CÁC KIỂU ĐỘT BIẾN GEN VÀ CÁC YẾU TỐ LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG LIÊN HỆ ĐẾN ĐỘT BIẾN GEN TRÊN BỆNH NHÂN BỆNH CƠ TIM PHÌ ĐẠI

B
HỌ Y ƯỢ

B Y Ế
H NH PHỐ HỒ HÍ M NH

RẦN Ũ M NH HƯ

K ỂU

B ẾN

ENE

LÂM S N , ẬN LÂM S N
B ẾN

YẾU Ố

L ÊN HỆ ẾN

ENE RÊN BỆNH NHÂN

BỆNH Ơ

M PHÌ

Ngành: Nội tim mạch
Mã số: 62720141

ÓM Ắ LUẬN N

ẾN SĨ Y HỌ

TP. HỒ CHÍ MINH - NĂM 2019


Công trình được hoàn thành tại:
HỌ Y ƯỢ

H NH PHỐ HỒ HÍ M NH

Người hướng dẫn khoa học:
PGS. TS. PHẠM NGUYỄN VINH
PGS. TS. HỒ HUỲNH THÙY DƯƠNG

Phản biện 1: ……………………………………………..
Phản biện 2: ……………………………………………..
Phản biện 3: ……………………………………………..

Luận án sẽ được bảo vệ tại Hội đồng đánh giá luận án cấp Trường
Họp tại: ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
vào hồi …. giờ …… ngày…. tháng…. năm……

Có thể tìm hiểu luận án tại:
- Thư viện Quốc gia Việt Nam
- Thư viện Khoa học Tổng hợp TP. HCM
- Thư viện Đại học Y Dược TP. HCM


1

GIỚI THIỆU LUẬN ÁN
a. Lý do và tính cần thiết của nghiên cứu
Bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) được gây ra do đột biến trên
gene mã hóa protein liên quan đến sarcomere và các protein liên
quan đến hoạt động co cơ. Bệnh lý này di truyền trội trên nhiễm
sắc thể thường. Chẩn đoán phân tử giúp thân nhân bệnh nhân
BCTPĐ được chẩn đoán bệnh sớm thậm chí ngay cả khi chưa
biểu hiện bệnh thông qua việc tầm soát di truyền trong gia đình
bệnh nhân BCTPĐ. Từ đó, việc phân tầng nguy cơ được áp dụng,
giúp ngăn ngừa biến chứng, làm thay đổi bệnh sử tự nhiên của
bệnh.
Cho đến thời điểm hiện tại, dữ liệu từ các nghiên cứu được
thực hiện ở Châu Âu, châu Mỹ cho thấy tỷ lệ đột biến trên các
gene trong BCTPĐ có sự khác nhau.
Việc xác định tỷ lệ các kiểu đột biến gây bệnh đóng vai trò
quan trọng vì điều đó liên quan đến vấn đề tiên lượng ở bệnh
nhân bệnh cơ tim phì đại. Việc xác định mối liên hệ kiểu gene kiểu hình trong BCTPĐ đã được nghiên cứu trong suốt nhiều
thập kỷ qua. Bởi vì kiểu gene được kỳ vọng sẽ là một trong
những yếu tố giúp phân tầng nguy cơ, cũng như góp phần đưa ra
quyết định điều trị. Đã có nhiều công trình nghiên cứu cho thấy
có mối liên hệ kiểu gene – kiểu hình trong BCTPĐ. Tuy chưa có
bằng chứng lớn và thật chắc chắn nhưng cũng đưa ra những mối
liên hệ cần lưu ý. Vì vậy, cần cung cấp thêm những chứng cứ qua
các công trình nghiên cứu để mối liên hệ kiểu gene – kiểu hình
sáng tỏ hơn.


2
Tại Việt Nam, vào năm 2014, chỉ có một báo cáo phát hiện
đột biến Arg403Glu tại exon 13 trên gene MYH7 ở một bệnh

nhân bệnh cơ tim phì đại gần ngất. Chưa có báo cáo trong dân số
Việt Nam liên quan đến tỷ lệ đột biến gây bệnh cũng như các
kiểu đột biến gây bệnh và biểu hiện triệu chứng ở nhóm bệnh
nhân bệnh cơ tim phì đại được công bố.
b. Mục tiêu nghiên cứu:
Đề tài được thực hiện trên bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại
với các mục tiêu cụ thể:
 Xác định tỷ lệ các kiểu đột biến gây bệnh ở bệnh nhân

bệnh cơ tim phì đại.
 Xác định các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng liên hệ đến

đột biến gây bệnh ở bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại.
c. Những đóng góp mới của luận án
 Tỷ lệ đột biến gây bệnh là 47,1%.
 Có 31 đột biến gây bệnh được phát hiện trên 9 gene bao

gồm MYBPC3, MYH7, TPM1, TNNT2, TNNI3, TCAP, MYL2,
GLA, MYH6.
 Phát hiện 3 đột biến mới trên 3 gene MYBPC3, TPM1 và

MYH6.
 1% bệnh nhân mang hai đột biến gây bệnh trên gene

TPM1 và MYH6
 Bệnh nhân BCTPĐ mang đột biến gây bệnh có liên hệ với

các yếu tố tiền căn gia đình bệnh cơ tim phì đại và thất trái phì đại
không đồng tâm.

3
 Những bệnh nhân mang đột biến gây bệnh trên gene

MYH7 tăng nguy cơ bị phình mỏm thất trái.
 Không có sự liên hệ giữa nguy cơ đột tử 5 năm cao (≥

6%) và bệnh nhân có mang đột biến gây bệnh.
d. Bố cục của luận án
Luận án được viết 130 trang, bao gồm: phần đặt vấn đề và
mục tiêu nghiên cứu 4 trang, tổng quan tài liệu 37 trang, đối tượng
và phương pháp nghiên cứu 22 trang, kết quả nghiên cứu 37 trang,
bàn luận 27 trang, kết luận và kiến nghị 3 trang. Luận án có 35
bảng, 3 biểu đồ, 14 hình, 2 sơ đồ, 184 tài liệu tham khảo (01 tiếng
Việt và 183 tiếng Anh).
HƯƠN

1. ỔN

QUAN

L ỆU

1.1. Diễn tiến tự nhiên
Bệnh có thể biểu hiện triệu chứng ở bất kỳ lứa tuổi nào từ
nhũ nhi đến 90 tuổi. Những biến chứng có thể xảy ra ở bệnh nhân
BCTPĐ bao gồm đột tử, suy tim, nghẽn đường ra thất trái, rung
nhĩ, thuyên tắc, viêm nội tâm mạc nhiễm trùng.
1.2. Vai trò của di truyền học trong bệnh cơ tim phì đại
1.2.1. Bệnh cơ tim phì đại là bệnh lý của các protein liên quan

đến sự co cơ
Tỷ lệ bệnh do đột biến các gene mã hóa protein liên quan
đến sự co cơ chiếm tỷ lệ 45-70% của tổng số các đột biến liên
quan đến BCTPĐ đã biết, tần suất cao hơn ở BCTPĐ gia đình.
BCTPĐ là bệnh lý tim mạch do rối loạn một gene là thường gặp
nhất, rối loạn nhiều hơn một gene thì ít gặp hơn. Hơn 1400 đột


4
biến đã được xác định trên hơn 11 gene liên quan đến sự co cơ.
Các gene có bằng chứng sinh học mạnh bao gồm MYH7,
MYBPC3, MYL2, TNNT2, TNNI3, TNNC1, TPM1, MYL3, ACTC,
ACTN2, MYOZ2; các gene có bằng chứng sinh học yếu như TTN,
MYH6, CSRP3, TCAP, VCL, CASQ2, JPH2.
1.2.2. Kiểu phì đại cơ tim do đột biến gene không liên quan
đến các protein của hoạt động co cơ
Có 30-55% kiểu hình BCTPĐ không được giải thích do đột
biến gene mã hóa protein liên quan đến sự co cơ. Những bệnh lý
này do đột biến gene không phải protein liên quan đến sự co cơ,
các đột biến đó bao gồm đột biến trên gene PRKAG2, tiểu đơn vị
điều hòa của adenosine monophosphate-activated protein kinase
(AMPK); và gen LAMP2, protein màng liên quan lysosome trên
nhiễm sắc thể giới tính X; gene mã hóa lysosomal hydrolase, αgalactosidase GLA. Bệnh cơ tim do đột biến các gene này được
gọi chung là bệnh cơ tim chuyển hóa, chiếm tỷ lệ 2-12% BCTPĐ
có đột biến không phải protein liên quan đến co cơ. Còn lại 20 –
30% BCTPĐ không phát hiện đột biến khi làm xét nghiệm di
truyền.
1.2.3. Xét nghiệm di truyền trong chẩn đoán bệnh cơ tim phì
đại
Chẩn đoán xác định BCTPĐ

Thông qua việc xác định đột biến ở bệnh nhân BCTPĐ,
người thân của người bệnh bao gồm con cái, anh chị em ruột, cha
mẹ có thể được phát hiện mang gene đột biến dù không có bất cứ
biểu hiện của BCTPĐ bằng xét nghiệm di truyền. Như vậy, kích


5
thước bề dày thất trái tối thiểu để chẩn đoán BCTPĐ không cần
thiết nữa. Do đó, những bệnh nhân có chẩn đoán BCTPĐ không
chắc chắn trên lâm sàng cần được chỉ định xét nghiệm di truyền
theo khuyến cáo (loại I) của hội tim Châu Âu để xác định chẩn
đoán.
Tầm soát di truyền gia đình
Biểu hiện lâm sàng của bệnh lý này phụ thuộc tuổi nên cần
chỉ định xét nghiệm di truyền để phát hiện những người thân
mang đột biến gene mà chưa có biểu hiện lâm sàng. Cần theo dõi
lâm sàng lâu dài những người mang đột biến gene. Những người
thân không mang đột biến không cần theo dõi nghiêm ngặt như
người mang đột biến gene. Gánh nặng về tâm lý sẽ được gỡ bỏ.
Hơn thế nữa, chi phí cho những lần thăm khám, điện tâm đồ và
siêu âm tim định kỳ cũng như thời gian của họ cũng được tiết
kiệm.
Tiên lượng
Chưa có bằng chứng mạnh mẽ xác nhận mối liên hệ kiểu
hình - kiểu gene. Dù vậy, một số nghiên cứu đã cho thấy mối liên
hệ kiểu hình - kiểu gene vẫn đang được đề cập. Biểu hiện lâm
sàng của đột biến chuỗi nặng ß-myosin hay đột biến troponin T
điển hình bắt đầu ở lứa tuổi thanh thiếu niên. Trong khi đột biến
trên gene MYBPC3 thường biểu hiệu triệu chứng ở lứa tuổi trung
niên. Đột biến TNNT2 có liên quan đến xuất độ đột tử cao dù phì

đại không nhiều như những đột biến khác. Ngoài ra, nhiều đột
biến trên cùng một bệnh nhân cho thấy làm tăng khả năng suy tim.
Xác định đột biến gây bệnh mới


6
Với những phương pháp sử dụng trong xét nghiệm di truyền
hiện nay được cải tiến và phù hợp hơn trong ứng dụng lâm sàng,
xét nghiệm di truyền đã giúp xác định nhiều hơn nữa đột biến gây
bệnh. Việc xác định đột biến gây bệnh mới góp phần đánh giá đặc
tính bệnh học của đột biến này ở những bệnh nhân khác mang
cùng đột biến.
Thay đổi bệnh sử tự nhiên của bệnh và giảm nhẹ bệnh
Trong một nghiên cứu của Semsarian và cộng sự, chuột
mang đột biến Arg403Gln ở MYH7 được điều trị sớm với thuốc ức
chế kênh can xi L-type, diltiazem trước khi có triệu chứng lâm
sàng dường như làm giảm bớt sự phát triển của phì đại và sợi hóa.
ác phương pháp giải trình tự DNA các gene liên quan
trong bệnh cơ tim phì đại
Giải trình tự theo phương pháp Sanger
Phương pháp giải trình tự Sanger thường được dùng để giải
trình tự một đoạn DNA ngắn (< 1000 base). So với phương pháp
giải trình tự thế hệ mới (NGS), phương pháp giải trình tự Sanger
cho kết quả chính xác hơn, đơn giản hơn về mặt kỹ thuật và phân
tích kết quả. Tuy nhiên, phương pháp Sanger là tốn kém và tiêu
tốn nhiều thời gian trong việc giải trình tự các gene có kích thước
lớn, một số lượng lớn các gene hay toàn bộ bộ gene.
Phương pháp giải trình tự thế hệ mới
So với Sanger, phương pháp NGS cho phép giải trình tự các
gene có kích thước lớn, hay một số lượng lớn các gene hay toàn

bộ bộ gene với thời gian ngắn và chi phí thấp hơn. Trong phân
tích đột biến soma, phương pháp NGS có độ nhạy cao hơn.


7
Phương pháp giải trình tự thế hệ mới phù hợp với việc giải trình tự
đa gene như trong bệnh cơ tim, tăng cholesterol gia đình.
1.3. Hướng nghiên cứu
Cho đến nay, dữ liệu về tỷ lệ đột biến được công bố có
nhiều khác nhau giữa các nghiên cứu.
Nhiều nghiên cứu đã cho thấy thực sự có mối liên hệ kiểu
hình – kiểu gene tuy một số nghiên cứu cho kết quả khác nhau.
Chẳng hạn như nghiên cứu của Richard, Wang, Marsiglia cùng
phát biểu rằng đột biến trên gene MYH7 là đột biến ác tính liên
quan đến độ dày vách liên thất, rối loạn nhịp thất phải phòng ngừa
bằng máy phá rung cấy được cao hơn những kiểu đột biến khác.
Ngoài ra, Coppini cho rằng đột biến liên quan sợi mỏng lành tính
hơn đột biến của sợi dày. Tuy nhiên, Li tìm thấy không có sự khác
biệt về tiên lượng giữa đột biến trên gene MYH7 và MYBPC3. Sự
khác biệt này có thể do nhiều yếu tố như phương pháp nghiên
cứu, cách tuyển bệnh, số lượng gene được thực hiện khác nhau. Vì
vậy, việc tiến hành thêm nhiều nghiên cứu hơn nữa để đưa ra
những kết luận chắc chắn hơn là điều rất cần thiết.
HƯƠN

2. Ố

ƯỢNG

VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Thiết kế: cắt ngang mô tả và phân tích
2.2. Dân số chọn mẫu:
Tất cả bệnh nhân có tuổi ≥ 16, được chẩn đoán BCTPĐ,
đến khám tại Bệnh viện tim Tâm Đức và Viện Tim TPHCM.
2.3. Cỡ mẫu:


8
Công thức tính cỡ mẫu cho ước lượng tỷ lệ với sai số biên ở
mức tin cậy (1-α) là:
⁄

Trong đó Z1-α ⁄2 là phân vị của phân phối chuẩn bình thường
tại 1-α ⁄2, n là cỡ mẫu. Vậy trong nghiên cứu này với sai số biên
cho phép = 8% ở độ tin cậy 95% (α = 0,05) và ước lượng tỷ lệ =
30%-80% (tỷ lệ phát hiện đột biến gây bệnh trong các nghiên cứu)
thì cỡ mẫu là: 96-126.
2.4. Tiêu chuẩn chọn bệnh và loại trừ:
Tiêu chuẩn chọn bệnh: Bệnh nhân được chẩn đoán
BCTPĐ có tuổi ≥ 16 với bề dày tối đa thành thất trái ≥15 mm,
không có các bệnh gây nghẽn đường ra thất trái khác (hẹp dưới
van động mạch chủ, hẹp van động mạch chủ, hẹp eo động mạch
chủ, u trong tim gây nghẽn đường ra thất trái).
Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân tăng huyết áp có tỷ lệ bề
dày tối đa vách liên thất/bề dày thành sau thất trái < 1,3. Bệnh
nhân từ chối tham gia nghiên cứu.
2.5. Kỹ thuật chọn mẫu: thuận tiện
2.6. Biến số nghiên cứu
Biến số dân số học và đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng:


Tuổi, giới



Tiền căn gia đình BCTPĐ



Tiền căn gia đình có người đột tử



Bề dày thành thất trái tối đa.



Nhịp nhanh thất không kéo dài

Biến số độc lập:


9


Đột biến gene gây bệnh (có, không)

Biến số phụ thuộc:


Suy tim (độ I, II, III, IV)



Ngất (có, không); nhịp nhanh thất kéo dài (có, không), nghẽn
đường ra thất trái (có, không)

2.7. Kỹ thuật đo lường biến số:
Đột biến gene được phát hiện bằng phương pháp giải trình tự
thế hệ mới 23 gene có liên quan đến bệnh cơ tim phì đại (MYH7,
MYBPC3, TNNT2, TNNI3, TPM1, MYL2, MYL3, ACTC1, TNNC1,
MYH6, LDB3, CSRP3, TCAP, VCL, ACTN2, MYOZ2, NEXN,
PLN, JPH2, TTR, GLA, LAMP2, và PRKAG2) tại công ty trách
nhiệm hữu hạn công nghệ sinh học Khoa Thương.
2.8. Thu thập và phân tích số liệu:
Thu thập số liệu từ bệnh án điện tử và ghi nhận vào bệnh án
nghiên cứu.
Phân tích số liệu: phần mềm Stata 11.1; có ý nghĩa: p
<0,05.
Dùng phép kiểm T – test, Wilcoxon ranksum để so sánh các
đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu. Dùng phép kiểm Chi-square,
chính xác Fisher để tìm sự liên quan các đặc điểm chung của mẫu
nghiên cứu. Dùng mô hình hồi qui logistic để xác định mối liên hệ
giữa các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng với kiểu gene (+).
HƯƠN
3.1.

3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

ặc điểm của dân số nghiên cứu

3.1.1. Dân số nghiên cứu


10
Dân số nghiên cứu gồm 104 bệnh nhân BCTPĐ từ 17-85
tuổi, 63,5% là nam; tuổi chẩn đoán trung bình 48,5 ± 16 năm.
3.1.2. ặc điểm lâm sàng
19 bệnh nhân (18,3%) có tiền căn gia đình BCTPĐ; 11 bệnh
nhân (10,6%) tiền căn gia đình có người đột tử. Triệu chứng lâm
sàng thường gặp bao gồm đau ngực (50%), khó thở (47,1%), hồi
hộp (33,7%), ngất (6,7%). Phát hiện bệnh thông qua việc tầm soát
gia đình 2,9%.
3.1.3. ặc điểm cận lâm sàng
Có 64,4% bệnh nhân dày thất trái trên điện tâm đồ, bề dày
thành thất trái tối đa từ 15-39 mm (trung bình 22.5 ± 4.8 mm);
8,7% bệnh nhân dày nặng thành thất trái; 74% bệnh nhân có thể
thất trái phì đại không đồng tâm; 16,3 % bệnh nhân nghẽn đường
ra thất trái; 5,8% bệnh nhân phình mỏm thất trái, rung nhĩ và nhịp
nhanh thất không kéo dài xảy ra lần lượt ở 10,7% và 9,7 % bệnh
nhân; rung nhĩ cơn chiếm 4,8%. Rối loạn chức năng tâm trương
với nhiều mức độ lệ 68,3% bệnh nhân. Thất trái dày không đồng
tâm chiếm 74% bệnh nhân; phì đại thể mỏm 15,4%.
3.2. Các kiểu đột biến gene
3.2.1. Tỷ lệ các kiểu đột biến gây bệnh
Có 49 bệnh nhân mang đột biến gây bệnh (47,1%).
Có 24 bệnh nhân mang VUS (Variant uncertain
significance) (23,1%), 31 bệnh nhân không mang đột biến gây
bệnh, không mang VUS (29,8%).
Có 31 đột biến gây bệnh được phát hiện trên 9 gene bao

gồm MYBPC3, MYH7, TPM1, TNNT2, TNNI3, TCAP, MYL2,


11
GLA, MYH6 với tỷ lệ lần lượt là 17,3%; 10,5%; 7,7%; 3,8%;
2,9%; 1,9%; 1%; 1%; 1%.
3.2.2. Phổ đột biến gây bệnh
Trong số 49 bệnh nhân mang đột biến gây bệnh, có 48 bệnh
nhân mang một đột biến gây bệnh, 1 bệnh nhân mang hai đột biến
gây bệnh.
Tất cả đột biến gây bệnh phát hiện được trong nghiên cứu
đều là dị hợp tử.
Tổng cộng có 31 đột biến gây bệnh khác nhau, trong đó có 3
đột biến mới trên gene MYBPC3, TPM1, và MYH6. Đa số đột biến
là nhầm nghĩa với 71%, tiếp theo là vô nghĩa chiếm 12,9% trong
tổng số đột biến được phát hiện. Vị trí ghép nối exone, mất một
amino acid, lệch khung, ít gặp hơn với tỷ lệ lần lượt là 9,7%;
3,2%; 3,2%. trong tổng số đột biến được phát hiện trong nghiên
cứu.
3.3. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa các kiểu
đột biến gây bệnh
3.3.1. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa
B

P gia đình với B

P mắc phải

Nhóm bệnh nhân BCTPĐ gia đình có tuổi chẩn đoán bệnh
sớm hơn (P= 0,002), tiền căn gia đình có người đột tử nhiều hơn

(P = 0,000), nguy cơ đột tử cao nhiều hơn (P = 0,000), và tỷ lệ
phát hiện đột biến gây bệnh cao hơn (P = 0,008) so với bệnh nhân
BCTPĐ mắc phải.
3.3.2. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa kiểu
gene (+) và kiểu gene (–)


12
Những bệnh nhân có kiểu gene (+) được chẩn đoán bệnh
sớm hơn những bệnh nhân có kiểu gene (–) 9 năm (P = 0,008).
Tiền căn gia đình có BCTPĐ thường được tìm thấy ở bệnh nhân
có kiểu gene (+) hơn là bệnh nhân có kiểu gene (–) (P = 0,008).
Thể thất trái phì đại không đồng tâm thường gặp ở bệnh nhân có
kiểu gene (+) hơn là bệnh nhân có kiểu gene (–) (P = 0,009).
Ngược lại, bệnh nhân thể mỏm thường có kiểu gene (-) hơn là
kiểu gene (+) (P = 0,003). Bệnh nhân có kiểu gene (+) thường có
tiền căn gia đình có người đột tử hơn bệnh nhân có kiểu gene (-)
(P = 0,002). Bên cạnh đó, nhịp nhanh thất không kéo dài cũng
thường xảy ra ở nhóm bệnh nhân có kiểu gene (+) hơn là nhóm
bệnh nhân có kiểu gene (-) (P = 0,026). Những bệnh nhân kiểu
gene (+) có tỷ lệ phình mỏm thất trái cao hơn những bệnh nhân có
kiểu gene (-) (P = 0,008).
3.3.3. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa đột
biến gây bệnh trên gene MYBPC3, MYH7, TPM1, TNNT2 với
kiểu gene (-)
Tiền căn gia đình có người BCTPĐ thường được quan sát ở
những bệnh nhân mang đột biến gây bệnh trên gene MYH7,
TPM1, TNNT2 hơn ở những bệnh nhân kiểu gene ( -).
Nhóm bệnh nhân có đột biến gây bệnh trên gene MYBPC3
và TPM1 biểu hiện lâm sàng thể thất trái dày không đồng tâm

nhiều hơn nhóm bệnh nhân kiểu gene (-).
Tiền căn gia đình có người đột tử thường được ghi nhận ở
bệnh nhân mang đột biến gây bệnh trên gene TPM1 và TNNT2
hơn bệnh nhân có kiểu gene (-).


13
Nhịp nhanh thất không kéo dài hay gặp ở bệnh nhân mang
đột biến gây bệnh trên gene TPM1 hơn bệnh nhân có kiểu gene(-).
Phình mỏm thất trái thường xuất hiện ở bệnh nhân mang đột
biến gây bệnh trên gene MYH7 hơn bệnh nhân có kiểu gene (-).
3.3.4. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa đột
biến gây bệnh trên gene MYBPC3 và MYH7
Những bệnh nhân mang đột biến gây bệnh trên gene
MYBPC3 có phân độ NYHA I nhiều hơn những bệnh nhân mang
đột biến gây bệnh trên gene MYH7 (P = 0,01). Ngược lại, những
bệnh nhân mang đột biến gây bệnh trên gene MYH7 có phân độ
NYHA II nhiều hơn những bệnh nhân mang đột biến gây bệnh
trên gene MYBPC3 (P = 0,01). Tiền căn gia đình có người đột tử,
thất trái dày nặng (≥ 30 mm), phình mỏm thất trái thường xảy ra ở
nhóm bệnh nhân mang đột biến gây bệnh trên gene MYH7 hơn là
nhóm bệnh nhân mang đột biến gây bệnh trên gene MYBPC3 (P =
0,04).
3.4. Mối liên hệ giữa các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng với
các kiểu đột biến gây bệnh
3.4.1. Phân tích đơn biến
3.4.1.1. Mối liên hệ giữa các yếu tố và kiểu gene (+)
Có sự liên hệ giữa tiền căn gia đình BCTPĐ và kiểu gene
(+) với OR = 4; KTC 95% (1,3 – 12,1); p=0,01.
Không có sự liên hệ giữa nguy cơ đột tử 5 năm cao (≥ 6%)

và kiểu gene (+) (P = 0,07).
Có sự liên hệ giữa nhịp nhanh thất không kéo dài và kiểu
gene (+) với OR = 5,1; KTC 95% (1,1- 25,7); p=0,04.


14
BCTPĐ thể thất trái phì đại không đồng tâm chiếm tỷ lệ cao
nhất trong các thể của BCTPĐ (73,1%).
Có sự liên hệ giữa BCTPĐ thể thất trái phì đại không đồng
tâm và kiểu gene (+) với OR = 3,4; KTC 95% (1,3-9); p=0,01.
3.4.1.2. Mối liên hệ giữa phình mỏm thất trái và đột biến gây
bệnh trên gene MYH7
Những bệnh nhân BCTPĐ mang đột biến gây bệnh trên
gene MYH7 có nhiều khả năng bị phình mỏm thất trái, OR = 11,2;
KTC 95% (1,9-65,1); p=0,007.
3.4.2. Phân tích đa biến
Bảng 3.25. Phân tích hồi quy logistic đa biến các yếu tố
liên hệ với đột biến gene

Tiền căn gia đình BCTPĐ

OR

KTC

Gía trị

thô

95%

P

3,2

1,1 – 10,3

0,04

Nhịp nhanh thất không kéo dài

0,1

Thể thất trái phì đại không đồng tâm

2,8

1 – 7,7

0,04

Sau khi phân tích đa biến, chúng tôi nhận thấy kiểu gene (+)
có sự liên hệ đồng thời với tiền căn gia đình có BCTPĐ (OR hiệu
chỉnh = 3,2; KTC 95% (1,1-10,3); P = 0,04) và thể thất trái phì đại
không đồng tâm (OR hiệu chỉnh =2,8; KTC 95% (1-7,7); P =
0,04).
HƯƠN

4. BÀN LUẬN

4.1. ặc điểm của dân số nghiên cứu
4.1.1. ặc điểm nhân trắc học


15
Tuổi chẩn đoán trung bình trong nghiên cứu chúng tôi là
48,5 ± 16, tuổi nhỏ nhất 17, tuổi lớn nhất 85. Bệnh cơ tim phì đại
có thể phát hiện ở lứa tuổi trưởng thành là do đặc điểm của bệnh
diễn tiến từ từ, triệu chứng nghèo nàn, đa số bệnh nhân không có
triệu chứng hoặc triệu chứng nhẹ. Tuổi chẩn đoán trung bình trong
nghiên cứu của chúng tôi cao hơn hoặc thấp hơn so với tuổi chẩn
đoán trung bình trong nghiên cứu của các tác giả khác trên thế
giới như Adalsteinsdottir (2014), Lopes (2013), Christiaans
(2011), Sheikh (2016). Chúng tôi cho rằng sự khác nhau về cỡ
mẫu có thể dẫn đến sự khác biệt về tuổi biểu hiện bệnh của
BCTPĐ ở các nghiên cứu.
4.1.2. ặc điểm lâm sàng
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ bệnh nhân với tiền
căn gia đình có người đột tử là 10,6%. Tỷ lệ này tương đồng với
tỷ lệ bệnh nhân với tiền căn gia đình có người đột tử trong nghiên
cứu của Christiaans (2011), Bottillo (2016) là 9,3% và 9,8%. Tuy
nhiên, tỷ lệ bệnh nhân với tiền căn gia đình có người đột tử trong
nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn trong nghiên cứu của
Adalsteinsdottir (2014) và Sheikh (2016) (33% và 18,5%). Chúng
tôi nhận thấy nghiên cứu của Adalsteinsdottir (2014) và Sheikh
(2016) có tiền căn gia đình BCTPĐ (65% và 25,2%) cao hơn hẳn
tiền căn gia đình BCTPĐ trong nghiên cứu của chúng tôi (18,3%
trong tổng số bệnh nhân BCTPĐ). Như vậy, cách chọn mẫu, đặc
điểm vùng miền khác nhau có lẽ ảnh hưởng đến đặc điểm lâm
sàng của bệnh nhân BCTPĐ.

Triệu chứng cơ năng thường gặp nhất của các bệnh nhân


16
BCTPĐ trong nghiên cứu này là đau ngực khi gắng sức, khó thở,
hồi hộp đánh trống ngực và ngất. Đây là những biểu hiện thường
gặp ở bệnh nhân BCTPĐ có triệu chứng.
4.1.3. ặc điểm cận lâm sàng
Các rối loạn nhịp quan trọng được phát hiện trong nghiên
cứu bao gồm rung nhĩ cơn, nhịp nhanh thất không kéo dài, nhịp
nhanh kịch phát trên thất. Điều này cho thấy vai trò cần thiết của
điện tâm đồ liên tục 24 – 48 giờ trong việc phát hiện các rối loạn
nhịp quan trọng của BCTPĐ. Rung nhĩ cơn cần được phát hiện
sớm để phòng ngừa tiên phát đột quỵ. Nhịp nhanh thất không kéo
dài là yếu tố nguy cơ quan trọng trong phần tầng nguy cơ phòng
ngừa đột tử.
Thể thất trái dày không đồng tâm thường gặp nhất trong
nghiên cứu của chúng tôi (74%) cũng như trong nghiên cứu của
Sheikh (2016) (45,6%), Kim (2015) (64%). Thể mỏm hiện diện
trong nghiên cứu của chúng tôi với tỷ lệ 15,4%, đứng hàng thứ hai
sau thể thất trái dày không đồng tâm. Điều này được tìm thấy
tương tự trong nghiên cứu của hai tác giả trên (15,1% và 29,5%).
Tuy nhiên các thể còn lại có sự khác nhau nhiều giữa các nghiên
cứu. Chúng tôi cho rằng sự khác biệt này có thể liên quan đến cỡ
mẫu của nghiên cứu.
4.2. Các kiểu đột biến gene
Tỷ lệ phát hiện đột biến gây bệnh trong nghiên cứu của
chúng tôi tương tự như tỷ lệ phát hiện đột biến gây bệnh của
Marsiglia (2013); thấp hơn tỷ lệ phát hiện đột biến gây bệnh của
Adalsteinsdottir (2014).

17
Nghiên cứu của chúng tôi nhận thấy điều tương tự như trong
hai nghiên cứu của Adalsteinsdottir (2014), Marsiglia (2013) là
đột biến gây bệnh trên gene MYBPC3 và MYH7 xảy ra với tỷ lệ
cao nhất. Tuy nhiên, Adalsteinsdottir (2014) với nghiên cứu trên
người Iceland, tỷ lệ phát hiện đột biến gây bệnh trên gene
MYBPC3 chiếm tỷ lệ rất cao (60,7%), chủ yếu là MYBPC3
c.1504C>T (58%). Điều này không được nhận thấy trong báo cáo
của Marsiglia (2013) và nghiên cứu chúng tôi.
4.3. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa các kiểu
đột biến gây bệnh
4.3.1. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa
B

P gia đình với B

P mắc phải

Nhóm bệnh nhân BCTPĐ gia đình có tuổi chẩn đoán bệnh
sớm hơn, tiền căn gia đình có người đột tử nhiều hơn, nguy cơ đột
tử 5-năm ≥ 6% cao hơn và tỷ lệ phát biện đột biến gây bệnh cao
hơn nhóm bệnh nhân BCTPĐ mắc phải. Với sự hiểu biết của
mình, chúng tôi không tìm thấy những điều này trong nghiên cứu
của các tác giả khác. Trong nghiên cứu trên 44 bệnh nhân
BCTPĐ, Bottillo (2016) nhận thấy, bệnh nhân BCTPĐ gia đình có
liên quan với nhịp nhanh thất ngắn. Richard đã tiến hành nghiên
cứu trên 197 bệnh nhân. Kết quả cho thấy tỷ lệ phát hiện đột biến
gây bệnh ở bệnh nhân BCTPĐ gia đình và mắc phải là 63,3% và

60%. Otsuka (2012) đã báo cáo tỷ lệ phát hiện đột biến gây bệnh
trên 112 bệnh nhân BCTPĐ gia đình là 43,8%. Tỷ lệ phát hiện đột
biến gây bệnh ở bệnh nhân BCTPĐ mắc phải trong nghiên cứu
của Núñez (2013) là 39,4%. Tỷ lệ phát hiện đột biến gây bệnh


18
khác nhau qua các nghiên cứu. Chúng tôi cho rằng điều này do sự
khác nhau về cỡ mẫu giữa các nghiên cứu.
4.3.2. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa kiểu
gene (+) và kiểu gene (–)
Trong nghiên cứu của chúng tôi, những bệnh nhân có kiểu
gene (+) được chẩn đoán bệnh sớm hơn 9 năm so với những bệnh
nhân có kiểu gene (-). Nhận xét này là tương tự trong báo cáo của
Li (2014), Marsiglia (2013). Tuổi chẩn đoán bệnh của bệnh nhân
BCTPĐ kiểu gene (+) sớm hơn kiểu gene (-) là 9 năm trong
nghiên cứu của Li; 5 năm trong nghiên cứu của Marsiglia (2013).
Tiền căn gia đình có BCTPĐ thường được tìm thấy ở bệnh
nhân có kiểu gene (+) hơn là bệnh nhân có kiểu gene (–) trong
nghiên cứu chúng tôi. Điều này cũng được báo cáo trong nghiên
cứu của Li (2014), Adalsteinsdottir (2014). Vì thế, việc tìm hiểu
tiền căn gia đình có người BCTPĐ là quan trọng.
Thể thất trái phì đại không đồng tâm thường gặp ở bệnh
nhân có kiểu gene (+) hơn là bệnh nhân có kiểu gene (–). Nhận xét
này tương tự như kết luận từ nghiên cứu của Li (2014). Thể vách
liên thất dạng sigma trong nghiên cứu chúng tôi hiện diện với tỷ lệ
rất thấp và không khác nhau giữa bệnh nhân có kiểu gene (+) và
kiểu gene (–). Tuy nhiên, Li (2014) báo cáo thể vách liên thất
dạng sigma là thể hiện diện nhiều nhất ở bệnh nhân có kiểu gene
(-). Giải thích sự khác nhau này, chúng tôi cho rằng, có thể cỡ

mẫu chúng tôi ít hơn cỡ mẫu trong nghiên cứu của Li.


19
4.3.3. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa đột
biến gây bệnh trên gene MYBPC3, MYH7, TPM1, TNNT2 với
kiểu gene (-)
Chúng tôi nhận thấy đột biến gây bệnh trên gene TPM1 xuất
hiện trong nghiên cứu này với tỷ lệ có lẽ cao hơn những nghiên
cứu trước đây. Bên cạnh đó, bệnh nhân mang đột biến gây bệnh
trên gene TPM1 có tiền căn gia đình có người đột tử, nhịp nhanh
thất không kéo dài, nguy cơ đột tử 5 - năm cao (≥ 6%) cao hơn
bệnh nhân có kiểu gene (–). Trong nghiên cứu của Otsuka, bệnh
nhân mang đột biến gây bệnh trên gene TPM1 có bề dày thành sau
thất trái ít hơn bệnh nhân mang đột biến gây bệnh trên gene MYH7
và MYBPC3, không đề cập đến tiền căn gia đình có người đột tử,
nhịp nhanh thất không kéo dài, nguy cơ đột tử. Một điểm đáng lưu
ý là có đến 8 trong số 9 bệnh nhân của nghiên cứu chúng tôi mang
đột biến TPM1 (c.842T>C, p.Met281Thr, dị hợp). Vì vậy, chúng
tôi cho rằng, đột biến gây bệnh TPM1 (c.842T>C, p.Met281Thr,
dị hợp) là đột biến cần được lưu ý ở người Việt Nam và cần được
tìm hiểu nhiều hơn qua các nghiên cứu trong tương lai.
4.3.4. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa đột
biến gây bệnh trên gene MYBPC3 và MYH7
Tiền căn gia đình có người đột tử, thất trái dày nặng (≥
30mm), phình mỏm thất trái thường xảy ra ở nhóm bệnh nhân
mang đột biến trên gene MYH7 hơn là nhóm bệnh nhân mang đột
biến trên gene MYBPC3 trong nghiên cứu. Điều này được tìm thấy
tương tự trong kết quả nghiên cứu của Richard (2003). Trong báo
cáo của Richard (2003), trong những gia đình bệnh nhân BCTPĐ

20
có tiên lượng ác tính (khi có ≥ 2 trong các biến cố chính sau đột
tử, tử vong do suy tim, tử vong do đột quỵ, ghép tim, ngừng tim
được cứu sống), tỷ lệ bệnh nhân mang đột biến gây bệnh trên gene
MYH7 cao hơn tỷ lệ bệnh nhân mang đột biến gây bệnh trên gene
MYBPC3. Tuy nhiên, Jie (2015) đưa ra nhận xét không có sự khác
biệt về biến chứng của BCTPĐ ở nhóm bệnh nhân mang đột biến
gây bệnh trên gene MYBPC3 và MYH7. Giải thích sự khác biệt
giữa các nghiên cứu trong đó có nghiên cứu chúng tôi, chúng tôi
cho rằng, để đánh giá biến cố liên quan tiên lượng, cần nghiên cứu
đoàn hệ, nghiên cứu của chúng tôi là nghiên cứu cắt ngang. Vì
vậy, cần thiết có thêm những nghiên cứu đoàn hệ liên quan đến
khía cạnh này ở người Việt Nam trong tương lai.
4.4. Mối liên hệ giữa các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng với
các kiểu đột biến gây bệnh
4.4.1. Mối liên hệ giữa tiền căn gia đình B

P

và kiểu gene

(+)
Trong nghiên cứu chúng tôi, những bệnh nhân có tiền căn
gia đình BCTPĐ khả năng phát hiện kiểu gene (+) cao. Tuy không
đề cập đến mối liên hệ như trong nghiên cứu chúng tôi, nhưng
nghiên cứu của Richard (2003), Otsuka (2012), Núñez (2013)
cùng thể hiện tỷ lệ phát hiện đột biến gây bệnh cao hơn ở nhóm
bệnh nhân BCTPĐ gia đình so với BCTPĐ mắc phải. Từ kết quả

của các nghiên cứu, chúng tôi nhận thấy rằng tiền căn BCTPĐ gia
đình có mối liên hệ với sự hiện diện của đột biến gây bệnh.


21
4.4.2. Mối liên hệ giữa nhịp nhanh thất không kéo dài và kiểu
gene (+)
Nghiên cứu của chúng tôi tìm thấy, những bệnh nhân có
nhịp nhanh thất không kéo dài tăng khả năng mang kiểu gene (+).
Nhận định này tương tự với kết quả từ nghiên cứu của Bottillo
(2016) nghiên cứu trên 44 bệnh nhân BCTPĐ. Tuy nhiên, Li
(2014) thực hiện nghiên cứu trên 558 bệnh nhân BCTPĐ nhận
thấy không có sự khác biệt về nhịp nhanh thất không kéo dài giữa
nhóm bệnh nhân kiểu gene (–) và nhóm bệnh nhân kiểu gene (+).
Giải thích cho sự khác biệt về mối liên hệ này từ các nghiên cứu
được trình bày ở trên, chúng tôi cho rằng có lẽ cỡ mẫu trong
nghiên cứu của Bottillo (2016) và nghiên cứu chúng tôi nhỏ hơn
cỡ mẫu trong nghiên cứu của Li (2014). Vì vậy, chúng tôi nghĩ
rằng cần có nhiều nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn cỡ mẫu trong
nghiên cứu chúng tôi để làm sáng tỏ mối liên hệ trên.
4.4.3. Mối liên hệ giữa B

P

thể thất trái phì đại không

đồng tâm và kiểu gene (+)
Trong nghiên cứu chúng tôi, những bệnh nhân BCTPĐ mang kiểu
gene (+) nhiều khả năng có thể thất trái phì đại không đồng tâm.
Nhận xét này tương tự như trong nghiên cứu của Li và cs (2014)

[85]. Trong nghiên cứu của Li (2014),34% bệnh nhân kiểu gene
(+) có thất trái dày không đồng tâm. Chúng tôi không tìm thêm
được những nghiên cứu khác đề cập đến sự liên quan giữa kiểu
gene (+) và thể thất trái phì đại không đồng tâm. Vì vậy, chúng tôi
cho rằng, cần có nhiều nghiên cứu hơn nữa trong tương lai để làm


22
rõ hơn nữa mối quan hệ giữa kiểu gene (+) và thể thất trái phì đại
không đồng tâm.
4.4.4. Mối liên hệ giữa phình mỏm thất trái và đột biến gây
bệnh trên gene MYH7
Những bệnh nhân mang đột biến trên gene MYH7 có thể
tăng nguy cơ bị phình mỏm thất trái. Liên quan đến khía cạnh này,
Rowin (2017) đã báo cáo có 29 bệnh nhân trong tổng số 93 bệnh
nhân phình mỏm thất trái mang đột biến, đột biến gây bệnh trên
gene MYH7 xảy ra trên 4 bệnh nhân. Tác giả không chắc chắn có
sự liên quan giữa sự hiện diện của đột biến gây bệnh trên gene
MYH7 và phình mỏm thất trái. Chúng tôi chưa tìm thấy những
nghiên cứu khác đề cập đến khía cạnh này. Vì vậy, chúng tôi cho
rằng cần nhiều nghiên cứu hơn nữa để tìm hiểu sự liên hệ giữa
phình mỏm thất trái và đột biến gây bệnh trên gene MYH7.
H N HẾ ỦA Ề
Nghiên cứu chúng tôi là nghiên cứu cắt ngang nên khó đánh
giá được mối liên hệ giữa đột biến gây bệnh và những yếu tố lâm
sàng như nguy cơ đột tử 5 năm, suy tim – là những biến chứng của
BCTPĐ thường xảy ra sau khi theo dõi một thời gian dài 5 – 7
năm như nghiên cứu của Li (2014) và Wang (2008).
Nghiên cứu với cỡ mẫu còn nhỏ.

23
KẾT LUẬN
1. Tỷ lệ các kiểu đột biến gây bệnh ở bệnh nhân bệnh cơ tim
phì đại
Tỷ lệ đột biến gây bệnh là 47,1% (49 bệnh nhân).
Có 31 đột biến gây bệnh được phát hiện trên 9 gene bao
gồm MYBPC3, MYH7, TPM1, TNNT2, TNNI3, TCAP, MYL2,
GLA, MYH6; trong đó có 3 đột biến mới trên 3 gene MYBPC3,
TPM1 và MYH6.
Có 1 bệnh nhân mang hai đột biến gây bệnh trên gene
TPM1 và MYH6, chiếm tỷ lệ 1%.
Tỷ lệ bệnh nhân mang đột biến gây bệnh trên gene
MYBPC3, MYH7 TPM1, TNNT2, TNNI3, TCAP, MYL2, GLA,
MYH6 lần lượt là 17,3%; 10,5%; 7,7%; 3,8%; 2,9%; 1,9%; 1%;
1%; 1%.
1. Mối liên hệ giữa các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng với
các kiểu đột biến gây bệnh
Bệnh nhân BCTPĐ mang đột biến gây bệnh có liên hệ với
các yếu tố tiền căn gia đình bệnh cơ tim phì đại và thất trái phì đại
không đồng tâm (P = 0,03).
Những bệnh nhân mang đột biến gây bệnh trên gene MYH7
tăng nguy cơ bị phình mỏm thất trái, OR = 13; KTC 95% (1,3110,7); p=0,005.
Không có sự liên hệ giữa nguy cơ đột tử 5 năm cao (≥ 6%)
và bệnh nhân có mang đột biến gây bệnh (P = 0.07).