạn
đông - cầm máu ở bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tủy trớc và sau điều trị tấn công.
- Nghiên cứu của Nguyễn Tuấn Tùng, Phạm Quang Vinh và Đỗ Tiến
Dũng (2007) một số rối loạn đông máu cấp tính gặp tại bệnh viện Bạch Mai từ
tháng 1 đến tháng 12-2007.
- Nghiên cứu tình trạng rối loạn cầm máu - đông máu ở bệnh nhân xơ gan
mất bù của Nguyễn Thị Hồng Hạnh BVĐKTƯ Huế.
- Đông máu rải rác trong lòng mạch ở bệnh nhân xơ gan đang xuất huyết
Lê Thị Vân Anh, Nguyễn Khánh Trạch, Nguyễn Anh Trí, khoa tiêu hoá BV
Bạch Mai, Viện HHTMTW.
Tất cả các nghiên cứu trên đều là nghiên cứu trên mô hình bệnh viện đa
khoa, từ trớc đến nay cha có một nghiên cứu nào nghiên cứu tổng thể về rối
loạn đông cầm máu trong các bệnh lý huyết học đợc tiến hành tại Viện Huyết
học Truyền máu trung ơng. Trên thế giới có rất nhiều nghiên cứu rối loạn
đông cầm máu, nhng các nghiên cứu này thờng đi sâu vào từng nhóm bệnh
nhất định, cha có nghiên cứu nào cho tất cả các bệnh lý huyết học. Đó chính là
lý do để chúng tôi tiến hành nghiên cứu này.
25

Chơng 2
Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu

2.1. địa điểm nghiên cứu
Nghiên cứu đợc tiến hành tại các khoa lâm sàng, các labo xét nghiệm
đông máu, tế bào, phòng Kế hoạch tổng hợp Viện Huyết học - Truyền máu
trung ơng.

2.2. đối tợng nghiên cứu
Tất cả các bệnh nhân đợc điều trị tại Viện Huyết học - Truyền máu
trung ơng từ tháng 8/2007 đến tháng 7/2008 theo các nhóm bệnh.
2.3. Phơng pháp nghiên cứu
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả cắt ngang: từ 8/2007-7/2008.
2.3.2. Khai thác các triệu chứng lâm sàng về rối loạn đông cầm máu
- Xuất huyết dới da.
- Xuất huyết niêm mạc: gồm có xuất huyết niêm mạc miệng, chảy máu
chân răng, chảy máu mũi, xuất huyết củng mạc mắt.
- Xuất huyết nội tạng: xuất huyết tiêu hoá, xuất huyết no, xuất huyết cơ,
xuất huyết các cơ quan khác.
- Xuất huyết khớp.
- Tắc mạch: tắc mạch chi, tắc mạch no.
2.3.3. Các xét nghiệm thăm dò
2.3.3.1. Các xét nghiệm vòng đầu [43]
m s lng tiu cu: S lng tiu cu ủc ủm bng mỏy ủm t
bo XT 2000 (Sysmex- Nht Bn). ỏnh giỏ kt qu: [23], [39]