Tải bản đầy đủ (.doc) (94 trang)

ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP SAU 24 TUẦN BẰNG TOCILIZUMAB

Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (1.32 MB, 94 trang )

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
-----***-----

NGUYỄN THỊ MẾN

§¸nh gi¸ kÕt qu¶ ®iÒu trÞ bÖnh viªm khíp d¹ng
thÊp SAU 24 TUÇN B»NG TOCILIZUMAB
Chuyên ngành : Nội khoa
Mã số

: 60720140

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn:
PGS.TS. Trần Thị Minh Hoa

HÀ NỘI - 2017


LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành luận văn này, tôi xin chân thành cảm ơn: Ban giám hiệu,
Phòng Đào tạo sau đại học, Bộ môn Nội - Trường Đại học Y Hà Nội; Ban
lãnh đạo Bệnh viện Bạch Mai, Khoa Cơ xương khớp Bệnh viện Bạch Mai đã
tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành
luận văn.


Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin trân trọng cảm ơn
PGS.TS. Trần Thị Minh Hoa người thầy luôn động viên dìu dắt, giành nhiều
thời gian quý báu, trực tiếp dạy bảo tôi về kiến thức chuyên môn cũng như
hướng dẫn giúp đỡ tôi từng bước trưởng thành trên con đường nghiên cứu khoa
học và hoạt động chuyên môn.
Tôi xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ tận tình của tập thể các bác sĩ, y
tá, Khoa Cơ xương khớp Bệnh viện Bạch Mai trong suốt quá trình tôi được
học tập và nghiên cứu tại khoa.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong hội đồng chấm luận văn đã
cho tôi những đóng góp quý báu để hoàn chỉnh luận văn này.
Và cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới bố, mẹ và gia đình,
bạn bè đã động viên giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu
hoàn thành luận văn.
Tác giả luận văn

Nguyễn Thị Mến


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Nguyễn Thị Mến, học viên cao học khóa 24, Trường Đại học Y
Hà Nội, chuyên ngành Nội Khoa, xin cam đoan:
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của PGS.TS.Trần Thị Minh Hoa.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 20 tháng 10 năm 2017

Học viên

Nguyễn Thị Mến


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
ACR

: American College of Rheumatology
Hội thấp khớp học Hoa Kỳ
ALT
: Alanine aminotransferase
Ani-CCP : Anti – cyclic citrulinated peptide antibodies
Kháng thể kháng CCP
AST
: Aspartase aminotransferase
BCTT
: Bạch cầu trung tính
CRP
: Reactive Protein C – Protein C phản ứng
DAS
: Disease Activity Scores – Điểm mức độ hoạt động bệnh
DMARDs : Disease-modifying antirheumatic drugs
Thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm
ELISA
: Enzyme linked immunosorbent assay
EULAR
: European League Against Rheumatism
G6PD
: Glucose 6 phosphate dehydrogenase

HAQ-DI
: Health Assessmetn Question Disability Index
HDLC
: High Density Lipoproteins – Cholesterol
IL-1
: Interleukin-1
IL-10
: Interleukin-10
IL-4
: Interleukin-4
IL-6
: Interleukin-6
LDL-C
: Low Density Lipoproteins – Cholesterol
MTX
: Methotrexat
NSAIDs
: Non Steroidal Anti-inflammatoty Drugs
RF
: Rheumatoid factor – Yếu tố RF
TB
: Trung bình
TC
: Tiểu cầu
TĐML
: Tốc độ máu lắng
TNF-alpha : Tumor necrosisis factor-alpha – Yếu tố hoạt tử u
ULN
: Upper limit of normal – Giới hạn trên bình thường
VAS

: Visual Analogue Score – Thang điểm VAS
VKDT
: Viêm khớp dạng thấp
XN
: Xét nghiệm


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU...................................................... 3
1.1. Đại cương về bệnh viêm khớp dạng thấp................................................3
1.1.1. Khái niệm bệnh VKDT ....................................................................3
1.1.2. Dịch tễ học bệnh VKDT................................................................... 3
1.1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT........................ 3
1.2. Triệu chứng học bệnh VKDT .................................................................4
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng .......................................................................4
1.2.2. Triệu chứng cận lâm sàng .................................................................6
1.3. Chẩn đoán bệnh VKDT ..........................................................................7
1.3.1. Chẩn đoán xác định ..........................................................................7
1.3.2. Chẩn đoán giai đoạn .........................................................................9
1.3.3. Chẩn đoán đợt tiến triển ..................................................................9
1.4. Điều trị bệnh VKDT .............................................................................12
1.4.1. Nguyên tắc điều trị .........................................................................12
1.4.2. Điều trị triệu chứng ........................................................................12
1.4.3. Điều trị cơ bản ................................................................................13
1.4.4. Các liệu pháp mới trong điều trị VKDT .........................................16
1.5. Interleukin 6 và thuốc ức chế Interleukin 6 ..........................................17
1.5.1. Đại cương về IL-6 ..........................................................................17
1.5.2. Vai trò của IL-6 trong cơ chế bệnh sinh của VKDT .......................18
1.5.3. Thuốc ức chế IL-6: Tocilizumab ....................................................19

1.5.4. Hiệu quả và tính an toàn của tocilizumab qua các nghiên cứu ......23
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .........27
2.1. Đối tượng nghiên cứu ...........................................................................27


2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân ............................................................27
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân ........................................................27
2.1.3. Cỡ mẫu: ..........................................................................................28
2.2. Phương pháp nghiên cứu...................................................................... 28
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................28
2.2.2. Các biến số và chỉ số trong nghiên cứu ..........................................29
2.3. Xử lý số liệu .........................................................................................35
2.4. Đạo đức trong nghiên cứu ....................................................................35
2.5. Sơ đồ nghiên cứu ..................................................................................36
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................37
3.1. Đặc điểm chung của 2 nhóm bệnh nhân ...............................................37
3.1.1. Đặc điểm về tuổi ............................................................................37
3.1.2. Đặc điểm về giới ............................................................................38
3.1.3. Đặc điểm về giai đoạn bệnh ...........................................................38
3.1.4. Đặc điểm về thời gian mắc bệnh ....................................................39
3.1.5. Tiền sử các thuốc đã điều trị ...........................................................39
3.2. Các chỉ số về mức độ hoạt động bệnh tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu .....40
3.3. Các chỉ số đánh giá hiệu quả điều trị sau 24 tuần của tocilizumab ......41
3.3.1. Hiệu quả giảm đau theo thang điểm đau VAS................................ 41
3.3.2. Hiệu quả trên thời gian cứng khớp buổi sáng ................................41
3.3.3. Hiệu quả điều trị qua số khớp đau ..................................................42
3.3.4. Hiệu quả điều trị qua số khớp sưng ................................................42
3.3.5. Hiệu quả điều trị theo chỉ số Ritchie ..............................................43
3.3.6. Hiệu quả điều trị qua thang điểm HAQ .........................................43
3.3.7. Hiệu quả điều trị qua các chỉ số viêm ............................................44

3.3.8. Hiệu quả điều trị qua DAS28 sử dụng CRP ...................................45
3.3.9. Hiệu quả điều trị qua thay đổi nồng độ RF sau 24 tuần điều trị ....45


3.3.10. Hiệu quả điều trị qua thay đổi lượng Hemoglobin trung bình .....46
3.3.11. Hiệu quả điều trị qua sự giảm liều và cắt liều corticoid ..............46
3.4. Các chỉ số đánh giá cải thiện hoạt động bệnh ......................................47
3.4.1. Đánh giá tỷ lệ lui bệnh theo DAS28-CRP sau 24 tuần ..................47
3.4.2. Cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa vào DAS 28-CRP .....48
3.4.3. Đánh giá cải thiện hoạt động bệnh theo ACR sau 24 tuần .............49
3.5. Các chỉ số đánh giá tác dụng không mong muốn của tocilizumab
(Actemra) trong 24 tuần điều trị. ..........................................................49
3.5.1. Các tác dụng không mong muốn trong 24 tuần điều trị................. 49
3.5.2. Xét nghiệm đánh giá chức năng gan sau 24 tuần điều trị ..............51
3.5.3. Xét nghiệm đánh giá chức năng thận sau 24 tuần điều trị ............51
3.5.4. Xét nghiệm tiểu cầu , bạch cầu trung tính trong 24 tuần điều trị ...52
3.5.5. Xét nghiệm mỡ máu....................................................................... 52
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................53
4.1. Đặc điểm chung của 2 nhóm bệnh nhân ...............................................53
4.1.1. Đặc điểm về tuổi, giới của 2 nhóm bệnh nhân ...............................53
4.1.2. Đặc điểm về giai đoạn bệnh của 2 nhóm bệnh nhân ......................54
4.1.3. Đặc điểm về thời gian mắc bệnh.................................................... 54
4.1.4. Tiền sử các thuốc điều trị tại thời điểm nghiên cứu .......................55
4.2. Các chỉ số về mức độ hoạt động bệnh tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu ........55
4.3. Hiệu quả điều trị sau 24 tuần của tocilizumab .....................................57
4.3.1. Hiệu quả giảm đau theo thang điểm đau VAS ................................57
4.3.2. Hiệu quả trên thời gian cứng khớp buổi sáng ................................58
4.3.3. Hiệu quả điều trị qua số khớp đau ..................................................59
4.3.4. Hiệu quả điều trị qua số khớp sưng ................................................60
4.3.5. Hiệu quả điều trị theo chỉ số Ritchie.............................................. 60

4.3.6. Hiệu quả điều trị qua thang điểm HAQ-DI ....................................61


4.3.7. Hiệu quả điều trị qua các chỉ số viêm ............................................62
4.3.8. Hiệu quả điều trị qua DAS28 sử dụng CRP ...................................63
4.3.9. Hiệu quả điều trị qua thay đổi nồng độ RF sau 24 tuần điều trị ....64
4.3.10. Hiệu quả điều trị qua thay đổi lượng Hemoglobin trung bình..... 65
4.3.11. Hiệu quả điều trị qua sự giảm liều các thuốc đã điều trị ..............66
4.4. Các chỉ số đánh giá cải thiện hoạt động bệnh ......................................67
4.4.1. Đánh giá tỷ lệ lui bệnh theo DAS28-CRP sau 24 tuần...................67
4.4.2. Cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa vào DAS28-CRP: .....68
4.4.3. Đánh giá lui bệnh theo ACR sau 24 tuần .......................................69
4.5. Nhận xét tác dụng không mong muốn của tocilizumab (Actemra) trong
24 tuần điều trị. .....................................................................................70
4.5.1. Lâm sàng ........................................................................................70
4.5.2. Cận lâm sàng.................................................................................. 73
KẾT LUẬN................................................................................................... 76
KIẾN NGHỊ.................................................................................................. 77
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1: Phân bố bệnh theo giai đoạn steinbroker ..................................38
Bảng 3.2: Thời gian mắc bệnh trung bình .................................................39
Bảng 3.3. Phân bố bệnh nhân theo tiền sử các thuốc đã điều trị ............39
Bảng 3.4: Các chỉ số về mức độ hoạt động bệnh tại thời điểm nghiên cứu .......40
Bảng 3.5: Hiệu quả điều trị qua số khớp đau ............................................42
Bảng 3.6: Hiệu quả điều trị qua số khớp sưng ...........................................42
Bảng 3.7: Chỉ số Ritchie ...............................................................................43

Bảng 3.8: Tốc độ máu lắng giờ thứ nhất ....................................................44
Bảng 3.9: Protein C phản ứng .....................................................................44
Bảng 3.10: Hiệu quả điều trị qua thay đổi nồng độ RF ............................45
Bảng 3.11: Hiệu quả điều trị qua sự thay đổi lượng Hemoglobin ............46
Bảng 3.12: Hiệu quả điều trị qua giảm liều corticoid ..............................46
Bảng 3.13: Tỷ lệ lui bệnh theo DAS28-CRP sau 24 tuần ..........................47
Bảng 3.14: Tác dụng không mong muốn ....................................................49
Bảng 3.15: Các biến chứng nhiễm khuẩn................................................... 50
Bảng 3.16: Chức năng gan sau 24 tuần điều trị .........................................51
Bảng 3.17: Chức năng thận sau 24 tuần điều trị .......................................51
Bảng 3.18: Xét nghiệm bạch cầu trung tính, tiểu cầu ...............................52
Bảng 3.19: Xét nghiệm mỡ máu .....................................................................52


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh theo nhóm tuổi

37

Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh theo giới 38
Biểu đồ 3.3: Hiệu quả giảm đau theo thang điểm đau VAS

41

Biểu đồ 3.4: Hiệu quả trên thời gian cứng khớp buổi sáng

41

Biểu đồ 3.5: Cải thiện thang điểm HAQ


43

Biểu đồ 3.6: Hiệu quả điều trị qua DAS28 sử dụng CRP

45

Biểu đồ 3.7: Hiệu quả điều trị qua giảm liều và cắt liều corticoid
Biểu đồ 3.8: Mức độ cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR 48
dựa vào DAS 28-CRP

48

Biểu đồ 3.9: Cải thiện hoạt động bệnh theo ACR

49

47


DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Sơ đồ tóm tắt cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp

4

Hình 1.2: Hình ảnh bào mòn xương Xquang bàn tay VKDT của bệnh
nhân Ong Thị C

7


Hình 1.3. Vai trò của IL-6 trong cơ chế bệnh sinh của VKDT
Hình 1.4: Cơ chế tác dụng của tocilizumab
Hình 2.1. Thước đo VAS 30
4,7,18,20,30,37,38,41,43,45,47-49,90
1-3,5,6,8-17,19,21-29,31-

20

18


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh khớp viêm mạn tính . Đây là
một bệnh mang tính chất xã hội vì sự thường gặp, diễn biến kéo dài làm tổn
thương sụn khớp, hủy hoại xương gây dính khớp dẫn đến biến dạng khớp và
tàn phế, đặc biệt làm giảm tuổi thọ của bệnh nhân . Do đó, để giảm các di
chứng trên bệnh nhân đồng thời nâng cao chất lượng cuộc sống cho người
bệnh vấn đề điều trị sớm và tích cực là rất cần thiết .
Hiện nay việc điều trị VKDT còn gặp khó khăn mặc dù đã có nhiều
nghiên cứu, nhiều loại thuốc khác nhau, song đến nay vẫn chưa có phác đồ
hay một loại thuốc nào điều trị mang lại kết quả tuyệt đối. Nhóm thuốc chống
thấp khớp làm thay đổi bệnh (DMARDs) kinh điển như methotrexat,
hydroxychloroquine... có vai trò quan trọng trong việc ổn định bệnh, song
chưa đủ để kiểm soát bệnh trong nhiều trường hợp. Chỉ một phần ba số bệnh
nhân bị VKDT đang điều trị bằng các thuốc DMARDs có thể đạt được sự
thuyên giảm DAS 28 . Ngày nay sự phát triển của công nghệ sinh học đã ra
đời nhiều thuốc điều trị nhắm vào cơ quan đích gọi là các DMARDs sinh học,

đã mở ra một bước mới trong điều trị VKDT. Trong đó tocilizumab là một
thuốc sinh học có kháng thể đơn dòng ức chế yếu tố viêm interleukin-6 (một
yếu tố viêm có vai trò rất quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của VKDT).
Tocilizumab ức chế tác động của TL-6 bằng cách gắn với thụ thể màng và thụ
thể hòa tan của IL-6, không cho IL-6 tác động lên tế bào đích do đó làm ức
chế tác dụng sinh học của TL-6 do đó ngăn cản quá trình viêm và phá hủy sụn
khớp .
Trên thế giới, tocilizumab đã được cấp phép sử dụng ở Châu âu năm
2009 với biệt dược là RoACTEMRA để điều trị bệnh nhân bị bệnh VKDT


2

không đáp ứng hoặc đáp ứng không hoàn toàn với điều trị trước đó bằng
DMARDs hoặc thuốc kháng TNF-alpha
Có rất nhiều nghiên cứu trên thế giới về hiệu quả và tính an toàn của
tocilizumab trong điều trị bệnh VKDT, các nghiên cứu này hầu hết đều kết
hợp với methotrexat, trong đó nghiên cứu LITHE (2011) thực hiện trên bệnh
nhân VKDT đáp ứng không đầy đủ với MTX . Nghiên cứu RADIATE (2008)
tiến hành ở bệnh nhân VKDT đáp ứng không đầy đủ với thuốc kháng TNFalpha . Nghiên cứu TOWARD (2008) tiến hành trên những bệnh nhân VKDT
đang trong đợt tiến triển, không đáp ứng với điều trị trước đó bằng DMARDs
. Các nghiên cứu trên đều cho thấy hiệu quả trong kiểm soát đợt tiến triển của
bệnh và cải thiện chức năng vận động cũng như hạn chế phá hủy khớp trong
nhóm bệnh nhân điều trị kết hợp tocilizumab với MTX.
Tại Việt Nam, tocilizumab (với biệt dược duy nhất là Actemra) đã có
mặt từ tháng 4-2011 và từ tháng 10-2011 đến nay được sử dụng tại khoa Cơ
Xương Khớp Bệnh viện Bạch Mai. Cho đến nay đã có nghiên cứu về hiệu
quả và tính an toàn của tocilizumab trong điều trị VKDT tuy nhiên thời gian
nghiên cứu còn ngắn (12 tuần) nên chưa đánh giá được hiệu quả kéo dài cũng
như tính an toàn của thuốc. Chính vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài

“Đánh giá kết quả điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp sau 24 tuần bằng
tocilizumab” với mục tiêu:
1.

Đánh giá hiệu quả điều trị sau 24 tuần của tocilizumab (Actemra) ở
bệnh nhân VKDT tại khoa khớp Bệnh viện Bạch Mai.

2.

Nhận xét tác dụng không mong muốn của tocilizumab (Actemra)
trong 24 tuần điều trị.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đại cương về bệnh viêm khớp dạng thấp (VKDT)
1.1.1. Khái niệm bệnh VKDT
Viêm khớp dạng thấp là một bệnh tự miễn với tổn thương cơ bản là viêm
màng hoạt dịch. Bệnh diễn biến mạn tính kèm theo có các đợt tiến triển với
biểu hiện sưng đau nhiều khớp, cứng khớp có thể kèm theo sốt và tổn thương
nội tạng [1].
1.1.2. Dịch tễ học bệnh VKDT
Bệnh VKDT gặp ở mọi quốc gia trên thế giới, chiếm khoảng 1% dân số.
Tỷ lệ bệnh là khoảng 0,5-1% dân số một số nước châu Âu, khoảng 0,17-0,3%
ở các nước châu Á. Ở Việt Nam tỷ lệ bệnh VKDT chiếm 0,5% dân số và
chiếm 20% các bệnh về khớp. Bệnh thường gặp ở nữ giới với tỷ lệ nữ/nam
thay đổi từ 2,5 đến 3 . Theo nghiên cứu về tình hình bệnh tật tại khoa Cơ
xương khớp Bệnh viện Bạch Mai từ 1991-2000, bệnh viêm khớp dạng thấp

chiếm tỷ lệ 21,94%, trong đó nữ chiếm 92,3%, lứa tuổi chiếm đa số là từ 3665 (72,6%) .
1.1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT
Nguyên nhân gây bệnh chưa rõ ràng, viêm khớp dạng thấp được coi là một
bệnh tự miễn với sự tham gia của nhiều yếu tố như nhiễm khuẩn hoặc di truyền.
Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp cũng chưa rõ. Tuy nhiên,
nhiều nghiên cứu cho thấy phản ứng miễn dịch xảy ra ở màng hoạt dịch đóng
một vai trò cơ bản trong bệnh viêm khớp dạng thấp. Kháng nguyên là các tác
nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể gây khởi phát một chuỗi các phản ứng
miễn dịch, trong đó các tế bào lympho T đóng vai trò then chốt. Các tế bào
lympho T, sau khi tiếp xúc với kháng nguyên, sẽ tập trung nhiều ở các khớp bị
ảnh hưởng và giải phóng ra các cytokin: IL-1, IL-4, IL-6,IL-10, TNF-alpha.
Vai trò của các cytokin này là tác động lên các tế bào khác, trong đó có 3 loại
tế bào chủ yếu là lympho B, đại thực bào và tế bào nội mô mạch máu màng
hoạt dịch. Dưới tác động của các cytokin trên, các tế bào lympho B sẽ sản


4

xuất ra yếu tố dạng thấp có bản chất là các immunoglobulin, từ đó tạo ra các
phức hợp miễn dịch lắng đọng trong khớp và gây tổn thương khớp. Các
cytokin cũng hoạt hóa đại thực bào sản xuất ra các cytokin khác gây kích
thích các tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn, nguyên bào xơ... tăng sinh, xâm
lấn vào sụn tạo thành màng máu. Hậu quả của qua trình này là hình thành
màng máu, hủy hoại sụn khớp, đầu xương dưới sụn, cuối cùng dẫn đến xơ
hóa, dính và biến dạng khớp.

Hình 1.1. Sơ đồ tóm tắt cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp
1.2. Triệu chứng học bệnh VKDT
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng
Bệnh diễn biến mạn tính với các đợt tiến triển. Trong đợt tiến triển

bệnh nhân thường sưng đau nhiều khớp, kèm theo sốt và có thể có các biểu
hiện nội tạng .
 Biểu hiện tại khớp:
Vị trí khớp tổn thương: Thường gặp nhất là các khớp ngón gần, bàn
ngón, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân, khớp viêm thường đối xứng
hai bên.


5

Tính chất khớp tổn thương: Trong các giai đoạn tiến triển, các khớp
sưng đau, nóng, ít khi đỏ. Đau kiểu viêm. Các khớp ngón gần thường có dạng
hình thoi. Các khớp thường bị cứng vào buổi sáng. Trong các đợt tiến triển,
dấu hiệu cứng khớp buổi sáng này thường kéo dài trên một giờ.
Biến dạng khớp: Nếu không điều trị bệnh nhân sẽ có nhiều đợt tiến
triển liên tiếp, hoặc sau một thời gian diễn biến mạn tính các khớp nhanh
chóng bị biến dạng: Bàn tay gió thổi, cổ tay hình lưng lạc đà, ngón tay hình
cổ cò...
 Biểu hiện toàn thân và ngoài khớp:
Hạt dưới da (hạt dạng thấp - Rheumatoid nodules)
Có thể có một hoặc nhiều hạt. Vị trí xuất hiện của hạt này thường ở trên
xương trụ gần khuỷu, trên xương chày gần khớp gối hoặc quanh các khớp nhỏ
ở bàn tay. Tính chất của hạt: chắc, không di động, không đau, không bao giờ
vỡ. Các bệnh nhân ở Việt Nam ít gặp các hạt này (chỉ khoảng 4% số bệnh
nhân có hạt dưới da)
Viêm mao mạch
Biểu hiện dưới dạng hồng ban ở gan chân tay, hoặc các tổn thương hoại
tử tiểu động mạch ở quanh móng, đầu chi, hoặc tắc mạch lớn thực sự gây hoại
thư. Triệu chứng này báo hiệu tiên lượng nặng.
Gân, cơ, dây chằng và biểu hiện nội tạng

Các cơ cạnh khớp teo do giảm vận động. Có thể gặp triệu chứng viêm
gân (bao gân nhị đầu, gân trên gai, lồi cầu ngoài xương cánh tay, hội chứng
De quervain...).Các biểu hiện nội tạng (phổi, viêm màng phổi, cơ tim, van
tim, màng ngoài tim...) hiếm gặp, thường xuất hiện trong các đợt tiến triển.
Triệu chứng khác
Hội chứng thiếu máu: Là triệu chứng chung của VKDT, gặp ở 31,5%
bệnh nhân VKDT và có liên quan đến mức độ hoạt động của bệnh và thường do
quá trình viêm mạn tính .


6

1.2.2. Triệu chứng cận lâm sàng
1.2.2.1. Hội chứng viêm sinh học
Hội chứng viêm sinh học, biểu hiện bởi các thông số sau:
- Tốc độ máu lắng: Tăng trong các đợt tiến triển, mức độ thay đổi của
tốc độ lắng máu phụ thuộc tình trạng viêm khớp.
- Tăng các protein viêm: Ferritin, protein C phản ứng (CRP) tăng nhanh
khi cơ thể phản ứng lại các tác nhân gây viêm sau đó giảm nhanh khi quá
trình viêm được thoái lui. Trong VKDT và một số bệnh khớp nói chung đều
tăng CRP trong giai đoạn tiến triển của bệnh .
1.2.2.2. Các xét nghiệm miễn dịch
Yếu tố dạng thấp (Rheumatoid Factor-RF): Ngày nay có rất nhiều
phương pháp định tính và định lượng RF, xong chủ yếu dùng phương pháp
hấp thụ miễn dịch, ngưng kết hạt latex, hoặc quang kế miễn dịch. Đánh giá
kết quả: 50 - 75% bệnh nhân VKDT có RF dương tính .
Kháng thể kháng CCP (anti- CCP): Độ nhậy của của anti - CCP trong
VKDT khoảng từ 40 - 70%, cao hơn RF ở giai đoạn sớm, độ đặc hiệu có thể
cao tới 98%, nhất là khi sử dụng những bộ test thế hệ mới (như CCP - 2) . Ở
những bênh nhân có viêm khớp chưa rõ ràng, kháng thể kháng CCP dương

tính là một yếu tố tiên đoán quan trọng đối với bệnh VKDT, 90% những bệnh
nhân này sẽ tiến triển thành VKDT trong vòng 3 năm. Anti - CCP được dùng
như một yếu tố để tiên lượng bệnh .
1.2.2.3. Chẩn đoán hình ảnh
Xquang thường quy .
Tổn thương bào mòn xương : Là những tổn thương dạng khuyết xuất hiện
tại bờ rìa khớp, bề mặt khớp, hoặc tổn thương dạng giả nang. Đây là một trong
các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh theo ACR .
Hẹp khe khớp: Là tình trạng khoảng cách giữa các đầu xương tạo nên
diện khớp bị hẹp lại.


7

Người ta thấy rằng ở bệnh nhân VKDT sự phá hủy khớp xảy ra tốc độ
nhanh nhất trong những năm đầu tiên: 93% bệnh nhân VKDT có bất thường
trên hình ảnh xquang sau 2 năm mắc bệnh
Bào mòn

Hình 1.2: Hình ảnh bào mòn xương Xquang bàn tay VKDT
của bệnh nhân Ong Thị C (171210491)
Cộng hưởng từ khớp tổn thương: Ngoài hình ảnh bào mòn, cộng hưởng
từ còn phát hiện được hiện tượng phù xương do hiện tượng viêm màng hoạt dịch
gây xung huyết từng vùng của xương và sự xâm nhập của dịch rỉ viêm .
Siêu âm khớp tổn thương: Siêu âm có thể phát hiện tổn thương viêm
màng hoạt dịch từ giai đoạn sớm của bệnh VKDT, ngoài ra siêu âm còn phát
hiện được hình ảnh bào mòn xương. Có thể siêu âm khớp cổ tay hoặc khớp
gối để phát hiện tổn thương trong bệnh VKDT .
1.3. Chẩn đoán bệnh VKDT
1.3.1. Chẩn đoán xác định

Hiện nay đang áp dụng hai tiêu chuẩn để chẩn đoán VKDT đó là tiêu
chuẩn của Hội thấp khớp học Hoa kỳ năm 1987 (ACR 1987) và tiêu chuẩn
EULAR/ACR2010. Theo tiêu chuẩn ACR1987 bệnh nhân được chẩn đoán khi
triệu chứng điển hình và thường ở giai đoạn muộn, trong khi đó tiêu chuẩn
EULAR/ACR 2010 có thể chẩn đoán được bệnh ở những giai đoạn sớm do đó
việc điều trị sẽ đạt hiệu quả tốt.


8

* Chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn của Hội thấp khớp học Hoa Kỳ
năm 1987(ACR 1987)
1. Thời gian cứng khớp buổi sáng kéo dài trên một giờ.
2. Viêm ít nhất 3 trong số 14 khớp sau: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay,
khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân (hai bên).
3. Trong đó có ít nhất một khớp thuộc các vị trí sau: ngón gần, bàn
ngón tay, cổ tay.
4. Có tính chất đối xứng.
5. Hạt dưới da.
6. Yếu tố dạng thấp huyết thanh (kỹ thuật đạt độ đặc hiệu 95%) dương tính.
7. Xquang điển hình ở khối xương cổ tay (hình bào mòn, mất chất
khoáng đầu xương).
Thời gian diễn biến của bệnh ít nhất phải 6 tuần.
Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 4 trong số 7 yếu tố.
* Chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn EULAR/ACR 2010
Các tiêu chuẩn
1 khớp lớn
2-10 khớp lớn
Khớp tổn thương
1-3 khớp nhỏ

4-10 khớp nhỏ
>10 khớp nhỏ
RF và anti CCP
Âm tính
Dương tính thấp
(Tăng <3 lần)
RF hoặc anti CCP
Dương tính cao
(Tăng >3 lần)
CRP và máu lắng
Bình thường
CRP hoặc máu lắng
Tăng
< 6 tuần
Thời gian mắc bệnh
≥ 6 tuần
Chẩn đoán VKDT khi tổng điểm ≥6
1.3.2. Chẩn đoán giai đoạn

Điểm
0
1
2
3
5
0
2
3
0
1

0
1


9

Steinbroker đã dựa vào chức năng vận động và tổn thương X quang của
khớp để chia ra 4 giai đoạn như sau:
- Giai đoạn 1: Tổn thương mới khu trú ở màng hoạt dịch, sưng đau chỉ ở phần
mềm, Xquang chưa có thay đổi, bệnh nhân còn vận động gần như bình thường
- Giai đoạn 2: Tổn thương đã ảnh hưởng một phần đến đầu xương, sụn
khớp. Trên Xquang có hình bào mòn, khe khớp hẹp. Khả năng vận động bị
hạn chế ít, tay còn nắm được, đi lại được bằng nạng
- Giai đoạn 3: Tổn thương nhiều ở đầu xương, sụn khớp, dính khớp một
phần. Khả năng vận động còn ít, bệnh nhân chỉ còn tự phục vụ mình trong
sinh hoạt, không đi lại được
- Giai đoạn 4: Dính khớp và biến dạng trầm trọng, mất hết chức năng
vận động, tàn phế hoàn toàn
1.3.3. Chẩn đoán đợt tiến triển
VKDT là bệnh diễn biến mạn tính và xen kẽ các giai đoạn tiến triển cấp
tính. Trong các giai đoạn tiến triển cấp tính thường sưng đau nhiều khớp, dẫn
tới hậu quả là dính và biến dạng khớp. Chẩn đoán giai đoạn tiến triển bệnh
VKDT dựa trên lâm sàng và chỉ số đánh giá mức độ hoạt động bệnh (DAS
28) bao gồm các yếu tố sau:
- Xác định mức độ đau theo VAS (Visual Analogue Score)
Thang điểm VAS là thang điểm đánh giá cường độ đau theo cảm giác
chủ quan của BN tại thời điểm nghiên cứu được lượng hóa.
Đánh giá mức độ đau theo thang điểm VAS như sau:
Từ 10 đến 40 điểm


: Đau nhẹ

Từ 50 đến 60 điểm

: Đau trung bình

Từ 70 đến 100 điểm : Đau nặng


10

- Thời gian cứng khớp buổi sáng: Trong bệnh VKDT, các khớp sưng
đau kéo dài cả ngày, tăng nhiều về đêm và gần sáng, khi mới ngủ dậy người
bệnh thấy khớp có cảm giác cứng, bó chặt khớp, khó vận động. Sau một thời
gian mới thấy mềm trở lại và dễ vận động hơn. Dấu hiệu này hay gặp ở hai
bàn tay và khớp gối. Thời gian này càng dài thì mức độ hoạt động bệnh càng
nặng. Một số tác giả cho rằng thời gian cứng khớp buổi sáng trong đợt tiến
triển của bệnh ít nhất là 45 phút .
- Số khớp sưng, số khớp đau: Càng nhiều khớp sưng, đau thì mức độ
hoạt động của bệnh càng nặng. Trong đợt tiến triển của bệnh có ít nhất ba
khớp sưng đau theo tiêu chuẩn của EULAR .
- Chỉ số Ritchie
Chỉ số Ritchieđược đánh giá như sau: Thầy thuốc dùng đầu ngón tay
cái của mình ấn lên trên diện khớp của bệnh nhân với áp lực vừa phải. Tổng
cộng có 26 vị trí khớp
Kết quả: Đau tối đa là 78 điểm, hoàn toàn không đau là 0 điểm, giai
đoạn tiến triển của bệnh từ 9 điểm trở lên .
-Tình trạng viêm trên xét nghiệm: Tốc độ máu lắng, Protein C phản
ứng (CRP) tăng cao trong đợt tiến triển .
Có hai loại tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển thường được sử dụng

nhiều nhất trên lâm sàng. Đó là tiêu chuẩn theo EULAR và theo DAS:
Tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển theo EULAR.
Có ít nhất 3 khớp sưng và ít nhất 1 trong 3 tiêu chí sau:
 Chỉ số Ritchie từ 9 điểm trở lên
 Cứng khớp buổi sáng ít nhất 45 phút
 Tốc độ máu lắng giờ đầu ít nhất 28mm


11

Điểm mức độ hoạt động bệnh theo DAS 28 .
Công thức DAS 28 sử dụng protein C phản ứng (DAS 28-CRP)
DAS 28 - CRP = 0.56*

(Số khớp đau) + 0.28*

(Số khớp sưng) +

0.014*VAS + 0.36*Ln(CRP+1) + 0.96
Trong đó:

VAS: Đánh giá của BN hoặc thầy thuốc trên thang nhìn 100 mm.
CRP: Protein C phản ứng
DAS 28 < 2,6

: Bệnh không hoạt động

2,6≤ DAS 28 < 3,2

: Hoạt động bệnh mức độ nhẹ


3,2 ≤ DAS 28 ≤ 5,1

: Hoạt động bệnh mức độ trung bình

DAS 28 >5,1

: Bệnh hoạt động mạnh

-Chỉ số hoạt động bệnh trên lâm sàng CDAI (The Clinical Disease
Activity Index) .
CDAI= Số khớp sưng + Số khớp đau + Đánh giá của bệnh nhân về mức
độ ảnh hưởng của bệnh tới sức khỏe + Đánh giá của bác sĩ về tình trạng bệnh
hiện tại
Tiêu chí đánh giá:
CDAI ≤ 2,8

: Lui bệnh

2,8< CDAI ≤ 10

: Mức độ hoạt động bệnh thấp

10 < CDAI ≤ 22

: Mức độ hoạt động bệnh trung bình

CDAI > 22

: Mức độ hoạt động bệnh cao


- Chỉ số hoạt động bệnh đơn giản SDAI: (The Simplified Disease Activity
Index) .
SDAI= Số khớp sưng + Số khớp đau + Đánh giá của bệnh nhân về mức
độ ảnh hưởng của bệnh tới sức khỏe + Đánh giá của bác sĩ về tình trạng bệnh
hiện tại + CRP (mg/dl)
Tiêu chí đánh giá:
SDAI ≤ 3,3

: Lui bệnh

3,3< SDAI ≤ 11

: Mức độ hoạt động bệnh thấp

11 < SDAI ≤ 26

: Mức độ hoạt động bệnh trung bình

SDAI > 26

: Mức độ hoạt động bệnh cao


12

1.4. Điều trị bệnh VKDT
1.4.1. Nguyên tắc điều trị
- Kết hợp nhiều nhóm thuốc. Các thuốc được sử dụng điều trị VKDT
bao gồm: Thuốc chống viêm giảm đau non steroid (NSAIDs), thuốc chống

thấp khớp tác dụng chậm - DMARD’s ngay từ giai đoạn đầu của bệnh . Các
thuốc điều trị có thể phải duy trì nhiều năm, thậm chí phải dùng thuốc suốt
đời trên nguyên tắc số nhóm thuốc và liều thuốc tối thiểu có hiệu quả.
- Các thuốc điều trị triệu chứng có thể giảm liều hoặc ngừng hẳn theo
thứ tự: corticoid, thuốc chống viêm không steroid, giảm đau
- Phác đồ thường dùng, có hiệu quả, ít tác dụng phụ, đơn giản, rẻ tiền
nhất ở nước ta là methotrexat phối hợp với Chloroquin trong những năm đầu
và sau đó là methotrexat đơn độc .
1.4.2. Điều trị triệu chứng
1.4.2.1. Thuốc chống viêm
A, Glucocorticoid .
- Nguyên tắc: Dùng liều tấn công, ngắn ngày để tránh hủy khớp và
tránh phụ thuộc thuốc. Đến khi đạt hiệu quả, giảm liều dần, thay thế bằng
thuốc chống viêm không steroid.
- Liều dùng:
+ Giai đoạn tiến triển nặng: Thường truyền tĩnh mạch 80 - 125 mg
methyl-prednisolon pha trong 250 ml dung dịch NaCl 0.9% trong 3 - 5 ngày
liên tiếp. Sau đó duy trì bằng đường uống với liều tương đương với
prednisolon 1,5 - 2 mg/kg/ngày.
+ Giai đoạn tiến triển thông thường: liều 1 - 1,5 mg/kg/ngày. Giảm dần
10% mỗi tuần tùy theo triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm.
+ Giai đoạn tiến triển nhẹ, chỉ sưng đau một vài khớp như khớp cổ tay,
khớp gối… có thể tiêm corticoid tại chỗ.


13

Liệu pháp corticoid truyền tĩnh mạch ở đợt tiến triển của bệnh có tính
an toàn, không gặp các tác dụng không mong muốn nặng. Không gặp các biểu
hiện không mong muốn của corticoid trên hệ tiêu hóa như loét, chảy máu....

B, Thuốc chống viêm không steroid.
Chỉ định của thuốc chống viêm không steroid: Giai đoạn khớp viêm
mức độ vừa phải. Chỉ định ngay từ đầu hoặc sau khi dùng corticoid, có thể
dùng kéo dài nhiều năm khi còn triệu chứng viêm.
Lâm sàng thường dùng một trong các thuốc sau: Diclofenac (Voltaren)
100mg/ngày; piroxicam (Felden), (Brexin) 20mg/ngày; meloxicam (Mobic)
7,5mg/ngày, celecoxib (celebrex) 200mg- 400mg/ngày, etoricoxib (Arcoxia)
90mg/ngày; cần chú ý các tác dụng phụ và chống chỉ định của thuốc. Liều
dựa trên nguyên tắc liều tối thiểu có hiệu quả
1.4.2.2. Các thuốc giảm đau
Sử dụng kết hợp các thuốc giảm đau theo sơ đồ bậc thang của Tổ chức
Y tế Thế giới (WHO). Đối với bệnh viêm khớp dạng thấp, thường dùng thuốc
giảm đau bậc 1 hoặc bậc 2.
- Paracetamol: 2 - 3 gam/ngày
- Paracetamol kết hợp với codein (Efferalgan Codein): 4- 6 viên/ngày.
1.4.3. Điều trị cơ bản
Nhóm thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm DMARDs (Disease modifying antirheumatic drugs)
Methotrexat (Rheumatrex)
- Chỉ định: Hiện nay đây là thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm DMARDs hàng đầu được chỉ định đối với viêm khớp dạng thấp và thường
điều trị kéo dài. Thuốc vẫn được sử dụng trong hầu hết các phác đồ điều trị
VKDT kể cả những phác đồ kết hợp với các thuốc khác như tác nhân sinh học
- Chống chỉ định: Hạ bạch cầu, suy gan, suy thận, tổn thương phổi mạn tính


14

- Tác dụng không mong muốn: Thường gặp loét miệng, nôn, buồn nôn.
Có thể gặp độc tế bào gan và tuỷ.
- Liều: Trung bình 10- 20mg mỗi tuần (5- 20 mg/tuần) tiêm bắp hoặc
uống. Thường khởi đầu bằng liều 10mg/tuần. Nên uống một lần cả liều vào

một ngày cố định trong tuần, liều methotrexat có thể tăng hoặc giảm tùy theo
hiệu quả đạt được. Dùng kéo dài nếu có hiệu quả dung nạp tốt. Hiệu quả
thường đạt được sau 1-2 tháng do đó thường duy trì liều đã chọn trong 1-2
tháng sau đó mới chỉnh liều. Cần bổ xung acid folic (liều tương đương với
liều methotrexat) nhằm giảm tác dụng phụ của thuốc.
Các xét nghiệm cần tiến hành trước khi cho thuốc và kiểm tra trong
thời gian dùng thuốc:
+Tế bào máu ngoại vi: Ngừng thuốc khi số lượng bạch cầu dưới
2000/mm3
+ Enzym gan, chức năng gan (tỷ lệ prothrombin và albumin huyết thanh)
+ Chức năng thận (ít nhất là creatinin huyết thanh).
+ Chức năng hô hấp: nếu bệnh nhân có bệnh phổi mạn tính thì không
được chỉ định thuốc này. Nên chỉ đo chức năng hô hấp trước khi định
methotrexat để khẳng định là phổi bình thường. Cần chụp lại phổi mỗi khi có
các triệu chứng hô hấp.
+ Nếu bệnh nhân là phụ nữ ở tuổi sinh đẻ, hoặc nam giới có vợ muốn
sinh để phải có biện pháp tránh thai hữu hiệu. Ngừng thuốc ít nhất trước 2
tháng mới được phép thụ thai.
Hiệu quả của MTX không phụ thuộc vào tuổi, giới, nồng độ RF và tốc
độ máu lắng. Trong một nghiên cứu sử dụng MTX liều nhỏ điều trị VKDT thì
kết quả tốt nhất của MTX liều nhỏ gặp ở nhóm BN có thời gian mắc bệnh
ngắn (dưới 2 năm), giai đoạn tổn thương chức năng vận động ở giai đoạn 2,
hội chứng viêm ít trầm trọng .


×