Đánh giá kết quả điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp sau 24 tuần bằng tocilizumab

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh khớp viêm mạn tính . Đây là
một bệnh mang tính chất xã hội vì sự thường gặp, diễn biến kéo dài làm tổn
thương sụn khớp, hủy hoại xương gây dính khớp dẫn đến biến dạng khớp và
tàn phế, đặc biệt làm giảm tuổi thọ của bệnh nhân . Do đó, để giảm các di
chứng trên bệnh nhân đồng thời nâng cao chất lượng cuộc sống cho người
bệnh vấn đề điều trị sớm và tích cực là rất cần thiết .
Hiện nay việc điều trị VKDT còn gặp khó khăn mặc dù đã có nhiều
nghiên cứu, nhiều loại thuốc khác nhau, song đến nay vẫn chưa có phác đồ
hay một loại thuốc nào điều trị mang lại kết quả tuyệt đối. Nhóm thuốc chống
thấp khớp làm thay đổi bệnh kinh điển (DEMARDs) như methotrexat,
hydroxychloroquine... có vai trò quan trọng trong việc ổn định bệnh, song
chưa đủ để kiểm soát bệnh trong nhiều trường hợp. Chỉ một phần ba số bệnh
nhân bị VKDT đang điều trị bằng các thuốc DMARDs có thể đạt được sự
thuyên giảm DAS 28 . Ngày nay sự phát triển của công nghệ sinh học đã ra
đời nhiều thuốc điều trị nhắm vào cơ quan đích gọi là các DMARDs sinh học,
đã mở ra một bước mới trong điều trị VKDT. Trong đó tocilizumab là một
thuốc sinh học có kháng thể đơn dòng ức chế yếu tố viêm interleukin-6 (một
yếu tố viêm có vai trò rất quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của VKDT).
Tocilizumab ức chế tác động của TL-6 bằng cách gắn với thụ thể màng và
thụ thể hòa tan của IL-6, không cho IL-6 tác động lên tế bào đích do đó làm
ức chế tác dụng sinh học của TL-6 do đó ngăn cản quá trình viêm và phá hủy
sụn khớp .
Trên thế giới, tocilizumab đã được cấp phép sử dụng ở Châu âu năm
2009 với biệt dược là RoACTEMRA để điều trị bệnh nhân bị bệnh VKDT


2

không đáp ứng hoặc đáp ứng không hoàn toàn với điều trị trước đó bằng
DMARDs hoặc thuốc kháng TNF-alpha
Có rất nhiều nghiên cứu trên thế giới về hiệu quả và tính an toàn của
tocilizumab trong điều trị bệnh VKDT, các nghiên cứu này hầu hết đều kết
hợp với methotrexat, trong đó: nghiên cứu LITHE (2011) thực hiện trên bệnh
nhân VKDT đáp ứng không đầy đủ với MTX . Nghiên cứu RADIATE (2008)
tiến hành ở bệnh nhân VKDT đáp ứng không đầy đủ với thuốc kháng TNFalpha . Nghiên cứu TOWARD (2008) tiến hành trên những bệnh nhân VKDT
đang trong đợt tiến triển, không đáp ứng với điều trị trước đó bằng DMARDs
. Các nghiên cứu trên đều cho thấy hiệu quả trong kiểm soát đợt tiến triển của
bệnh và cải thiện chức năng vận động cũng như hạn chế phá hủy khớp trong
nhóm bệnh nhân điều trị kết hợp tocilizumab với MTX.
Tại Việt Nam, tocilizumab (với biệt dược duy nhất là Actemra) đã có
mặt từ tháng 4-2011 và từ tháng 10-2011 đến nay được sử dụng tại khoa Cơ
Xương Khớp Bệnh viện Bạch Mai. Cho đến nay đã có nghiên cứu về hiệu
quả và tính an toàn của tocilizumab trong điều trị VKDT tuy nhiên thời gian
nghiên cứu còn ngắn (12 tuần) nên chưa đánh giá được hiệu quả kéo dài cũng
như tính an toàn của thuốc. Chính vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài
“Đánh giá kết quả điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp sau 24 tuần bằng
tocilizumab” với mục tiêu:
1.

Đánh giá hiệu quả điều trị sau 24 tuần của tocilizumab (Actemra) ở
bệnh nhân VKDT tại khoa khớp Bệnh viện Bạch Mai.

2.

Nhận xét tính an toàn và tác dụng không mong muốn của
tocilizumab (Actemra) trong 24 tuần điều trị.

3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đại cương về bệnh viêm khớp dạng thấp (VKDT)
1.1.1. Khái niệm bệnh VKDT
Viêm khớp dạng thấp là một bệnh tự miễn với tổn thương cơ bản là viêm
màng hoạt dịch. Bệnh diễn biến mạn tính kèm theo có các đợt tiến triển với
biểu hiện sưng đau nhiều khớp, cứng khớp có thể kèm theo sốt và tổn thương
nội tạng [1].
1.1.2. Dịch tễ học bệnh VKDT
Bệnh VKDT gặp ở mọi quốc gia trên thế giới, chiếm khoảng 1% dân số.
Tỷ lệ bệnh là khoảng 0,5-1% dân số một số nước châu Âu, khoảng 0,17-0,3%
ở các nước châu Á. Ở Việt Nam tỷ lệ bệnh VKDT chiếm 0,5% dân số và
chiếm 20% các bệnh về khớp. Bệnh thường gặp ở nữ giới với tỷ lệ nữ/nam
thay đổi từ 2,5 đến 3 . Theo nghiên cứu về tình hình bệnh tật tại khoa Cơ
xương khớp Bệnh viện Bạch Mai từ 1991-2000, bệnh viêm khớp dạng thấp
chiếm tỷ lệ 21,94%, trong đó nữ chiếm 92,3%, lứa tuổi chiếm đa số là từ 3665 (72,6%) .
1.1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT
Nguyên nhân gây bệnh chưa rõ ràng, viêm khớp dạng thấp được coi là một
bệnh tự miễn với sự tham gia của nhiều yếu tố như nhiễm khuẩn hoặc di truyền.
Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp cũng chưa rõ. Tuy nhiên,
nhiều nghiên cứu cho thấy phản ứng miễn dịch xảy ra ở màng hoạt dịch đóng
một vai trò cơ bản trong bệnh viêm khớp dạng thấp. Kháng nguyên là các tác
nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể gây khởi phát một chuỗi các phản ứng
miễn dịch, trong đó các tế bào lympho T đóng vai trò then chốt. Các tế bào
lympho T, sau khi tiếp xúc với kháng nguyên, sẽ tập trung nhiều ở các khớp bị
ảnh hưởng và giải phóng ra các cytokin: IL-1, IL-4, IL-6,IL-10, TNF-alpha.
Vai trò của các cytokin này là tác động lên các tế bào khác, trong đó có 3 loại

tế bào chủ yếu là lympho B, đại thực bào và tế bào nội mô mạch máu màng
hoạt dịch. Dưới tác động của các cytokin trên, các tế bào lympho B sẽ sản


4

xuất ra yếu tố dạng thấp có bản chất là các immunoglobulin, từ đó tạo ra các
phức hợp miễn dịch lắng đọng trong khớp và gây tổn thương khớp. Các
cytokin cũng hoạt hóa đại thực bào sản xuất ra các cytokin khác gây kích
thích các tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn, nguyên bào xơ... tăng sinh, xâm
lấn vào sụn tạo thành màng máu. Hậu quả của qua trình này là hình thành
màng máu, hủy hoại sụn khớp, đầu xương dưới sụn, cuối cùng dẫn đến xơ
hóa, dính và biến dạng khớp.

Hình 1.1. Sơ đồ tóm tắt cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp
1.2. Triệu chứng học bệnh VKDT
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng
Bệnh diễn biến mạn tính với các đợt tiến triển. Trong đợt tiến triển
bệnh nhân thường sưng đau nhiều khớp, kèm theo sốt và có thể có các biểu
hiện nội tạng .
• Biểu hiện tại khớp:
Vị trí khớp tổn thương: Thường gặp nhất là các khớp ngón gần, bàn
ngón, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân, khớp viêm thường đối xứng
hai bên.


5

Tính chất khớp tổn thương: Trong các giai đoạn tiến triển, các khớp
sưng đau, nóng, ít khi đỏ. Đau kiểu viêm. Các khớp ngón gần thường có dạng

hình thoi. Các khớp thường bị cứng vào buổi sáng. Trong các đợt tiến triển,
dấu hiệu cứng khớp buổi sáng này thường kéo dài trên một giờ.
Biến dạng khớp: Nếu không điều trị bệnh nhân sẽ có nhiều đợt tiến
triển liên tiếp, hoặc sau một thời gian diễn biến mạn tính các khớp nhanh
chóng bị biến dạng: Bàn tay gió thổi, cổ tay hình lưng lạc đà, ngón tay hình
cổ cò...
• Biểu hiện toàn thân và ngoài khớp:
Hạt dưới da (hạt dạng thấp - Rheumatoid nodules)
Có thể có một hoặc nhiều hạt. Vị trí xuất hiện của hạt này thường ở trên
xương trụ gần khuỷu, trên xương chày gần khớp gối hoặc quanh các khớp nhỏ
ở bàn tay. Tính chất của hạt: chắc, không di động, không đau, không bao giờ
vỡ. Các bệnh nhân ở Việt Nam ít gặp các hạt này (chỉ khoảng 4% số bệnh
nhân có hạt dưới da)
Viêm mao mạch
Biểu hiện dưới dạng hồng ban ở gan chân tay, hoặc các tổn thương hoại
tử tiểu động mạch ở quanh móng, đầu chi, hoặc tắc mạch lớn thực sự gây hoại
thư. Triệu chứng này báo hiệu tiên lượng nặng.
Gân, cơ, dây chằng và biểu hiện nội tạng
Các cơ cạnh khớp teo do giảm vận động. Có thể gặp triệu chứng viêm
gân (bao gân nhị đầu, gân trên gai, lồi cầu ngoài xương cánh tay, hội chứng
De quervain...).Các biểu hiện nội tạng (phổi, viêm màng phổi, cơ tim, van
tim, màng ngoài tim...) hiếm gặp, thường xuất hiện trong các đợt tiến triển.
Triệu chứng khác
Hội chứng thiếu máu: Là triệu chứng chung của VKDT, gặp ở 31,5%
bệnh nhân VKDT và có liên quan đến mức độ hoạt động của bệnh và thường do
quá trình viêm mạn tính .


6

1.2.2. Triệu chứng cận lâm sàng
1.2.2.1. Hội chứng viêm sinh học
Hội chứng viêm sinh học, biểu hiện bởi các thông số sau:
- Tốc độ máu lắng: Tăng trong các đợt tiến triển, mức độ thay đổi của
tốc độ lắng máu phụ thuộc tình trạng viêm khớp.
- Tăng các protein viêm: Ferritin, protein C phản ứng (CRP) tăng nhanh
khi cơ thể phản ứng lại các tác nhân gây viêm sau đó giảm nhanh khi quá
trình viêm được thoái lui. Trong VKDT và một số bệnh khớp nói chung đều
tăng CRP trong giai đoạn tiến triển của bệnh .
1.2.2.2. Các xét nghiệm miễn dịch
Yếu tố dạng thấp (Rheumatoid Factor-RF): Ngày nay có rất nhiều
phương pháp định tính và định lượng RF, xong chủ yếu dùng phương pháp
hấp thụ miễn dịch, ngưng kết hạt latex, hoặc quang kế miễn dịch. Đánh giá
kết quả: 50 - 75% bệnh nhân VKDT có RF dương tính .
Kháng thể kháng CCP (anti- CCP): Độ nhậy của của anti - CCP trong
VKDT khoảng từ 40 - 70%, cao hơn RF ở giai đoạn sớm, độ đặc hiệu có thể
cao tới 98%, nhất là khi sử dụng những bộ test thế hệ mới (như CCP - 2) . Ở
những bênh nhân có viêm khớp chưa rõ ràng, kháng thể kháng CCP dương
tính là một yếu tố tiên đoán quan trọng đối với bệnh VKDT, 90% những bệnh
nhân này sẽ tiến triển thành VKDT trong vòng 3 năm. Anti - CCP được dùng
như một yếu tố để tiên lượng bệnh .
1.2.2.3. Chẩn đoán hình ảnh
Xquang thường quy .
Tổn thương bào mòn xương : Là những tổn thương dạng khuyết xuất hiện
tại bờ rìa khớp, bề mặt khớp, hoặc tổn thương dạng giả nang. Đây là một trong
các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh theo ACR .
Hẹp khe khớp: Là tình trạng khoảng cách giữa các đầu xương tạo nên
diện khớp bị hẹp lại.

7

Người ta thấy rằng ở bệnh nhân VKDT sự phá hủy khớp xảy ra tốc độ
nhanh nhất trong những năm đầu tiên: 93% bệnh nhân VKDT có bất thường
trên hình ảnh xquang sau 2 năm mắc bệnh
Bào mòn

Hình 1.2: Hình ảnh bào mòn xương Xquang bàn tay VKDT
của bệnh nhân Ong Thị C (171210491)
Cộng hưởng từ khớp tổn thương: Ngoài hình ảnh bào mòn, cộng hưởng
từ còn phát hiện được hiện tượng phù xương do hiện tượng viêm màng hoạt dịch
gây xung huyết từng vùng của xương và sự xâm nhập của dịch rỉ viêm .
Siêu âm khớp tổn thương: Siêu âm có thể phát hiện tổn thương viêm
màng hoạt dịch từ giai đoạn sớm của bệnh VKDT, ngoài ra siêu âm còn phát
hiện được hình ảnh bào mòn xương. Có thể siêu âm khớp cổ tay hoặc khớp
gối để phát hiện tổn thương trong bệnh VKDT .
1.3. Chẩn đoán bệnh VKDT
1.3.1. Chẩn đoán xác định
Hiện nay đang áp dụng hai tiêu chuẩn để chẩn đoán VKDT đó là tiêu
chuẩn của Hội thấp khớp học Hoa kỳ năm 1987 (ACR 1987) và tiêu chuẩn
EULAR/ACR2010. Theo tiêu chuẩn ACR1987 bệnh nhân được chẩn đoán khi
triệu chứng điển hình và thường ở giai đoạn muộn, trong khi đó tiêu chuẩn
EULAR/ACR 2010 có thể chẩn đoán được bệnh ở những giai đoạn sớm do đó
việc điều trị sẽ đạt hiệu quả tốt.


8

* Chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn của Hội thấp khớp học Hoa Kỳ
năm 1987(ACR 1987)

1. Thời gian cứng khớp buổi sáng kéo dài trên một giờ.
2. Viêm ít nhất 3 trong số 14 khớp sau: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay,
khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân (hai bên).
3. Trong đó có ít nhất một khớp thuộc các vị trí sau: ngón gần, bàn
ngón tay, cổ tay.
4. Có tính chất đối xứng.
5. Hạt dưới da.
6. Yếu tố dạng thấp huyết thanh (kỹ thuật đạt độ đặc hiệu 95%) dương tính.
7. Xquang điển hình ở khối xương cổ tay (hình bào mòn, mất chất
khoáng đầu xương).
Thời gian diễn biến của bệnh ít nhất phải 6 tuần.
Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 4 trong số 7 yếu tố.
* Chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn EULAR/ACR 2010
Các tiêu chuẩn
1 khớp lớn
2-10 khớp lớn
Khớp tổn thương
1-3 khớp nhỏ
4-10 khớp nhỏ
>10 khớp nhỏ
RF và anti CCP
Âm tính
Dương tính thấp
(Tăng <3 lần)
RF hoặc anti CCP
Dương tính cao
(Tăng >3 lần)
CRP và máu lắng
Bình thường
CRP hoặc máu lắng

Tăng
< 6 tuần
Thời gian mắc bệnh
≥ 6 tuần
Chẩn đoán VKDT khi tổng điểm ≥6
1.3.2. Chẩn đoán giai đoạn

Điểm
0
1
2
3
5
0
2
3
0
1
0
1


9

Steinbroker đã dựa vào chức năng vận động và tổn thương X quang của
khớp để chia ra 4 giai đoạn như sau:
- Giai đoạn 1: Tổn thương mới khu trú ở màng hoạt dịch, sưng đau chỉ ở phần
mềm, Xquang chưa có thay đổi, bệnh nhân còn vận động gần như bình thường
- Giai đoạn 2: Tổn thương đã ảnh hưởng một phần đến đầu xương, sụn
khớp. Trên Xquang có hình bào mòn, khe khớp hẹp. Khả năng vận động bị

hạn chế ít, tay còn nắm được, đi lại được bằng nạng
- Giai đoạn 3: Tổn thương nhiều ở đầu xương, sụn khớp, dính khớp một
phần. Khả năng vận động còn ít, bệnh nhân chỉ còn tự phục vụ mình trong
sinh hoạt, không đi lại được
- Giai đoạn 4: Dính khớp và biến dạng trầm trọng, mất hết chức năng
vận động, tàn phế hoàn toàn
1.3.3. Chẩn đoán đợt tiến triển
VKDT là bệnh diễn biến mạn tính và xen kẽ các giai đoạn tiến triển cấp
tính. Trong các giai đoạn tiến triển cấp tính thường sưng đau nhiều khớp, dẫn
tới hậu quả là dính và biến dạng khớp. Chẩn đoán giai đoạn tiến triển bệnh
VKDT dựa trên lâm sàng và chỉ số đánh giá mức độ hoạt động bệnh (DAS
28) bao gồm các yếu tố sau:
- Xác định mức độ đau theo VAS (Visual Analogue Score)
Thang điểm VAS là thang điểm đánh giá cường độ đau theo cảm giác
chủ quan của BN tại thời điểm nghiên cứu được lượng hóa.
Đánh giá mức độ đau theo thang điểm VAS như sau:
Từ 10 đến 40 điểm

: Đau nhẹ

Từ 50 đến 60 điểm

: Đau trung bình

Từ 70 đến 100 điểm : Đau nặng
- Thời gian cứng khớp buổi sáng: Trong bệnh VKDT, các khớp sưng
đau kéo dài cả ngày, tăng nhiều về đêm và gần sáng, khi mới ngủ dậy người


10

bệnh thấy khớp có cảm giác cứng, bó chặt khớp, khó vận động. Sau một thời
gian mới thấy mềm trở lại và dễ vận động hơn. Dấu hiệu này hay gặp ở hai
bàn tay và khớp gối. Thời gian này càng dài thì mức độ hoạt động bệnh càng
nặng. Một số tác giả cho rằng thời gian cứng khớp buổi sáng trong đợt tiến
triển của bệnh ít nhất là 45 phút .
- Số khớp sưng, số khớp đau: Càng nhiều khớp sưng, đau thì mức độ
hoạt động của bệnh càng nặng. Trong đợt tiến triển của bệnh có ít nhất ba
khớp sưng đau theo tiêu chuẩn của EULAR .
- Chỉ số Ritchie
Chỉ số Ritchieđược đánh giá như sau: Thầy thuốc dùng đầu ngón tay
cái của mình ấn lên trên diện khớp của bệnh nhân với áp lực vừa phải. Tổng
cộng có 26 vị trí khớp
Kết quả: Đau tối đa là 78 điểm, hoàn toàn không đau là 0 điểm, giai
đoạn tiến triển của bệnh từ 9 điểm trở lên .
-Tình trạng viêm trên xét nghiệm: Tốc độ máu lắng, Protein C phản
ứng (CRP) tăng cao trong đợt tiến triển .
Có hai loại tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển thường được sử dụng
nhiều nhất trên lâm sàng. Đó là tiêu chuẩn theo EULAR và theo DAS:
Tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển theo EULAR.
Có ít nhất 3 khớp sưng và ít nhất 1 trong 3 tiêu chí sau:
• Chỉ số Ritchie từ 9 điểm trở lên
• Cứng khớp buổi sáng ít nhất 45 phút
• Tốc độ máu lắng giờ đầu ít nhất 28mm
Điểm mức độ hoạt động bệnh theo DAS 28 .
Công thức DAS 28 sử dụng protein C phản ứng (DAS 28-CRP)


11

DAS 28 - CRP = 0.56*

(Số khớp đau) + 0.28*

(Số khớp sưng) +

0.014*VAS + 0.36*Ln(CRP+1) + 0.96
Trong đó:

VAS: Đánh giá của BN hoặc thầy thuốc trên thang nhìn 100 mm.
CRP: Protein C phản ứng
DAS 28 < 2,6

: Bệnh không hoạt động

2,6≤ DAS 28 < 3,2

: Hoạt động bệnh mức độ nhẹ

3,2 ≤ DAS 28 ≤ 5,1

: Hoạt động bệnh mức độ trung bình

DAS 28 >5,1

: Bệnh hoạt động mạnh

-Chỉ số hoạt động bệnh trên lâm sàng CDAI (The Clinical Disease
Activity Index) .
CDAI= Số khớp sưng + Số khớp đau + Đánh giá của bệnh nhân về mức

độ ảnh hưởng của bệnh tới sức khỏe + Đánh giá của bác sĩ về tình trạng bệnh
hiện tại
Tiêu chí đánh giá:
CDAI ≤ 2,8

: Lui bệnh

2,8< CDAI ≤ 10

: Mức độ hoạt động bệnh thấp

10 < CDAI ≤ 22

: Mức độ hoạt động bệnh trung bình

CDAI > 22

: Mức độ hoạt động bệnh cao

- Chỉ số hoạt động bệnh đơn giản SDAI: (The Simplified Disease Activity
Index) .
SDAI= Số khớp sưng + Số khớp đau + Đánh giá của bệnh nhân về mức
độ ảnh hưởng của bệnh tới sức khỏe + Đánh giá của bác sĩ về tình trạng bệnh
hiện tại + CRP (mg/dl)
Tiêu chí đánh giá:
SDAI ≤ 3,3

: Lui bệnh

3,3< SDAI ≤ 11

: Mức độ hoạt động bệnh thấp

11 < SDAI ≤ 26

: Mức độ hoạt động bệnh trung bình

SDAI > 26

: Mức độ hoạt động bệnh cao

1.4. Điều trị bệnh VKDT
1.4.1. Nguyên tắc điều trị


12

- Kết hợp nhiều nhóm thuốc. Các thuốc được sử dụng điều trị VKDT
bao gồm: Thuốc chống viêm giảm đau non steroid (NSAIDs), thuốc chống
thấp khớp tác dụng chậm - DMARD’s ngay từ giai đoạn đầu của bệnh . Các
thuốc điều trị có thể phải duy trì nhiều năm, thậm chí phải dùng thuốc suốt
đời trên nguyên tắc số nhóm thuốc và liều thuốc tối thiểu có hiệu quả.
- Các thuốc điều trị triệu chứng có thể giảm liều hoặc ngừng hẳn theo
thứ tự: corticoid, thuốc chống viêm không steroid, giảm đau
- Phác đồ thường dùng, có hiệu quả, ít tác dụng phụ, đơn giản, rẻ tiền
nhất ở nước ta là methotrexat phối hợp với Chloroquin trong những năm đầu
và sau đó là methotrexat đơn độc .
1.4.2. Điều trị triệu chứng
1.4.2.1. Thuốc chống viêm
A, Glucocorticoid .

- Nguyên tắc: Dùng liều tấn công, ngắn ngày để tránh hủy khớp và
tránh phụ thuộc thuốc. Đến khi đạt hiệu quả, giảm liều dần, thay thế bằng
thuốc chống viêm không steroid.
- Liều dùng:
+ Giai đoạn tiến triển nặng: Thường truyền tĩnh mạch 80 - 125 mg
methyl-prednisolon pha trong 250 ml dung dịch NaCl 0.9% trong 3 - 5 ngày
liên tiếp. Sau đó duy trì bằng đường uống với liều tương đương với
prednisolon 1,5 - 2 mg/kg/ngày.
+ Giai đoạn tiến triển thông thường: liều 1 - 1,5 mg/kg/ngày. Giảm dần
10% mỗi tuần tùy theo triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm.
+ Giai đoạn tiến triển nhẹ, chỉ sưng đau một vài khớp như khớp cổ tay,
khớp gối… có thể tiêm corticoid tại chỗ.
Liệu pháp corticoid truyền tĩnh mạch ở đợt tiến triển của bệnh có tính
an toàn, không gặp các tác dụng không mong muốn nặng. Không gặp các biểu
hiện không mong muốn của corticoid trên hệ tiêu hóa như loét, chảy máu....


13

B, Thuốc chống viêm không steroid.
Chỉ định của thuốc chống viêm không steroid: Giai đoạn khớp viêm
mức độ vừa phải. Chỉ định ngay từ đầu hoặc sau khi dùng corticoid, có thể
dùng kéo dài nhiều năm khi còn triệu chứng viêm.
Lâm sàng thường dùng một trong các thuốc sau: Diclofenac (Voltaren)
100mg/ngày; piroxicam (Felden), (Brexin) 20mg/ngày; meloxicam (Mobic)
7,5mg/ngày, celecoxib (celebrex) 200mg- 400mg/ngày, etoricoxib (Arcoxia)
90mg/ngày; cần chú ý các tác dụng phụ và chống chỉ định của thuốc. Liều
dựa trên nguyên tắc liều tối thiểu có hiệu quả
1.4.2.2. Các thuốc giảm đau
Sử dụng kết hợp các thuốc giảm đau theo sơ đồ bậc thang của Tổ chức

Y tế Thế giới (WHO). Đối với bệnh viêm khớp dạng thấp, thường dùng thuốc
giảm đau bậc 1 hoặc bậc 2.
- Paracetamol: 2 - 3 gam/ngày
- Paracetamol kết hợp với codein (Efferalgan Codein): 4- 6 viên/ngày.
1.4.3. Điều trị cơ bản
Nhóm thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm DMARDs (Disease modifying antirheumatic drugs)
Methotrexat (Rheumatrex)
- Chỉ định: Hiện nay đây là thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm DMARDs hàng đầu được chỉ định đối với viêm khớp dạng thấp và thường
điều trị kéo dài. Thuốc vẫn được sử dụng trong hầu hết các phác đồ điều trị
VKDT kể cả những phác đồ kết hợp với các thuốc khác như tác nhân sinh học
- Chống chỉ định: Hạ bạch cầu, suy gan, suy thận, tổn thương phổi mạn tính
- Tác dụng không mong muốn: Thường gặp loét miệng, nôn, buồn nôn.
Có thể gặp độc tế bào gan và tuỷ.


14

- Liều: Trung bình 10- 20mg mỗi tuần (5- 20 mg/tuần) tiêm bắp hoặc
uống. Thường khởi đầu bằng liều 10mg/tuần. Nên uống một lần cả liều vào
một ngày cố định trong tuần, liều methotrexat có thể tăng hoặc giảm tùy theo
hiệu quả đạt được. Dùng kéo dài nếu có hiệu quả dung nạp tốt. Hiệu quả
thường đạt được sau 1-2 tháng do đó thường duy trì liều đã chọn trong 1-2
tháng sau đó mới chỉnh liều. Cần bổ xung acid folic (liều tương đương với
liều methotrexat) nhằm giảm tác dụng phụ của thuốc.
Các xét nghiệm cần tiến hành trước khi cho thuốc và kiểm tra trong
thời gian dùng thuốc:
+Tế bào máu ngoại vi: Ngừng thuốc khi số lượng bạch cầu dưới
2000/mm3
+ Enzym gan, chức năng gan (tỷ lệ prothrombin và albumin huyết thanh)
+ Chức năng thận (ít nhất là creatinin huyết thanh).

+ Chức năng hô hấp: nếu bệnh nhân có bệnh phổi mạn tính thì không
được chỉ định thuốc này. Nên chỉ đo chức năng hô hấp trước khi định
methotrexat để khẳng định là phổi bình thường. Cần chụp lại phổi mỗi khi có
các triệu chứng hô hấp.
+ Nếu bệnh nhân là phụ nữ ở tuổi sinh đẻ, hoặc nam giới có vợ muốn
sinh để phải có biện pháp tránh thai hữu hiệu. Ngừng thuốc ít nhất trước 2
tháng mới được phép thụ thai.
Hiệu quả của MTX không phụ thuộc vào tuổi, giới, nồng độ RF và tốc
độ máu lắng. Trong một nghiên cứu sử dụng MTX liều nhỏ điều trị VKDT thì
kết quả tốt nhất của MTX liều nhỏ gặp ở nhóm BN có thời gian mắc bệnh
ngắn (dưới 2 năm), giai đoạn tổn thương chức năng vận động ở giai đoạn 2,
hội chứng viêm ít trầm trọng .
Ngoài ra, methotrexat cũng được sử dụng kết hợp với một số thuốc sinh
học mới như: Tocilizumab (Actemra), etanercept (Enbrel), rituximab


15

(Mabthera)… khi bệnh nhân đáp ứng kém với điều trị cơ bản. Sự kết hợp này
đều đem lại kết quả tốt và đa số bệnh nhân đạt lui bệnh khi phối hợp theo
những phác đồ trên .
Thuốc chống sốt rét tổng hợp
- Biệt dược: Hydroxychloroquine (Plaquenil viên nén 200mg) hoặc
Quinacrine Hydrochlorid (Atabrine viên nén 100mg)
- Liều dùng: 200- 600mg/ngày
-Chống chỉ định: Bệnh nhân có thai. Người có suy giảm G6PD
(glucose - 6phosphate dehydrogenase) hoặc có tổn thương gan
- Tác dụng phụ: Chán ăn, nôn, đau thượng vị: Xạm da, khô da: viêm tổ
chức lưới ở võng mạc không hồi phục, gây mù. Cần kiểm tra thị lực, thị
trường, soi đáy mắt mỗi 6 tháng và không dùng quá 6 năm.

Sulfasalazine (Salazopyrine) .
- Chỉ định: Thuốc này được chỉ định khi bệnh nhân có chống chỉ định
dùng methotrexat hoặc được dùng kết hợp với methotrexat.
- Liều dùng: Liều 2-3g/ngày. Ba ngày đầu mỗi ngày 1 viên(viên 0,5g),
ba ngày tiếp mỗi ngày 2 viên chia 2 lần. Nếu không thấy tác dụng phụ thì duy
trì ngày 4 viên chia 2 lần
- Tác dụng phụ: Rối loạn tiêu hoá, đau thượng vị, ban ngoài da, loét
miệng, hội chứng thận hư, viêm giáp trạng, giảm tiểu cầu, bạch cầu…
Leflunomide
- Chỉ định: Thuốc này được chỉ định khi bệnh nhân có chống chỉ định
dùng methotrexat
- Liều dùng: Từ 10mg- 20 mg/ ngày. Có thể cho liều cao hơn 100 mg x
3 ngày đầu sau đó giảm xuống 20 mg/ ngày, hiệu quả điều trị đạt được sau 46 tuần và cải thiện hơn sau 4-6 tháng.
- Chống chỉ định: Suy gan thận mức độ trung bình tới nặng, nhiễm
trùng nặng, suy chức năng tủy xương nặng, suy giảm miễn dịch, phụ nữ có
thai và cho con bú.


16

- Tác dụng phụ: Rối loạn tiêu hóa, phát ban, rụng tóc, giảm tế bào máu
ngoại vi, giảm tiểu cầu, rối lọa chức năng gan...
1.4.4. Các liệu pháp mới trong điều trị VKDT
Trên cơ sở sự hiểu biết về cơ chế bệnh sinh của bệnh, về chức năng của
mỗi tế bào, mỗi cytokine mà hiện nay các thuốc điều trị sinh học đã tạo ra
cuộc cách mạng trong điều trị các bệnh tự miễn như bệnh VKDT, bệnh lupus
ban đỏ hệ thống… nhờ hiệu quả cao, tác dụng nhanh và dung nạp tốt .
1.4.4.1. Định nghĩa
Tác nhân sinh học là các tác nhân gây chẹn hoặc tương tác với các chức
năng của các cytokine hoạt động trong cơ chế bệnh sinh của VKDT. Các

thuốc này này đã được sử dụng rộng rãi ở Mỹ, Pháp và một số nước khác.
Hiện nay ở việt nam đã có một số loại được đưa vào sử dụng tại khoa Cơ
xương khớp bệnh viện Bạch Mai như

etanercept (Enbrel), tocilizumab

(Actemra), rituximab, infliximab (Remidcade).
1.4.4.2. Các tác nhân sinh học
A- Các chất đối kháng yếu tố hoại tử khối u (Anti TNF):
Có 5 chất đối kháng TNF-α đã được FDA của Mỹ công nhận và phê
chuẩn cho điều trị VKDT bao gồm:
- Phức hợp protein receptor của TNF α- p75 hòa tan: Etanercept-Enbrel .
- Kháng thể bất thường kháng TNF-α: Infiximab .
- Kháng thể đơn dòng người đầy đủ: Adalimumab .
- Kháng thể đơn dòng của người: Certolizumab pegol.
- Kháng thể đơn dòng của người: Golimumab.
B- Các chất không ức chế TNF-α (Non- TNF)
Thuốc điều trị nhằm đích tế bào lympho B: Rituximab .


17

Điều trị đích tế bào B làm giảm viêm khớp theo các cơ chế sau: Giảm
sản xuất tự kháng thể, giảm dấu hiệu hoạt hóa xen kẽ của tế bào B và tế bào T,
cản trở trình diện kháng nguyên hoặc sản xuất cytokin ở tế bào B.
Rituximab là một kháng thể đơn dòng ức chế chọn lọc trên tế bào B
thông qua các cơ chế gây độc tế bào, tiêu hủy tế bào trung gian, kìm hãm sự
phát triển của tế bào B, làm chết tế bào B.
Thuốc điều trị nhằm đích tế bào lymphoT: Abatacept .
Phương pháp ức chế tế bào TCD4 bao gồm: Sử dụng các kháng thể đơn

dòng để tiêu diệt tế bào TCD4, làm suy giảm tế bào TCD4. Sử dụng các
kháng thể đơn dòng ức chế chức năng của tế bào TCD4 có hiệu quả hơn làm
suy giảm tế bào này.
Thuốc ức chế Interleukin 1 (IL-1): Anakira .
Tác dụng ức chế IL-1 làm giảm sản xuất prostaglandin của tế bào màng
hoạt dịch và tế bào sụn, giảm sản xuất Metalloproteinase là men phân hủy
chất cơ bản, từ các tế bào màng hoạt dịch hoạt động và tế bào sụn và giảm
thâm nhiễm các tế bào đơn nhân. Thuốc ức chế IL-1 được thử nghiệm lâm
sàng có biệt dược là Anakira, Kineret.
Chất đối kháng IL-6: Tocilizumab (Actemra)
Interleukin-6 có hai tác dụng vừa gây viêm vừa chống viêm và nó làm
tăng tiết dịch ở màng hoạt dịch của VKDT hoạt động. Chất đối kháng IL-6 là
một kháng thể đơn dòng (mAb) có khả năng gắn với Receptor của IL-6 (IL6R) với một sự hấp dẫn cao hơn IL-6 mà không gây ra hoạt động. Chất đối
kháng với receptor IL-6 tái tổ hợp người là tocilizumab .
1.5. Interleukin 6 và thuốc ức chế Interleukin 6 (IL-6)
1.5.1. Đại cương về IL-6
IL-6 là một cytokine đa chức năng có tác động sinh học rộng lớn điều
hòa nhiều quá trình bao gồm các đáp ứng viêm cấp tại gan, chuyển hóa sắt,
tạo máu, chuyển hóa xương và các bệnh lý tim mạch. Chính vì vậy, IL-6 đóng
vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của rất nhiều bệnh đặc biệt là
VKDT. IL-6 ảnh hưởng khớp thông qua sản xuất yếu tố tăng trưởng nội mạc


18

mạch máu (vascular endothelial growth factor- VEGF) góp phần hình thành
màng máu màng hoạt dịch pannus, kích thích hủy cốt bào trưởng thành và
tăng hoạt hóa, và là chất trung gian trong quá trình viêm mạn tính (tập hợp
bạch cầu). IL-6 gây các triệu chứng toàn thân do Il-6 là tác nhân kích thích
chính trong tổng hợp protein viêm giai đoạn cấp; có mối liên quan giữa IL-6

và tình trạng thiếu máu trong bệnh lý viêm; IL-6 kích thích tổng hợp cả acid
béo của gan và ly giải mô mỡ gây rối loạn lipid máu và tăng nguy cơ các biến
cố tim mạch. IL-6 tác động trên hệ miễn dịch do đóng vai trò chính trong điều
hòa các tác nhân tham gia vào quá trình miễn dịch dịch thể (tế bào B), miễn
dịch tế bào (tế bào T), hủy cốt bào. IL-6 có thể duy trì đáp ứng tự kháng thể
trong VKDT thông qua hoạt hóa TH17.
1.5.2. Vai trò của IL-6 trong cơ chế bệnh sinh của VKDT

Hình 1.3. Vai trò của IL-6 trong cơ chế bệnh sinh của VKDT
IL-6 một cytokine được tìm thấy nhiều nhất trong dịch ổ khớp, là
nguyên nhân chính gây ra các triệu chứng mạn tính toàn thân và tại chỗ
trong bệnh VKDT . IL-6 là một loại cytokine tiền viêm tạo ra bởi nhiều loại
tế bào khác nhau bao gồm tế bào T và tế bào B, tế bào bạch cầu, bạch cầu
đơn nhân và nguyên bào sợi . IL-6 kết hợp trực tiếp với phức hợp thụ thể
màng IL-6 và glycoprotein-130 dẫn tới hoạt hóa tế bào viêm như đại thực
bào và bạch cầu trung tính từ đó kích hoạt các phản ứng viêm, gây hủy hoại
sụn khớp, xương. Sự gia tăng nồng độ IL-6 cũng như nồng độ thụ thể IL-6


19

dạng hòa tan có liên quan đến mức độ trầm trọng của bệnh và sự tiến triển
của bệnh .
Trong khớp các tế bào hoạt dịch có thể tự tạo ra IL-6 tại chỗ gây ra tình
trạng viêm tiến triển tại các khớp này và trong dịch khớp của những bệnh
nhân VKDT có nồng độ cao IL-6. Dưới tác động của IL-6, các tế bào lympho
B sẽ sản xuất ra yếu tố dạng thấp RF, từ đó tạo ra các phức hợp miễn dịch
lắng đọng trong khớp và gây tổn thương khớp. IL-6 cũng kích thích các tế bào
màng hoạt dịch sản xuất ra yếu tố tăng trưởng mạch máu. Hậu quả của quá
trình này là hình thành màng máu màng hoạt dịch gây hủy hoại sụn khớp,

cuối cùng dẫn đến xơ hóa, dính và biến dạng khớp .
IL-6 kích thích các tế bào hủy xương hoạt động làm tăng quá trình tiêu
xương, từ đó dẫn đến tiêu xương, hủy khớp và loãng xương ở bệnh nhân
VKDT. Chính vì vậy, ức chế receptor của IL-6 sẽ ảnh hưởng trực tiếp đến sự
hình thành tế bào hủy xương và làm giảm quá trình hủy xương .
Việc hiểu rõ vai trò của IL-6 trong sinh bệnh học VKDT đã mở ra một hướng
tiếp cận mới trong điều trị bệnh, đó là điều trị “ nhằm đích, làm ức chế các thụ
thể IL-6” .
1.5.3. Thuốc ức chế IL-6: Tocilizumab (Actemra)
1.5.3.1. Cơ chế tác dụng của tocilizumab (Actemra)
Actemra là một loại kháng thể đơn dòng được tái tổ hợp nhân bản hóa,
nhắm đến cả các thụ thể màng và các thụ thể hòa tan của IL-6. Nghiên cứu
trong phòng thí nghiệm cho thấy, actemra có thể ức chế cả hai con đường truyền
tín hiệu qua màng tế bào của IL-6. Actemra ngăn chặn con đường truyền tín hiệu
thông thường bằng cách kết hợp với các thụ thể màng của IL-6 và làm giảm hoạt
động của IL-6 trên các tế bào có chứa thụ thể tiếp nhận IL-6. Tương tự actemra
có thể ngăn chặn việc truyền tín hiệu trực tiếp qua Il-6 trên nhiều loại tế bào
khác bằng cách can thiệp vào sự kết hợp IL-6 với các thụ thể dạng hòa tan của
IL-6 do đó làm ức chế được tác dụng sinh học của interleukin -6 .


20

Hình 1.4: Cơ chế tác dụng của tocilizumab (Actemra) [44]
1.5.3.2. Chỉ định, liều lượng và cách dùng, tương tác thuốc
Thành phần:
Actemra là dung dịch cô đặc được pha loãng để truyền tĩnh mạch
Mỗi lọ 10ml chứa 200mg tocilizumab
Chỉ định
- Actemra phối hợp với methotrexat (MTX) được chỉ định cho điều trị

bệnh viêm khớp dạng thấp (RA) tiến triển từ trung bình đến nặng ở bệnh nhân
trưởng thành đáp ứng không đầy đủ hoặc không dung nạp với điều trị trước
đó bằng một hoặc nhiều thuốc chống thấp khớp điều trị cơ bản bệnh
(DMARDs) hoặc chất chống yếu tố hoại tử khối u (TNF-alpha), Ở những
bệnh nhân này, Actemra có thể được dùng đơn trị trong trường hợp không
dụng nạp với MTX hoặc việc tiếp tục điều trị với MTX là không phù hợp.
- Viêm khớp tự phát thiếu niên thể hệ thống và thể đa khớp.


21

Chống chỉ định:
- Bệnh nhân đang bị nhiễm trùng tiến triển, nhiễm trùng lao,viêm gan B
hoặc C tiến triển.
- Không được dùng Actemra khi bệnh nhân có số lượng bạch cầu trung
tính <2G/L. ALT hoặc AST > 3 lần giới hạn trên của giới hạn bình thường. Số
lượng tiểu cầu < 100 000/mm3.
- Mẫn cảm với các thành phần của thuốc
Liếu lượng và cách dùng:
Liều khuyến cáo của Actemra cho bệnh nhân trưởng thành là 8mg/kg
dùng mỗi 4 tuần bằng cách truyền tĩnh mạch. Actemra có thể được dùng đơn
trị hoặc kết hợp với MTX và/ hoặc DMARDs khác
Nên pha loãng Actemra trong 100ml dung dịch NaCL 0,9% vô trùng
dùng kỹ thuật vô khuẩn bởi nhân viên y tế, Actemra được khuyến cáo truyền
tĩnh mạch trong 1giờ.
Tương tác thuốc
Phân tích dược động học cho thấy rằng sử dụng đồng thời thuốc nội khoa
cho viêm khớp dạng thấp không ảnh hưởng lên dược động học của Actemra, như
methotrexat, chloroquin và các dẫn xuất, chất ức chế miễn dịch, corticosteroid,
acid folic, NSAIDs, các thuốc giảm đau, codein và các dẫn xuất.

1.5.3.3. Tác dụng không mong muốn
Nhiễm trùng:
Nhiễm trùng hay gặp nhất là nhiễm khuẩn đường hô hấp trên (≥ 1/10)
Nhiễm trùng nặng được báo cáo bao gồm viêm phổi, viêm mô tế bào,
herpes zoster, viêm dạ dày ruột, viêm túi thừa, nhiễm trùng huyết, viêm khớp
nhiễm trùng. Hiếm khi các trường hợp nhiễm trùng dẫn đến tử vong.
Phản ứng tiêm truyền
Các biến cố ghi nhận trong quá trình truyền thuốc sơ bộ là những cơn
tăng huyết áp và các biến cố ghi nhận trong vòng 24 giờ từ khi kết thúc truyền


22

thuốc là phản ứng ở da (phát ban, mề đay), tăng huyết áp. Những biến cố này
không hạn chế việc điều trị.
Các phản ứng phản vệ hoặc các phản ứng quá mẫn nặng khác liên quan
đến điều trị Actemra khiến phải ngừng điều trị đã được ghi nhận trong một số
trường hợp. Những phản ứng này được ghi nhận trong quá trình truyền
Actemra ở lần thứ 2 đến thứ 5
Tính sinh miễn dịch:
Tổng cộng 1747 bệnh nhân đã được xét nghiệm kháng thể kháng
actemra trong các thử nghiệm lâm sáng có nhóm chứng, 24 bệnh nhân (1,4%)
phát hiện dương tính với các kháng thể kháng Actemra trong đó có 4 bệnh
nhân có phản ứng dị ứng.
Các bất thường về xét nghiệm
+ Các bất thường về huyết học: Giảm bạch cầu trung tính dưới 1G/l,
giảm tiểu cầu dưới 100 000/mm3 đã được ghi nhận ở một số bệnh nhân điều
trị bằng Actemra. Tuy nhiên, không có mối liên hệ rõ ràng giữa giảm bạch cầu
trung tính dưới 1 G/l và sự xuất hiện của nhiễm trùng nặng.
+ Tăng men gan: Ghi nhận có tăng men gan thoáng qua ALT/AST > 3 x

ULN ở 2,1% bệnh nhân điều trị Actemra 8mg/kg so với 4,9% bệnh nhân điều
trị MTX và 6,5% bệnh nhân điều trị Actemra 8mg/kg + DMARDs so với
1,5% bệnh nhân điều trị giả dược + DMARDs. Tăng ALT/AST > 5 x ULN
được ghi nhận ở 0,7% bệnh nhân điều trị Actemra đơn trị và 1,4% bệnh nhân
điều trị phối hợp Actemra + DMARDs, phần lớn bệnh nhân này phải ngừng
điều trị với Actemra.
+ Tăng các thông số lipid:
Tăng các thông số lipid (cholesterol toàn phần, HDL, LDL, triglycerides)
thường gặp tăng cholesterol máu được ghi nhận ở bệnh nhân điều trị với Actemra
với tỉ lệ 24% nhưng phần lớn không gây tăng chỉ số gây xơ vữa động mạch.


23

+ Các tác dụng không mong muốn khác có thể gặp: Các rối loạn đường
tiêu hóa như viêm dạ dày, buồn nôn cũng có thể gặp. Các rối loạn về thần
kinh như nhức đầu, chóng mặt có thể gặp ở một số bệnh nhân điều trị với
Actemra. Ngoài ra còn có thể gặp mốt số trường hợp tăng huyết áp khi điều
trị bằng actemra…
1.5.4. Hiệu quả và tính an toàn của tocilizumab qua các nghiên cứu
Các thử nghiệm lâm sàng đã cho thấy tocilizumab có hiệu quả cao và
an toàn trongđiều trị VKDT. Ở những bệnh nhân khi dùng DMARDs mà có
đáp ứng không đầy đủ khi được bổ xung điều trị tocilizumab (Actemra) có cải
thiện rõ ràng hơn hẳn so với dùng DMARDs đơn thuần.
Hiệu quả của Actemra được đánh giá qua một số thử nghiệm lâm sàng:
1.5.4.1. Nghiên cứu trên thế giới
Có rất nhiều nghiên cứu đánh giá hiệu quả và tính an toàn của Actemra
trong đó có 5 thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm.
Nghiên cứu được thực hiện ở bệnh nhân ≥18 tuổi, được chẩn đoán
viêm khớp dạng thấp đợt tiến triển dựa vào tiêu chuẩn của Hội Khớp Học Hoa

Kỳ (ACR 1987) có ít nhất 8 khớp đau và 6 khớp sưng so với lúc vào nghiên cứu
- Nghiên cứu AMBITION (2010) : Đánh giá 673 bệnh nhân chưa được
điều trị với MTX trong 6 tháng trước khi được chọn ngẫu nhiên, và những bệnh
nhân trước đó chưa điều trị với MTX vì những độc tính quan trọng về mặt lâm
sàng hoặc đáp ứng kém. Phần lớn bệnh nhân (67%) chưa điều trị với MTX.
Actemra được dùng đơn trị với liều 8mg/kg mỗi 4 tuần. Nhóm so sánh là MTX.
Kết quả cho thấy sau 24 tuần điều trị chỉ số DAS28 giảm rõ rệt ở nhóm điều trị
Tocilizumab có 33,6% DAS 28< 2,6, còn nhóm chứng là 12,1%, đạt lui bệnh
theo tiêu chuẩn ACR 20, 50, 70 là 69,9%, 44%, 28% cao hơn hẳn so với nhóm
chứng 12,1%, 33%, 15% với (p< 0,0001).
- Nghiên cứu LITHE (2011) : Tiến hành trong 2 năm với 1196 bệnh
nhân đáp ứng lâm sàng kém với MTX. Điều trị Actemra 4mg/kg hoặc


24

8mg/kg kết hợp với MTX so sánh với giả dược kết hợp với MTX. Kết quả
cho thấy chỉ số DAS28 giảm rõ rệt ở nhóm điều trị tocilizumab (p< 0,0001), có
42,7% có chỉ số DAS 28< 2,6 và 63,6% 2,6≤ DAS28≤ 3,2, ở nhóm chứng tỉ lệ
này là 7,9% và 18,5% với (p<0,0001).
- Nghiên cứu OPTION (2008) : Đánh giá 623 bệnh nhân đáp ứng lâm sàng
kém với MTX. Actemra được dùng với liều 4mg/kg hoặc 8mg/kg kết hợp với
MTX so sánh với giả dược kết hợp với MTX. Kết quả đạt lui bệnh theo ACR20,
50, 70 ở nhóm nghiên cứu là 59%, 44%, 22% cao hơn rõ rệt so với nhóm chứng là
26%, 11%, 2%. Cải thiện lui bệnh theo EULAR: Cải thiện tốt 38% ở nhóm nghiên
cứu còn nhóm chứng cải thiện tốt có 3% (p<0,0001).
- Nghiên cứu TOWARD (2008) : Đánh giá 1220 bệnh nhân đáp ứng
kém với điều trị bằng thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm (DMARDs), bao
gồm một hoặc nhiều DMARDs. Actemra được dùng với liều 8mg/kg mỗi 4
tuần trong 52 tuần kết hợp với DMARDs so sánh với nhóm kết hợp giả dược

và DMARDs. Kết quả đạt lui bệnh theo tiêu chuẩn ACR 20, 50, 70 ở nhóm
nghiên cứu là 61%, 38%, 21% ở tuần 24 cao hơn nhóm chứng là 25%, 9%,
3% với (p< 0,001).
- Nghiên cứu RADIATE (2008) : Đánh giá 499 bệnh nhân đáp ứng
lâm sàng kém hoặc không dung nạp với 1 hoặc nhiều liệu pháp chống TNFalpha. Thuốc kháng TNF phải được ngừng trước khi chia nhóm ngẫu nhiên.
Actemra được dùng với liều 4mg/kg hoặc 8mg/kg mỗi 4 tuần kết hợp với
MTX so sánh với giả dược kết hợp với MTX trong 24 tuần. Kết quả có
30,1% bệnh nhân có chỉ số DAS28< 2,6 và 51,2% 2,6≤ DAS≤ 3,2 cao hơn
rõ rệt so với nhóm chứng là 1,6% và 4,9% (p< 0,001).
1.5.4.2. Nghiên cứu tại Việt Nam
Theo tác giả Phạm Thượng Vũ (2013): Bước đầu đánh giá hiệu quả và
tính an toàn của tocilizumab (Actemra) phối hợp với methotrexat trong điều
trị Viêm khớp dạng thấp ở 30 bệnh nhân đáp ứng kém với methotrexat, sau 12
tuần nhóm điều trị nhóm Actemra + methotrexat có 20% bệnh nhân có
DAS28-CRP <2,6, trong khi nhóm chứng chỉ có 6,7% (p<0,05). Đáp ứng


25

ACR 20,50 là 46,7%, 26,7% cao hơn nhóm chứng có tỉ lệ tương đương 10%
và 3,3% (p<0,05) .
Theo tác giả Đặng Hồng Hoa (2015): Đánh giá hiệu quả và tác dụng
không mong muốn của phác đồ phối hợp tocilizumab (Actemra) với
methotrexat trong điều trị viêm khớp dạng thấp tại bệnh viện E trên 30 bệnh
nhân đáp ứng kém với methotrexat, sau 12 tuần nhóm điều trị Actemra +
methotrexat có thời gian cứng khớp buổi sáng dưới 45 phút là 93,4% cao hơn
so với nhóm chứng 30% (p < 0,001), tốc độ máu lắng giờ đầu nhỏ hơn 28
mm đạt 86,7% ở nhóm nghiên cứu trong khi nhóm chứng là 39% (p < 0,001),
DAS 28< 2,6 ở nhóm điều trị Actemra + methotrexat là 53,3% cao hơn rõ rệt
so với nhóm chứng 3,3% (p< 0,01) .

Như vậy hiệu quả của phương pháp điều trị kết hợp giữa tocilizumab
với methotrexat được chứng minh ở nhiều nghiên cứu. Trong các nghiên cứu
trên tác dụng phụ không mong muốn hầu hết đều nhẹ hoặc trung bình hay gặp
nhất là nhiễm trùng chủ yếu là nhiễm trùng hô hấp trên và tăng cholesterol
máu nhưng tăng không có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng. Nhìn chung,
tocilizumab được dung nạp tốt. Một số tác dụng phụ nghiêm trọng cũng đã
được thông báo nhưng gặp tỉ lệ rất nhỏ cụ thể:
-Nhiễm trùng: Nhiễm trùng chiếm tỉ lệ cao nhất trong các tác dụng phụ
của tocilizumab (32%), trong đó nhiễm trùng hô hấp trên (viêm mũi họng)
hay gặp nhất (6%) . Nhiễm trùng nặng gặp 3% như: viêm phổi với tỉ lệ thấp
(0,46%), herper zoter (0,4%), viêm mô tế bào (0,6%), đáp ứng tốt với điều trị
và không gặp nhiễm trùng nặng dẫn đến tử vong .
- Phản ứng tiêm truyền: Gặp chủ yếu là tăng huyết áp (5%), đau đầu
(6%) thường gặp trong và sau khi truyền tocilizumab nhưng những biến cố
này không hạn chế điều trị, phản ứng phản vệ gặp 1 bệnh nhân và 1 bệnh
nhân gặp phản ứng quá mẫn đã rút khỏi nghiên cứu .