ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP SAU 24 TUẦN BẰNG TOCILIZUMAB

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
-----***-----

NGUYỄN THỊ MẾN

§¸nh gi¸ kÕt qu¶ ®iÒu trÞ bÖnh viªm khíp d¹ng
thÊp SAU 24 TUÇN B»NG TOCILIZUMAB
Chuyên ngành : Nội khoa
Mã số

: 60720140

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người Hướng dẫn:
PGS.TS. Trần Thị Minh Hoa

HÀ NỘI - 2017


LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành luận văn này, tôi xin chân thành cảm ơn: Ban giám hiệu,
Phòng Đào tạo sau đại học, Bộ môn Nội - Trường Đại học Y Hà Nội; Ban
lãnh đạo Bệnh viện Bạch Mai, Khoa Cơ xương khớp Bệnh viện Bạch Mai đã
tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành
luận văn.

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin trân trọng cảm ơn
PGS.TS. Trần Thị Minh Hoa người thầy luôn động viên dìu dắt, giành nhiều
thời gian quý báu, trực tiếp dạy bảo tôi về kiến thức chuyên môn cũng như
hướng dẫn giúp đỡ tôi từng bước trưởng thành trên con đường nghiên cứu khoa
học và hoạt động chuyên môn.
Tôi xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ tận tình của tập thể các bác sĩ, y
tá, Khoa Cơ xương khớp Bệnh viện Bạch Mai trong suốt quá trình tôi được
học tập và nghiên cứu tại khoa.
Các thầy cô trong hội đồng chấm luận văn đã cho tôi những đóng góp
quý báu để hoàn chỉnh luận văn này.
Và cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới bố, mẹ và gia
đình,bạn bè đẫ động viên giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên
cứu hoàn thành luận văn.
Tác giả luận văn

Nguyễn Thị Mến


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Nguyễn Thị Mến, học viên cao học khóa 24, Trường Đại học Y Hà
Nội, chuyên ngành Nội Khoa, xin cam đoan:
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của
PGS.TS. Trần Thị Minh Hoa.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được
công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực
và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 11 tháng 10 năm 2017
Học viên

Nguyễn Thị Mến


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ACR

: American College of Rheumatology
Hội thấp khớp học Hoa Kỳ
ALT
: Alanine aminotrasferase
Ani-CCp : anti – cyclic citrulinated peptide antibodies
Kháng thể kháng CCP
AST
: Aspartase aminotransferase
BCTT
: Bạch cầu trung tính
CRP
: Reactive Protein C – Protein C phản ứng
DMARDs : Disease-modifying antirheumatic drugs
Thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm
DSA
: Disease Activity Scores – Điểm mức độ hoạt động bệnh
ELISA
: Enzyme linked immunosorbent assay
EULAR
: European League Against Rheumatism
G6PD
: Glucose 6 phosphate dehydrogenase

GPT
: Glutamat pyruvat transaminase
HAQ-DI
: Health Assessmetn Question Disability Index
IL-1
: interleukin-1
IL-10
: interleukin-10
IL-4
: interleukin-4
IL-6
: interleukin-6
MTX
: Methotrexat
RF
: Rheumatoid factor – Yếu tố RF
TB
: Trung bình
TĐML
: Tốc độ máu lắng
TNF-alpha : Tumor necrosisis factor-alpha – Yếu tố hoạt tử u
VAS
: Visual Analogue Score – Thang điểm VAS
VKDT
: Viêm khớp dạng thấp


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .......................................................3

1.1. Đại cương về bệnh viêm khớp dạng thấp ...............................................3
1.1.1. Lịch sử bệnh VKDT......................................................................... 3
1.1.2. Dịch tễ học bệnh VKDT ..................................................................3
1.1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT ........................4
1.2. Triệu chứng học bệnh VKDT .................................................................5
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng .......................................................................5
1.2.2. Triệu chứng cận lâm sàng ................................................................7
1.3. Chẩn đoán bệnh VKDT ........................................................................10
1.3.1. Chẩn đoán xác định ........................................................................10
1.3.2. Chẩn đoán giai đoạn........................................................................11
1.3.3. Chẩn đoán đợt tiến triển .................................................................12
1.4. Điều trị bệnh VKDT .............................................................................14
1.4.1. Nguyên tắc điều trị .........................................................................14
1.4.2. Điều trị triệu chứng ........................................................................15
1.4.3. Điều trị cơ bản ................................................................................16
1.4.4. Các liệu pháp mới trong điều trị VKDT ........................................18
1.5. Interleukin 6 và thuốc ức chế Interleukin 6 (IL-6) ...............................20
1.5.1. Đại cương về IL-6 [41-42] .............................................................20
1.5.2. Vai trò của IL-6 trong cơ chế bệnh sinh của VKDT ......................21
1.5.3. Thuốc ức chế IL-6...........................................................................22
1.5.4. Hiệu quả và tính an toàn của tocilizumab qua các nghiên cứu ......27
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........31
2.1. Đối tượng nghiên cứu ...........................................................................31
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân ............................................................31
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân ........................................................31
2.1.3. Cỡ mẫu............................................................................................32
2.2. Phương pháp nghiên cứu ......................................................................32
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................32
2.2.2. Các biến số và chỉ số trong nghiên cứu .........................................33
2.3. Xử lý số liệu .........................................................................................38

2.4. Đạo đức trong nghiên cứu ....................................................................38
2.5. Sơ đồ nghiên cứu ..................................................................................39
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................40
3.1. Đặc điểm chung của 2 nhóm bệnh nhân ..............................................40
3.1.1. Đặc điểm về tuổi ............................................................................40
3.1.2. Đặc điểm về giới ............................................................................41
3.1.3. Đặc điểm về giai đoạn bệnh ...........................................................41
3.1.4. Đặc điểm về thời gian mắc bệnh ....................................................42
3.1.5.Tiền sử các thuốc đã điều trị ...........................................................42
3.2. Các chỉ số về mức độ hoạt động bệnh tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu........43
3.3. Các chỉ số đánh giá hiệu quả điều trị của tocilizumab phối hợp với
Methotrexate ........................................................................................44
3.3.1 Hiệu quả giảm đau theo thang điểm đau VAS ................................44
3.3.2. Hiệu quả trên thời gian cứng khớp buổi sáng ................................45
3.3.3. Hiệu quả điều trị qua số khớp đau .................................................46
3.3.4. Hiệu quả điều trị qua số khớp sưng ...............................................46
3.3.5. Hiệu quả điều trị theo chỉ số Ritchie ..............................................47
3.3.6. Hiệu quả điều trị qua thang điểm HAQ .........................................47
3.3.7. Hiệu quả điều trị qua các chỉ số viêm............................................ 48
3.3.8. Hiệu quả điều trị qua DAS28 sử dụng CRP ...................................49
3.3.9. Hiệu quả điều trị qua thay đổi nồng độ RF sau 24 tuần điều trị.... 49
3.3.10. Hiệu quả điều trị qua thay đổi lượng Hemoglobin trung bình .....50
3.3.11. Hiệu quả điều trị qua sự giảm liều và cắt liều Corticoid .............50
3.4. Các chỉ số đánh giá cải thiện hoạt động bệnh ......................................51
3.4.1.Đánh giá tỷ lệ lui bệnh theo DAS28-CRP tại thời 24 tuần .............51
3.4.2. Cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa vào DAS 28-CRP .....52
3.4.3. Đánh giá cải thiện hoạt động bệnh theo ACR tại thời điểm 24 tuần...... 53
3.5. Các chỉ số đánh giá tính an toàn và tác dụng không mong muốn của

tocilizumab phối hợp với Methotrexat .................................................53
3.5.1. Các tác dụng không mong muốn trong 24 tuần điều trị .................53
3.5.2. Xét nghiệm đánh giá chức năng gan, sau 24 tuần điều trị .............54
3.5.3. Xét nghiệm đánh giá chức năng thận sau 24 tuần điều trị ............55
3.5.4. Xét nghiệm tiểu cầu, bạch cầu trung tính và Tiểu Cầu trong 24
tuần điều trị ....................................................................................56


3.5.5. Xét nghiệm mỡ máu .......................................................................56
CHƯƠNG 4; BÀN LUẬN ...........................................................................57
4.1. Đặc điểm chung của 2 nhóm bệnh nhân ..............................................57
4.1.1. Đặc điểm về tuổi, giới của 2 nhóm bệnh nhân: ..............................57
4.1.2. Đặc điểm về giai đoạn bệnh của 2 nhóm bệnh nhân: .....................58
4.1.3. Đặc điểm về thời gian mắc bệnh: ...................................................58
4.1.4.Tiền sử các thuốc điều trị tại thời điểm nghiên cứu: .......................59
4.2. Các chỉ số về mức độ hoạt động bệnh tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu ...59
4.3. Hiệu quả điều trị của Tocilizumab phối hợp với Methotrexat .............61
4.3.1. Hiệu quả giảm đau theo thang điểm đau VAS ...............................61
4.3.2. Hiệu quả trên thời gian cứng khớp buổi sáng ................................62
4.3.3. Hiệu quả điều trị qua số khớp đau .................................................63
4.3.4. Hiệu quả điều trị qua số khớp sưng ...............................................64
4.3.5. Hiệu quả điều trị theo chỉ số Ritchie ..............................................64
4.3.6. Hiệu quả điều trị qua thang điểm HAQ-DI ....................................65
4.3.7. Hiệu quả điều trị qua các chỉ số viêm: ...........................................66
4.3.8. Hiệu quả điều trị qua DAS28 sử dụng CRP ...................................68
4.3.9. Hiệu quả điều trị qua thay đổi nồng độ RF sau 24 tuần điều trị ....68
4.3.10. Hiệu quả điều trị qua thay đổi lượng Hemoglobin trung bình .....69
4.3.11. Hiệu quả điều trị qua sự giảm liều các thuốc đã điều trị: .............70
4.4. Các chỉ số đánh giá cải thiện hoạt động bệnh ......................................71
4.4.1. Đánh giá tỷ lệ lui bệnh theo DAS28-CRP tại thời điểm 24 tuần ...71

4.4.2. Cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa vào DAS28-CRP: ....72
4.4.3. Đánh giá lui bệnh theo ACR tại thời điểm 24 tuần ........................73
4.5. Nhận xét tính an toàn và tác dụng không mong muốn của tocilizumab
(Actemra) phối hợp với Methotrexat trong điều trị VKDT .................74
4.5.1. Lâm sàng ........................................................................................74
4.5.2. Cận lâm sàng ..................................................................................76
KẾT LUẬN ...................................................................................................79
KIẾN NGHỊ ..................................................................................................80
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1: phân bố bệnh theo giai đoạn steinbroker .......................................41
Bảng 3.2: Thời gian mắc bệnh trung bình ......................................................42
Bảng 3.3. Phân bố bệnh nhân theo tiền sử các thuốc đã điều trị ...................42
Bảng 3.4: Các chỉ số về mức độ hoạt động bệnh tại thời điểm nghiên cứu ...43
Bảng 3.5: Chỉ số Ritchie ................................................................................47
Bảng 3.6: Tốc độ máu lắng giờ thứ nhất ........................................................48
Bảng 3.7: Protein C phản ứng ........................................................................48
Bảng 3.8: Hiệu quả điều trị qua thay đổi nồng độ RF ....................................49
Bảng 3.9: Hiệu quả điều trị qua sự thay đổi lượng Hemoglobin ...................50
Bảng 3.10:Hiệu quả điều trị qua giảm liều Corticoid ...................................50
Bảng 3.11: Tỷ lệ lui bệnh theo DAS28-CRP tại thời điểm 24 tuần ...............51
Bảng 3.12: Tác dụng không mong muốn .......................................................53
Bảng 3.13: Các biến chứng nhiễm khuẩn .......................................................54
Bảng 3.14: Chức năng gan sau 24 tuần điều trị ..............................................54
Bảng 3.15. Thay đổi nồng độ GOT/ GPT sau 24 tuần ...................................55
Bảng 3.16: Chức năng thận sau 24 tuần điều trị ............................................55
Bảng 3.17: Xét nghiệm bạch cầu trung tính, tiểu cầu ....................................56

Bảng 3.18. Xét nghiệm mỡ máu .....................................................................56


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh theo nhóm tuổi ....................................................40
Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh theo giới ..............................................................41
Biểu đồ 3.3: Hiệu quả giảm đau theo thang điểm đau VAS ...........................44
Biểu đồ 3.4: Hiệu quả trên thời gian cứng khớp buổi sáng ............................45
Biểu đồ 3.5: Hiệu quả điều trị qua số khớp đau .............................................46
Biểu đồ 3.6: Hiệu quả điều trị qua số khớp sưng ...........................................46
Biểu đồ 3.7: Cải thiện thang điểm HAQ ........................................................47
Biểu đồ 3.8: Hiệu quả điều trị qua DAS28 sử dụng CRP ..............................49
Biểu đồ 3.9: Hiệu quả điều trị qua giảm liều và cắt liều corticoid .................51
Biểu đồ 3.10: Mức độ cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa vào DAS
28-CRP .......................................................................................52
Biểu đồ 3.11: Cải thiện hoạt động bệnh theo ACR ........................................53


DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Sơ đồ tóm tắt Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp ..............5
Hình 1.2: Hình ảnh biến dạng khớp trong bệnh VKDT ...................................6
Hình 1.3: Hình ảnh bào mòn xương Xquang bàn tay BN VKDT ....................9
Hình 1.4. Vai trò của IL-6 trong cơ chế bệnh sinh của VKDT........................21
Hình 1.5. Cơ chế tác dụng của tocilizumab ...................................................23
Hình 2.1. Thước đo VAS ................................................................................34


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh tự miễn với tổn thương cơ
bản là viêm màng hoạt dịch. Bệnh diễn biến mạn tính, kèm theo có các đợt
tiến triển với biểu hiện sưng đau nhiều khớp, cứng khớp kèm theo sốt và có
thể có các tổn thương nội tạng [1] . Đây là một bệnh mang tính chất xã hội vì
sự thường gặp, diễn biến kéo dài làm tổn thương sụn khớp, hủy hoại xương
gây dính khớp dẫn đến biến dạng khớp và tàn phế , đặc biệt làm giảm tuổi thọ
của bệnh nhân [2]. Do đó, để giảm các di chứng trên bệnh nhân đồng thời
nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh vấn đề điều trị sớm và tích
cực là rất cần thiết [3].
Các nguyên nhân gây bệnh VKDT chưa rõ ràng nhưng có sự tham gia
của nhiều yếu tố như nhiễm khuẩn hoặc di truyền, cơ chế bệnh sinh của
VKDT có vai trò của một số cytokin tiền viêm đặc biệt là Interleukin-6 ( IL6) giữ vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh. IL-6 là một cytokin
đa chức năng được sản xuất bởi nhiều loại tế bào lympho và không lympho
khác nhau như tế bào T, tế bào B, tế bào bạch cầu, bạch cầu đơn nhân và
nguyên bào sợi [4]. Sự gia tăng nồng độ IL-6 có liên quan đến tiến triển của
bệnh, các triệu chứng lâm sàng và mức độ phá hủy khớp trên xquang [5].
Hiện nay việc điều trị VKDT còn gặp khó khăn mặc dù đã có nhiều
nghiên cứu, nhiều loại thuốc khác nhau, song đến nay vẫn chưa có phác đồ
hay một loại thuốc nào điều trị lui bệnh hoàn toàn. Nhóm thuốc chống thấp
khớp làm thay đổi bệnh ( DEMARDs) như Methotrexat, hydroxychloroquine,
sulfasalazine thường được sử dụng điều trị tuy nhiên những thuốc nhóm này
thường tác dụng chậm, không ngăn chặn được rõ ràng sự hủy hoại khớp và
nhiều bệnh nhân không đáp ứng tốt với điều trị. Chính vì vậy sự ra đời của
các thuốc sinh học mở ra một bước mới trong điều trị VKDT- điều trị nhắm
đích. Thông qua vai trò quan trọng của TL-6 trong cơ chế bệnh sinh của
VKDT dẫn tới sự ra đời của tocilizumab ( Actemra)- một kháng thể đơn
dòng kháng thụ thể IL-6 . Tocilizumab ức chế tác động của TL-6 bằng cách

2

gắn với thụ thể màng và thụ thể hòa tan của IL-6, không cho IL-6 tác động
lên tế bào đích do đó làm ức chế tác dụng sinh học của TL-6 ngăn cản quá
trình viêm và phá hủy sụn khớp [6-7]
Trên thế giới, tocilizumab đã được sử dụng ở Châu âu tháng 1 năm
2009 với biệt dược là RoACTEMRA để điều trị bệnh nhân bị bệnh VKDT
không đáp ứng hoặc đáp ứng không hoàn toàn với điều trị trước đó bằng
DMARDs hoặc thuốc kháng TNF-alpha.
Có rất nhiều nghiên cứu trên thế giới về hiệu quả và tính an toàn của
tocilizumab trong điều trị bệnh VKDT, các nghiên cứu này hầu hết đều kết
hợp với methotrexat, trong đó: nghiên cứu LITHE [8] thực hiện trên bệnh
nhân VKDT đáp ứng không đầy đủ với MTX . Nghiên cứu RADIATE [9] tiến
hành ở bệnh nhân VKDT đáp ứng không đầy đủ với thuốc kháng TNF-alpha .
Nghiên cứu TOWARD [7] tiến hành trên những bệnh nhân VKDT đang trong
đợt tiến triển, không đáp ứng với điều trị trước đó bằng DMARDs . Các
nghiên cứu trên đều cho thấy hiệu quả trong kiểm soát đợt tiến triển của bệnh
và cải thiện chức năng vận động cũng như hạn chế phá hủy khớp trong nhóm
bệnh nhân điều trị kết hợp tocilizumab với MTX.
Tại Việt Nam, tocilizumab (với biệt dược duy nhất là Actemra) đã có mặt
từ tháng 4-2011 và từ tháng 10-2011 đến nay được sử dụng tại khoa Cơ Xương
Khớp Bệnh viện Bạch Mai. Cho đến nay đã có nghiên cứu về hiệu quả và tính
an toàn của tocilizumab trong điều trị VKDT tuy nhiên thời gian nghiên cứu còn
ngắn (12 tuần) nên chưa đánh giá được hiệu quả kéo dài cũng như tính an toàn của
thuốc. Chính vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Đánh giá kết quả
điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp sau 24 tuần bằng tocilizumab”
1. Đánh giá hiệu quả điều trị sau 24 tuần của tocilizumab (Actemra) ở
bệnh nhân VKDT tại khoa khớp Bệnh Viện Bạch Mai.
2. Nhận xét tính an toàn và tác dụng không mong muốn của tocilizumab

(Actemra) trong 24 tuần điều trị.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Đại cương về bệnh viêm khớp dạng thấp (VKDT)
1.1.1. Lịch sử bệnh VKDT [1]
Năm 1819 Brondie đã mô tả bệnh VKDT với đặc điểm tiến triển chậm,
ảnh hưởng tới nhiều khớp, các gân và dây chằng. Năm 1858 Garrod đã đề ra
thuật ngữ viêm khớp dạng thấp. Waaler (1940) và Rose (1947) phát hiện ra
yếu tố dạng thấp bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu.
Năm 1949, Steinbroker lần đầu tiên đưa ra tiêu chuẩn đánh giá tổn
thương khớp trong VKDT trên Xquang. Năm 1958, Hội Thấp khớp học Mỹ
(American College of Rheumatology - ACR) đề ra tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh
VKDT (ACR 1958) gồm 11 tiêu chuẩn dựa vào lâm sàng, hình ảnh Xquang, mô
bệnh học màng hoạt dịch và huyết thanh. Đến năm 1987, hội này đã thống nhất
cải tiến tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT gồm 7 tiêu chuẩn (ACR 1987) mà hiện nay
vẫn được ứng dụng trên lâm sàng [10]
1.1.2. Dịch tễ học bệnh VKDT
Bệnh VKDT gặp ở mọi quốc gia trên thế giới, chiếm khoảng 1% dân
số. Tỷ lệ bệnh là khoảng 0,5-1% dân số một số nước châu Âu, khoảng 0,170,3% ở các nước châu Á. Ở Việt Nam tỷ lệ bệnh VKDT chiếm 0,5% dân số
và chiếm 20% các bệnh về khớp. Bệnh thường gặp ở nữ giới với tỷ lệ nữ/nam
thay đổi từ 2,5 đến 3[1]. Theo nghiên cứu về tình hình bệnh tật tại khoa Cơ
xương khớp Bệnh viện Bạch Mai từ 1991-2000, bệnh viêm khớp dạng thấp
chiếm tỷ lệ 21,94%, trong đó nữ chiếm 92,3%, lứa tuổi chiếm đa số là từ 3665 (72,6%)[11] . Bệnh có tính chất gia đình trong một số trường hợp

4

1.1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT [1]
Nguyên nhân gây bệnh chưa rõ ràng, viêm khớp dạng thấp được coi là một
bệnh tự miễn với sự tham gia của nhiều yếu tố như nhiễm khuẩn hoặc di truyền.
Yếu tố nhiễm khuẩn: Một số giả thuyết cho rằng, một số virus hay vi
khuẩn phổ biến tác động vào yếu tố cơ địa thuận lợi (cơ thể suy yếu, mệt mỏi,
chấn thương, phẫu thuật, mắc bệnh truyền nhiễm) hoặc yếu tố môi trường
(lạnh ẩm kéo dài) làm khởi phát bệnh.
Yếu tố di truyền: Từ lâu người ta thấy VKDT có tính chất gia đình.
Nhiều nghiên cứu về cha mẹ những người mắc bệnh viêm khớp dạng thấp cho
thấy tỷ lệ mắc bệnh VKDT cao hơn hai đến ba lần so với tỷ lệ của cha mẹ
nhóm chứng. Tuy nhiên, không phải tất cả các nghiên cứu đều khẳng định sự
phù hợp này [1]
Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp còn chưa rõ. Tuy nhiên,
nhiều nghiên cứu cho thấy phản ứng miễn dịch xảy ra ở màng hoạt dịch đóng
một vai trò cơ bản trong bệnh viêm khớp dạng thấp
Kháng nguyên là các tác nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể gây khởi
phát một chuỗi các phản ứng miễn dịch, trong đó các tế bào lympho T đóng
vai trò then chốt. Các tế bào lympho T, sau khi tiếp xúc với kháng nguyên, sẽ
tập trung nhiều ở các khớp bị ảnh hưởng và giải phóng ra các cytokin: IL-1,
IL-4, IL-6,IL-10, TNF-alpha
Vai trò của các cytokin này là tác động lên các tế bào khác, trong đó có
3 loại tế bào chủ yếu là lympho B, đại thực bào và tế bào nội mô mạch máu
màng hoạt dịch. Dưới tác động của các cytokin trên, các tế bào lympho B sẽ
sản xuất ra yếu tố dạng thấp có bản chất là các immunoglobulin, từ đó tạo ra
các phức hợp miễn dịch lắng đọng trong khớp và gây tổn thương khớp. Các


5

cytokin cũng hoạt hóa đại thực bào sản xuất ra các cytokin khác gây kích
thích các tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn, nguyên bào xơ... tăng sinh, xâm
lấn vào sụn tạo thành màng máu. Hậu quả của qua trình này là hình thành
màng máu, hủy hoại sụn khớp, đầu xương dưới sụn, cuối cùng dẫn đến xơ
hóa, dính và biến dạng khớp.

Hình 1.1. Sơ đồ tóm tắt Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp [1]
1.2. Triệu chứng học bệnh VKDT
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng
Bệnh diễn biến mạn tính với các đợt tiến triển. Trong đợt tiến triển
bệnh nhân thường sưng đau nhiều khớp, kèm theo sốt và có thể có các biểu
hiện nội tạng [1].
 Biểu hiện tại khớp:
Vị trí khớp tổn thương thường gặp nhất là các khớp ngón gần, bàn
ngón, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân.Khớp viêm thường đối xứng
hai bên.


6

Tính chất khớp tổn thương: trong các giai đoạn tiến triển, các khớp
sưng đau, nóng, ít khi đỏ. Đau kiểu viêm. Các khớp ngón gần thường có dạng
hình thoi. Các khớp thường bị cứng vào buổi sáng. Trong các đợt tiến triển,
dấu hiệu cứng khớp buổi sáng này thường kéo dài trên một giờ. Thời gian này
ngắn hoặc dài tùy theo mức độ viêm
Biến dạng khớp: Nếu không điều trị bệnh nhân sẽ có nhiều đợt tiến
triển liên tiếp, hoặc sau một thời gian diễn biến mạn tính các khớp nhanh
chóng bị biến dạng: Bàn tay gió thổi, cổ tay hình lưng lạc đà, ngón tay hình
cổ cò...

Hình 1.2: Hình ảnh biến dạng khớp trong bệnh VKDT
 Biểu hiện toàn thân và ngoài khớp:
Hạt dưới da (hạt dạng thấp - Rheumatoid nodules)
Có thể có một hoặc nhiều hạt. Vị trí xuất hiện của hạt này thường ở trên
xương trụ gần khuỷu, trên xương chày gần khớp gối hoặc quanh các khớp nhỏ
ở bàn tay. Tính chất của hạt: chắc, không di động, không đau, không bao giờ


7

vỡ. Các bệnh nhân ở Việt Nam ít gặp các hạt này (chỉ khoảng 4% số bệnh
nhân có hạt dưới da)
Viêm mao mạch
Biểu hiện dưới dạng hồng ban ở gan chân tay, hoặc các tổn thương hoại
tử tiểu động mạch ở quanh móng, đầu chi, hoặc tắc mạch lớn thực sự gây hoại
thư. Triệu chứng này báo hiệu tiên lượng nặng.
Gân, cơ, dây chằng và biểu hiện nội tạng
Các cơ cạnh khớp teo do giảm vận động. Có thể gặp triệu chứng viêm
gân ( bao gân nhị đầu, gân trên gai, lồi cầu ngoài xương cánh tay, hội chứng
De quervain...). Các dây chằng có thể co kéo lỏng lẻo. Thường gặp kén khoeo
chân( kén Baker), kén này có thể thoát xuống các cơ cẳng chân.
Các biểu hiện nội tạng (phổi, viêm màng phổi, cơ tim, van tim, màng
ngoài tim...) hiếm gặp, thường xuất hiện trong các đợt tiến triển.
Triệu chứng khác
Hội chứng thiếu máu: Là triệu chứng chung của VKDT, gặp ở 31,5%
bệnh nhân VKDT và có liên quan đến mức độ hoạt động của bệnh và thường do
quá trình viêm mạn tính[12].
1.2.2. Triệu chứng cận lâm sàng
1.2.2.1. Hội chứng viêm sinh học

Hội chứng viêm sinh học, biểu hiện bởi các thông số sau:
- Tốc độ máu lắng: tăng trong các đợt tiến triển, mức độ thay đổi của
tốc độ lắng máu phụ thuộc tình trạng viêm khớp.
- Tăng các protein viêm: ferritin, protein C phản ứng (CRP) tăng nhanh
khi cơ thể phản ứng lại các tác nhân gây viêm sau đó giảm nhanh khi quá
trình viêm được thoái lui. Trong VKDT và một số bệnh khớp nói chung đều
tăng CRP trong giai đoạn tiến triển của bệnh[13-14].


8

1.2.2.2. Các xét nghiệm miễn dịch
Yếu tố dạng thấp (Rheumatoid Factor-RF):Năm 1940 Waaler và Rose
(1947) phát hiện ra yếu tố dạng thấp bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu,
do đó phản ứng tìm yếu tố dạng thấp mang tên hai tác giả này: phản ứng
Waaler - Rose và/hoặc latex. Ngày nay có rất nhiều phương pháp định tính và
định lượng RF, xong chủ yếu dùng phương pháp hấp thụ miễn dịch, ngưng kết
hạt latex, hoặc quang kế miễn dịch. Đánh giá kết quả: 50 - 75% bệnh nhân
VKDT có RF dương tính[15].
Kháng thể kháng CCP (anti- CCP): Độ nhậy của của anti - CCP trong
VKDT khoảng từ 40 - 70%,cao hơn RF ở giai đoạn sớm, độ đặc hiệu có thể
cao tới 98%, nhất là khi sử dụng những bộ test thế hệ mới (như CCP - 2)[1617]. Ở những bênh nhân có viêm khớp chưa rõ ràng, kháng thể kháng CCP
dương tính là một yếu tố tiên đoán quan trọng đối với bệnh VKDT, 90% những
bệnh nhân này sẽ tiến triển thành VKDT trong vòng 3 năm. Anti - CCP được
dùng như một yếu tố để tiên lượng bệnh[17] . Những bệnh nhân VKDT có mặt
đồng thời cả RF và anti - CCP thường có tiên lượng xấu hơn về chức năng vận
động và tổn thương trên X quang. Một số nghiên cứu cho thấy các bệnh nhân có
dương tính với một hoặc cả hai kháng thể RF và/hoặc Anti - CCP có đáp ứng tốt
với trị liệu sử dụng thuốc kháng tế bào B (Rituximab) [18].
1.2.2.3. Chẩn đoán hình ảnh

Xquang thường quy[1-19]
Phù nề tổ chức phần mềm quanh khớp: Do viêm bao hoạt dịch cấp.
Dạng hình thoi phổ biến nhất ở khớp liên đốt gần ngón tay.
Mất chất khoáng phần đầu xương cạnh khớp: các bè xương thô, vỏ
xương trở nên mỏng và xương tăng thấu quang.
Tổn thương bào mòn xương (erosion): là những tổn thương dạng khuyết
xuất hiện tại bờ rìa khớp, bề mặt khớp, hoặc tổn thương dạng giả nang. Đây là
một trong các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh theo ACR [10].


9

Hẹp khe khớp: là tình trạng khoảng cách giữa các đầu xương tạo nên
diện khớp bị hẹp lại.
Người ta thấy rằng ở bệnh nhân VKDT sự phá hủy khớp xảy ra tốc độ
nhanh nhất trong những năm đầu tiên: 93% bệnh nhân VKDT có bất thường
trên hình ảnh xquang sau 2 năm mắc bệnh [20]

Hình 1.3: Hình ảnh bào mòn xương Xquang bàn tay BN VKDT
Cộng hưởng từ khớp tổn thương: từ năm 1996; Ostergaard và Mc Queen
đã tiến hành chụp cộng hưởng từ khớp cổ tay ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
để đánh giá tình trạng viêm màng hoạt dịch. Ngoài hình ảnh bào mòn, cộng
hưởng từ còn phát hiện được hiện tượng phù xương do hiện tượng viêm màng hoạt
dịch gây xung huyết từng vùng của xương và sự xâm nhập của dịch rỉ viêm [19].
Siêu âm khớp tổn thương: Siêu âm có thể phát hiện tổn thương viêm
màng hoạt dịch từ giai đoạn sớm của bệnh VKDT, ngoài ra siêu âm còn phát
hiện được hình ảnh bào mòn xương. Có thể siêu âm khớp cổ tay hoặc khớp
gối để phát hiện tổn thương trong bệnh VKDT [21-22].

10

1.3. Chẩn đoán bệnh VKDT
1.3.1. Chẩn đoán xác định
Hiện nay đang áp dụng hai tiêu chuẩn để chẩn đoán VKDT đó là tiêu
chuẩn của Hội thấp khớp học Hoa kỳ năm 1987 (ACR 1987) và tiêu chuẩn
EULAR/ACR2010. Theo tiêu chuẩn ACR1987 bệnh nhân được chẩn đoán khi
triệu chứng điển hình và thường ở giai đoạn muộn, trong khi đó tiêu chuẩn
EULAR/ACR 2010 có thể chẩn đoán được bệnh ở những giai đoạn sớm do đó
việc điều trị sẽ đạt hiệu quả tốt
* Chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn của Hội thấp khớp học Hoa Kỳ
năm 1987(ACR 1987) [10]
1. Thời gian cứng khớp buổi sáng kéo dài trên một giờ.
2. Viêm ít nhất 3 trong số 14 khớp sau: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay,
khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân (hai bên).
3. Trong đó có ít nhất một khớp thuộc các vị trí sau: ngón gần, bàn
ngón tay, cổ tay.
4. Có tính chất đối xứng.
5. Hạt dưới da.
6. Yếu tố dạng thấp huyết thanh (kỹ thuật đạt độ đặc hiệu 95%) dương tính.
7. Xquang điển hình ở khối xương cổ tay (hình bào mòn, mất chất
khoáng đầu xương).
Thời gian diễn biến của bệnh ít nhất phải 6 tuần.


11

Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 4 trong số 7 yếu tố.
* Chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn EULAR/ACR 2010 [23]
Các tiêu chuẩn

Khớp tổn thương
RF và anti CCP
RF hoặc anti CCP

1 khớp lớn
2-10 khớp lớn
1-3 khớp nhỏ
4-10 khớp nhỏ
>10 khớp nhỏ
Âm tính
Dương tính thấp
(Tăng <3 lần)
Dương tính cao

(Tăng >3 lần)
CRP và Máu lắng
Bình thường
CRP hoặc Máu lắng
Tăng
< 6 tuần
Thời gian bệnh
≥ 6 tuần
Chẩn đoán VKDT khi tổng điểm ≥6

Điểm
0
1
2
3
5

0
2
3
0
1
0
1

1.3.2. Chẩn đoán giai đoạn [24]
Steinbroker đã dựa vào chức năng vận động và tổn thương X quang của
khớp để chia ra 4 giai đoạn như sau:
- Giai đoạn 1: tổn thương mới khu trú ở màng hoạt dịch, sưng đau chỉ ở phần
mềm, X quang chưa có thay đổi, bệnh nhân còn vận động gần như bình thường
- Giai đoạn 2: tổn thương đã ảnh hưởng một phần đến đầu xương, sụn
khớp. Trên Xquang có hình bào mòn, khe khớp hẹp. Khả năng vận động bị
hạn chế ít, tay còn nắm được, đi lại được bằng nạng
- Giai đoạn 3: tổn thương nhiều ở đầu xương, sụn khớp, dính khớp một
phần. Khả năng vận động còn ít, bệnh nhân chỉ còn tự phục vụ mình trong
sinh hoạt, không đi lại được


12

- Giai đoạn 4: dính khớp và biến dạng trầm trọng, mất hết chức năng
vận động, tàn phế hoàn toàn
1.3.3. Chẩn đoán đợt tiến triển [25]
VKDT là bệnh diễn biến mạn tính và xen kẽ các giai đoạn tiến triển cấp
tính. Trong các giai đoạn tiến triển cấp tính thường sưng đau nhiều khớp, dẫn
tới hậu quả là dính và biến dạng khớp.Chẩn đoán giai đoạn tiến triển bệnh
VKDT dựa trên lâm sàng và chỉ số đánh giá mức độ hoạt động bệnh (DAS

28) bao gồm các yếu tố sau:
- Xác định mức độ đau theo VAS (Visual Analogue Score)[26]
Thang điểm VAS là thang điểm đánh giá cường độ đau theo cảm giác
chủ quan của BN tại thời điểm nghiên cứu được lượng hóa.
Đánh giá mức độ đau theo thang điểm VAS như sau:
Từ 10 đến 40 điểm: đau nhẹ
Từ 50 đến 60 điểm:

đau trung bình

Từ 70 đến 100 điểm: đau nặng
-Thời gian cứng khớp buổi sáng: Trong bệnh VKDT, các khớp sưng
đau kéo dài cả ngày, tăng nhiều về đêm và gần sáng; khi mới ngủ dậy người
bệnh thấy khớp có cảm giác cứng, bó chặt khớp, khó vận động. Sau một thời
gian mới thấy mềm trở lại và dễ vận động hơn. Dấu hiệu này hay gặp ở hai
bàn tay và khớp gối. Thời gian này càng dài thì mức độ hoạt động bệnh càng
nặng. Một số tác giả cho rằng thời gian cứng khớp buổi sáng trong đợt tiến
triển của bệnh ít nhất là 45 phút[1].
-Số khớp sưng, số khớp đau: càng nhiều khớp sưng, đau thì mức độ
hoạt động của bệnh càng nặng. Trong đợt tiến triển của bệnh có ít nhất ba
khớp sưng đau theo tiêu chuẩn của EULAR[1] .
-Chỉ số Ritchie
Chỉ số Ritchie được đánh giá như sau: thầy thuốc dùng đầu ngón tay
cái của mình ấn lên trên diện khớp của bệnh nhân với áp lực vừa phải. Tổng


13

cộng có 26 vị trí khớp
Kết quả: đau tối đa là 78 điểm, hoàn toàn không đau là 0 điểm, giai

đoạn tiến triển của bệnh từ 9 điểm trở lên[1].
-Tình trạng viêm trên xét nghiệm: Tốc độ máu lắng, Protein C phản
ứng (CRP) tăng cao trong đợt tiến triển [13-14]
Có hai loại tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển thường được sử dụng
nhiều nhất trên lâm sàng. Đó là tiêu chuẩn theo EULAR và theo DAS.
Tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển theo EULAR.
Có ít nhất 3 khớp sưng và ít nhất 1 trong 3 tiêu chí sau:
 Chỉ số Ritchie từ 9 điểm trở lên
 Cứng khớp buổi sáng ít nhất 45 phút
 Tốc độ máu lắng giờ đầu ít nhất 28mm
- Điểm mức độ hoạt động bệnh theo DAS 28 [25].
Công thức DAS 28 sử dụng protein C phản ứng (DAS 28-CRP)
DAS 28 - CRP = 0.56*

(Số khớp đau) + 0.28*

(Số khớp sưng) +

0.014*VAS + 0.36*Ln(CRP+1) + 0.96
Trong đó:

VAS: đánh giá của BN hoặc thầy thuốc trên thang nhìn 100 mm.
CRP: protein C phản ứng
DAS 28 < 2,6

: Bệnh không hoạt động

2,6≤ DAS 28 < 3,2

: Hoạt động bệnh mức độ nhẹ

3,2 ≤ DAS 28 ≤ 5,1

: Hoạt động bệnh mức độ trung bình

DAS 28 >5,1

: Bệnh hoạt động mạnh


14

- Chỉ số hoạt động bệnh trên lâm sàng CDAI ( The Clinical Disease
Activity Index) [27-28]:
CDAI= Số khớp sưng + Số khớp đau + Đánh giá của bệnh nhân về mức
độ ảnh hưởng của bệnh tới sức khỏe + Đánh giá của bác sĩ về tình trạng bệnh
hiện tại
Tiêu chí đánh giá:
CDAI ≤ 2,8: Lui bệnh
2,8< CDAI ≤ 10 : Mức độ hoạt động bệnh thấp
10 < CDAI ≤ 22: Mức độ hoạt động bệnh trung bình
CDAI > 22: Mức độ hoạt động bệnh cao
- Chỉ số hoạt động bệnh đơn giản SDAI: (The Simplified Disease Activity
Index)[27-28]
CDAI= Số khớp sưng + Số khớp đau + Đánh giá của bệnh nhân về mức
độ ảnh hưởng của bệnh tới sức khỏe + Đánh giá của bác sĩ về tình trạng bệnh
hiện tại + CRP ( mg/dl)
Tiêu chí đánh giá:
CDAI ≤ 3,3: Lui bệnh
3,3< CDAI ≤ 11 : Mức độ hoạt động bệnh thấp

11 < CDAI ≤ 26: Mức độ hoạt động bệnh trung bình
CDAI > 26: Mức độ hoạt động bệnh cao
1.4. Điều trị bệnh VKDT
1.4.1. Nguyên tắc điều trị
- Kết hợp nhiều nhóm thuốc. Các thuốc được sử dụng điều trị VKDT
bao gồm: thuốc chống viêm giảm đau non steroid(NSAIDs), thuốc chống thấp
khớp tác dụng chậm - DMARD’s ngay từ giai đoạn đầu của bệnh [29]. Các
thuốc điều trị có thể phải duy trì nhiều năm, thậm chí phải dùng thuốc suốt
đời trên nguyên tắc số nhóm thuốc và liều thuốc tối thiểu có hiệu quả.


15

- Các thuốc điều trị triệu chứng có thể giảm liều hoặc ngừng hẳn theo
thứ tự: corticoid, thuốc chống viêm không steroid, giảm đau
- Phác đồ thường dùng, có hiệu quả, ít tác dụng phụ, đơn giản, rẻ tiền
nhất ở nước ta là methotrexat phối hợp với chloroquin trong những năm đầu
và sau đó là methotrexat đơn độc [1]
1.4.2. Điều trị triệu chứng
1.4.2.1 Thuốc chống viêm
A, Glucocorticoid[1] .
- Nguyên tắc: dùng liều tấn công, ngắn ngày để tránh hủy khớp và tránh
phụ thuộc thuốc. Đến khi đạt hiệu quả, giảm liều dần, thay thế bằng thuốc
chống viêm không steroid.
- Liều dùng:
+ Giai đoạn tiến triển nặng: Thường truyền tĩnh mạch 80 - 125 mg
Methyl-prednisolon pha trong 250 ml dung dịch NaCl 0.9% trong 3 - 5 ngày
liên tiếp. Sau đó duy trì bằng đường uống với liều tương đương với
prednisolon 1,5 - 2 mg/kg/ngày.
+ Giai đoạn tiến triển thông thường: liều 1 - 1,5 mg/kg/ngày. Giảm dần

10% mỗi tuần tùy theo triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm.
+ Giai đoạn tiến triển nhẹ, chỉ sưng đau một vài khớp như khớp cổ tay,
khớp gối… có thể tiêm corticoid tại chỗ.
Liệu pháp corticoid truyền tĩnh mạch ở đợt tiến triển của bệnh có tính
an toàn, không gặp các tác dụng không mong muốn nặng. Không gặp các biểu
hiện không mong muốn của corticoid trên hệ tiêu hóa như loét, chảy máu...
[30]
B, Thuốc chống viêm không steroid.
Chỉ định của thuốc chống viêm không steroid: giai đoạn khớp viêm
mức độ vừa phải. Chỉ định ngay từ đầuhoặc sau khi dùng corticoid, có thể
dùng kéo dà nhiều năm khi còn triệu chứng viêm.