ĐẶC điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và điều TRỊ hội CHỨNG THẬN hư TIÊN PHÁT KHÁNG THUỐC STEROID

1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Hội chứng thận hư tiên phát là bệnh phổ biến nhất trong các chẩn đoán các
bệnh về cầu thận phải nhập viện điều trị ở trẻ em, bệnh có thể tiến triển thành suy
thận hoặc bệnh thận giai đoạn cuối đặc biệt hội chứng thận hư (HCTH) kháng thuốc
steroid. Tỷ lệ mắc HCTH trong cộng đồng thì khác nhau trên từng quần thể và có xu
hướng tăng lên, theo nghiên cứu của Tonny và cộng sự trong 10 năm từ 2001-2011
trên 711 trẻ tại 3 vùng lãnh thổ là châu Âu, Nam Á và Đông Nam Á thấy tỷ lệ hiện
mắc khoảng 16/100.000 trẻ, tỷ lệ mới mắc hàng năm chung đã tăng từ 1,99/100.000
trẻ năm 2001 lên 4,71/100.000 trẻ năm 2011, tỷ lệ mới mắc hàng năm ở Nam Á
tăng nhanh hơn từ 1,48.100.000 trẻ năm 2001 tăng lên 15,83/100.000 trẻ năm 2011
[1]. Mỗi năm ước tính có khoảng 6.000 trẻ mắc HCTHTP tiến triển thành bệnh thận
mạn giai đoạn cuối và cần ghép thận [1]. Tại Việt Nam kết quả nghiên cứu của Lê
Nam Trà và cộng sự trong 10 năm từ năm 1981 đến năm 1990, có 1414 bệnh nhân
mắc hội chứng thận hư, chiếm 1,7% số bệnh nhân nội trú và chiếm 46,6% tổng số
bệnh nhân của khoa Thận-Tiết niệu, trong đó có 1358 bệnh nhân HCTHTP chiếm
96,04% bệnh nhân bị hội chứng thận hư (HCTH) [2].
Hiện tượng bệnh nhân mắc HCTHTP kháng thuốc steroid đã xuất hiện từ
những năm 1950 của thế kỷ trước, tuy nhiên nguyên nhân thì vẫn chưa được sáng
tỏ. Điều trị HCTHTP kháng thuốc steroid hiện nay là kết hợp các thuốc ức chế miễn
dịch tuy nhiên vẫn có một tỷ lệ không nhỏ bệnh nhân kháng thuốc steroid kháng lại
tất cả các thuốc ức chế miễn dịch khác vì vậy điều trị HCTHTP kháng thuốc vẫn là
thách thức lớn đối với các nhà lâm sàng thận nhi [2,3]. Theo P.Niaudet [3], 20%
bệnh nhân mắc HCTHTP sẽ kháng với thuốc steroid và các thuốc ức chế miễn dịch
khác, khoảng 50% những bệnh nhân này tiến triển nhanh đến suy thận mạn hoặc
bệnh thận giai đoạn cuối đặc biệt khi trẻ mắc HCTH kháng thuốc steroid phải điều
trị kết hợp với các thuốc ức chế miễn dịch khác, điều trị rất khó khăn, hay tái phát,
gây ảnh hưởng rất lớn đến sức khỏe và cuộc sống của trẻ cũng như gia đình bệnh
nhi. Đã có nhiều nghiên cứu về các biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng của HCTH
được công bố, tuy nhiên với bệnh nhân mắc HCTH kháng thuốc steroid có khác biệt

2
gì không? Điều trị bệnh thế nào, tiên lượng và tiến triển ra sao vẫn là một yêu cầu
cấp thiết đối với các bác sĩ lâm sàng thận nhi.
Do vậy chuyên đề này chúng tôi tổng hợp và cập nhật các nghiên cứu tập
trung mô tả các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của HCTHTP kháng thuốc steroid
cũng như tìm hiểu các phương pháp điều trị hiện nay trên bệnh nhân.


3
TỔNG QUAN
1.Tổng quan về HCTH và HCTH kháng thuốc steroid
1.1. Lịch sử nghiên cứu trong và ngoài nước về HCTHTP
1.1.1. Lịch sử nghiên cứu hội chứng thận hư trên thế giới [2].
Hội chứng thận hư được đề cập đến từ năm 1290 sau công nguyên với tên
gọi là bệnh phù. Năm 1827, nhà khoa học người Anh Richard Bright (1789-1858)
mới mô tả một cách chi tiết hơn và chỉ ra đó là bệnh liên quan đến cầu thận. Từ đó
cho đến tận đầu thế kỷ XX, người ta vẫn gọi chung những bệnh nhân thận có phù và
protein niệu là bệnh Bright.
Năm 1905, Fiedrich Vol Muller, một nhà nội khoa người Đức thấy có những
bệnh nhân bị thận với phù và protein niệu nhưng khi mổ tử thi thì không thấy hình
ảnh viêm thận như trong bệnh Bright. Vì thế ông đã đưa ra khái niệm thân hư
(Nephrose) để chỉ quá trình bệnh lý ở thận có tính chất thoái hoá mà không phải do
viêm nhằm phân biệt với bệnh viêm thận do Bright mô tả.
Năm 1913, Munk tìm thấy có hiện tượng thoái hoá mỡ ở thận nên đưa ra
thuật ngữ “thận hư nhiễm mỡ” (Lipoid nephose).
Năm 1914, Volhard và Fahr cũng tìm thấy sự thoái hoá mỡ ở ống thận nên
cho rằng thận hư là một bệnh lý của ống thận.
Năm 1917, Alois Epstein, một thầy thuốc nhi khoa người Séc phát hiện thấy
những bệnh nhân thận hư có biến đổi protid và lipid máu nên cho rằng bệnh này có

liên quan đến rối loạn chức năng tuyến giáp.
Năm 1928, Govaerts (người Bỉ) và năm 1929, Bell (người Mỹ) cho rằng tổn
thương chủ yếu của bệnh thận hư là ở cầu thận.Về sau, nhờ những nghiên cứu về
siêu cấu trúc của cầu thận bằng những tiến bộ của khoa học kỹ thuật như sinh thiết
thận, kính hiển vi điện tử và miễn dịch huỳnh quang, người ta đã khẳng định rằng
thận hư là một bệnh cầu thận. Nhưng cho đến nay sự phân biệt ranh giới giữa thận
hư và thận viêm cũng chưa hoàn toàn rõ ràng. Vì thế thuật ngữ “hội chứng thận hư”
ra đời và được định nghĩa là hội chứng lâm sàng gồm phù, protein niệu cao, giảm
protid và tăng lipid máu [2].


4
1.1.2. Một số nghiên cứu trong nước về HCTH trẻ em tại Việt Nam.
Theo Lê Nam Trà và cộng sự thống kê trong 5 năm, từ 1974 đến 1978, tại
Bệnh viện Nhi Trung ương (trước đây là Viện bảo vệ sức khoẻ trẻ em), số trẻ bị
HCTH chiếm 2,84% tổng số bệnh nhân nội trú và chiếm gần 50% bệnh nhân của
khoa thận. Một nghiên cứu khác của tác giả Lê Nam Trà trong thời gian 10 năm từ
1981 đến 1990 thống kê thấy có 1414 bệnh nhân HCTH, chiếm 1,7% số bệnh nhân
nội trú và chiếm 46,6% tổng số bệnh nhân của khoa Thận-tiết niệu, trong đó có
1.358 bệnh nhân HCTH tiên phát chiếm 96,04% bệnh nhân bị HCTH [4].
Năm 1998, Nguyễn Ngọc Sáng đã mô tả đặc điểm lâm sàng và biến đổi xét
nghiệm của HCTHTP thể kháng steroid trong đề tài: “Nhận xét về đặc điểm lâm
sàng và sinh học qua 52 trường hợp HCTHTP thể kháng steroid ở trẻ em” cho thấy
tỷ lệ kháng steroid trong HCTHTP là 12,4%. Trong đó, nhóm bệnh nhân kháng
steroid nhìn chung có biểu hiện lâm sàng nặng nề hơn nhóm cảm thụ steroid, đa số
bệnh nhân bị HCTH kháng steroid gặp ở trẻ bị HCTH thể kết hợp, nhiễm trùng tiết
niệu cũng hay gặp ở nhóm HCTH kháng steroid hơn nhóm cảm thụ [5].
Tại bệnh viện Nhi Đồng I thành phố Hồ Chí Minh, theo thống kê của Lê Văn
Khoa và Vũ Huy Trụ từ năm 1990 đến năm 1993, trung bình mỗi năm có khoảng
300 bệnh nhân bị HCTH nhập viện [6]. Lê Thị Ngọc Dung, thống kê tại bệnh viện

Nhi Đồng II, mỗi năm có khoảng 200 bệnh nhân HCTH, chiếm 4-5% số bệnh nhân
toàn viện [7]. Thống kê trong năm 2015 của Phạm Văn Đếm và cộng sự tại khoa
Thận-Lọc máu bệnh viện Nhi Trung ương cho thấy tỷ lệ trẻ mắc HCTHTP phải năm
viện chiếm 35,8% bệnh nhân trong Khoa [8].
1.1.3. Các nghiên cứu về HCTH kháng thuốc steroid.
Trong những năm 1950 của thế kỷ XX, steroid bắt đầu được sử dụng trong
điều trị cho bệnh nhân mắc HCTHTP, tuy nhiên có một số bệnh nhân sau điều trị 4
tuần và cả khi điều trị liều cao methylprednisolone truyền tĩnh mạch nhưng bệnh
nhân không thuyên giảm. Khái niệm HCTHTP kháng steroid được sử dụng khi
bệnh nhân có biểu hiện bệnh cảnh lâm sàng ban đầu của HCTH song sau 4-8 tuần
điều trị steroid liều tấn công và khi dùng cả liều rất cao methylrednisonlone
1000mg/1,73m2 cơ thể/ngày mà bệnh vẫn không thuyên giảm [9].


5
Đến đầu những năm 70, Trung tâm Quốc tế Nghiên cứu Bệnh thận Trẻ em
(ISKDC) [9] đã thống nhất đưa ra các tiêu chuẩn chẩn đoán HCTHTP kháng thuốc
và thông báo tỷ lệ kháng thuốc steroid ở bệnh nhân HCTH 10%-20%. Đến năm
2012 KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes: Tổ chức đánh giá kết
quả điều trị bệnh thận toàn cầu) đã thống nhất đưa ra 4 tiêu chuẩn chẩn đoán về
HCTHTP kháng steroid. Đầu tiên tiêu chuẩn HCTHTP kháng steroid được áp dụng
nhiều ở châu Âu khi trẻ mắc HCTHTP sau khi điều trị hết 4 tuần liều tấn công bằng
bằng prednisone với liều 60mg/m2 /24 giờ (tương đương 2mg/kg/24giờ) mà protein
niệu vẫn ≥ 50mg/kg/24h hoặc protein/creatinin niệu > 200mg/mmol. Khối các nước
nói tiếng Pháp thì áp dụng phác đồ điều trị hết 4 tuần liều tấn công bằng bằng
prednisone với liều 60mg/m2 /24 giờ (tương đương 2mg/kg/24giờ) và 3 liều
Methylprednisolon bolus 1000 mg/ 1,73m2 cơ thể/48h mà protein niệu vẫn ≥
50mg/kg/24h hoặc protein/creatinin niệu > 200mg/mmol. Khối nước nói tiếng Anh
thường áp dụng tiêu chuẩn để chẩn đoán HCTH kháng thuốc khi điều trị hết 4 tuần
liều tấn công bằng bằng prednisone với liều 60mg/m2 /24 giờ (tương đương

2mg/kg/24giờ) và 4 tuần điều trị tiếp với liều 40mg/m 2 /48 giờ (tương đương
1,5mg/kg/48giờ) mà protein niệu vẫn ≥ 50mg/kg/24 giờ hoặc protein/creatinin niệu
> 200mg/mmol. Một số nước châu Á đặc biệt Tây Bắc Á thì áp dụng tiêu chuẩn 6
tuần liều tấn công bằng bằng prednisone với liều 60mg/m 2 /24 giờ (tương đương
2mg/kg/24giờ) [10]. Theo thống kê của ISKDC nghiên cứu trên 521 bệnh nhân mắc
HCTH có mô bệnh học thể tổn thương tối thiểu tỷ lệ nhạy cảm với steroid chiếm
93-98% còn bệnh nhân có mô bệnh học thể xơ hóa cầu thận cục bộ từng phần chỉ
17-30% bệnh nhân có đáp ứng điều trị với steroid, 70-80% bệnh nhân nhóm này
kháng thuốc steroid [9]. Theo P.Niaudet 20% bệnh nhân mắc HCTHTP sẽ kháng với
thuốc steroid và các thuốc ức chế miễn dịch khác, khoảng 50% những bệnh nhân
này tiến triển nhanh đến suy thận mạn hoặc bệnh thận giai đoạn cuối [3]. Tỷ lệ
kháng thuốc steroid ở bệnh nhân mắc HCTH trên mỗi quần thể không giống nhau
có nơi cao, có nơi thấp. Tỷ lệ bệnh nhân mắc HCTHTP kháng thuốc steroid mới
hàng năm hiện nay trên thế trong các báo cáo thì rất khác nhau ở từng khu vưc và
trên từng quần thể người. Năm 2015, theo kết quả thống kê từ 14 nghiên cứu trong


6
10 năm từ 2001 đến 2011của tác giả Hussain N và cộng sự thấy tỷ lệ kháng thuốc
steroid cụ thể ở từng quần thể dân số trên các khu vực trên thế giới trong bảng sau [11].

Bảng 1: Bảng thống kê tỷ lệ kháng thuốc steroid trong 10 năm qua các nghiên
cứu trên từng quần thể khác nhau [11].
Tác giả

Năm
Số NC
NC

Chủng tộc

Tuổi khởi phát
Trung bình
M ± SD (năm,
khoảng)

Thời gian theo
Kháng
Nam (%) dõi ± SD, (năm,
Steroid
khoảng)

Nghiên cứu tiến cứu
Ingulli

1991 177 Da màu và Tây Ban Nha 7.3±4.6 (1.0-16.75)
65 Người Da Trằng

Không
8.25±4.3 (1-15) 15.3%
rõ

7.8±4.8 (2-14.8)

8.8±4.1(2-14.8)

6.2%

Bircan

2002 138 Thổ Nhĩ Kỳ

4.9±3.56(1-15)

61.2% 3.4±2.31 (1-6)

Ozkaya

2004 392 Thổ Nhic Kỳ

4.6±3.4 (0.9-16)a

59.2%

2

23%

Kim

2005 103 Da Trắng

4.3±3.5

51%

Không có TT

3.6%

Không có TT

11%

96 Mỹ Phi

8.2±5.2

13.2%

Bhimma

2006 816 Da đen và Ấn Độ

Chang

2009

Mubarak

2009 538 Pakistan

Otukesh

2009

73 Iran

5.9

52.0% 6.0±4.2 (0.5-16) 100%

Copelovitc

2010

112 Campuchia

8.95

63.4%

99 Trung Quốc

4.8 (1.2-16)

60.4%

2.5(0.1-16.5)

27.3%

8.35±4.61 (2-18)

73.7%

5.06±4.35

Không rõ

9.79±4.59 (0.8-18)a 64.4% Không có TT

(0.6-15.75)
Banaszak

2012

76 Da Trắng (Hà Lan)
102 Da Trắng(Hà Lan)

2.7(median)
3.3(median)

54.5%
68%

15.1
(3.7-2.73)
Không có TT
Không có TT

31.1%

6.25%

15.8%
31.3%

Nghiên cứu tiến cứu
Kumar

2003 290 Đông Bắc Ấn Độ

7.9±5.1

73.4% Không có TT

Won

2007

6.1±3.8

71.4%

1

19.6%

Bakkali

2011 231

5.08

67.1%

4

Không

báo cáo

49 NewZealand, Âu
Không đủ thông tin
Người Phương Bắc

NC: Nghiên cứu; TT: thông tin.

38%


7
Theo kết quả ở bảng 1, cho thấy tỷ lệ kháng thuốc xu hướng ngày một tăng, tỷ
lệ này ở châu Á đặc biệt khu Bắc Á có xu hướng cao hơn châu Âu.
Năm 2012, trong nghiên cứu Banaszek và cộng sự thực hiện trong 20 năm
trên tổng số 178 bệnh nhân qua hai giai đoạn 1986-1995 và 1996-2005 thấy bệnh
nhân mắc HCTH kháng steroid tăng từ 15,8% lên 31,4% sau 10 năm [12].
Tại Việt Nam năm 1998, Nguyễn Ngọc Sáng đã mô tả đặc điểm lâm sàng và
biến đổi xét nghiệm của HCTHTP thể kháng steroid trong “Nhận xét về đặc điểm
lâm sàng và sinh học qua 52 trường hợp HCTHTP thể kháng steroid ở trẻ em” cho
thấy tỷ lệ kháng steroid trong HCTHTP là 12,4%. Trong đó, nhóm bệnh nhân kháng
steroid nhìn chung có biểu hiện lâm sàng nặng nề hơn nhóm cảm thụ steroid, đa số
bệnh nhân bị HCTH kháng steroid gặp ở trẻ bị HCTH thể kết hợp, nhiễm trùng tiết
niệu cũng hay gặp ở nhóm HCTH kháng steroid hơn nhóm cảm thụ. Năm 1998, Lê
Nam Trà và cộng sự đã nghiên cứu 42 trẻ bị HCTHTP thể kháng steroid được điều
trị bằng methylprednisolon liều cao truyền tĩnh mạch và đưa ra kết luận rằng điều trị
này cho tỷ lệ thuyên giảm hoàn toàn là 33,3%, thuyên giảm một phần là 30,9% và
35,7% không đáp ứng [2, 5].
Năm 2015, Phạm Văn Đếm và cộng sự thống kê thấy có 458 trẻ mắc
HCTHTP điều trị nội trú tại khoa Thận-Lọc máu bệnh viện Nhi Trung ương, chiếm

35,8% bệnh nhân toàn khoa, trong đó có có 258 (chiếm 56,3%) bệnh nhân kháng
thuốc steroid, bệnh nhân khởi phát là 64,3%, tỷ lệ kháng thuốc trên bệnh nhân khởi
phát là 33,6%. Như vậy tỷ lệ bệnh nhân kháng thuốc steroid luôn có xu hướng tăng
theo từng năm.Các nghiên cứu đều cho thấy bệnh cảnh lâm sàng gợi ý một biểu
hiện HCTHTP kháng thuốc khi: Tuổi xuất hiện bệnh < 2 tuổi hoặc trên 10 tuổi,
HCTHTP không đơn thuần [2, 9].
Dù bệnh nhân mắc HCTH kháng steroid có thể điều trị bằng các phác đồ trị liệu
miễn dịch khác, tuy nhiên kết quả điều trị cũng còn hạn chế. Theo P.Niaudet khoảng 2030 % trẻ mắc HCTH kháng steroid sẽ kháng với tất cả các thuốc ức chế miễn dịch khác
thường liên quan đến những thay đổi di truyền các gen có vai trò mã hóa tổng hợp các
protein tham gia cấu trúc và chức năng tế bào podocyte cầu thận [3, 11].


8
HCTH gặp ở trẻ trai nhiều hơn ở trẻ gái, tỷ lệ trai/gái là 2 - 3/1. Tuổi mắc
bệnh thường gặp là lứa tuổi tiền học đường. Tổng hợp của tác giả Neesha Hussain
và cộng sự thống kê trong 10 năm từ 2001 đến 2011 trên 14 nghiên của của các tác
giả trên thế giới thấy tuổi khởi phát bệnh cũng có sự khác nhau trên từng quần thể
người. Người da trắng ở Ba Lan có tuổi khởi phát bệnh thấp nhất là 2,7 tuổi, người
Pakistan tại châu Á có tuổi khởi phát bệnh cao nhất là 9,79 ± 4,59 tuổi, ở Ấn Độ 7,9
± 5,1 tuổi, Trung Quốc 8,35 ± 4,61 tuổi. Về giới các nghiên cứu đều chỉ ra rằng tỷ
lệ trẻ trai mắc HCTHTP cao hơn trẻ gái. Tỷ lệ trẻ trai/trẻ gái chung là 2/1, tuy nhiên
quần thể người da trắng tỷ lệ này lại ≈ 1:1. Nhưng bệnh nhân mắc HCTHTP kháng
thuốc steroid tỷ lệ bệnh nhân là trẻ gái lại có xu hướng tăng lên. Theo nghiên cứu
của Tonny và cộng sự trong 10 năm từ 2001-2011 trên 711 trẻ tại 3 vùng lãnh thổ là
châu Âu, Nam Á, và Đông Nam Á thấy tỷ lệ hiện mắc khoảng 16/100.000 trẻ, tỷ lệ
mới mắc hàng năm chung tăng từ 1,99/100.000 đến 4,71/100.000 trẻ từ 1-18 tuổi, tỷ
lệ mới mắc hàng năm ở Nam Á tăng nhanh hơn từ 1,48.100.000 trẻ năm 2001 tăng
lên 15,83/100.000 trẻ năm 2011. Mỗi năm ước tính có khoảng 6.000 trẻ tiến triển
thành bệnh thận giai đoạn cuối do HCTHTP và cần ghép thận. Tỷ lệ bệnh nhân là
trẻ trai dao động từ 51-73% [1, 12].

Ở Việt Nam, tác giả Lê Nam Trà và cộng sự thấy tuổi mắc bệnh trung bình
của HCTH là 8,7 ± 3,5 năm. Theo số liệu nghiên cứu trong 10 năm (1981-1990) tại
khoa Thận - Tiết niệu, Viện bảo vệ sức khỏe trẻ em, bệnh thận hư ở trẻ lớn hơn 5
tuổi chiếm 72,23% tổng số bệnh nhân thận hư [2, 4].
Năm 2015, Phạm Văn Đếm và cộng sự thống kê tại khoa Thận-Lọc máu bệnh
viện Nhi Trung ương cho thấy tỷ lệ trẻ mắc có 458 trẻ mắc HCTHTP phải nhập viện
chiếm 35,8% bệnh nhân trong Khoa, tuổi khởi phát trung bình là 6,5 ± 6,1 năm,
thấp nhất là 1,5 tháng tuổi, lớn nhất 14 tuổi có 5 bệnh nhân mắc HCTH bẩm sinh.
Trẻ trai gặp nhiều hơn, số trẻ trai/trẻ gái: 325/133 (2,45). Về tiền sử liên quan đến
bệnh: có 5 (1,1%) bệnh nhân có yếu tố gia đình (3 bệnh nhân có bố hoặc mẹ mắc
HCTH, 2 trường hợp có anh chị em ruột cũng mắc HCTH) [9].
1.3. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của HCTHP kháng steroid
1.3.1. Triệu chứng lâm sàng.


9
Cũng giống như HCTH chung, phù là triệu chứng lâm sàng cơ bản và hay
gặp nhất, gặp trong hầu hết đợt phát bệnh đầu tiên, với các đặc điểm: phù trắng,
mềm, ấn lõm, thường xuất hiện tự nhiên hay sau một bệnh nhiễm khuẩn đường hô
hấp trên. Tiến triển nhanh, thường bắt đầu từ mặt đến chân. Phù toàn thân, thường
kèm theo cổ chướng tự do. Đôi khi có cả dịch ở màng phổi, hạ nang (trẻ trai). Cân
nặng tăng nhanh, có thể tăng lên 10 - 30% cân nặng ban đầu. Phù hay tái phát,cùng
với đợt tái phát bệnh, cơ chế phù trong HCTHTP thường do giảm áp lực keo cũng
gây ra giảm áp lực thủy tĩnh dẫn đến giảm lọc ở cầu thận kéo đó là số lượng nước
tiểu giảm, nhưng ít khi vô niệu hoàn toàn.Theo nghiên cứu của Ellis áp lực thủy tĩnh
trong HCTHTP giảm xuống 8-10mmHg trong khi đó bình thường áp lực thủy tĩnh ở
mao mạch cầu thận ở vào khoảng 15-18mmHg. Khác với cơ chế phù trong các bệnh
thận viêm như viêm cầu thận cấp sau nhiễm trùng, viêm thận trong Schoenlein
Henoch, và những bệnh thận viêm khác có tình trạng tăng áp lực thủy tĩnh, tăng thể
tích tuần hoàn do giữ ứ nước, ứ muối. Các dấu hiệu toàn thân khác như da trẻ xanh

xao, kém ăn, đôi khi còn đau bụng, có thể sờ thấy gan to [3, 13].
Triệu chứng cận lâm sàng gồm xét nghiệm nước tiểu với protein niệu nhiều,
đa số ≥ 100mg/kg/24 giờ, có thể gặp trụ dạng lipid. Protein niệu có tính chọn lọc:
tuyệt đại đa số là albumin (> 80% lượng protein niệu), tỷ số độ thanh thải IgG và
transferin ≤ 0,1. Thường không có hồng cầu niệu. Xét nghiệm máu với Protid toàn
phần giảm, thường < 56 g/l, Albumin giảm < 25g/l. Điện di protid máu thấy
albumin giảm, 2 tăng,  globubin tăng,  globulin thường giảm, Lipid và
cholesterol tăng và trong thành phần cholesterol thì LDL – C và VLDL – C tăng
nhiều nhất, còn HDL – C ít thay đổi hoặc giảm. Điện giải đồ máu có thể gặp Natri
máu giảm do hoặc hiện tượng pha loãng và tăng lipid máu, hoặc do ăn nhạt và dùng
thuốc lợi niệu kéo dài, Kali máu cũng thường giảm tuy nhiên có thể tăng khi có suy
thận, Canxi máu giảm. Các yếu tố V, VII, VIII và X tăng, trong khi antithrombin III,
heparin cofactor, yếu tố XI và XII giảm… Sự thay đổi các yếu tố này góp phần vào
tình trạng tăng đông ở bệnh nhân bị HCTH. Các globulin miễn dịch: IgM tăng cao,
IgG giảm, IgA giảm nhẹ. Tốc độ lắng máu tăng cao [2, 3].


10
Năm 2001, tác giả Wygledowska G và cộng sự ở nước Hà Lan thực hiện
nghiên cứu trên 58 trẻ mắc HCTHTP và 50 trẻ khỏe mạnh bình thường làm nhóm
chứng thấy nồng độ cả 3 hoạt chất là protein C, protein S và AT III ở nhóm bệnh
nhân mắc HCTH đều giảm nhiều so với nhóm chứng. Tác giả Citak A và cộng sự
thông báo kết quả nghiên cứu trên 49 trẻ mắc HCTHTP và 17 trẻ khỏe mạnh làm
nhóm chứng tại Thổ Nhĩ Kỳ, cho thấy nồng độ AT III trung bình ở nhóm trẻ mắc
HCTH là 68,2 ± 23,4 mg/dl thấp hơn nhiều nhóm chứng có nồng độ AT III trung
bình là 84,0 ± 7,6 mg/dl, có hai trẻ mắc HCTH kháng thuốc steroid bị huyết khối
tĩnh mạch sâu, có nồng độ fibrinogen trên 750mg/dl. Sau khi được điều trị và
protein trong nước tiểu giảm đi nồng độ AT III trong máu sẽ dần hồi phục trở lại
bình thường sau 4 tuần. Như vậy mất các yếu tố đông máu do thoát protein qua cầu
thận vào trong nước tiểu làm mất các yếu tố chống đông máu gây ra nguy cơ tắc

mạch. Công thức máu ngoại biên: thường thấy huyết sắc tố giảm nhẹ, bạch cầu
tăng, tiểu cầu tăng. Chức năng thận: urê, creatinin trong giới hạn bình thường,
nhưng có thể tăng khi bị suy thận, natri máu thường giảm [3, 13, 14].
Bệnh nhân mắc HCTHTP kháng thuốc steroid có thể kèm theo các dấu hiệu
của HCTH không đơn thuần như tăng huyết áp, đái máu đại thể hoặc vi thể và suy
thận. Về xét nghiệm nước tiểu thấy protein niệu thường không chọn lọc với sự xuất
hiện cả globulin và transferrin trong điện di protein niệu, thường có hồng cầu xuất
hiện trong nước tiểu. Xét nghiệm máu: gammaglobulin không giảm, mà thường
tăng trong điện di protid máu, có thể có tăng ure và creatinin máu biểu hiện của suy
thận [2, 3]. Theo thống kê trong năm 2015 của Phạm Văn Đếm và cộng sự trên 54
bệnh nhân mắc HCTH kháng steroid tại Khoa Thận-Lọc máu, bệnh viện Nhi Trung
ương cho thấy triệu chứng lâm sàng phổ biến nhất khi đến viện là phù 100%, trong
đó 40% bệnh nhân có phù to, tràn dịch đa màng. Các triệu chứng của HCTH không
đơn thuần gặp tỷ lệ khá cao, suy thận mạn gặp 24,07%, đái máu 14,8%, cao huyết
áp 7,4%. Kết quả nghiên cứu của tác giả Trần Hữu Minh Quân và cộng sự năm
2013 trên 68 bệnh nhân mắc HCCTH kháng steroid tại bệnh viện Nhi Đồng I, triệu
chứng phù chỉ gặp 68,7%, không gặp đái máu và suy thận. Nghiên cứu của tác giả
Alberto tại Brazil trên 112 bệnh nhân mắc HCTH kháng steroid cao huyết áp gặp


11
15%, suy thận và đái máu gặp 18%. Tác giả Roy nghiên cứu 32 bệnh nhân mắc
HCTH kháng strroid tại Banglades thấy 23 bệnh nhân (71,88%) có biểu hiện của
HCTH không đơn thuần trong đó 40,63% cao huyết áp, đái máu gặp 22%, suy thận
gặp 12,5% [15, 16, 17].
1.3.3. Mô bệnh học.
Theo P.Niaudet và y văn, tổn thương trên mô bệnh học bệnh nhân mắc
HCTHTP thể nhạy cảm steroid 90% là thể tổn thương tối thiểu , 7% -10% thể xơ
hóa cục bộ cầu thận từng vùng, còn lại các thể khác, nhưng bệnh nhân kháng thuốc
steroid 70% tổn thương thể FSGS (FSGS: Focal &segmental glomerulosclerosis:

Xơ hóa cục bộ cầu thận từng vùng),

chỉ khoảng 10% gặp thể MCD (MCD:

Minimal Change Deasease: Tổn thương tối thiểu) . Theo kết quả của ISKDC
(International Study of Kidney Disease in Children:Tổ chức quốc tế nghiên cứu
bệnh thận trẻ em nghiên cứu trên 521 bệnh nhân mắc HCTHTP nhạy cảm với
steroid, mô bệnh học chủ yếu là tổn thương tối thiểu (MCD: minimal change
deasease)

chiếm

76,4%,

viêm

cầu

thận

tăng

sinh

màng

(MPGn:

Membranoproliferative glomerulonephritis ) gặp 7,5 %, xơ hóa cầu thận khu trú
từng vùng (FSGS: Focal & segmental glomerulosclerosis) gặp 6,9%, ba thể tổn

thương mô bệnh học này chiếm trên 90%, còn lại các thể khác. Tuy nhiên với bệnh
nhân mắc HCTHTP kháng thuốc steroid thì mô bệnh học có sự thay đổi thể MCD
chỉ gặp 20%, thể FSGS gặp 70-80% [3, 9].
Tonny và cộng sự nghiên cứu trên 711 trẻ mắc HCTHTP ở 3 vùng lãnh thổ là
châu Âu, Nam Á, Đông Nam Á, có 133 trẻ được sinh thiết thận cho thấy thể MCD
gặp 62,4%, FSGS gặp 31%, còn lại là không phân loại được[1]. Tác giả Alberto
nghiên cứu trên 136 bệnh nhân mắc HCTHTP kháng thuốc steroid tại Brazil thấy
thể FSGS 64%, MCD 30% [16]. Tác giả Roy và cộng sự nghiên cứu trên 32 bệnh
nhân kháng steroid ở Banglades thấy bệnh nhân có thể mô bệnh học là tăng sinh
gian mạch chiếm tỷ lệ cao nhất 40,2%, thể MCD và FSGS chỉ gặp 18,7% và 12,5%
[17]. Trong nghiên cứu khác trên 29 bệnh nhân mắc HCTHTP kháng steroid được
sinh thiết thận tại Thổ Nhĩ Kỳ của tác giả Renda và cộng sự thấy thể FSGS chiếm


12
62%, MCD chỉ gặp 6,8%, thể tăng sinh gian mạch gặp 27% không gặp thể viêm cầu
thận tăng sinh màng [18].
Tại Việt Nam, kết quả sinh thiết trên 67 bệnh nhân mắc HCTHTP kháng
thuốc steroid tại bệnh viện Nhi Đồng I của Trần Hữu Minh Quân thấy mô bệnh học
thể FSGS gặp 24,8%, MCD gặp 64,2%, tổn thương khác 7,4% [19]. Phạm Văn
Đếm và cộng sự thống kê 24 bệnh nhân mắc HCTHTP kháng thuốc steroid được
sinh thiết thận tại bệnh viện Nhi Trung ương năm 2015 cho thấy tỷ lệ bệnh nhân có
mô bệnh học thể FSGS gặp 70,8%, MCD gặp 25% và tăng sinh gian mạch chỉ gặp
4,2% [8].
Như vậy tổn thương mô bệnh học rất khác nhau theo từng nghiên cứu, tuy
nhiên các nhà lâm sàng thận học đều thống nhất bệnh nhân mắc HCTHTP kháng
thuốc steroid thường có biểu hiện tổn thương FSGS trên mô bệnh học, đôi khi giai
đoạn đầu biểu hiện MCD nhưng sinh thiết lần 2, hoặc 3 bệnh nhân lại biểu hiện
FSGS [9, 16].
1.4. Biến chứng và tiến triển của HCTHTP kháng thuốc steroid.

Biến chứng của HCTH có thể do bản thân quá trình bệnh lý ở thận hoặc do
tác dụng phụ của các thuốc điều trị.
1.4.1. Nhiễm khuẩn
Nhiễm trùng là biến chứng hay gặp nhất của bệnh nhân mắc HCTH, trẻ bị
HCTH dễ bị nhiễm khuẩn vì giảm miễn dịch dịch thể, giảm IgG huyết tương, giảm
C3PA (yếu tố B) làm giảm khả năng thực bào, giảm miễn dịch tế bào cũng như dùng
các thuốc ức chế miễn dịch [20].
Năm 2008, tác giả Alwadhi quan sát 60 bệnh nhân mắc HCTH chưa được
điều trị bằng steroid thấy có 57 bệnh nhân có biến chứng nhiễm trùng, trong đó
nhiễm trùng hô hấp trên hay gặp nhất với 16 trường hợp, nhiễm trùng đường tiểu
gặp 13 trường hợp, viêm phúc mạc 9 trường hợp, viêm phổi 8 trường hợp, nhiễm
trùng dạ dày ruột cấp tính 6 trường hợp, viêm da 3 trường hợp [21].
Năm 2003, nghiên cứu của tác giả Moorani KN và cộng sự trên 62 bệnh
nhân mắc HCTH có kèm theo nhiễm trùng ở nước Pakistan theo thấy 58% bệnh
nhân mắc nhiễm trong quá trình điều trị steroid, trong khi đó có 59 bệnh nhân
(95,1%) bị nhiễm trùng khi chưa điều trị bằng điều trị steroid. Trong số 74 nhiễm


13
trùng được phát hiện thấy nhiễm trùng hô cấp và nhiễm trùng da gặp với tỷ lệ cao
nhất (29,27% và 27,02% ), tiếp theo đó là nhiễm trùng tiêu hóa 13,51% và nhiễm
trùng đường tiểu gặp 12,5%, viêm phúc mạc là 10,81%. Có 2 bệnh nhân mắc lao
phổi, 3 bệnh nhân có trên 1 cơ quan nhiễm trùng (viêm mô tế bào, viêm phúc mạc
và viêm phổi) [22].
Theo kết quả nghiên cứu quan sát trên 60 trẻ mắc HCTH chưa được điều trị
steroid tại Ấn Độ thấy 57 bệnh nhân (95%) có nhiễm trùng kèm theo trong đó 18
trường hợp nhiễm trùng hô hấp trên, 13 trường hợp nhiễm trùng đường tiểu, 9
trường hợp viêm phúc mạc, 8 trường hợp viêm phổi, 6 trường hợp viêm dạ dày ruột,
3 trường hợp viêm mủ màng phổi. Về căn nguyên nhiễm trùng hay gặp là vi khuẩn
trong đó chủ yếu gặp phế cầu (Streptococcus pneumoniae). Kết quả nghiên cứu tiến

cứu trên 268 bệnh nhân mắc HCTH thấy có 24 bệnh nhân bị viêm phúc mạc. Kết
quả cấy bệnh phẩm tìm vi khuẩn thấy 12 trường hợp dương tính với phế cầu, 6
trường hợp dương tính với Escherichia coli, còn lại 4 trường hợp âm tính. Một
nghiên cứu tiến cứu khác được thực hiên trên 268 bệnh nhân mắc HCTH trong 5
năm thấy có 8 trường hợp bị viêm phúc mạc, có 3 trường hợp cấy dương tính với
phế cầu. Nhiễm trùng máu, viêm màng não cũng gặp nhưng tỷ lệ thấp hơn. Tác giả
Gorensek MJ khi nghiên cứu theo dõi dọc 214 bệnh nhân mắc HCTH trong 20 năm
từ 1967 đến 1986 tại Dallas nước Mỹ thấy có 62 bệnh nhân bị viêm phúc mạc tiên
phát trong đó 37 bệnh nhân cấy dương tính với phế cầu. Triệu chứng lâm sàng của
viêm phúc mạc tiên phát 95% có đau bụng, 95% bệnh nhân có sốt, phản ứng thành
bụng dương tính gặp 85%, 71% bệnh nhân có nôn. Hầu hết bệnh nhân có nhiễm
trùng trong giai đoạn điều trị tấn công steroid. Kết quả nghiên cứu của Phạm Văn
Đếm và cộng sự năm 2015 trên 54 bệnh nhân mắc HCTH kháng thuốc steroid tại
bệnh viện Nhi Trung ương thấy nhiễm trùng gặp 31,7%, trong đó nhiễm trùng hô
hấp dưới 27,77%, viêm phúc mạc 3,7%, viêm mô tế bào 3,7%. Nghiên cứu của Trần
Hữu Minh Quân có 14,9% bệnh nhân gặp nhiễm trùng [15, 19, 20, 23].
1.4.2. Biến chứng tắc mạch
Tuy ít gặp nhưng đôi khi gây tử vong như tắc nghẽn động mạch phổi, động
mạch não, động mạch mạc treo. Ở bệnh nhân bị HCTH thường có tăng đông do bị
mất antithrombin III, protein S tự do, plasminogen do mất qua nước tiểu, hiện tượng


14
cô đặc máu do thoát dịch và hiện tượng tăng tiểu cầu các yếu tố này làm tăng đông
máu do tăng fibrinogen, yếu tố V và yếu tố VIII, tăng hoạt hóa tiểu cầu. Biến chứng
tắc mạch sẽ tăng lên nếu bệnh nhân có đặt catheter tĩnh mạch trung tâm, nhiễm
trùng, cơ địa huyết khối hoặc trẻ phù to, béo phì, kém vận động [20]. Theo kết quả
của tác giả Lilova và cộng sự khi theo dõi 447 trẻ ở Hungari mắc HCTH trong thời
gian 20 năm thấy có 9/447 (2%) bệnh nhân bị huyết khối tắc mạch và 16 trẻ có triệu
chứng lâm sàng của huyết khối. Tỷ lệ huyết khối ở bệnh nhân mắc HCTH kháng

steroid cao hơn khoảng 3,8%. Huyết khối hay gặp nhất là ở tĩnh mạch (81%), động
mạch gặp 19% [24]. Tác giả Suri D và cộng sự nghiên cứu 34 trẻ mắc HCTH thể
kháng steroid và phụ thuộc steroid thấy có 11 bệnh nhân (31,45%) huyết khối tĩnh
mạch não, 9 bệnh nhân (25,7%) huyết khối mạch phổi và 6 bệnh nhân (16,6%)
huyết khối tĩnh mạch sâu. Trong số bệnh nhân có huyết khối có 31 bệnh nhân hồi
phục hoàn toàn sau khi chống đông bằng heparin, 3 bệnh nhân tử vong trong đó 2
bệnh nhân do tắc mạch phổi [25]. Theo Patrick N biến chứng tắc mạch có thể xảy ra
khi bệnh nhân có 1 trong 4 yếu tố nguy cơ: (1) Albumin máu giảm < 20g/l; (2)
Fibrinogen >6g/l; (3) Antithrombin III < 70%; (3) D-Dimer > 1.000ng/ml, chỉ định
chống đông phòng tắc mạch khi bệnh nhân có 2/4 tiêu chuẩn trên [20].
1.4.3. Một số biến chứng khác.
* Sốc giảm thể tích.
Xảy ra khoảng < 10% các trường hợp, ít được mô tả đầy đủ trong y văn
nguyên nhân thường do mất dịch trong lòng mạch. Bệnh nhân có nguy có sốc giảm
thể tích khi phù to, đái ít hoặc vô niệu, nhiễm trùng, dùng lợi tiểu liều cao, hoặc ỉa
chảy và nôn. Giai đoạn sớm có thể có dấu hiệu mạch nhanh, huyết áp hạ theo tư thế.
Đau bụng, nôn, tiêu chảy cấp là các triệu chứng thường gặp, trong đó đau bụng là
triệu chứng hằng định do thể tích máu lưu thông giảm và phù nề ruột non. Xét
nghiệm thấy có hematocrite tăng > 45% và hemoglobin > 15 g/dl, albumin máu
giảm nặng [20]. Theo Wang ST và cộng sự theo dõi 328 trẻ mắc HCTH nhập viện
trong thời gian từ 1983-1996 tại Đài Loan (Trung Quốc) đã ghi nhận được19 trẻ
(5,8%) có biểu hiện của sốc giảm thể tích. Kết quả cận lâm sàng của những bệnh
nhân này thấy hemoglobin tăng cao, trung bình là 19.6 +/- 2.2 g/dL, giảm natrri
máu, nồng độ nattri trung bình là 127.3 +/- 7.2 mEq/L. Có 33/41 bệnh nhân có triệu


15
chứng giảm thể tích mà không có hạ huyết áp, tất cả bệnh nhân đều có cô đặc máu
với hemoglobin tăng cao hơn so bình thường. Có 61 bệnh nhân xuất hiện triệu
chứng đau bung và cô đặc máu, khi được truyền albumin có 58 bệnh nhân trở lại

bình thường [26]. Tác giả Tsau YK và cộng sự theo dõi 193 trẻ mắc HCTH phải
nhập viện tại Trung Quốc trong thời gian từ 1980 đến 1989 có 9 bệnh nhân xuất
hiện sốc giảm thể tích, kết quả xét nghiệm máu cô, hemoglobin trung bình của
những bệnh nhân sốc là 19.6 +/- 1.5 g/dl, giảm natri máu, nồng độ natri trung bình
là 127.5 +/- 8.5 mmol [27].
*Chậm lớn và một số biến chứng khác.
Chậm lớn ở trẻ mắc HCTHTP do trẻ điều trị lâu dài bằng steroid, do mất
protein có gắn hormon như tuyến giáp (FT3,FT4, TSH) bị mất qua nước tiểu đặc
biệt trẻ dưới 2 tuổi. Mặt khác trẻ mắc HCTH còn bị mất vitamin D nên ảnh hưởng
đến hấp thu calci gây chậm lớn hoặc thể lực thấp, khoảng 50-80% trẻ mắc HCTH
có nồng độ calci thấp hơn so bình thường [20]. Nghiên cứu của tác giả Afroz S tại
Banglades trên 85 trẻ mắc HCTH trong 2 năm 2006-2007 thấy nồng độ T3
0.65±0.31 ng/ml và T4 5.04±4.18 μg/ml giảm hơn so với trẻ không mắc HCTH
[27]. Nghiên cứu của tác giả Hacihamdioglu và cộng sự tại Thổ Nhĩ Kỳ trên 33
bệnh nhân mắc HCTHTP được theo dõi dọc từ 6 tháng đến 10 năm thấy 3 bệnh
nhân (9%) giảm mật độ khoáng của xương, 2 bệnh nhân (6%) thể lực thấp hơn bình
thường và 2 bệnh nhân bị đục thủy tinh thể, những biến chứng này xuất hiện ở
những bệnh nhân kháng steroid do bệnh nhân có thời gian dung thuốc steroid kéo
dài hơn [28]. Ngoài các biến chứng của bệnh, bệnh nhân mắc HCTHTP phát còn có
thể gặp các biến chứng và tác dụng không mong muốn của của steroid và các thuốc
ức chế miễn dịch khác như cushing, xạm da, rậm lông, trứng cá, dục thủy tinh thể
[3, 20]. Theo kết quả thống kê 10 năm trên 89 trẻ mắc HCTH kháng steroid của tác
giả Rebecca H, tỷ lệ các biến chứng và tác dụng phụ của thuốc gồm thể lực thấp
6%, loãng xương 13%, béo phì 8%, đục thủy tinh thể 6%, tăng huyết áp 6% [29],
1.4.4. Biến chứng ở thận
Giảm albumin máu có thể dẫn đến tình trạng tổn thương thận cấp. Đồng thời
bệnh nhân bị HCTH do có tình trạng tăng đông nên dễ gây huyết khối tĩnh mạch
thận cấp,làm tăng nguy cơ tổn thương thận cấp. Nếu không chẩn đoán và xử trí kịp

16
thời rất dễ dàng chuyển thành suy thận mãn và có thể tử vong [20]. Rheault MN
theo dõi bệnh nhân mắc HCTH nhập viện tại nước Mỹ trong 3 năm từ 2006-2009
thấy tỷ lệ tổn thương thận cấp tăng lên 158%, trong khi đó tỷ lệ biến chứng nhiễm
trùng và tắc mạch giảm 50% [30]. Năm 2015, tác giảc Rheault MN và cộng sự cũng
thông báo kết quả nghiên cứu trên 615 trẻ mắc HCTHTP phải nhập viện tại 17 trung
tâm Nhi khoa của miền Nam nước Mỹ thấy 50,9% trẻ có tổn thương thận cấp, theo
phân loại RIFLE [RIFLE: Risk (nguy cơ), Injury (thương tổn), Failure (suy giảm),
Loss (mất chức năng), End Stage Kidney Disease (bệnh thận giai đoạn cuối)]
27.3% ở giai nguy cơ , 17.2% ở giai đoạn thương tổn và 6.3% ở giai đoạn suy giảm
[31]. Nghiên cứu của tác giảAfshan Yaseen và cộng sự tại nước Pakistan trong 2
năm 2014-2015 trên 119 trẻ mắc HCTHTP nhập viện cho thấy 61 (51.3%) trẻ ở
giai đoạn nguy cơ, 43 (36.1%) trẻ ở gia đoạn thương tổn và 15 (12.6%) ở giai đoạn
suy giảm đa số những bệnh nhân này mắc HCTHTP kháng thuốc steroid và mô
bệnh học thể xơ hóa cục bộ cầu thận từng vùng [32] . Gần đây các nhà lâm sàng
thận nhi đều tập trung chú ý đến các tổn thương thận cấp khi trẻ nhập viện điều trị
vì nếu không điều trị sớm các thương tổn của thận trong giai đoạn cấp sẽ có nguy cơ
tiến triển thành bệnh thận mạn giai đoạn cuối đặc biệt bệnh nhân mắc HCTHTP
kháng steroid có protein niệu kéo dài. Theo Bechrrucci F thống kê thấy 10,4% trẻ
em mắc bệnh thận mạn ở các nước Âu Mỹ do HCTHTP kháng steroid và là nguyên
nhân hàng đầu trong các bệnh về cầu thận gây suy thận các bệnh cầu thận [33].
Theo P.Niaudet 50% bệnh nhân mắc HTCTHP kháng thuốc steroid tiến triển bệnh
thận giai đoạn cuối phải lọc máu [3]. Thống kê năm 2013 của tác giả Alberto tại
Brazil trên 136 bệnh nhân mắc HCTHTP kháng thuốc steroid theo dõi sau sau 10
năm điều trị có 42% bệnh nhân và sau 25 năm 72% bệnh nhân tiến triển thành bệnh
thận giai đoạn cuối [6]. Theo Nguyễn Thị Quỳnh Hương và cộng sự nghiên cứu
năm 2009 trên 152 trẻ mắc bệnh thận mạn tính tại bệnh Nhi Trung ương, thấy
nguyên nhân do các bệnh cầu thận chiếm 66,4% [34]. Thống kê của Phạm Văn Đếm
và cộng sự năm 2015 tại Khoa Thận-Lọc máu bệnh viên Nhi Trung ương trên 258
bệnh nhân nhập viện cho thấy 9,6% bệnh nhân có tổn thương thận ở mức suy giảm,

đặc biệt có 4,8% bệnh nhân đã ở giai đoạn bệnh thận giai đoạn cuối tất cả những


17
bệnh nhân này đều là kháng thuốc steroid, tỷ lệ bệnh thận giai đoạn cuối sau 3 năm
ở nhóm mắc HCTHTP kháng steroid gặp 24,07% [8].

1.5. Điều trị HCTH thể kháng steroid:
Điều trị HCTHTP kháng thuốc steroid theo phác đồ của KDIGO năm 2012:
Prednisolon 1mg/kg/cách nhật, phối hợp với một trong các thuốc ức chế miễn dịch
sau [4]:


Cyclosporin (biệt dược là neoral) liều 5mg/kg/ngày x 3 tháng nếu không đáp

ứng chuyển sang MFM (MFM: mycofenolatmofetin biệt dược là cellcept) liều
1200mg/m2da/ngày. Sau 3 tháng nếu không đáp ứng thì dùng phối hợp cả hai.
 Bệnh nhân được theo dõi điều trị ít nhất 1 năm.
1.5.1. Cyclosporin
Cyclosporin (Cs) thuộc nhóm ức chế calcineurin, hiện tại đang được khuyến
cáo dùng như một ưu tiên đầu tiên trong HCTH kháng steroid. Cyclosporin là một
thuốc ức chế miễn dịch, gây giảm hoạt động của hệ miễn dịch do giảm hoạt động
của tế bào lympho T và đáp ứng miễn dịch của những tế bào này. Cyclosporin được
chiết xuất từ nấm có tên Tolypocladium inflatum lần đầu tiên vào năm 1969 bởi các
nhà khoa học Na-Uy, nhưng hiệu quả trên giảm miễn dịch mãi tới năm 1972 mới
được phát hiện nhờ xét nghiệm sàng lọc các dấu hiệu ức chế miễn dịch bởi
Hartmann F. Stähelin. Đa số các peptid được tổng hợp bởi ribosom, nhưng
cyclosporin là một loại peptid không ribosom vòng của 11 amino acids và chứa
đựng D-amino acid đơn hiếm gặp trong thiên nhiên. Kể từ đó Cyclosporin được sử
dụng rộng rãi trong ghép tạng , bảo vệ não trong chấn thương não, phì đại cơ.

Cyclosporin ức chế calcineurin làm tăng hoạt động của interleukin 2. Trong tế
bào lympho T, hoạt động của receptor tế bào lympho T bình thường làm tăng canxi
trong tế bào thông qua calmodulin để hoạt hoá calcineurin. Sau đó calcineurin
dephosphorylate các yếu tố sao chép nhân trong hoạt động của tế bào lympho T
(NFATc) làm tăng mã hoá cho IL-2 và các cytokines. Cyclosporin cản trở


18
dephosphorlyl hoá NF-ATc [53], thuốc cũng ức chế sản xuất lymphokine và giải
phóng interleukin dẫn tới giảm chức năng của tế bào lympho T. Tại thận thuốc có
tác dụng trên cả cấu trúc và chức năng của thận, phần lớn các tác dụng trên ống
lượn gần và tiểu động mạch mạch đến của thận, tăng có bóp tế bào cơ trơn thành,
tăng tiết các chất co mạch như thromboxan A2, giảm tiết các kinin gây giãn mạch.
Các tác dụng này của thuốc lâu dài gây tăng huyết áp động mạch.


19

Hình1: Cấu trúc phẳng và cấu trúc 3D của phân tử cyclosporine (Neoral)


20
[Nguồn: Al-Bashrawi, et al. (2016). Cyclosporin. Pharmacology, 23 (2):1-20]

Hình 2: Hình ảnh minh họa cơ chế tác dụng của cyclosporine trên tế bào
lympho T.
[Nguồn: Al-Bashrawi, et al. (2016). Cyclosporin. Pharmacology, 23 (2):1-20].
Cyclosporin được chỉ định cho bệnh nhân bị HCTH trong các trường hợp
HCTH phụ thuộc và kháng steroid. Hiệu quả của cyclosporin phụ thuộc rất nhiều
vào liều lượng thuốc. Các nghiên cứu cho thấy sự hấp thu cyclosporin xảy ra mạnh

nhất là 4 giờ đầu sau khi uống thuốc và hiệu lực ức chế miễn dịch cũng mạnh nhất
vào khoảng thời gian này. Các nghiên cứu về độ an toàn của cyclosporin ở thời
điểm 12 giờ sau uống khi điều trị HCTH trong giai đoạn đầu là 70-100 ng/ml để
thuốc có hiêu quả điều trị nhưng có tác dụng phụ trên thận là thấp nhất. Do thuốc có
tác dụng trên ống lượn gần, co tiểu động mạch đến, tăng thromboxan A2, tăng sinh
nội mô mao mạch cầu thận, nếu lâu dài có thể gây không bào hóa ống thận đây là
một trong những tác dụng phụ gây độc cho thận và gây suy giảm chức năng thận do
thuốc [35].


21
Điều trị HCTH kháng steroid bằng cyclosporin với liều 5 mg/kg/ngày hoặc
150mg/m²/ngày chia 2 lần. Khoảng 1 tháng không hiệu quả thì tăng liều từ từ tới
khi có hiệu quả (protein niệu âm tính) hoặc tới khi tăng creatinin máu nhẹ. Cứ 2-3
tháng cần định lượng nồng độ của cyclosporin một lần. Thời gian dùng có thể kéo
dài 12-18 tháng. Trong HCTH kháng steroid, cyclosporin được sử dụng phối hợp
với steroid với liều 1 mg/kg/cách nhật, khi hiệu quả thì giảm liều từ từ với thời gian
cũng có thể kéo dài 12-18 tháng, 24 tháng sau khi điều trị phải sinh thiết thận để
đánh giá ảnh hưởng của thuốc lên cấu trúc cầu thận, ống thận. Tuy nhiên những
bệnh nhân đáp ứng với cyclosprorin có thể bị tái phát khi giảm liều hoặc ngừng điều
trị và cũng có một tỷ lệ không nhỏ sẽ không đáp ứng với thuốc [3, 4].
Theo kết quả nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng có đối chứng ngẫu nghiên của
Hodson trên 820 bệnh nhân thấy nhóm được điều trị Cs làm tăng tỷ lệ thuyên giảm
gấp 7,66 lần so nhóm không điều trị hoặc điều trị giả dược, Cs cũng làm tăng tỷ lệ
thuyên giảm hoàn toàn hoặc một phần gấp 1,98 lần so với nhóm được điều trị bằng
cyclophosphamide truyền tĩnh mạch [36]. Tác giả Li ZH khi so sánh hai nhóm bệnh
nhân kháng thuốc được điều trị bằng Cs và mycophenolate mofetil (MMF) thấy
nhóm điều trị bằng Cs có tỷ lệ thuyên giảm cao hơn (67,3% so với 42,9%) [37].
Tác dụng phụ khác của thuốc thường được nhắc đến là tăng huyết áp, tăng kali
máu, rậm lông, phì đại lợi, u nhú trên da, hạt cơm và hạ magie máu, tăng mỡ máu,

dị cảm đầu chi liên quan đến tổn thương thần kinh ngoại biên, khó thở, tăng acid
uric có thể gây bệnh gout, nhiễm nấm, và các nhiễm trùng cơ hội như virus, nhiễm
khuẩn, rối loạn dạ dày ruột. . Theo kết quả nghiên cứu của tác giả Husseini và cộng
sự [11] công bố nănm 2005 khi theo dõi 117 bệnh nhân được điều trị bằng
cyclosporine liều 5mg/ngày trong 2 năm, các tác dụng phụ của thuốc hay gặp trên
lâm sàng bao gồm: suy thận do hủy ống thận gặp 6,0%; Tăng huyết áp gặp 10,3%;
Phì đại lợi gặp 32,5%; Rậm lông xạm da gặp 70,1% [11].
Một số tương tác thuốc [35].

Bảng 2: Những thuốc làm tăng độc tính cho thận khi dung cùng Cyclosporin..
Thuốc kháng sinh
Gentamycin
Tobracin

Thuốc chống
nấm
Mellaf
AmfoterinB

Giảm đau chống
viêm
Azapropazol
Diclofenac

Kháng tiết acid
Cimetidin
Ranitidin


22

Vancomycin
Trimethoprin
Sulfamethorzol

Ketoconazol

Naproxan
Sulinda
Colchicine

Taedocin

Bảng 3: Những thuốc làm tăng nồng độ thuốc Cyclosporin khi dùng cùng.
Chẹn kênh calci
Diltiazen
Nicardipin
Veraparil

Thuốc chống nấm
Fluconazol
Itraconazol
Ketoconazol

Khang sinh
Clarithromycin
Erythromycin
Quiniprintin
Dalforistin

Corticoid
Methylprednisolone

Bảng 4: Thuốc làm giảm nồng độ thuốc Cyclosporin khi dung cùng.
Thuốc chống giật
Carbamazin
Phenobarbital
Phenytoin

Kháng sinh
Nafcillin
Rifampicin

Một số thuốc khác
Octreotide
Tilcopidine
Ỏlistat

Khi uống Cs cùng vitminE sẽ làm giảm độc tính của thuốc, uống cùng
omega3 sẽ làm giảm tác dụng phụ trên hệ tim mạch, nếu ăn bưởi sẽ làm tăng nồng
độ của thuốc. Cs còn làm giảm quá trình đào thải digoxin do vậy nếu uống Cs cùng
digoxin phải chú ý nguy có tích lũy và tác dụng độc của digoxin [35].
Tacrolimus cũng thuộc nhóm ức chế calcineurin có tác dụng ức chế các
cytokin mạnh hơn và ít gây độc cho thận hơn so với cyclosporin. Tuy nhiên do đây
là một thuốc tương đối mới nên có rất ít các báo cáo về hiệu quả điều trị của
tacrolimus và đặc biệt giá thành của thuốc này còn cao. Hầu hết các báo cáo được
công bố đều dựa trên một số lượng nhỏ bệnh nhân nghiên cứu. Một số nghiên cứu
thấy tacrolimus đặc biệt tốt trên bệnh nhân phục thuộc steroid hoặc bệnh nhân tái
phát thường xuyên[39, 40].
1.5.2. Nhóm ức chế chuyển hóa.

Mycophenolate mofetil bên cạnh cyclosporin thì một số thử nghiệm dùng
Mycophenolate mofetil, một loại thuốc ức chế chuyển hoá tế bào cũng được áp
dụng trong điều trị HCTH kháng corticoid. Mycophenolate mofetil có tên hóa học


23
là ester 2-morpholinoéthylique de l'acide mycophenolique (MPA). MPA là một chất
ức chế chọn lọc men ionosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH), do đó ức
chế sự tổng hợp nhân nucleotide của guanosine mà không cần thâm nhập vào ADN.
Do sự tổng hợp nhân purin rất cần thiết cho tạo các tế bào lympho B và T, trong khi
các loại tế bào khác thì có thể tận dụng cơ chế tái sử dụng nhân purine, MPA có
hiệu lực kìm tế bào trên các tế bào lympho hơn hẳn trên các tế bào khác.
Mycophenolate mofetil được chỉ định điều trị bệnh nhân bị HCTH kháng
corticosteroid. Mycophenolate mofetil dùng với liều 1200 mg/1,73m2/ngày, uống
ngày chia 2 lần, dùng trong 3 - 6 tháng nếu có hiệu quả (protein niệu âm tính) thì
duy trì trong 6 - 12 tháng. Mycophenolate mofetil được điều trị phối hợp với
corticosteroid với liều 1 mg/kg/cách nhật, khi hiệu quả thì giảm liều từ từ với thời
gian cũng có thể kéo dài 6-12 tháng. Tác dụng phụ trên đường tiêu hóa gây đau
bụng, nôn, ỉa lỏng, ảnh hưởng hệ máu gây giảm bạch cầu và thiếu máu [41, 42]. Dù
phối hợp các thuốc miễn dịch với nhau nhưng vẫn có khoảng 20% bệnh nhân mắc
HCTHTP kháng thuốc steroid không đạt được thuyên giảm v những bệnh nhân này
tiến triển nhanh thành suy thận giai đoạn cuối cần ghép thận [2, 4].

Hình 3: Cấu trúc phân tử mycophenolate mofetil [42].
Một số điều trị mới hiện nay đang trong gia đoạn nghiên cứu như rituximab
hoặc IL2 chưa được áp dụng rộng rãi vì dữ liệu nghiên cứu còn ít, số lượng nghiên
cứu chưa nhiều, giá thành thì khá đắt, các nghiên cứu thử nghiệm ban đầu cũng có


24

hiệu quả nhất định cho những bệnh nhân kháng tất cả các thuốc ức chế miễn dịch
[43, 44, 45].
Theo kết quả tổng hợp năm 2017 của tác giả Colquitt và cộng sự từ nhiều
nghiên cứu khác nhau nhận thấy, bệnh nhân mắc HCTHTP kháng thuốc steroid nếu
có những thay đổi di truyền trong gen thường đáp ứng kém hoặc không đáp ứng với
các thuốc ức chế miễn dịch và thường tiến triển nhanh đến bệnh thận giai đoạn cuối.
Mặt khác các nghiên cứu trong y văn cũng chưa tìm thấy có sực khác biệt rõ ràng
nào về các biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng giữa bệnh nhân bị kháng thuốc steroid
có đột biến gen và không bị đột biến gen. Bệnh nhân mắc HCTHTP kháng steroid
nếu có thay đổi di truyền trong một số gen có liên quan thường cũng không đáp ứng
với các thuốc ức chế miễn dịch khác. Chính vì vậy, ở một số quốc gia sàng lọc một
số đột biến gen trên bệnh nhân bị HCTH giúp tiên lượng và quyết định liệu pháp
điều trị bệnh đồng thời có thể tư vấn di truyền cho những gia đình có bệnh nhân
mang đột biến đặc biệt bệnh nhân mắc HCTH bẩm sinh. Khi đó bệnh nhân mang
đột biến gen sẽ không phải chịu đựng những tác dụng phụ và các biến chứng nặng
nề khi phải điều trị bằng các thuốc ức chế miễn dịch [46]. Trong quá trình nghiên
cứu, vai trò của yếu tố di truyền ảnh hướng đến tính đáp ứng với thuốc điều trị vẫn
còn chưa rõ ràng do vậy tìm hiểu vai trò của các yếu tố di truyền trở nên thực sự cấp
thiết nhằm làm sáng tỏ nguyên nhân. Từ đó đã 30 loại protein đóng vai trò điều hòa
và duy trì hoạt động của tế bào podocyte và trên màng lọc của cầu thận và các gen mã
hóa các protein này đã được xác định. Các tác giả đã tập trung nghiên cứu cách thức
hoạt động và chức năng của những protein này bao gồm: các protein giữa khoang lọc,
các protein trong khung protein của tế bào, khung actin, bộ ti thể, protein xuyên màng,
các protein bám dính và protein trên màng đáy của cầu thận [47].
Nhiều nghiên cứu di truyền thực hiện đặc biệt ở châu Âu nhằm tìm mối liên
quan của di truyền, đến nay đã có hơn 50 gen được cho là có liên quan đến các
bệnh thận được giải trình tự. Sự thay đổi di truyền trên những gen này có thể gây ra
những ảnh hưởng trực tiếp hoặc gián tiếp gây ra thay đổi trong cấu hoặc chức năng
của tế bào podocyte. Một số gen chỉ gây nên bệnh bệnh lý tại thận đơn thuần, một
số gen khác thì ảnh hưởng và biều hiện lâm sàng trên nhiều cơ quan khác nhau gây

25
nên các hội chứng lâm sàng đặc trưng. Hầu hết các gen này đều di truyền theo kiểu
lặn, một số ít gen di truyền theo kiểu liên kết giới tính, một số khác di truyền theo
kiểu trội. Từ các kết quả xác định các đột biến, đa hình di truyền và những thay đổi
trên trình tự của gen có liên quan đến HCTH được công bố, vai trò của những thay
đổi di truyền trên gen có ảnh hưởng như thế nào đến tiến triển bệnh và đáp ứng với
thuốc của bệnh nhân mắc HCTH kháng steroid cũng dần được sáng tỏ [48]. Những
bệnh nhân mang các đột biến di truyền trên một số gen liên quan sẽ có nguy cơ cao
bị HCTH kháng thuốc với hầu hết các thuốc ức chế miễn dịch khác và sẽ tiến tiến
triển nhanh thành bệnh thận giai đoạn cuối đặc biệt bệnh nhân mắc HCTH bẩm sinh
thì hoàn toàn không đáp ức với bất kỳ thuốc ức chế miễn dịch nào, do vậy HCTH
chỉ điều trị triệu chứng và thuốc ức chế men chuyển để chờ ghép thận. Ở một số
quốc gia sàng lọc một số đột biến gen trên bệnh nhân bị HCTHTP giúp tiên lượng
và quyết định liệu pháp điều trị bệnh và cũng có cơ sở để tư vấn di truyền cho bệnh
nhân cũng như gia đình bệnh nhân.
Tác giả Agnieska B và cộng sự (2017) đã thống kê vai trò của thay đổi di
truyền trên 19 gen có liên quan đến bệnh cầu thận. Kết quả từ các nghiên cứu, đã
tổng hợp và thống kê thấy 80% trẻ dưới 1 tuổi mắc HCTH có thể tìm thấy các đột
biến gen. Nghiên cứu khác tại nước Anh cho thấy 26,5% trẻ em mắc bệnh cầu thận
có thể thấy thay đổi di truyền trong gen, các nhà nghiên cứu di truyền và bác sĩ lâm
sàng đều thống nhất tỷ lệ khá này là khá cao[48].
Năm 2011, tác giả Satin và người Tây Ban Nha và cộng sự [28] đã công bố kết
quả giải trình tự 8 gen NPHS1, NPHS2, TRPC6, CD2AP, PLCE1, INF2, WT1,
và ACTN4 trên 110 bệnh nhân mắc HCTH kháng thuốc steroid đã phát hiện thấy
34% bệnh nhân có thay đổi di truyền chủ yếu xảy ra ở gen NPHS2 [49]. Năm 2013,
tác giả Mc Carthy và cộng sự ở Anh cũng đã giải mã đồng thời 24 gen liên quan đến
HCTHTP trên 36 bệnh nhân mắc HCTHTP kháng thuốc steroid cho thấy > 95% trẻ
có đột biến nếu khởi phát trước 2 tuổi, 40% - 60% phát hiện ra đột biến nhóm ở trẻ

<5 tuổi chủ yếu xảy ra trên hai gen NPHS1 và NHPS2 [50].
Năm 2015, tác giả Agnes Trautmann và cộng sự tại nước Đức công bố một
nghiên cứu trong 6 năm từ năm 2009 đến 2015. Nghiên cứu này được đánh giá là
đầy đủ và toàn diện nhất với số bệnh nhân nghiên cứu là 1655 bệnh nhân ở 67 trung