NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ HOÁ MÔ MIỄN DỊCH CỦA U MÔ ĐỆM DẠ DÀYRUỘT NGUYÊN PHÁT ĐƯỜNG TIÊU HOÁ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HOÀNG THỊ THÚY LOAN

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC
VÀ HOÁ MÔ MIỄN DỊCH CỦA U MÔ ĐỆM DẠ DÀYRUỘT NGUYÊN PHÁT ĐƯỜNG TIÊU HOÁ
Chuyên ngành : Giải phẫu bệnh
Mã số

: 60720102

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
TS. Nguyễn Thúy Hương

HÀ NỘI - 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HOÀNG THỊ THÚY LOAN

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC

VÀ HOÁ MÔ MIỄN DỊCH CỦA U MÔ ĐỆM DẠ DÀYRUỘT NGUYÊN PHÁT ĐƯỜNG TIÊU HOÁ
Chuyên ngành : Giải phẫu bệnh
Mã số

: 60720102

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
TS. Nguyễn Thúy Hương

HÀ NỘI - 2017


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Bệnh nhân
BN
Biểu mô
BM
Circular muscle
CM
Cluster of differentiation
CD
Computed tomography
CT
Cytokeratine
CK
Deep muscular plexus
ICC-DMP
Discovered On GIST 1
DOG1

Gastrointestinal stroma tumor
GIST
Giải phẫu bệnh
GPB
Hematoxylin Eosin
HE
High-power field
HPF
High-power field
HPF
Hóa mô miễn dịch
HMMD
Interstitial cells of Cajal
ICC
Intramuscular ICC
ICC-IM
Magnetic resonance imaging
MRI
Myenteric ICC
ICC-MY
Myenteric plexus ICC
ICC-MP
National Insititute of Health
NIH
Ongitudinal muscle
LM
Periodic Acid Schiff
PAS
Platelet-derived growth factor receptor alpha polypeptide (PDGFRA)
Positron Emission Tomography-Computed Tomography (PET/CT)

Septal ICCs
ICCSEP
Submucosa ICC
ICC-SM
Subserosa
SS
Sumucosal plexus
ICC-SMP
The American Forces Institute of Pathology
AFIP
Tổ chức Y tế thế giới
TCYTTG
Union for International Cancer Control
UICC


MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................................1
Chương 1 : TỔNG QUAN..............................................................................3
1.1. Sơ lược về nguồn gốc và sinh bệnh học của GIST...............................3
1.1.1. Tế bào kẽ Cajal.................................................................................3
1.1.2. Sinh bệnh học của GIST...................................................................5
1.2. Lịch sử và dịch tễ học của GIST...........................................................7
1.2.1. Lịch sử bệnh.....................................................................................7
1.2.2. Dịch tễ học.......................................................................................7
1.3. Các phương pháp chẩn đoán GIST.......................................................8
1.3.1. Chẩn đoán lâm sàng..........................................................................8
1.3.2. Chẩn đoán cận lâm sàng...................................................................8
1.4. Giai đoạn lâm sàng của GIST.............................................................16

1.4. Các dấu ấn miễn dịch ứng dụng trong chẩn đoán GIST.....................19
1.4.1. Dấu ấn CD117................................................................................19
1.4.2. Dấu ấn DOG1................................................................................20
1.4.3. Dấu ấn CD34..................................................................................21
1.4.4. Dấu ấn Desmin...............................................................................21
1.4.5. Dấu ấn KI67...................................................................................22
1.4.6. Các dấu ấn khác..............................................................................22
1.5. Các phương pháp điều trị GIST..........................................................22
Chương 2 : ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU................25
2.1. Đối tượng nghiên cứu.........................................................................25
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu.....................................................................25
2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn........................................................................25
2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ..........................................................................25


2.2. Phương pháp nghiên cứu....................................................................25
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu........................................................................25
2.2.2. Thiết bị, dụng cụ, hóa chất và vật liệu nghiên cứu...........................26
2.2.3. Kỹ thuật thu thập số liệu.................................................................26
2.2.4. Quy trình nghiên cứu......................................................................27
2.2.5. Các biến số và chỉ số nghiên cứu....................................................28
2.3. Xử lý số liệu........................................................................................29
2.4. Hạn chế sai số của nghiên cứu............................................................30
2.5. Đạo đức nghiên cứu............................................................................30
Chương 3 : DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.......................................31
3.1. Một số đặc điểm về BN và các típ MBH của GIST...........................31
3.1.1. Đặc điểm đại thể, tỷ lệ các típ MBH và giai đoạn lâm sàng..............31
3.1.2. Mối liên quan giữa đặc điểm GIST với một số yếu tố......................34
3.3. Đặc điểm hóa mô miễn dịch...............................................................35
Chương 4 : DỰ KIẾN BÀN LUẬN..............................................................39

DỰ KIẾN KẾT LUẬN.................................................................................40
DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ.................................................................................40
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Bảng tiêu chuẩn đánh giá nguy cơ GIST theo NIH........................13
Bảng 1.2. Tiêu chuẩn phân loại nguy cơ của GIST theo AFIP........................14
Bảng 1.3. Phân loại NIH sửa đổi.....................................................................15
Bảng 1.4. Phân loại giai đoạn và nhóm nguy cơ của GIST dạ dày.................18
Bảng 1.5. Giai đoạn và nhóm tiên lượng của GIST ở ruột non.......................18
Bảng 3.1. Phân bốGIST theo độ tuổi...............................................................31
Bảng 3.2. Phân bố của GIST theo vị trí...........................................................31
Bảng 3.3. Kích thước trung bình các u GIST..................................................32
Bảng 3.4. Số lượng u.......................................................................................32
Bảng 3.5. Tính chất xâm lấn,vỡ và di căn của u..............................................32
Bảng 3.6. Tỷ lệ các típ MBH của GIST..........................................................33
Bảng 3.7. Phân loại mô học của GIST............................................................33
Bảng 3.8. Phân bố của GIST theo nguy cơ.....................................................33
Bảng 3.9. Phân bố UMĐSD theo giai đoạn lâm sàng.....................................34
Bảng 3.10. Liên quan giữa các típ MBH của GIST với độ tuổi......................34
Bảng 3.11. Liên quan giữa nhóm tuổi với vị trí, kích thước u........................34
Bảng 3.12. Liên quan giữa giai đoạn với nguy cơ lâm sàng ở GIST dạ dày...34
Bảng 3.13. Liên quan giữa giai đoạn với nguy cơ lâm sàng ở GIST ngoài dạ
dày...............................................................................................35
Bảng 3.14. Liên quan giữa típ MBH với vị trí, kích thước u..........................35
Bảng 3.15. Liên quan giữa típ MBH với số lượng u, tính chất xâm lấn.........35
Bảng 3.16. Liên quan giữa típ MBH với giai đoạn lâm sàng..........................35
Bảng 3.17. Tỉ lệ bộc lộ các dấu ấn miễn dịch của GIST theo típ MBH..........35

Bảng 3.18. Tỉ lệ bộc lộ các dấu ấn miễn dịch của GIST theo vị trí u..............36
Bảng 3.19. Mức độ bộc lộ với dấu ấn CD117 của các típ MBH.....................36


Bảng 3.20. Mức độ bộc lộ với dấu ấn DOG1 của các típ MBH......................37
Bảng 3.21. Tỉ lệ bộc lộ Ki67 và mối liên quan với típ MBH..........................37
Bảng 3.22. Tỉ lệ bộc lộ Ki67 và mối liên quan với nhóm nguy cơ lâm sàng. .38
Bảng 3.23. Tỉ lệ bộc lộ KI67 với giai đoạn lâm sàng......................................38


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Sơ đồ sắp xếp các loại ICC của đường tiêu hoá; a, ICC ở dạ dày; b,
ICC ở ruột non; c, ICC ở đại tràng ..............................................4
Hình 1.2. Sơ đồ cấu trúc của các thụ thể KIT và PDGFRA cùng với tỷ lệ các
đột biến được xác định trong mỗi exon........................................6
Hình 1.3. Hình ảnh MBH của GIST típ tế bào hình thoi chứa các tế bào đồng
dạng xếp thành dải với bào tương ưa toan nhạt .........................10
Hình 1.4. Hình ảnh MBH của GIST dạ dày típ tế bào dạng BM với bào tương
ưa toan, ranh giới tế bào rõ.........................................................11
Hình 1.5. Hình ảnh MBH của GIST típ hỗn hợp với các tế bào dạng BM kém
biệt hoá........................................................................................11
Hình 1.6. Hình ảnh GIST típ tế bào thoi bộc lộ mạnh và lan toả với bào tương
tế bào Khi nhuộm CD 117..........................................................20
Hình 1.7. Hình ảnh GIST típ tế bào thoi bộc lộ mạnh và lan toả với DOG1 ở
bào tương tế bào..........................................................................21


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

U mô đệm dạ dày-ruột (Gastrointestinal stroma tumor-GIST) là u hiếm
gặp, chiếm dưới 1% các tổn thương nguyên phát tại đường tiêu hóa. Tuy
nhiên, đây là loại u trung mô phổ biến nhất; chiếm tới 80% các u trung mô
đường tiêu hóa. Trong đó, khoảng 1-3% là u ác tính ,,,,.
GIST có thể gặp ở hầu hết các vị trí trong đường tiêu hóa, phổ biến
nhất là tại dạ dày và ruột non, ít gặp ở thực quản, hiếm gặp ngoài đường tiêu
hóa ,,,,,
GIST có 3 típ mô học chính, gặp nhiều nhất là típ tế bào hình thoi, típ
dạng biểu mô (BM) và típ hỗn hợp tế bào hình thoi-dạng BM. Hầu hết các u
GIST đều có tiềm năng ác tính, tỉ lệ tái phát cao sau điều trị phẫu thuật , , ,.
Trước đây, việc chẩn đoán GIST gặp nhiều khó khăn do dễ nhầm lẫn
với các khối u trung mô khác của đường tiêu hóa. Tuy nhiên, cùng với sự tiến
bộ của khoa học kỹ thuật ứng dụng trong chẩn đoán giải phẫu bệnh (GPB);
đặc biệt là phương pháp hóa mô miễn dịch (HMMD) với những dấu ấn đặc
hiệu và công nghệ sinh học phân tử xác định gen đột biến, thì việc chẩn đoán
ngày càng chính xác và dễ dàng hơn.
Tại Việt Nam, việc chẩn đoán, điều trị GIST hầu như chỉ được thực
hiện ở các bệnh viện tuyến Trung ương nơi có đủ phương tiện, kỹ thuật, hóa
chất như cũng như các thuốc điều trị. Tuy nhiên, các nghiên cứu chuyên sâu
về GIST chưa được thực hiện đầy đủ; đặc biệt, việc xét nghiệm đột biến gen
để chẩn đoán GIST rất tốn kém và chỉ tiến hành được ở một số cơ sở nhất
định với chi phí đắt đỏ. Nhận thấy việc chẩn đoán típ mô học cũng như phân
loại nguy cơ chính xác có thể thực hiện được ở các tuyến cơ sở dựa trên các
tiêu bản nhuộm HE và nhuộm các dấu ấn miễn dịch đặc hiệu với giá thành rẻ
hơn. Do đó, các nhà GPB chẩn đoán chính xác có vai trò rất quan trọng đối


2

với việc điều trị hiệu quả, giảm tỉ lệ tái phát, giảm tỉ lệ tử vong và tăng thời

gian sống thêm. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu về GIST với đề tài:
“Nghiên cứu một số đặc điểm mô bệnh học và hoá mô miễn dịch của u
mô đệm dạ dày-ruột nguyên phát đường tiêu hoá”, nhằm hai mục đích:
1. Tìm hiểu một số đặc điểm mô bệnh học của GIST nguyên phát
đường tiêu hóa theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới 2010, tại Bệnh
viện K cơ sở Tân Triều.
2. Đánh giá sự bộc lộ của một số dấu ấn miễn dịch và tìm hiểu mối
tương quan giữa mức độ bộc lộ KI67 với độ mô học trong GIST nguyên
phát đường tiêu hóa.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Sơ lược về nguồn gốc và sinh bệnh học của GIST
1.1.1. Tế bào kẽ Cajal
Nhiều nghiên cứu đã chứng minh GIST có nguồn gốc từ tế bào kẽ Cajal
(Interstitial cells of Cajal-ICC), là tế bào điều nhịp của ruột. Tế bào Cajal tìm
thấy dọc khắp đường tiêu hóa, từ thực quản đến cơ thắt trong của hậu môn ở
người. Mạng lưới ICC được phân bố rộng khắp trong lớp dưới niêm mạc
(submucosa ; ICC-SM), trong lớp cơ (intramuscular; ICC-IM), deep muscular
plexus; ICC-DMP) và giữa 2 lớp cơ (myenteric; ICC-MY). Tuy nhiên, sự
phân bố cũng như hình thái học của tế bào này khác nhau tùy thuộc vị trí giải
phẫu và chức năng từng vùng ,,,,.
Thực quản có rất ít ICC kết hợp với đám rối thần kinh cơ, hầu hết là các
ICC-IM phân tán xen lẫn cơ tròn và cơ dọc; đôi khi tìm thấy giữa đám cơ vân.
Động tác nuốt được chỉ huy và đáp ứng một cách hệ thống nhờ trung tâm nuốt
của hệ thần kinh trung ương. Tuy nhiên, nếu thiếu hụt thì cơ chế thần kinh trong
cơ thực quản sẽ tiếp nhận và thay thế; khi có kích thích sẽ gây ra sự co thắt và

lan truyền nhu động tương tự như tác động của thần kinh trung ương. Chính vì
vậy, thực quản có một hệ thống kiểm soát sinh học có thể điều hoà đầy đủ nhu
động và mạng lưới ICC-IM có thể đóng vai trò quan trọng nhất .
Dạ dày là nơi duy nhất có sự phân bố ICC khác nhau ở vị trí đầu và cuối
của cùng một cơ quan. ICC-IM phân bố dày đặc tại lớp cơ vòng và cơ dọc ở
vùng thân vị, đáy vị và ranh giới với BM thực quản. ICC-MY không tồn tại
xung quanh các đám rối thần kinh cơ ở những vị trí này, nhưng gặp nhiều ở
vùng hang môn vị có rất ít ICC-IM. Dọc theo chu vi của vùng hang vị thấy
các ICC-MY có mặt hầu hết tại đường cong lớn hơn là ở đường cong nhỏ.


4

ICC-SM tìm thấy ở ranh giới giữa hạ niêm mạc và lớp cơ vòng của môn vị dạ
dày. Những tế bào này có các nhánh bào tương nối với nhau tạo mạng lưới
lỏng lẻo hơn so với tế bào kẽ ở tế bào cơ gần đó. ICC-IM gồm 2 loại là ICC
trong cơ vòng (circular muscle; ICC-CM) và trong cơ dọc (longitudinal
muscle; ICC-LM). ICC-CM là các tế bào có hình thoi phân bố dọc theo các
bó thần kinh, đôi khi thấy trong mô liên kết. ICC-IM được cho là có liên quan
đến sự tạo nhip và lan truyền sóng chậm trong dạ dày . ICC-LM cũng là tế
bào hình thoi giống ICC-CM nhưng số lượng ít hơn. ICC-MY là tế bào đa cực
có 3-5 nhánh bào tương, tạo nên mạng lưới khá lỏng lẻo bao quanh đám rối
thần kinh. Dạ dày không có ICC-DMP ,,,,.

Hình 1.1. Sơ đồ sắp xếp các loại ICC của đường tiêu hoá; a, ICC ở dạ dày; b,
ICC ở ruột non; c, ICC ở đại tràng .
Ruột non có 4 típ; ICC-MY giống như ở dạ dày nhưng tạo mạng lưới dày
đặc và chắc chắn hơn. ICC-CM của ruột non thường tạo các nhánh bào tương
thứ phát và phân bố thưa thớt, kết hợp với các bó thần kinh dày, không tạo
mạng lưới riêng . ICC- LM tương tự như của dạ dày. ICC-DMP liên kết chặt

chẽ với các bó thần kinh của đám rối thần kinh cơ sâu, kéo dài theo hai chiều
giữa lớp cơ mỏng ở trong và lớp cơ dày ở ngoài, ngay dưới lớp cơ. Chúng là


5

những tế bào đa cực nhưng tác động chỉ theo hướng nhất định dọc theo chu vi
và phụ thuộc vào mối liên hệ với các bó sợi thần kinh và sợi cơ trơn ,
Ở đại tràng, các ICC bao gồm ICC-MY, ICC- IM và ICC- SM tương tự
như ở dạ dày.
1.1.2. Sinh bệnh học của GIST
Đột biến xảy ra ở hai thụ thể của tyrosin kinase: gen KIT và PDGFRA
(platelet-derived growth factor receptor alpha polypeptide-PDGFRA) có liên
quan đến GIST và xảy ra sớm trong quá trình sinh bệnh học của khối u.
Khoảng 80% các u GIST có đột biến tiền gen gây ung thư KIT ,. Gen
này nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể số 4 (4q11-q12), mã hóa protein
thuộc họ thụ thể tyrosin kinase; nó kích hoạt sự nhân lên, biệt hóa và tồn tại
của tế bào. Các đột biến trong các exon khác nhau trong gen gây ra sự thay
đổi hình dạng ở các phần khác nhau của thụ thể KIT ,,.
Đột biến ở exon 11 là loại hay gặp nhất trong GIST, được tìm thấy trong
khoảng 60% trường hợp. Các đột biến trong exon 11 nói chung đáp ứng với
điều trị bằng Imatinib tốt hơn đột biến ở các exon khác. Đợt biến exon 9 là
đột biến phổ biến thứ hai sau exon 11; gặp khoảng 10% các trường hợp. Ở
những bệnh nhân (BN) có đột biến exon 9, thường gặp ở GIST tại ruột non
hoặc đại tràng (chiếm khoảng 98% các trường hợp đột biến exon 9). Thực tế,
khoảng 2/3 trường hợp GIST xảy ra ở ruột non hoặc đại tràng có đột biến KIT
ở exon 11 và khoảng 25% có đột biến ở exon 9. GIST với đột biến ở exon 9
có tỷ lệ đáp ứng thấp hơn với Imatinib liều chuẩn khi so với đột biến exon 11.
GIST có đột biến loại này có phản ứng khá tốt với Sunitinib.
Đột biến ở exon 13 và exon 17 khá hiếm gặp, chỉ khoảng 1-2% , ,,.

Đột biến gen PDGFRA được phát hiện năm 2003, khá muộn so với đột
biến gen KIT. Khoảng 5-7% các trường hợp GIST có đột biến này . Gen nằm
trên nhánh dài của nhiễm sắc thể số 4 kích hoạt đột biến không xuất hiện ở
khối u khác. Nó là một loại protein thụ thể tyrosin kinase típ 3, khi xảy ra đột


6

biến cũng giống như KIT sẽ gây cho tế bào nhân lên mất kiểm soát và sinh ra.
Vị trí đột biến thường gặp là ở exon 12,14,18, nhiều nhất ở vị trí exon 18;
chiếm tới 80% số ca có đột biến gen PDGFRA. Những đột biến xảy ra ở một
vị trí cụ thể trong exon 18 của gen và được gọi là đột biến D842V [31].
Khoảng 1/3 các BN có đột biến PDGFRA có thể vẫn đáp ứng với Imatinib
và/hoặc Sunitinib, nhưng đến 2/3 các trường hợp không đáp ứng với những
thuốc này [28],[32],[33].

Hình 1.2. Sơ đồ cấu trúc của các thụ thể KIT và PDGFRA cùng với tỷ lệ các
đột biến được xác định trong mỗi exon [26]
Cơ chế: khi các gen này đột biến sẽ gây bất thường thụ thể tyrosin kinase,
hoạt hóa liên tục các tyrosin kinase típ 3 và truyền tín hiệu vào trong nhân tế
bào; làm tế bào mất kiểm soát, nhân lên liên tục và không đi vào con đường
chết theo chương trình ,[35]
1.2. Lịch sử và dịch tễ học của GIST
1.2.1. Lịch sử bệnh


7

Hầu hết các u GIST là u tế bào hình thoi, trước đây được phân loại như
là các u cơ trơn lành tính hoặc ác tính của dạ dày-ruột. Sau khi có HMMD,

Mazuz và Clark đã đặt ra thuật ngữ GIST vào những năm 1980. Tuy nhiên,
tên GIST chỉ được sử dụng rộng rãi từ năm 1990 sau khi tế bào kẽ Cajal được
nghiên cứu và mô tả chi tiết cùng với sự phát hiện ra đột biến KIT [36].
Năm 1996, Rosai đã phân loại những khối u trung mô đường tiêu hoá,
bao gồm các típ cơ trơn, típ thần kinh, típ phối hợp, típ không phải cơ trơn
hoặc thần kinh. GIST được định nghĩa một cách tổng quát là khối u âm tính
với dấu ấn thần kinh và dấu ấn cơ trơn [37].
Năm 1998, Hirota đã chứng minh đột biến của tiền gen ung thư KIT liên
quan đến thụ thể tyrosin kinase typ 3 KIT ở GIST; sau đó nhuộm HMMD đã
phát hiện sự bộc lộ CD117 có ở hầu hết các u GIST [24].
Hiện tại, có hai định nghĩa về GIST được sử dụng phụ thuộc vào các nhà
bệnh học; phân loại theo nghĩa rộng của Rosai như trên hoặc theo nghĩa hẹp
của TCYTTG và Mietien. Theo phân loại này, GIST được định nghĩa là khối
u trung mô tiên phát phổ biến tại đường tiêu hoá, có đặc điểm lâm sàng từ
lành tính đến ác tính; thường dương tính với CD117, kiểu hình di truyền
tương tự tế bào kẽ Cajal và hầu hết kích hoạt đột biến gen KIT và PDGFRA
[11],[38],[39].
1.2.2. Dịch tễ học
GIST là loại u trung mô phổ biến nhất của đường tiêu hóa, tỉ lệ mắc
tăng đáng kể trong 30 năm qua ,. Các nghiên cứu cho thấy, tỉ lệ mắc không
đồng đều giữa các châu lục và quốc gia; Iceland và Thụy Điển 11-14,5/
100.000 dân, Châu âu 10 ca/100.000 dân, Mỹ 5000 ca/1 năm từ 2001 [11],
[38],[40],[41],[42].
Chủng tộc: có tài liệu báo cáo tỉ lệ mắc GIST ở người da đen cao hơn ở
người da trắng và da vàng [42],[43].


8

Giới tính: hầu hết các nghiên cứu đều cho thấy tỉ lệ mắc bệnh ở nam và

nữ ngang nhau. Tuy nhiên, có một vài tài liệu nam mắc nhiều hơn nữ [42],
[43],[44],[45].
Độ tuổi hay gặp là tuổi trung niên, tập trung nhiều ở nhóm tuổi 50-60,
trung bình là 58, hiếm găp ở trẻ em [43],[46].
Vị trí: GIST có thể gặp ở tất cả các vị trí trong đường tiêu hoá; cao nhất
là ở dạ dày, chiếm tới 50-70% , 20-30 % ở ruột non, 5-10% ở đại trực tràng,
1-5% ở thực quản. GIST ngoài đường tiêu hóa rất hiếm gặp; như ở tụy chiếm
<5% trên tổng số GIST, ở mạc treo, mạc nối và sau phúc mạc chiếm 5-10%
[8],[9],[45],[47],[48].
Một số công trình nghiên cứu của việt nam trong những năm gần đây
cũng thấy vị trí gặp GIST phân bố theo tỉ lệ như trên [5],[25],[30].
1.3. Các phương pháp chẩn đoán GIST
1.3.1. Chẩn đoán lâm sàng
Với các khối u nhỏ, hầu hết BN không có triệu chứng lâm sàng, thường
chỉ phát hiện thường tình cờ hoặc khám nghiệm tử thi [49].
Khi khối u lớn gây chèn ép đường tiêu hoá hoặc loét niêm mạc thường
gây triệu chứng buồn nôn, nôn, thay đổi tính chất phân, khó tiêu, đại tiện ra
máu, tắc ruột. Người bệnh có thể tự sờ thấy khối nổi gồ lên thành bụng [50],
[51].
1.3.2. Chẩn đoán cận lâm sàng
1.3.2.1. Chẩn đoán hình ảnh
Biểu hiện lâm sàng của GIST rất đa dạng, phụ thuộc vào kích thước và
vị trí khối u. Đa số GIST không có triệu chứng và được phát hiện nhờ chẩn
đoán hình ảnh và nội soi [52].
Cắt lớp vi tính (Computed tomography-CT) là lựa chọn hàng đầu để
chẩn đoán GIST [53],[54]. Các khối u trên CT có những đặc điểm đặc trưng:


9

kích thước thường lớn hơn 10cm, lắng đọng canxi, bờ bất thường, không
đồng nhất, chia thuỳ, loét, xâm nhập lớp mỡ xung quanh. Các u ngoài lòng
ruột thường liên quan đến di căn ,,[56],,. Chụp CT với thuốc cản quang hiệu
quả tốt hơn do bộc lộ rõ các lớp thành ruột và đánh giá tốt sự xâm lấn ra mô
đệm xung quanh .
Chụp cộng hưởng tử (magnetic resonance imaging- MRI) đánh giákhối
u tốt hơn CT, đặc biệt đối với các GIST ở trực tràng và GIST di căn gan .
Nội soi dạ dày-thực quản hầu hết thấy lớp biểu mô trơn nhẵn, nguyên
vẹn. Nhiều trường hợp thấy khối u đảy lồi niêm mạc, lớp biểu mô xung huyết
hoặc loét trợt. Nhưng kỹ thuật nội soi siêu âm với độ nhạy 92% và độ đặc
hiệu lên tới 100 % cho thấy GIST thường là khối hình bầu dục, giảm âm, phát
triển từ trên lớp cơ và dưới niêm mạc. Những hình ảnh gợi ý ác tính qua nội
soi siêu âm; kích thước u lớn hơn 4cm, bờ không đều, hạch lớn, xuất hiện
nang trong khối ,,.
PET/CT (Positron Emission Tomography-Computed TomographyPET/CT) được sử dụng trong giai đoạn đầu hay để theo dõi tiến triển của
bệnh; có thể chỉ định chụp trước khi điều trị để so sánh hiệu quả. PET xác
định GIST di căn gan tốt hơn CT khi tổn thương không rõ ràng. PET cũng
hiệu quả hơn CT trong đánh giá giai đoạn, sự đáp ứng điều trị, theo dõi tái
phát và di căn; cũng như đánh giá tiềm năng ác tính. Với GIST, PET có độ
nhạy 86-100% và thường được sử dụng khi không biết vị trí khối u tiên phát
hoặc khi chụp CT nghi ngờ ,,.
1.3.2.2 Chẩn đoán mô bệnh học
Chẩn đoán MBH được coi là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán các u nói
chung cũng như trong chẩn đoán GIST. Với các u này, hầu hết việc chẩn đoán
được thực hiện sau phẫu thuật dựa trên các kỹ thuật nhuộm thường quy:
Hematoxylin Eosin (HE), Periodic Acid Schiff (PAS)... với độ chính xác lên


10

đến trên 95%.
Các típ mô học thường gặp của GIST gồm có 3 típ chính: típ tế bào
hình thoi, típ tế bào dạng BM và típ hỗn hợp tế bào hình thoi-dạng BM ,[66].
 Típ tế bào hình thoi chiếm tới 60-70% các u GIST: gồm những tế bào
sắp xếp thành bó ngắn, dạng xoáy khu trú, kiểu xương cá chích hoặc hình ràohình dậu; nhân tế bào điển hình có hai đầu tù hoặc giống điếu xì gà, có thể dài
và nhọn, chất nhiệm sắc mịn và không nhìn rõ hạt nhân; bào tương ưa toan
hoặc bắt hai màu. Mô đệm có là chất nhầy hoặc dạng xương nhưng hiếm [67].

Hình 1.3. Hình ảnh MBH của GIST típ tế bào hình thoi chứa các tế bào đồng
dạng xếp thành dải với bào tương ưa toan nhạt (HE x400) [67].
Típ tế bào dạng BM chiếm 20-25%: gồm những tế bào hình đa diện có
bào tương bắt màu hồng. Các tế bào u đứng thành đám lớn lan toả hoặc thành
ổ, bào tương ưa toan hoặc sáng, nhân có túi.


11

Hình 1.4. Hình ảnh MBH của GIST dạ dày típ tế bào dạng BM với bào
tương ưa toan, ranh giới tế bào rõ (HE x 400) [67]
Típ hỗn hợp hình thoi-dạng BM: chiếm khoảng các u GIST, thành phần
gồm hai loại tế bào có tính chất kể trên.

Hình 1.5. Hình ảnh MBH của GIST típ hỗn hợp với các tế bào dạng BM kém
biệt hoá (HE x 400) [67].
GIST có hình thái MBH đặc trưng riêng tuỳ vào vị trí gặp tại đường
tiêu hoá [4],[11].


12

 Ở thực quản, GIST rất hiếm, hình thái chủ yếu là típ tế bào hình thoi
với đặc tính dạng sarcom với hoạt động phân bào cao. Tuy nhiên,
dạng BM cũng đã được báo cáo.
 Ở dạ dày, GIST có hình thái đa dạng, hầu hết là tế bào hình thoi,
dạng BM chiếm tỉ lệ thấp; nhân đa hình thái không phổ biến, thường
ở dạng BM. Có thể gặp một dạng đặc biệt của tế bào hình thoi là típ
xơ cứng với đặc điểm: khối u nhỏ, lắng đọng canxi. Các tế bào xếp
chủ yếu theo hình hàng dậu, có thể lan toả giống sacom với nhân bất
thường và nhiều nhân chia. GIST dạ dày dạng BM giàu tế bào, có thể
gặp hình ảnh giả nhú hoặc dạng sarcom.
 GIST ruột non chủ yếu là típ tế bào hình thoi với các tế bào có nhân
hình thoi hoặc hình trứng, xếp hàng rào-hàng dậu, bào tương không
rõ như GIST ở dạ dày; mạch máu hyalin hoặc huyết khối giống u vỏ
bao thần kinh. Nếu tế bào u có dạng BM thì tỉ lệ nhân chia cao, nguy
cơ là ác tính.
 GIST ở đại tràng ngoài những đặc điểm chung như trên còn có thêm
đặc điểm sợi collagen ngoài. GIST trực tràng thường chỉ gặp típ tế
bào hình thoi [4],[11].
1.3.2.3. Phân loại độ mô học và nguy cơ lâm sàng trong GIST
Giống như các khối u khác, các tiêu chuẩn về: kích thước u, hoạt động
phân bào, sự tăng sinh tế bào, hoại tử, chảy máu… có liên quan mật thiết tới
tiên lượng và đánh giá mức độ ác tính của khối u. Đối với GIST, đánh giá
hoạt động phân bào và kích thước u là hai yếu tố quan trọng đã được nghiên
cứu nhiều năm.
Học viện quốc gia về sức khoẻ của Mỹ (National Insititute of HealthNIH) đã đưa ra tiêu chuẩn đánh giá mức độ nguy cơ cho GIST với sự cộng tác
của Fletcher và cộng sự. Phân loại này sử dụng hai tiêu chí là kích thước u và


13

chỉ số phân bào (bảng 1.1). Từ đó, chia GIST thành 4 loại: nguy cơ rất thấp,
thấp, trung bình và nguy cơ cao [66].
Bảng 1.1. Bảng tiêu chuẩn đánh giá nguy cơ GIST theo NIH [66].
Nguy cơ
Nguy cơ rất thấp
Nguy cơ thấp
Nguy cơ trung bình
Nguy cơ cao

Kích thước u (cm)
<2
2-5
<5
5-10
>5
>10
Kích thước bất kì

Chỉ số phân bào/50 HPF
<5
<5
6-10
<5
>5
Chỉ số nhân chia bất kì
>10

Nhiều nghiên cứu cho thấy, chỉ số phân bào ≥ 5/50HPF, kích thước khối
u ≥10 cm và vị trí khối u chính là các yếu tố tiên lượng độc lập và có giá trị
cao. Các tiêu chuẩn NIH rõ ràng , có giá trị và dễ áp dụng, mặc dù trong hệ

thống phân loại này không xác định vị trí khối u là một trong những giúp yếu
tố tiên lượng GIST.
Viện giải phẫu bệnh quân đội Hoa Kỳ (The American Forces Institute of
Pathology-AFIP) đã phát triển các tiêu chí của NIH bằng cách bằng cách phân
tích số lượng lớn các trường hợp GIST được theo dõi dài hạn. Các nghiên cứu
đó chỉ ra, GIST phát sinh từ dạ dày thường có tiên lượng tốt hơn những
trường hợp phát sinh từ ruột non hoặc trực tràng. Do đó, AFIP đề ra các tiêu
chuẩn kết hợp vị trí khối u, cùng với kích thước u u và sự phân chia tế bào
(bảng 1.2) [68],[69].


14

Bảng 1.2. Tiêu chuẩn phân loại nguy cơ của GIST theo AFIP [68],[69]
Thông số về khối u

Tỉ lệ BN tiến triển trong thời gian theo dõi lâu

Kích

Chỉ số

Nhóm

thước

phân

1

(cm)
≤2

bào/50HPF
≤5/50 HPF

2

2
≤5/50 HPF

3a

5
3b

>10

≤5/50 HPF

4

≤2

>5/50 HPF

5

2
>5/50 HPF

6a
6b

5<u≤10 >5/50 HPF
>10
>5/50 HPF

GIST dạ
dày
0, không
1,9%, rất
thấp

12%, trung
bình
0%(ít BN)
16%, trung
bình
55%, cao
86%, cao

dài và tiềm năng ác tính
GIST
GIST tá
hỗng,hồi
tràng

tràng
0, không
0, không
4,3%,
8,3%,
thấp
24%,

thấp

Đại-trực
tràng
0, không
8,5%, thấp

trung bình
52%, cao

34%, cao

50% (ít

57%, cao
54%, cao

BN)
73%, cao

50%, cao

52%, cao

85%, cao
90%, cao

86%, cao

71%, cao

Phân loại của AFIP chính xác hơn, nó cũng chỉ ra rằng; các u GIST có
nguồn gốc ruột non và vị trí khác của đường tiêu hoá có tiên lượng kém hơn
do tỉ lệ phân bào và kích thước u lớn hơn so với GIST tại dạ dày.
Joensuu đã đề xuất một phiên bản sửa đổi hệ thống đánh giá nguy cơ
của NIH, thêm vào tiêu chuẩn vị trí khối u và khối u vỡ là các yếu tố nguy cơ
cao [70]. Hệ thống này sử dụng 4 yếu tố tiên lượng: kích thước khối u, sự
phân bào, vị trí khối u và vỡ khối u (bảng 1. 3). Một số nghiên cứu đã chứng
minh, nguy cơ tái phát liên quan đến vỡ khối u ở GIST; các khối u thường lớn
và vị trí ngoài dạ dày có khuynh hướng vỡ. Tuy nhiên, vỡ khối u được coi là
yếu tố tiên lượng độc lập với kích thước u, vị trí và sự phân chia bào [70].


15

Một điểm quan trọng cần lưu ý là, hệ thống này phân loại những BN có kích
thước u nhỏ (≤ 5 cm) với chỉ số phân bào > 5/50 HPF và những BN có khối u
ngoài dạ dày kích thước từ 5,1-10 cm với < 5 nhân chia/50 HPF xếp vào
nhóm có nguy cơ cao (ngược với hệ thống NIH).
Bảng 1.3. Phân loại NIH sửa đổi (Tiêu chuẩn theo Joensuu) [70]
Nguy cơ
Nguy cơ rất

thấp
Nguy cơ thấp
Nguy cơ trung
bình

Nguy cơ cao

Kích thước

Chỉ số phân

(cm)

bào/50HPF

<2

≤5

Bất kì

2.1-5
2.1-5
<5
5.1-10
Bất kì
>10
Bất kì
>5
2.1-5

5.1-10

≤5
>5
6-10
≤5
Bất kì
Bất kì
>10
>5
>5
≤5

Bất kì
Dạ dày
Bất kì
Dạ dày
U vỡ
Bất kì
Bất kì
Bất kì
ngoài dạ dày
ngoài dạ dày

Vị trí u

Theo phân loại của TCYTTG 2010 về các u đường tiêu hoá, GIST chia
thành 2 nhóm nguy cơ. Nhóm nguy cơ cao gồm những trường hợp GIST có
chỉ số nhân chia >5/50HPF, không phụ thuộc vị trí u. Nhóm nguy cơ thấp là
những u có chỉ số nhân chia <5/50HPF[11].

Nhiều báo cáo có theo dõi lâu dài về sau cho thấy hầu hết các u GIST
đều có tiềm năng ác tính, thay đổi từ tổn thương nhỏ trở thành ung thư thực
sự. Sự tái phát bệnh không phải là hiếm, ngay cả khi khối u đã được cắt bỏ
hoàn toàn. Vì vậy, việc xác định chính xác độ mô học có vai trò quan trọng
trong tiên lượng, hướng dẫn điều trị và theo dõi bệnh.
Trước đây, nhiều nghiên cứu lấy yếu tố tiên lượng dựa trên kích thước
khối u và chỉ số phân bào. Nhưng theo Metnitinem, kích thước khối u trên


16

10cm mà hoạt động phân bào thấp vẫn có tiên lượng tốt. Vì vậy, kích thước
khối u không liên quan nhiều đến yếu tố tiên lượng; còn chỉ số phân bào chỉ
phản ánh được giai đoạn M của quá trình phân chia [11],[37]. Nhiều nhà
nghiên cứu khác nhau đã sử dụng các tiêu chuẩn khác nhau để chẩn đoán ác
tính; và đếm chỉ số phân bào trên các tiêu bản nhuộm HE mang tính chủ quan,
có thể nhầm hạt nhân vỡ, nhân tan thành nhân chia. Do đó, các nhà nghiên
cứu đã tìm ra một chỉ số KI67 giúp dự đoán khả năng ác tính của GIST [71],
[72].
KI67 là yếu tố khách quan đánh giá GIST ác tính tốt hơn chỉ số phân
bào. KI67 đã được sử dụng đánh giá tiên lượng trong ung thư vú, phổi, mô
mềm, tiền liệt tuyến, cổ tử cung, thần kinh trung ương. Tuy nhiên, trong GIST
nó chưa được xác định dù đã được chứng minh có giá trị dự báo tiên lượng
GIST. Một số nghiên cứu chỉ ra, KI67 là một yếu tố dự đoán độc lập về tỉ lệ
sống thêm ở tất cả các giai đoạn và mực độ bệnh. Tỉ lệ KI67 liên quan đến
tiên lượng xấu với các khối u ác tính khác nhau là khác nhau. Trong GIST,
nhiều tài liệu cho thấy KI67 lớn hơn 10% có ý nghĩa làm tăng mức độ ác tính,
khả năng di căn, tái phát, và giảm thời gian sống thêm [73].
1.4. Giai đoạn lâm sàng của GIST
Hiện nay, giai đoạn của GIST trên lâm sàng được áp dụng theo phân

loại của Hiệp hội phòng chống ung thư thế giới (Union for International
Cancer Control-UICC) [74]. Cũng giống như các u khác, việc đánh giá giai
đoạn của GIST cùng bao gồm 3 yếu tố sau:
U nguyên phát (Primary tumour-T)
Tx
T0
T1
T2

Không xác định được u nguyên phát
Không có bằng chứng về u nguyên phát
U ≤ 2cm
U > 2cm nhưng ≤ 5cm


17

T3
U > 5cm nhưng ≤ 10cm
T4
U có đường kính lớn nhất > 10cm
Hạch vùng (Regional lymph nodes-N)
No
N1

Không có di căn hạch vùng
Di căn hạch vùng

Di căn xa (Distant metastasis- M)
M0

M1
M1a
M1b

Không có di căn xa
Di căn xa
Di căn phổi
Di căn cơ quan khác

Ngoài phân loại TNM nói chung như trên, UICC còn đưa ra phân loại
giai đoạn kèm phân nhóm nhóm tiên lượng dành riêng cho các GIST nguyên
phát tại dạ dày và các u ngoài dạ dày (bảng 1.4 và bảng 1.5).
Bảng đánh giá giai đoạn GIST ở dạ dày